JPH0443050B2

JPH0443050B2 -

Info

Publication number: JPH0443050B2
Application number: JP57085455A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Nohira; Masao Yamamoto
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-05-20
Filing date: 1982-05-20
Publication date: 1992-07-15
Also published as: JPS58203986A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の式（）、（式中、＊は光学活性であることを示す）で表わされる光学活性なジベンゾチエピン酸を含
有する抗炎症剤に関する。従来、すでに次の式（）で表わされる（±）−ジベンゾチエピン酸は極め
て強い抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、かつ消化
管障管が少ない安全性の高いものであることが知
られている（特開昭55−53282号）。更に本発明者は、当該ジベンゾチエピン酸に関
する研究を行つた結果、（＋）体はその（±）体
に比較し優れた抗炎症作用を有することを見出
し、本発明を完成した。従つて、本発明は、優れた抗炎症、鎮痛、解熱
作用を有する（＋）−ジベンゾチエピン酸を有効
成分とし、その（−）−体を実質的に含まない抗
炎症剤を提供するものである。本発明抗炎症剤の有効成分である光学活性
（＋）−ジベンゾチエピン酸は、（±）−ジベンゾチ
エピン酸（）に光学活性な１−フエニルエチル
アミンを反応させて次式（）、で表わされるジアステレオマー塩を形成させ、次
いでこの２種のジアステレオマー塩の溶媒に対す
る溶解度の差を利用して分離し、更にいずれかの
塩から（＋）−ジベンゾチエピン酸を遊離させる
ことにより製造される。本方法において、光学活性な１−フエニルエチ
ルアミンとしては、右旋性及び左旋性の何れをも
使用できる。また、分割剤としての光学活性な１
−フエニルエチルアミンと（±）−ジベンゾチエ
ピン酸とのモル比は特に限定されないが、（±）−
ジベンゾチエピン酸に対して分割剤を実質的に
0.5〜１当量使用すると（±）−ジベンゾチエピン
酸を効率よく分割できる。この際、（＋）−１−フ
エニルエチルアミンを使用すれば、（−）−ジベン
ゾチエピン酸が難溶性ジアステレオマー塩として
析出し、本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸が
易溶性ジアステレオマー塩として溶液中に残る。
また、（−）−１−フエニルエチルアミンを使用す
れば、本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸が難
溶性ジアステレオマー塩を形成する。本方法は、（±）−ジベンゾチエピン酸と１−フ
エニルエチルアミンを溶媒中で作用させるが、そ
の際に使用する溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、１
−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン等の単独あるいはこれらの混合
物、またはこれらの含水物を用いるのが好まし
く、特にメタノールを用いると高純度の本発明の
（＋）−ジベンゾチエピン酸を得ることができる。次に、溶媒としてメタノールを使用する場合を
例にとつてその好ましい実施態様を説明する。（±）−ジベンゾチエピン酸をメタノールに加
熱溶解し、これに当量の光学活性な１−フエニル
エチルアミンを加熱しながら（メタノール還流温
度下）加え、冷却して難溶性のジアステレオマー
塩を生成させる。晶析温度は使用する溶媒の沸点
にもよるが、一般に０℃ないし50℃の範囲が好ま
しい。被分割物質である（＋）−および（−）−ジベン
ゾチエピン酸混合物は（＋）体および（−）体の
等量混合物である必要はなく、その何れか一方を
等量以上に含んでいてもさしつかえない。この操作により析出した難溶性ジアステレオマ
ー塩を固液分離し、一度メタノールから再結晶
（あるいは加熱部分溶解）した後、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、アンモニアなどの塩基で
処理し、（＋）または（−）の１−フエニルエチ
ルアミンを回収する。更に塩酸、硫酸などの鉱酸
を作用させて、本発明の（＋）−ジベンゾチエピ
ン酸を得る。次に、（＋）−、（−）−および（±）−ジベンゾ
チエピン酸の実験動物に対するカラゲニン浮腫法
を用いて検討した薬理結果を記載する。すなわち、１群６匹からなる体重120〜130ｇの
Wistar系雄性ラツトに（＋）−、（−）−、および
（±）−ジベンゾチエピン酸を経口投与し、１時間
後に１％λ−カラゲニン生理食塩水0.1ml／ラツ
トを後肢足蹠皮下に注射し、足蹠容積をVolume
differential meterを用いて、３時間目の抑制率
を求めた。その結果を表１に示す。

【表】表１に示されるように本発明の（＋）−ジベン
ゾチエピン酸の抗炎症作用は、（−）体の56倍以
上、（±）体の２倍以上の活性を示す。次に、酵素源としてヒツジ精嚢ミクロソームを
用い、基質として¹⁴C−アラキドン酸を用いて
TLC法により、試験化合物のプロスタグランジ
ン生合成阻害活性を試験した。その結果を表２に
示す。

【表】表２から明らかなように、本発明の（＋）ジベ
ンゾチエピン酸は、（−）体の141倍以上、（±）
体の２倍以上のプロスタグランジン生合成阻害活
性を示す。本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸は医薬と
して用いる場合には、それ自体あるいはその塩の
形で使用できる。塩としては、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アルミニウムのような無毒性
塩とするのが好ましい。本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸は、経口
投与、非経口投与のいずれにおいても作用を発揮
し、経口、注射、経直腸、局所投与用の剤型にす
ることができる。経口投与用の固体剤型としては、カプセル、錠
剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤がある。これらの剤型
の場合の添加剤としては、白糖、乳糖、澱粉等の
賦形剤の他にステアリン酸マグネシウムのような
滑沢剤を使用することができる。また腸溶性、徐
放性を持つた剤型にすることもできる。経口投与用の液体剤型としては、乳化剤、溶液
剤、懸濁剤、シロツプ剤、エルキシル剤等があ
る。これらの剤型の場合の添加剤としては、精製
水、アルコール類等の溶剤の他に、湿潤剤、乳化
剤、懸濁剤等の補助剤を加えることができる。本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸の非経口
投与用製剤としては注射剤、坐剤等がある。注射
剤の場合には殺菌した水性または非水性溶液にす
ることができる。溶剤の例としては、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、植物油、
有機酸エステル等が挙げられる。また、粉末充填
の形にして、使用前に溶剤に溶かすことのできる
剤型としてもよい。坐剤の場合にはココア、バタ
ーあるいは坐剤用ワツクスのような賦形剤を加え
る。本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸の投与量
は、症状、投与経路、投与期間等によつて異なる
が、一般的には、人の場合１日量として、１〜
500mgが好適である。従つて、本発明の（＋）−ジベンゾチエピン酸
は、（±）体に比べ少量の活性成分で目的とする
薬効の発現が可能となり、副作用の軽減や錠剤等
の小型化が可能となり、実用上有用である。次に実施例を挙げて説明する。実施例１メタノール70mlに（±）−ジベンゾチエピン酸
11.93ｇ（40.0mmol）を加え、加熱溶解した後、
メタノール還流温度下で（−）−１−フエニルエ
チルアミン3.88ｇ（32.0mmol）のメタノール10
ml溶液を滴下し、しばらく加熱還流させ、室温に
て一夜放置した。析出した結晶をろ過し、（＋）−
ジベンゾチエピン酸・（−）−１−フエニルエチル
アミン、塩の粗体6.50ｇを得た。この塩をメタノ
ールから再結晶することにより、該塩の精製品
3.65ｇ（8.7mmol）を得た。収率〔用いた原料中
（＋）−ジベンゾチエピン酸に対し、以下同じ〕
43.5％。このものは、〔α〕¹⁸ ₄₃₅−15.6゜（ｃ＝1.0、
メ
タノール）、mp177〜179℃＜この塩をさらにメタ
ノールで再結晶しても、比旋光度、融点とも変化
はない＞、元素分析値C71.45％、H6.12％、
N3.30％、C₂₅H₂₅NO₃Sとしての計算値C71.57％、
H6.01％、N3.34％であつた。上で得た塩3.57ｇ（8.5mmol）に２規定の水酸
化ナトリウム水溶液を5.1ml加えてエーテル抽出
した。この水層に４規定の塩酸3.2mlを加えて酢
酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、抽
出液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去して粗結晶2.54
ｇを得た。これをアセトン−ヘキサンから再結晶
し、（＋）−ジベンゾチエピン酸2.12ｇ
（7.1mmol）を得た。収率83.5％。〔α〕¹⁷ ₅₈₉＋39.6゜
（ｃ＝1.0、メタノール）。mp133.5〜134.5℃。実施例２実施例１にて得られた母液を減圧下に乾固し、
水15ml、２規定水酸化ナトリウム水溶液15mlを加
え、エーテル抽出した。水層に４規定塩酸９ml加
え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水
で洗浄後、芒硝で脱水乾燥し、溶媒を留去する
と、〔α〕¹⁶ ₅₈₉−20.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）のジ
ベ
ンゾチエピン酸7.28ｇ（24.4mmol）を得た。収
率99.6％、光学純度52.2％（以後〔α〕₅₈₉＋また
は−39.6゜を100％とする）。実施例３実施例２で得た（−）体を過剰に含むジベンゾ
チエピン酸7.22ｇ（24.2mmol）をメタノール35
mlに溶解した後、メタノール還流温度下、（＋）−
１−フエニルエチルアミン2.35ｇ（19.4mmol）
のメタノール７ml溶液を滴下した。しばらく加熱
還流させ室温にて一夜放置後、析出した結晶をろ
過することにより（−）−ジベンゾチエピン酸・
（＋）−１−フエニルエチルアミン塩の粗体5.23ｇ
を得た。この塩をメタノールから再結晶すること
により、該塩の精製品3.28ｇ（7.8mmol）を得
た。収率41.3％。このものは〔α〕¹⁸ ₄₃₅＋15.6゜（ｃ
＝
1.0、メタノール）、mp177〜179℃、元素分析値
C71.40％、H6.10％、N3.28％、C₂₅H₂₅NO₃Sとし
ての計算値C71.57％、H6.01％、N3.34％であつ
た。上で得た塩2.48ｇ（5.9mmol）を実施例１と同
様に処理すると粗結晶1.76ｇが得られ、これをア
セトン−ヘキサンから再結晶することにより、
（−）−ジベンゾチエピン酸1.32ｇ（4.4mmol）を
得た。収率75.0％。〔α〕¹⁸ ₅₈₉−39.6゜（ｃ＝1.0、メ
タ
ノール）。mp133.5〜134.5℃。実施例４メタノール70mlに（±）−ジベンゾチエピン酸
11.93ｇ（40.0mmol）を加え、加熱溶解した後、
メタノール還流温度下で（＋）−１−フエニルエ
チルアミン3.88ｇ（32.0mmol）のメタノール10
ml溶液を滴下し、しばらく加熱還流した。室温に
て、一夜放置後、析出した結晶をろ過することに
より、（−）−ジベンゾチエピン酸・（＋）−フエニ
ルエチルアミン塩の粗体6.32ｇ（15.1mmol）を
得た。この塩をメタノールから再結晶することに
より、該塩の精製品3.64ｇ（8.7mmol）を得た。
収率43.4％。このものは〔α〕¹⁸ ₄₃₅＋15.6゜（ｃ＝1.0
、
メタノール）、mp177〜179℃、元素分析値C71.39
％、H6.14％、N3.27％、C₂₅H₂₅NO₃Sとしての計
算値C71.57％、H6.01％、N3.34％であつた。上で得た塩2.98ｇ（7.1mmol）に２規定の水酸
化ナトリウム水溶液を4.3ml加えて、エーテル抽
出した。水層に４規定の塩酸2.7mlを加えて酢酸
エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、抽出
液を芒硝で乾燥し、溶媒を留去することにより、
粗結晶2.12ｇを得た。これをアセトン−ヘキサン
から再結晶することにより、（−）−ジベンゾチエ
ピン酸1.73ｇ（5.8mmol）を得た。収率81.6％。
〔α〕¹⁷ ₅₈₉−39.6゜（ｃ＝1.0、メタノール）。mp133.
5
〜134.5℃。実施例５ (a) メタノール80ml（±）−ジベンゾチエピン酸
11.93ｇ（40.0mmol）を加え、加熱溶解した
後、（−）−フエニルエチルアミン4.85ｇ
（40.0mmol）のメタノール10ml溶液をメタノー
ル還流温度下滴下した。しばらく還流した後、
室温にて一夜放置した。析出した結晶をろ過
し、メタノール10mlで洗浄し、乾燥して（＋）
−ジベンゾチエピン酸・（−）−フエニルエチル
アミン塩の粗体8.15ｇ（19.4mmol）を得た。
収率97.1％。〔α〕¹⁵ ₄₃₅12.2゜（ｃ＝1.0、メタノー
ル）。母液を減圧下に乾固し、実施例２と同様な処
理を行ない、〔α〕¹⁶ ₅₈₉−23.6゜（ｃ＝1.0、メタノー
ル）のジベンゾチエピン酸6.14ｇ（20.6mmol）
を回収した。収率99.8％。光学純度59.6％。 (b) 実施例５−(a)で得た（−）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸6.10ｇ（20.5mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸5.83ｇ（19.5mmol）を
加え、合計11.93ｇ（40.0mmol）とした。これ
をメタノール65mlに溶解し、（＋）−フエニルエ
チルアミン4.85ｇ（40.0mmol）のメタノール
10ml溶液をメタノール還流温度下、滴下した。
(a)と同様な操作をして、（−）−ジベンゾチエピ
ン酸・（＋）−フエニルエチルアミン塩の粗体
9.19ｇ（21.9mmol）を得た。収率83.9％。〔α〕
¹⁵ ₄₃₅＋13.3゜（ｃ＝1.0、メタノール）。また母液か
ら〔α〕¹⁹ ₅₈₉＋21.7゜（ｃ＝1.0、メタノール）のジ
ベンゾチエピン酸5.14ｇ（17.2mmol）を回収
した。収率95.0％、光学純度54.8％。 (c) 実施例５−(b)で得た（＋）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸5.09ｇ（17.1mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸6.84ｇ（22.9mmol））を
加え、合計11.93ｇ（40.0mmol）とした。これ
をメタノール65mlに溶解し、（−）−フエニルエ
チルアミン4.85ｇ（40.0mmol）のメタノール
10ml溶液をメタノール還流温度下、滴下した。
(a)と同様な操作をして、（＋）−ジベンゾチエピ
ン酸・（−）−フエニルエチルアミン塩の粗体
7.89ｇ（18.8mmol）を得た。収率76.2％。〔α〕
¹⁶ ₄₃₅−13.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）。また母液か
ら〔α〕¹⁸ ₅₅₈−18.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）のジ
ベンゾチエピン酸6.21／ｇ（20.8mmol）を回
収した。収率98.1％。光学純度47.7％。 (d) 実施例５−(c)で得た（−）体を過剰に含むジ
ベンゾチエピン酸6.15ｇ（20.6mmol）に（±）
−ジベンゾチエピン酸を5.78ｇ（19.4mmol）
を加え、合計11.93ｇ（40.0mmol）とした。こ
れをメタノール65mlに溶解し、（＋）−フエニル
エチルアミン4.85ｇ（40.0mmol）のメタノー
ル10ml溶液をメタノール還流温度下滴下した。
(a)と同様な操作をして、（−）−ジベンゾチエピ
ン酸・（＋）−フエニルエチルアミン塩の粗体
7.90ｇ（18.8mmol）を得た。収率75.6％。〔α〕
¹⁸ ₄₃₅＋12.7゜（ｃ＝1.0、メタノール）。また母液か
ら〔α〕¹⁴ ₅₈₉（ｃ＝1.0、メタノール）のジベンゾ
チエピン酸6.16ｇ（20.6mmol）を回収した。
収率97.2％。光学純度49.5％。 (e) 実施例５−(a)と５−(c)で得られた（＋）−ジ
ベンゾチエピン酸・（−）−フエニルエチルアミ
ン塩の粗体15.94ｇ（38.0mmol）および実施例
５−(b)と５−(d)で得られた（−）−ジベンゾチ
エピン酸・（＋）−フエニルエチルアミン塩の粗
体16.99（40.5mmol）に、それぞれメタノール
120ml、128mlを加えて加熱還流した。一夜室温
にて放置後、ろ過し、メタノール20mlで洗浄し
乾燥すると、（＋）−ジベンゾチエピン酸・（−）
−フエニルエチルアミン塩10.95ｇ〔収率68.7
％、〔α〕¹⁷ ₄₃₅−15.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）、
mp176〜179℃〕、（−）−ジベンゾチエピン酸・
（＋）−フエニルエチルアミン塩12.89ｇ〔収率
75.9％、〔α〕¹⁷ ₄₃₅＋14.5゜（ｃ＝1.0、メタノール）
、
mp175〜177℃〕を得た。このようにして得た（＋）−ジベンゾチエピ
ン酸・（−）−フエニルエチルアミン塩8.39ｇ
（20.0mmol）を実施例１と同様にして処理する
と（＋）−ジベンゾチエピン酸5.96ｇ
（20.0mmol）が得られた。収率100％。〔α〕¹⁶ ₅₈₉
＋34.2゜（ｃ＝1.0、メタノール）。さらにこれを
アセトン−ヘキサンから再結晶すると〔α〕²⁰ ₅₈₉
＋38.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）光学純度98.0％
の（＋）−ジベンゾチエピン酸が4.89ｇ得られ
た。収率81.4％。同様に（−）−ジベンゾチエピン酸・（＋）−
フエニルエチルアミン塩8.39ｇ（20mmol）か
ら、（−）−ジベンゾチエピン酸5.81ｇ
（19.5mmol）が得られた。収率97.5％。〔α〕¹³ ₅₈₉
−34.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）。アセトン−ヘ
キサンから再結晶すると〔α〕¹⁴ ₅₈₉−38.2°（ｃ＝
1.0、メタノール）、光学純度96.5％の（−）−
ジベンゾチエピン酸が4.49ｇ得られた。収率
78.7％。実施例６（錠剤）乳糖 750ｇデンプン 100ｇヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ 25ｇステアリン酸マグネシウム 25ｇ（＋）−ジベンゾチエピン酸 250ｇ上記処方で錠剤10000個を調製した。実施例７（注射剤）（＋）−ジベンゾチエピン酸ナトリウム塩１mg
を生理食塩水１mlに溶解し、１アンプルに充填し
て注射剤を調製した。

Claims

【特許請求の範囲】１２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオン
酸の（＋）−体を有効成分とし、その（−）−体を
実質的に含まない抗炎症剤。