JPH0441467A - ノルエフェドリン誘導体および光学活性な第２アルコールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 主東上ｑ村里分団 本発明は、新規なノルエフェドリン誘導体およびこれを
触媒とする光学活性第２アルコールの不斉合成法に関す
る。

従来例肢羽 近年、キラルな触媒を用いたジアルキル亜鉛とアルデヒ
ドの付加反応による光学活性第２アルコールの不斉合成
に関する研究が注目されている。

Ｐ、Ａ、チャロナーらはＮ−アルキルエフェドリンを触
媒とする例を報告しているが、脂肪族アルデヒドのアル
キル化では生成物はラセミ体（不斉収率０％）である（
Ｐ、Ａ、　Ｃｈａｌｏｎｅｒ、　Ｓ、Ａ、Ｒ，Ｐｅｒｅ
ｒａ。

丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９８７．３
０１３−３０１４　）。野依らは、ジメチルアミノイソ
ボルネオール等を触媒としているが（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅＩＩｐ、　Ｓｅｃ、　１０８　６０７１（１９８６
）Ｊ、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、　Ｃｈｅａｕ、　　３８
２　１９（１９９０））、脂肪族アルデヒドに対しては
アルキル化の不斉収率は低く、ヘプタナールのエチル化
では不斉収率が７６％程度である。また、ロイシノール
（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、　　２５　、
２８２３（１９８４））、シンコナアルカロイド（Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　　５２　、１３５（１９８
７））、高分子担持のアミノアルコール（ジアルキルア
ミノイソボルネオールまたはエフェドリン）　Ｕ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　。

５２　、４１４０（１９Ｂ？））を用いる方法はいずれ
の場合も芳香族アルデヒドを用いた反応は開示している
ものの脂肪族アルデヒドを用いて光学活性な第２アルコ
ールを合成する方法については何ら開示していない。ま
た、触媒反応ではなく、不斉源を化学量論的に用いる方
法として、開山らは不斉ジアミノアルコールを用いてイ
ソブチルアルデヒドにブチルリチウムを不斉付加させ、
８０％　ｅ、ｅ、で合成した例を報告している（　Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

皿１４５５　（１９７９）　）。光学活性な第２アルコ
ールは医薬品、香料、不斉合成に用いられる原料として
有用であり、その製造法において脂肪族アルデヒドを用
いて不斉収率を向上させる試みとして既に本発明者は特
開平２−１３３に於てノルエフェドリン誘導体がスチレ
ン樹脂等の高分子に直接結合している誘導体を用いるこ
とを開示している。

が　゛　しよ°と　る　　占 脂肪族アルデヒドを用いて触媒反応により第２アルコー
ルを製造する際にある程度不斉収率を得る方法は開発さ
れているが充分とは言えず又触媒の反応混合物からの分
離および回収に際し、煩雑な操作を必要とするという欠
点があった。又触媒反応を用いない方法は不斉源に不斉
ジアミノアルコールのような原料を化学量論以上大量に
使用せねばならなかった。

占　”るための 本発明者は上記問題点を解決すべく鋭意研究した結果、
脂肪族又は芳香族アルデヒドにジアルキル亜鉛を、触媒
量の不斉源存在下に反応させ、高い反応収率で光学純度
良く第２アルコールを得、かつ不斉源を回収再使用でき
る方法を開発し本発明を完成させた。

本発明は脂肪族又は芳香族アルデヒドにジアルキル亜鉛
を、適当な鎖長を有するスペーサーを介してスチレン樹
脂と結合しているフェノール樹脂、エポキシ樹脂等の高
分子ノルエフェドリン誘導体を触媒として不斉付加させ
ることを特徴とする光学活性な第２アルコールの製造方
法に関する。

すなわち本発明は、 １）下記−船蔵（１） ％式％ （式中、Ｒ’　は直鎖または分岐を有する炭素数２〜８
のアルキル基、Ｒｏはスチレン残基、ｎは２〜８の整数
、又はその鏡像体で示されるノルエフェドリン誘導体及
び ２）脂肪族又は芳香族アルデヒドにジアルキル亜鉛を、
−船蔵（１） （式中、Ｒｏ及びＲ’　は前記した意義を有する。）又
はその鏡像体で示されるノルエフェドリン誘導体を触媒
として不斉付加させることを特徴とする光学活性な第２
アルコールの製造方法である。

本発明のノルエフェドリン誘導体（−船蔵（１））又は
その鏡像体は、文献記載の方法（Ｋ、　５ｏａｉ　ｅｔ
ａｔ、、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、＋　Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｔｒａｎｓ　１　＋　１９８９１０９）で合成され
るＮ−アルキルノルエフェドリン誘導体を炭酸カリウム
のような塩基の存在下でクロロメチルスチレン樹脂と反
応させることにより合成できる。反応は有機溶媒の還流
下で行う。用いられる有機溶媒としてはメチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルア
ルコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、
ベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘ
プタン、ペンタンなどの炭化水素系溶媒の他、２−ピロ
リドン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ジメチルスルホキシド又はアセトンなどの各種
溶媒が挙げられる。

本発明原料のノルエフェドリンは、単独または塩酸塩の
形態で（＋）体および（−）体ともに市販されており、
両者を使い分けることにより、（＋）体または（−）体
の所望の光学活性第２アルコールを合成できる。

すなわち、本発明によれば、−船蔵（１）又はその鏡像
体で示されるスペーサを介して高分子に担持されたノル
エフェドリン誘導体を触媒として用いることにより、ア
ルデヒド化合物（−船蔵（２））とジアルキル亜鉛（−
船蔵（３））との不斉付加反応によって光学活性第２ア
ルコール化合物（−船蔵（４））を高い光学純度と収率
で得ることができる。

−船蔵（２）中、Ｒ２は炭素数１〜２０の直鎖、分岐又
は環状構造を有するアルキル基、フェニル等のアリール
基を、−船蔵（３）中のＲ３は炭素数１〜１５の直鎖、
分岐又は環状構造を有するアルキル基を、それぞれ表わ
す。

得られた光学活性第二アルコール化合物（−船蔵（４）
）の立体を表示する（Ｓ）又は（Ｒ）については（Ｒ）
、（Ｓ）表示法の順位別でアルデヒド化合物（−船蔵（
２））のＲｚがジアルキル亜鉛化合物（−船蔵（３））
のＲ″よりも優先される場合であり、逆にＲ３がＲ２よ
りも優先する場合は光学活性第二アルコール化合物（−
船蔵（４））の立体を表示する（Ｓ）および（Ｒ）は入
れ代わる。

不斉付加反応は、脂肪族又は芳香族アルデヒドと触媒を
溶媒、例えば、ｎ−ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オ
クタン、シクロヘキサン、トルエン、ヘンゼン、キシレ
ン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒溶
解又はけん濁させて行なう。

次いで、この溶液にジアルキル亜鉛のトルエン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン又はｎ−ヘキサン溶液を滴下す
る。反応温度−４０’Ｃ〜８０°Ｃで少なくとも、３時
間以上反応させることが好ましい。

反応は例えば１規定塩酸を加えて停止させ、触媒を決別
した後、炉液を塩化エチレンなどで抽出し、常法に従っ
て有機層を乾燥後、溶媒を留去し、必要であればクロマ
トグラフィー、蒸留等により精製する。

不斉触媒の使用量は、原料の脂肪族又は芳香族アルデヒ
ド１モルに対し触媒中に含まれるノルエフェドリンに由
来する窒素原子のモル数に換算して０．００１〜０．５
モルの範囲が有利である。

光凱■皿里 以上説明したように、本発明のノルエフェドリン誘導体
は高分子部とアミノアルコール部の間にスペーサーが導
入されたことにより、キラルなアミノアルコールの自由
度を大きくできた結果、該誘導体を使用すれば、脂肪族
又は芳香族アルデヒドとジアルキル亜鉛とから（＋）体
または（−）体の所望の光学活性第２アルコールを高い
光学純度と収率で合成することができる。一方便用した
触媒である該誘導体は、高分子であるため回収し再使用
することが可能となり、産業上きわめて有用である。

１旌■ 以下、本発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１ 不斉触媒の合成 ｎ　＝　６　、　Ｒ＝ｎ−ＣＪ＊　（ｌａ）の例を示す
。

１．６−　ヘキサンジオール（３８，３ａ＋ｍｏｌ）を
ＤＭＦ（２０＋＋／りに溶解し、水冷下で水素化ナトリ
ウム（１３，０ｍｍｏｌ）を加えた。クロロメチルポリ
スチレン（６，５２ｇ）を加え、６０°Ｃで５０時間撹
拌した。水冷下で水を加えて反応を止め、炉遇した樹脂
を水、ベンゼン、メタノールで洗浄後、４０°Ｃで４時
間減圧乾燥（２ｓｍｏｇ）すると５　（６，７１ｇ）が
得られた。

５（６，３９ｇ）をチオニルクロライド中で４８時間還
流し、チオニルクロライドを減圧留去した。

炉遇した樹脂を水、ＴＨＦ　、メタノールで洗浄後、４
０°Ｃで４時間減圧乾燥（２ｏ＋ｎ＋Ｈｇ）すると６　
（６，３３ｇ）が得られた。

ヨウ化ナトリウム（１８，９ｍｍｏｌ）をアセトンに溶
解し、６（５，８１）を加え、４８時間還流した。

濾過した樹脂を水、ＴＨＦ　、メタノールで洗浄後、４
０°Ｃで４時間減圧乾燥（２ｍｍＨｇ）すると７　（５
，９７ｇ）が得られた。

続合らの方法（Ｊ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅ
ｒｋｉｍ　Ｔｒａｎｓｌ、１３皿１０９）に従って合成
した（Ｉｓ、２Ｒ）−Ｎ−ブチルノルエフェドリン（２
，１４ｍｎ＋ｏｌ）をトルエンに溶解し、７（１，４４
ｇ）、炭酸カリウムを加え、１００時間還流した。濾過
した樹脂を水、ＴＨＦ　、メタノールで洗浄後、４０℃
で４時間減圧乾燥（２ｓｕｗＨｇ）すると１（１，２８
ｇ）が得られた。（１の元素分析（Ｎ）の結果から、触
媒の担持率を１００％として計算すると、Ｎの含量は０
．６５８　ｍｍｏｌ／　ｇである。）原料に１，４−ブ
タンジオール、１，１２−ドデカンジオールを各々用い
た以外は上記と同様の反応、操作を繰返して合成した。

実施例２ 不斉触媒（１ａ）存在下、各種アルデヒドに対するジエ
チル亜鉛の不斉付加 （Ｓ）−１−フェニルプロパツール（Ｒ２＝Ｐｈ）の合
成 実施例１で合成した触媒１ａ　（２９８ｍｇ）を減圧脱
気後アルゴン置換し、ヘキサン（２ｍｌ＞に懸濁させ、
水冷下、ベンズアルデヒド（０，９８ｍｍｏｌ）を滴下
した。１５分後、２．２＊ｊ２のジエチル亜鉛（１Ｍヘ
キサン溶液）を滴下した。５日後ＩＭ塩酸（５ｍｊりで
反応を止め、吸引が過により触媒をろ別した。ろ液をジ
クロロメタンで抽出し無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、
溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルのＴＬＣ（シリ
カゲル／酢酸エチル：ヘキサン＝１　：　４　ｖ／ｖ　
〕で精製すると（Ｓ）＝１−フェニルプロパツールが収
率９１％で得られた。不斉収率８２％ｅ、ｅ、、　　旋
光度〔α〕。

３７．０９”　　（Ｃ＝５．１２．　ＣＨＣＬ　）（Ｓ
）−３−ウンデカ／−ル（Ｒ”　＝ｎ−Ｃ，Ｈ，，）ノ
合成 上記実施例４のベンズアルデヒドの替すニ、ｎノニルア
ルデヒドを用いた以外は全て同様の操作を行ない（Ｓ）
−３−ウンデカノールを収率７５％で得た。〔α〕。＋
６，２２°　（Ｃ＝６．１５ＥｔＯＨ）、不斉収率〉９
９％ｅ、ｅ。

触媒の再使用実験 炉別回収した触媒に、Ｔ）ＩＦ　−３Ｍ塩酸（４：１）
を加え４時間撹拌した後、濾過洗浄（水−ＴＩ（Ｐ）　
した。次に、ＴＨＦ　−２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（
４：１）中で４時間撹拌した。吸引が過によってろ別し
、水、ＴＨＦ　、メタノールで洗浄後、４０°Ｃで２時
間減圧乾燥（２＋ａｍＨｇ）　シた後、再使用した。

その結果、（Ｓ）−３−ウンデカノールを収率手 続 補 正 書 自 発 ８０％で得た。〔α］。＋６．３１°　（Ｃ＝５．２４
゜ＥｔＯＨ）不斉収率〉９９％ｅ、ｅ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾１は直鎖または分岐を有する炭素数２〜８
   のアルキル基、Ｒ＾０はスチレン残基、ｎは２〜８の整
   数、又はその鏡像体で示されるノルエフェドリン誘導体
   。 ２）脂肪族又は芳香族アルデヒドにジアルキル亜鉛を、
   一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾０及びＲ＾１は前記した意義を有する。）
   又はその鏡像体で示されるノルエフェドリン誘導体を触
   媒として不斉付加させることを特徴とする光学活性な第
   ２アルコールの製造方法。