【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は次の式（）、
（式中、＊は光学活性であることを示す）
で表わされる光学活性なジベンゾチエピン酸を含
有する抗炎症剤に関する。
従来、すでに次の式（）
で表わされる（±）−ジベンゾチエピン酸は極め
て強い抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、かつ消化
管障管が少ない安全性の高いものであることが知
られている（特開昭55−53282号）。
更に本発明者は、当該ジベンゾチエピン酸に関
する研究を行つた結果、（＋）体はその（±）体
に比較し優れた抗炎症作用を有することを見出
し、本発明を完成した。
従つて、本発明は、優れた抗炎症、鎮痛、解熱
作用を有する（＋）−ジベンゾチエピン酸を有効
成分とし、その（−）−体を実質的に含まない抗
炎症剤を提供するものである。
本発明抗炎症剤の有効成分である光学活性
（＋）−ジベンゾチエピン酸は、（±）−ジベンゾチ
エピン酸（）に光学活性な１−フエニルエチル
アミンを反応させて次式（）、
で表わされるジアステレオマー塩を形成させ、次
いでこの２種のジアステレオマー塩の溶媒に対す
る溶解度の差を利用して分離し、更にいずれかの
塩から（＋）−ジベンゾチエピン酸を遊離させる
ことにより製造される。
本方法において、光学活性な１−フエニルエチ
ルアミンとしては、右旋性及び左旋性の何れをも
使用できる。また、分割剤としての光学活性な１
−フエニルエチルアミンと（±）−ジベンゾチエ
ピン酸とのモル比は特に限定されないが、（±）−
ジベンゾチエピン酸に対して分割剤を実質的に
0.5〜１当量使用すると（±）−ジベンゾチエピン
酸を効率よく分割できる。この際、（＋）−１−フ
エニルエチルアミンを使用すれば、（−）−ジベン
ゾチエピン酸が難溶性ジアステレオマー塩として
析出し、本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸が
易溶性ジアステレオマー塩として溶液中に残る。
また、（−）−１−フエニルエチルアミンを使用す
れば、本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸が難
溶性ジアステレオマー塩を形成する。
本方法は、（±）−ジベンゾチエピン酸と１−フ
エニルエチルアミンを溶媒中で作用させるが、そ
の際に使用する溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１
−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン等の単独あるいはこれらの混合
物、またはこれらの含水物を用いるのが好まし
く、特にメタノールを用いると高純度の本発明の
（＋）−ジベンゾチエピン酸を得ることができる。
次に、溶媒としてメタノールを使用する場合を
例にとつてその好ましい実施態様を説明する。
（±）−ジベンゾチエピン酸をメタノールに加
熱溶解し、これに当量の光学活性な１−フエニル
エチルアミンを加熱しながら（メタノール還流温
度下）加え、冷却して難溶性のジアステレオマー
塩を生成させる。晶析温度は使用する溶媒の沸点
にもよるが、一般に０℃ないし50℃の範囲が好ま
しい。
被分割物質である（＋）−および（−）−ジベン
ゾチエピン酸混合物は（＋）体および（−）体の
等量混合物である必要はなく、その何れか一方を
等量以上に含んでいてもさしつかえない。
この操作により析出した難溶性ジアステレオマ
ー塩を固液分離し、一度メタノールから再結晶
（あるいは加熱部分溶解）した後、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、アンモニアなどの塩基で
処理し、（＋）または（−）の１−フエニルエチ
ルアミンを回収する。更に塩酸、硫酸などの鉱酸
を作用させて、本発明の（＋）−ジベンゾチエピ
ン酸を得る。
次に、（＋）−、（−）−および（±）−ジベンゾ
チエピン酸の実験動物に対するカラゲニン浮腫法
を用いて検討した薬理結果を記載する。
すなわち、１群６匹からなる体重120〜130ｇの
Wistar系雄性ラツトに（＋）−、（−）−、および
（±）−ジベンゾチエピン酸を経口投与し、１時間
後に１％λ−カラゲニン生理食塩水0.1ml／ラツ
トを後肢足蹠皮下に注射し、足蹠容積をVolume
differential meterを用いて、３時間目の抑制率
を求めた。その結果を表１に示す。
The present invention is based on the following formula (), The present invention relates to an anti-inflammatory agent containing optically active dibenzothiepic acid represented by (where * indicates optical activity). Traditionally, the following expression () It is known that (±)-dibenzothiepic acid, represented by −53282). Furthermore, as a result of research on the dibenzothiepic acid, the present inventor found that the (+) form has superior anti-inflammatory effects compared to its (±) form, thereby completing the present invention. Therefore, the present invention provides an anti-inflammatory agent containing (+)-dibenzothiepic acid as an active ingredient, which has excellent anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic effects, and substantially does not contain its (-)- form. It is. The optically active (+)-dibenzothiepic acid, which is the active ingredient of the anti-inflammatory agent of the present invention, can be obtained by reacting (±)-dibenzothiepic acid () with optically active 1-phenylethylamine, resulting in the following formula (): A diastereomeric salt represented by is formed, and then the two diastereomeric salts are separated using the difference in solubility in a solvent, and (+)-dibenzothiepic acid is liberated from either salt. Manufactured by In this method, either dextrorotatory or levorotatory 1-phenylethylamine can be used as the optically active 1-phenylethylamine. Also, optically active 1 as a resolving agent
- The molar ratio of phenylethylamine and (±)-dibenzothiepic acid is not particularly limited, but (±)-
Substantially resolving agent for dibenzothiepic acid
When 0.5 to 1 equivalent is used, (±)-dibenzothiepic acid can be efficiently resolved. At this time, if (+)-1-phenylethylamine is used, (-)-dibenzothiepic acid precipitates as a poorly soluble diastereomer salt, and the (+)-dibenzothiepic acid of the present invention is easily soluble. Remains in solution as diastereomeric salt.
Furthermore, when (-)-1-phenylethylamine is used, the (+)-dibenzothiepic acid of the present invention forms a poorly soluble diastereomeric salt. In this method, (±)-dibenzothiepic acid and 1-phenylethylamine are reacted in a solvent, and the solvents used at this time include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol,
-It is preferable to use butanol, 2-butanol, acetone, methyl ethyl ketone, etc. alone or a mixture thereof, or a hydrated product thereof. In particular, when methanol is used, highly purified (+)-dibenzothiepic acid of the present invention can be obtained. be able to. Next, a preferred embodiment will be described using an example in which methanol is used as a solvent. (±)-Dibenzothiepic acid was heated and dissolved in methanol, an equivalent amount of optically active 1-phenylethylamine was added to the solution while heating (under methanol reflux temperature), and the poorly soluble diastereomeric salt was cooled. Generate. Although the crystallization temperature depends on the boiling point of the solvent used, it is generally preferably in the range of 0°C to 50°C. The mixture of (+)- and (-)-dibenzothiepic acid, which is the substance to be separated, does not need to be a mixture of equal amounts of the (+) and (-) isomers, but may contain at least an equal amount of either one of them. It's okay to be there. The poorly soluble diastereomer salt precipitated by this operation is separated into solid and liquid, once recrystallized from methanol (or partially dissolved by heating), and then treated with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or ammonia. Or (-) 1-phenylethylamine is recovered. Furthermore, the (+)-dibenzothiepic acid of the present invention is obtained by reacting with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. Next, the pharmacological results of (+)-, (-)- and (±)-dibenzothiepic acids investigated using the carrageenan edema method on experimental animals will be described. In other words, each group consists of 6 animals weighing 120 to 130 g.
(+)-, (-)-, and (±)-dibenzothiepic acid were orally administered to male Wistar rats, and 1 hour later, 0.1 ml of 1% λ-carrageenan saline was administered subcutaneously to the hind footpad. Inject and increase footpad volume
Using a differential meter, the inhibition rate at the third hour was determined. The results are shown in Table 1.
【表】
表１に示されるように本発明の（＋）−ジベン
ゾチエピン酸の抗炎症作用は、（−）体の56倍以
上、（±）体の２倍以上の活性を示す。
次に、酵素源としてヒツジ精嚢ミクロソームを
用い、基質として14C−アラキドン酸を用いて
TLC法により、試験化合物のプロスタグランジ
ン生合成阻害活性を試験した。その結果を表２に
示す。[Table] As shown in Table 1, the anti-inflammatory effect of the (+)-dibenzothiepic acid of the present invention is 56 times more active than the (-) form and more than twice as active as the (±) form. Next, we used sheep seminal vesicle microsomes as the enzyme source and 14 C-arachidonic acid as the substrate.
The prostaglandin biosynthesis inhibitory activity of the test compounds was tested by the TLC method. The results are shown in Table 2.
【表】
表２から明らかなように、本発明の（＋）ジベ
ンゾチエピン酸は、（−）体の141倍以上、（±）
体の２倍以上のプロスタグランジン生合成阻害活
性を示す。
本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸は医薬と
して用いる場合には、それ自体あるいはその塩の
形で使用できる。塩としては、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アルミニウムのような無毒性
塩とするのが好ましい。
本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸は、経口
投与、非経口投与のいずれにおいても作用を発揮
し、経口、注射、経直腸、局所投与用の剤型にす
ることができる。
経口投与用の固体剤型としては、カプセル、錠
剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤がある。これらの剤型
の場合の添加剤としては、白糖、乳糖、澱粉等の
賦形剤の他にステアリン酸マグネシウムのような
滑沢剤を使用することができる。また腸溶性、徐
放性を持つた剤型にすることもできる。
経口投与用の液体剤型としては、乳化剤、溶液
剤、懸濁剤、シロツプ剤、エルキシル剤等があ
る。これらの剤型の場合の添加剤としては、精製
水、アルコール類等の溶剤の他に、湿潤剤、乳化
剤、懸濁剤等の補助剤を加えることができる。
本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸の非経口
投与用製剤としては注射剤、坐剤等がある。注射
剤の場合には殺菌した水性または非水性溶液にす
ることができる。溶剤の例としては、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、植物油、
有機酸エステル等が挙げられる。また、粉末充填
の形にして、使用前に溶剤に溶かすことのできる
剤型としてもよい。坐剤の場合にはココア、バタ
ーあるいは坐剤用ワツクスのような賦形剤を加え
る。
本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸の投与量
は、症状、投与経路、投与期間等によつて異なる
が、一般的には、人の場合１日量として、１〜
500mgが好適である。
従つて、本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸
は、（±）体に比べ少量の活性成分で目的とする
薬効の発現が可能となり、副作用の軽減や錠剤等
の小型化が可能となり、実用上有用である。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
メタノール70mlに（±）−ジベンゾチエピン酸
11.93ｇ（40.0mmol）を加え、加熱溶解した後、
メタノール還流温度下で（−）−１−フエニルエ
チルアミン3.88ｇ（32.0mmol）のメタノール10
ml溶液を滴下し、しばらく加熱還流させ、室温に
て一夜放置した。析出した結晶をろ過し、（＋）−
ジベンゾチエピン酸・（−）−１−フエニルエチル
アミン、塩の粗体6.50ｇを得た。この塩をメタノ
ールから再結晶することにより、該塩の精製品
3.65ｇ（8.7mmol）を得た。収率〔用いた原料中
（＋）−ジベンゾチエピン酸に対し、以下同じ〕
43.5％。このものは、〔α〕18 435−15.6゜（ｃ＝1.0、
メ
タノール）、mp177〜179℃＜この塩をさらにメタ
ノールで再結晶しても、比旋光度、融点とも変化
はない＞、元素分析値C71.45％、H6.12％、
N3.30％、C25H25NO3Sとしての計算値C71.57％、
H6.01％、N3.34％であつた。
上で得た塩3.57ｇ（8.5mmol）に２規定の水酸
化ナトリウム水溶液を5.1ml加えてエーテル抽出
した。この水層に４規定の塩酸3.2mlを加えて酢
酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、抽
出液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去して粗結晶2.54
ｇを得た。これをアセトン−ヘキサンから再結晶
し、（＋）−ジベンゾチエピン酸2.12ｇ
（7.1mmol）を得た。収率83.5％。〔α〕17 589＋39.6゜
（ｃ＝1.0、メタノール）。mp133.5〜134.5℃。
実施例 ２
実施例１にて得られた母液を減圧下に乾固し、
水15ml、２規定水酸化ナトリウム水溶液15mlを加
え、エーテル抽出した。水層に４規定塩酸９ml加
え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水
で洗浄後、芒硝で脱水乾燥し、溶媒を留去する
と、〔α〕16 589−20.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）のジ
ベ
ンゾチエピン酸7.28ｇ（24.4mmol）を得た。収
率99.6％、光学純度52.2％（以後〔α〕589＋また
は−39.6゜を100％とする）。
実施例 ３
実施例２で得た（−）体を過剰に含むジベンゾ
チエピン酸7.22ｇ（24.2mmol）をメタノール35
mlに溶解した後、メタノール還流温度下、（＋）−
１−フエニルエチルアミン2.35ｇ（19.4mmol）
のメタノール７ml溶液を滴下した。しばらく加熱
還流させ室温にて一夜放置後、析出した結晶をろ
過することにより（−）−ジベンゾチエピン酸・
（＋）−１−フエニルエチルアミン塩の粗体5.23ｇ
を得た。この塩をメタノールから再結晶すること
により、該塩の精製品3.28ｇ（7.8mmol）を得
た。収率41.3％。このものは〔α〕18 435＋15.6゜（ｃ
＝
1.0、メタノール）、mp177〜179℃、元素分析値
C71.40％、H6.10％、N3.28％、C25H25NO3Sとし
ての計算値C71.57％、H6.01％、N3.34％であつ
た。
上で得た塩2.48ｇ（5.9mmol）を実施例１と同
様に処理すると粗結晶1.76ｇが得られ、これをア
セトン−ヘキサンから再結晶することにより、
（−）−ジベンゾチエピン酸1.32ｇ（4.4mmol）を
得た。収率75.0％。〔α〕18 589−39.6゜（ｃ＝1.0、メ
タ
ノール）。mp133.5〜134.5℃。
実施例 ４
メタノール70mlに（±）−ジベンゾチエピン酸
11.93ｇ（40.0mmol）を加え、加熱溶解した後、
メタノール還流温度下で（＋）−１−フエニルエ
チルアミン3.88ｇ（32.0mmol）のメタノール10
ml溶液を滴下し、しばらく加熱還流した。室温に
て、一夜放置後、析出した結晶をろ過することに
より、（−）−ジベンゾチエピン酸・（＋）−フエニ
ルエチルアミン塩の粗体6.32ｇ（15.1mmol）を
得た。この塩をメタノールから再結晶することに
より、該塩の精製品3.64ｇ（8.7mmol）を得た。
収率43.4％。このものは〔α〕18 435＋15.6゜（ｃ＝1.0
、
メタノール）、mp177〜179℃、元素分析値C71.39
％、H6.14％、N3.27％、C25H25NO3Sとしての計
算値C71.57％、H6.01％、N3.34％であつた。
上で得た塩2.98ｇ（7.1mmol）に２規定の水酸
化ナトリウム水溶液を4.3ml加えて、エーテル抽
出した。水層に４規定の塩酸2.7mlを加えて酢酸
エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、抽出
液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去することにより、
粗結晶2.12ｇを得た。これをアセトン−ヘキサン
から再結晶することにより、（−）−ジベンゾチエ
ピン酸1.73ｇ（5.8mmol）を得た。収率81.6％。
〔α〕17 589−39.6゜（ｃ＝1.0、メタノール）。mp133.
5
〜134.5℃。
実施例 ５
(a) メタノール80ml（±）−ジベンゾチエピン酸
11.93ｇ（40.0mmol）を加え、加熱溶解した
後、（−）−フエニルエチルアミン4.85ｇ
（40.0mmol）のメタノール10ml溶液をメタノー
ル還流温度下滴下した。しばらく還流した後、
室温にて一夜放置した。析出した結晶をろ過
し、メタノール10mlで洗浄し、乾燥して（＋）
−ジベンゾチエピン酸・（−）−フエニルエチル
アミン塩の粗体8.15ｇ（19.4mmol）を得た。
収率97.1％。〔α〕15 43512.2゜（ｃ＝1.0、メタノー
ル）。
母液を減圧下に乾固し、実施例２と同様な処
理を行ない、〔α〕16 589−23.6゜（ｃ＝1.0、メタノー
ル）のジベンゾチエピン酸6.14ｇ（20.6mmol）
を回収した。収率99.8％。光学純度59.6％。
(b) 実施例５−(a)で得た（−）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸6.10ｇ（20.5mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸5.83ｇ（19.5mmol）を
加え、合計11.93ｇ（40.0mmol）とした。これ
をメタノール65mlに溶解し、（＋）−フエニルエ
チルアミン4.85ｇ（40.0mmol）のメタノール
10ml溶液をメタノール還流温度下、滴下した。
(a)と同様な操作をして、（−）−ジベンゾチエピ
ン酸・（＋）−フエニルエチルアミン塩の粗体
9.19ｇ（21.9mmol）を得た。収率83.9％。〔α〕
15 435＋13.3゜（ｃ＝1.0、メタノール）。また母液か
ら〔α〕19 589＋21.7゜（ｃ＝1.0、メタノール）のジ
ベンゾチエピン酸5.14ｇ（17.2mmol）を回収
した。収率95.0％、光学純度54.8％。
(c) 実施例５−(b)で得た（＋）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸5.09ｇ（17.1mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸6.84ｇ（22.9mmol））を
加え、合計11.93ｇ（40.0mmol）とした。これ
をメタノール65mlに溶解し、（−）−フエニルエ
チルアミン4.85ｇ（40.0mmol）のメタノール
10ml溶液をメタノール還流温度下、滴下した。
(a)と同様な操作をして、（＋）−ジベンゾチエピ
ン酸・（−）−フエニルエチルアミン塩の粗体
7.89ｇ（18.8mmol）を得た。収率76.2％。〔α〕
16 435−13.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）。また母液か
ら〔α〕18 558−18.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）のジ
ベンゾチエピン酸6.21／ｇ（20.8mmol）を回
収した。収率98.1％。光学純度47.7％。
(d) 実施例５−(c)で得た（−）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸6.15ｇ（20.6mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸を5.78ｇ（19.4mmol）
を加え、合計11.93ｇ（40.0mmol）とした。こ
れをメタノール65mlに溶解し、（＋）−フエニル
エチルアミン4.85ｇ（40.0mmol）のメタノー
ル10ml溶液をメタノール還流温度下滴下した。
(a)と同様な操作をして、（−）−ジベンゾチエピ
ン酸・（＋）−フエニルエチルアミン塩の粗体
7.90ｇ（18.8mmol）を得た。収率75.6％。〔α〕
18 435＋12.7゜（ｃ＝1.0、メタノール）。また母液か
ら〔α〕14 589（ｃ＝1.0、メタノール）のジベンゾ
チエピン酸6.16ｇ（20.6mmol）を回収した。
収率97.2％。光学純度49.5％。
(e) 実施例５−(a)と５−(c)で得られた（＋）−ジ
ベンゾチエピン酸・（−）−フエニルエチルアミ
ン塩の粗体15.94ｇ（38.0mmol）および実施例
５−(b)と５−(d)で得られた（−）−ジベンゾチ
エピン酸・（＋）−フエニルエチルアミン塩の粗
体16.99（40.5mmol）に、それぞれメタノール
120ml、128mlを加えて加熱還流した。一夜室温
にて放置後、ろ過し、メタノール20mlで洗浄し
乾燥すると、（＋）−ジベンゾチエピン酸・（−）
−フエニルエチルアミン塩10.95ｇ〔収率68.7
％、〔α〕17 435−15.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）、
mp176〜179℃〕、（−）−ジベンゾチエピン酸・
（＋）−フエニルエチルアミン塩12.89ｇ〔収率
75.9％、〔α〕17 435＋14.5゜（ｃ＝1.0、メタノール）
、
mp175〜177℃〕を得た。
このようにして得た（＋）−ジベンゾチエピ
ン酸・（−）−フエニルエチルアミン塩8.39ｇ
（20.0mmol）を実施例１と同様にして処理する
と（＋）−ジベンゾチエピン酸5.96ｇ
（20.0mmol）が得られた。収率100％。〔α〕16 589
＋34.2゜（ｃ＝1.0、メタノール）。さらにこれを
アセトン−ヘキサンから再結晶すると〔α〕20 589
＋38.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）光学純度98.0％
の（＋）−ジベンゾチエピン酸が4.89ｇ得られ
た。収率81.4％。
同様に（−）−ジベンゾチエピン酸・（＋）−
フエニルエチルアミン塩8.39ｇ（20mmol）か
ら、（−）−ジベンゾチエピン酸5.81ｇ
（19.5mmol）が得られた。収率97.5％。〔α〕13 589
−34.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）。アセトン−ヘ
キサンから再結晶すると〔α〕14 589−38.2°（ｃ＝
1.0、メタノール）、光学純度96.5％の（−）−
ジベンゾチエピン酸が4.49ｇ得られた。収率
78.7％。
実施例 ６
（錠剤）
乳 糖 750ｇ
デンプン 100ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ 25ｇ
ステアリン酸マグネシウム 25ｇ
（＋）−ジベンゾチエピン酸 250ｇ
上記処方で錠剤10000個を調製した。
実施例 ７
（注射剤）
（＋）−ジベンゾチエピン酸ナトリウム塩１mg
を生理食塩水１mlに溶解し、１アンプルに充填し
て注射剤を調製した。[Table] As is clear from Table 2, the (+) dibenzothiepic acid of the present invention is 141 times more than the (-) form, (±)
Shows more than twice the prostaglandin biosynthesis inhibitory activity of the human body. When the (+)-dibenzothiepic acid of the present invention is used as a medicine, it can be used as such or in the form of a salt thereof. The salt is preferably a non-toxic salt such as sodium, potassium, calcium or aluminum. The (+)-dibenzothiepic acid of the present invention exhibits its effects both in oral and parenteral administration, and can be formulated into dosage forms for oral, injection, rectal, and topical administration. Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. As additives for these dosage forms, in addition to excipients such as white sugar, lactose, and starch, a lubricant such as magnesium stearate can be used. It can also be made into enteric-coated and sustained-release dosage forms. Liquid dosage forms for oral administration include emulsifiers, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. As additives for these dosage forms, in addition to solvents such as purified water and alcohols, auxiliary agents such as wetting agents, emulsifiers, and suspending agents can be added. Preparations for parenteral administration of (+)-dibenzothiepic acid of the present invention include injections, suppositories, and the like. In the case of injections, it can be a sterile aqueous or non-aqueous solution. Examples of solvents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil,
Examples include organic acid esters. It may also be in the form of a powder filling, which can be dissolved in a solvent before use. In the case of suppositories, excipients such as cocoa, butter or suppository waxes are added. The dosage of (+)-dibenzothiepic acid of the present invention varies depending on the symptoms, administration route, administration period, etc., but in general, the daily dose for humans is 1 to 1.
500mg is preferred. Therefore, the (+)-dibenzothiepic acid of the present invention can exhibit the desired medicinal effect with a smaller amount of active ingredient than the (±) form, and can reduce side effects and make tablets etc. smaller. It is practically useful. Next, an example will be given and explained. Example 1 (±)-dibenzothiepic acid in 70 ml of methanol
After adding 11.93g (40.0mmol) and heating and dissolving it,
Methanol 3.88 g (32.0 mmol) of methanol 10 at reflux temperature (-)-1-phenylethylamine
ml solution was added dropwise, heated under reflux for a while, and left overnight at room temperature. The precipitated crystals were filtered and (+)−
6.50 g of crude dibenzothiepic acid (-)-1-phenylethylamine salt was obtained. By recrystallizing this salt from methanol, a purified product of this salt is obtained.
3.65g (8.7mmol) was obtained. Yield [same below for (+)-dibenzothiepic acid in the raw materials used]
43.5%. This one is [α] 18 435 −15.6° (c=1.0,
Methanol), mp177-179℃ <Even if this salt is further recrystallized with methanol, there is no change in specific rotation or melting point>, elemental analysis values C71.45%, H6.12%,
Calculated value as N3.30%, C25H25NO3S , C71.57%,
H was 6.01% and N was 3.34%. 5.1 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to 3.57 g (8.5 mmol) of the salt obtained above, and the mixture was extracted with ether. To this aqueous layer was added 3.2 ml of 4N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline, the extract was dried over Glauber's salt, and the solvent was distilled off to give a crude crystal of 2.54 kg.
I got g. This was recrystallized from acetone-hexane, and 2.12 g of (+)-dibenzothiepic acid was obtained.
(7.1 mmol) was obtained. Yield 83.5%. [α] 17 589 +39.6° (c=1.0, methanol). mp133.5~134.5℃. Example 2 The mother liquor obtained in Example 1 was dried under reduced pressure,
15 ml of water and 15 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution were added and extracted with ether. Add 9 ml of 4N hydrochloric acid to the aqueous layer, extract with ethyl acetate, wash with water and saturated brine, dehydrate and dry with Glauber's salt, and distill off the solvent to obtain [α] 16 589 −20.8° (c = 1.0, 7.28 g (24.4 mmol) of dibenzothiepic acid (methanol) was obtained. Yield 99.6%, optical purity 52.2% (hereinafter [α] 589 + or -39.6° is taken as 100%). Example 3 7.22 g (24.2 mmol) of dibenzothiepic acid containing an excess of the (-) form obtained in Example 2 was dissolved in 35 methanol.
ml, (+)− under methanol reflux temperature.
1-phenylethylamine 2.35g (19.4mmol)
7 ml of methanol solution was added dropwise. After heating under reflux for a while and standing at room temperature overnight, the precipitated crystals were filtered to obtain (-)-dibenzothiepic acid.
Crude 5.23g of (+)-1-phenylethylamine salt
I got it. By recrystallizing this salt from methanol, 3.28 g (7.8 mmol) of a purified product of the salt was obtained. Yield 41.3%. This one is [α] 18 435 +15.6゜(c
=
1.0, methanol), mp177-179℃, elemental analysis value
The calculated values as C 71.40%, H 6.10%, N 3.28%, and C 25 H 25 NO 3 S were C 71.57%, H 6.01%, and N 3.34%. 2.48 g (5.9 mmol) of the salt obtained above was treated in the same manner as in Example 1 to obtain 1.76 g of crude crystals, which were recrystallized from acetone-hexane.
1.32 g (4.4 mmol) of (-)-dibenzothiepic acid was obtained. Yield 75.0%. [α] 18 589 −39.6° (c=1.0, methanol). mp133.5~134.5℃. Example 4 (±)-dibenzothiepic acid in 70 ml of methanol
After adding 11.93g (40.0mmol) and heating and dissolving it,
Methanol 3.88 g (32.0 mmol) of methanol 10 at reflux temperature (+)-1-phenylethylamine
ml solution was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for a while. After standing overnight at room temperature, the precipitated crystals were filtered to obtain 6.32 g (15.1 mmol) of crude (-)-dibenzothiepic acid/(+)-phenylethylamine salt. By recrystallizing this salt from methanol, 3.64 g (8.7 mmol) of a purified product of the salt was obtained.
Yield 43.4%. This one is [α] 18 435 +15.6゜(c=1.0
,
methanol), mp177-179℃, elemental analysis value C71.39
%, H6.14%, N3.27 %, and the calculated values as C25H25NO3S were C71.57%, H6.01%, and N3.34%. 4.3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to 2.98 g (7.1 mmol) of the salt obtained above, and the mixture was extracted with ether. Add 2.7 ml of 4N hydrochloric acid to the aqueous layer, extract with ethyl acetate, wash with water and saturated brine, dry the extract with Glauber's salt, and distill off the solvent.
2.12 g of crude crystals were obtained. By recrystallizing this from acetone-hexane, 1.73 g (5.8 mmol) of (-)-dibenzothiepic acid was obtained. Yield 81.6%.
[α] 17 589 −39.6° (c=1.0, methanol). mp133.
Five
~134.5℃. Example 5 (a) Methanol 80ml (±)-dibenzothiepic acid
After adding 11.93g (40.0mmol) and dissolving with heating, 4.85g of (-)-phenylethylamine
(40.0 mmol) in 10 ml of methanol was added dropwise at methanol reflux temperature. After refluxing for a while,
It was left at room temperature overnight. Filter the precipitated crystals, wash with 10 ml of methanol, and dry (+)
8.15 g (19.4 mmol) of crude -dibenzothiepic acid/(-)-phenylethylamine salt was obtained.
Yield 97.1%. [α] 15 435 12.2° (c=1.0, methanol). The mother liquor was dried under reduced pressure and treated in the same manner as in Example 2 to obtain 6.14 g (20.6 mmol) of dibenzothiepic acid with [α] 16 589 -23.6° (c = 1.0, methanol).
was recovered. Yield 99.8%. Optical purity 59.6%. (b) To 6.10 g (20.5 mmol) of dibenzothiepic acid containing an excess of the (-) form obtained in Example 5-(a) (±)
- 5.83 g (19.5 mmol) of dibenzothiepic acid was added for a total of 11.93 g (40.0 mmol). Dissolve this in 65 ml of methanol and add 4.85 g (40.0 mmol) of (+)-phenylethylamine to methanol.
10 ml of the solution was added dropwise to methanol at reflux temperature.
Perform the same operation as in (a) to obtain a crude product of (-)-dibenzothiepic acid/(+)-phenylethylamine salt.
9.19g (21.9mmol) was obtained. Yield 83.9%. [α]
15 435 +13.3° (c=1.0, methanol). Further, 5.14 g (17.2 mmol) of dibenzothiepic acid having [α] 19 589 +21.7° (c=1.0, methanol) was recovered from the mother liquor. Yield 95.0%, optical purity 54.8%. (c) 5.09 g (17.1 mmol) of dibenzothiepic acid containing an excess of the (+) form obtained in Example 5-(b) (±)
-dibenzothiepic acid (6.84 g (22.9 mmol)) was added for a total of 11.93 g (40.0 mmol). Dissolve this in 65 ml of methanol and add 4.85 g (40.0 mmol) of (-)-phenylethylamine to methanol.
10 ml of the solution was added dropwise to methanol at reflux temperature.
Perform the same operation as in (a) to obtain a crude product of (+)-dibenzothiepic acid/(-)-phenylethylamine salt.
7.89g (18.8mmol) was obtained. Yield 76.2%. [α]
16 435 −13.8° (c=1.0, methanol). Further, 6.21/g (20.8 mmol) of dibenzothiepic acid with [α] 18 558 −18.9° (c=1.0, methanol) was recovered from the mother liquor. Yield 98.1%. Optical purity 47.7%. (d) To 6.15 g (20.6 mmol) of dibenzothiepic acid containing excess (-) form obtained in Example 5-(c) (±)
-5.78g (19.4mmol) of dibenzothiepic acid
was added for a total of 11.93 g (40.0 mmol). This was dissolved in 65 ml of methanol, and a solution of 4.85 g (40.0 mmol) of (+)-phenylethylamine in 10 ml of methanol was added dropwise at methanol reflux temperature.
Perform the same operation as in (a) to obtain a crude product of (-)-dibenzothiepic acid/(+)-phenylethylamine salt.
7.90g (18.8mmol) was obtained. Yield 75.6%. [α]
18 435 +12.7° (c=1.0, methanol). Additionally, 6.16 g (20.6 mmol) of dibenzothiepic acid [α] 14 589 (c=1.0, methanol) was recovered from the mother liquor.
Yield 97.2%. Optical purity 49.5%. (e) 15.94 g (38.0 mmol) of the crude (+)-dibenzothiepic acid/(-)-phenylethylamine salt obtained in Example 5-(a) and 5-(c) and Example 5 -16.99 (40.5 mmol) of the crude (-)-dibenzothiepic acid/(+)-phenylethylamine salt obtained in -(b) and 5-(d) was added with methanol.
120ml and 128ml were added and heated to reflux. After leaving it at room temperature overnight, it was filtered, washed with 20 ml of methanol, and dried to produce (+)-dibenzothiepic acid (-).
-Phenylethylamine salt 10.95g [Yield 68.7
%, [α] 17 435 −15.0° (c=1.0, methanol),
mp176-179℃], (-)-dibenzothiepic acid,
(+)-Phenylethylamine salt 12.89g [Yield
75.9%, [α] 17 435 +14.5゜(c=1.0, methanol)
,
mp175-177℃] was obtained. 8.39 g of (+)-dibenzothiepic acid/(-)-phenylethylamine salt thus obtained
(20.0 mmol) was treated in the same manner as in Example 1, resulting in 5.96 g of (+)-dibenzothiepic acid.
(20.0 mmol) was obtained. Yield 100%. [α] 16 589
+34.2° (c=1.0, methanol). Furthermore, when this is recrystallized from acetone-hexane, [α] 20 589
+38.8゜(c=1.0, methanol) Optical purity 98.0%
4.89 g of (+)-dibenzothiepic acid was obtained. Yield 81.4%. Similarly, (-)-dibenzothiepic acid (+)-
From 8.39 g (20 mmol) of phenylethylamine salt, 5.81 g of (-)-dibenzothiepic acid
(19.5 mmol) was obtained. Yield 97.5%. [α] 13 589
−34.0° (c=1.0, methanol). When recrystallized from acetone-hexane, [α] 14 589 −38.2° (c=
1.0, methanol), optical purity 96.5% (-)-
4.49 g of dibenzothiepic acid was obtained. yield
78.7%. Example 6 (Tablets) Lactose 750g Starch 100g Hydroxypropylcellulose-L 25g Magnesium stearate 25g (+)-Dibenzothiepic acid 250g 10,000 tablets were prepared using the above formulation. Example 7 (Injection) (+)-dibenzothiepic acid sodium salt 1 mg
was dissolved in 1 ml of physiological saline and filled into 1 ampoule to prepare an injection.