JPH0443051B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、２種の既知利尿剤、すなわちフロ
セミドおよびトリアムテレンを組合わせて含有す
る、抗高血圧効果を有するカリウム中立性塩分排
泄促進剤に関するものである。 フロセミドは、下記構造式を有する。 トリアムテレンは、下記構造式を有する。 フロセミド、およびブメタニドのようなその発
展品、並びにムツオリミンのような新規物質群
は、浮腫および高血圧の治療に有用である。後者
の物質は、特に急速な効果と、いわゆる反跳現象
への移行を伴なう短い有効期間と、極めて強い総
効果とを有する。その原因は、ベンゾチアジアジ
ンジオキサイド誘導体（一般名チアジド）の４時
間に対して約１時間という短い半減期にある。極
めて強力かつ突発的な効果の帰結として循環系の
問題があり、これは虚脱（シヨツク）を招く場合
もある。別の望ましくない医薬効果は、特に尿酸
の増加、糖尿病に基づく作用、代謝に対する影
響、強いカリウム減少、およびプラズマレニン−
アンギオテンシン系の広範囲な刺激である（第１
表）。 他方、トリアムテレンの作用の発現は遅く、作
用の持続は中程度の長さだが、利尿作用は弱い。
しかし、カリウムおよびマグネシウムの分離は標
準より少なく、炭水化物の代謝は影響されない
（第１表）。 いわゆる理想的な塩分排泄促進剤、すなわち一
方では強力なナトリウム利尿剤であり、他方では
カリウムの損失を妨げるものの深索は、従来から
失敗に帰し、ネフロンと腎内作用機構の機能上の
不均質性のため、おそらく希望がないままであろ
うと思われる。この点では、腎作用点のために作
用機序が異なり、互いにできるだけ補完しあう利
尿剤の組合わせのみが有効である。 西独特許公報第2615694号により、トリアムテ
レンとシクロチアジドの組合わせが知られてい
る。個々の用量を減少させると、比較的強力な総
効果と僅かな望ましくない医薬上の副作用が、特
に長期間の使用の際に認められる。しかし、理想
的な組合わせの前提条件は、両成分が薬物動態的
半減期および薬力学的に等しいことである。 「テラピーボツヘ」30（1980）第6831ないし
6847頁により、トリアムテレンより約10倍大きい
血漿濃度をもたらすフロセミドとヒドロキシトリ
アムテレン硫酸エステルの同時静脈内投与によ
り、フロセミドによるカリウム減少が妨げられる
ことが知られている。 この発明の目的は、下記性質を有する、抗高血
圧効果を有するカリウム中立性塩分排泄促進剤を
供給するにある。 (1) 作用の急速な発現開始。 (2) 突発的かつ短い作用の欠如、すなわち反跳の
欠如。 (3) 10時間以上続く最大延長作用。 (4) 循環系に負荷がなく血栓症の危険がない、良
好かつ同時に保護的な流出。 (5) 腎機能が減じている場合における有効性。 クリアランス（浄化率）30ml／分。チアジ
ドがもはや有効でない範囲。 (6) カリウム中立性。マグネシウムイオンおよび
カルシウムイオンの保留。 (7) できるだけ炭水化物および脂質の代謝、並び
に尿酸の分離に影響がないこと。 目的達成の前提条件は、いわゆる摩耗性の利尿
剤がカリウム保留剤と組合わされること、および
下記条件が満たされることである。 (1) 遅延放出による薬物動態的半減期の方程式。 (2) 薬力学的時間の方程式。 しかし、グロールおよびカフアルニクの研究に
示されるように、半減期が約１時間の短さである
ため、フロセミドにはこの条件は当てはまらな
い。一定容量のフロセミドと用量を次第に増した
トリアムテレン（25ないし75mg）との組合わせで
は、フロセミドに比較して尿およびナトリウムの
分離が実質的に増加しない。しかし、カリウム、
塩素、マグネシウム、およびカルシウムの各イオ
ンは減少する。 さらに、フロセミドを、充分かつ急速に生体利
用されかつ長い薬物動態的および薬力学的半減期
を有する特にガレニツクな製剤に適用したときに
のみ、進歩が得られる（第１表）。 驚くべきことに、上記の目的は遅延形のフロセ
ミドとトリアムテレンの組合わせにより達成でき
ることが判明した。すなわち、この発明は、フロ
セミドおよびトリアムテレンを基礎とする抗高血
圧効果を有するカリウム中立性塩分排泄促進剤に
おいて、フロセミドが１時間後に有効成分の５な
いし10％、８時間後に＞85％まで放出する遅延系
で存在すること、および有効成分フロセミドが10
ないし50mgの量で存在し、有効成分トリアムテレ
ンが20ないし60mgの量で存在する、塩分排泄促進
剤に関するものである。この発明による組合わせ
は、相乗効果を生ずる。 フロセミド自体とは対照的に、遅延形のフロセ
ミドは明らかに長い血漿半減期を有し、これはト
リアムテレンと組合わせる上で有利である。実験
結果が示すように、最高血漿レベルは３ないし４
時間後に始めて達成される。６時間目と８時間目
の間では、なお充分な血漿濃度の遅延形フロセミ
ドが存在する（第１ａ図）。同一用量を用いた場
合、遅延形フロセミドとトリアムテレンの組合わ
せはフロミドまたは遅延形フロセミドより明らか
に有効である（第３表）。 動力学的作用もまた改善される。フロセミドの
作用が比較的速く始まり９時間しか続かずに反跳
現象に移るのに対して、遅延形フロセミドとトリ
アムテレンの作用は、素早く始まり、やや後に最
大効果が達成され、突発的でなく、効果の持続は
明らかに長く、10ないし12時間後に始めて消失す
る（第２図）。この動力学的作用は、患者の循環
系によく、負荷が少なく、特に、大量の損失のた
めに血液濃縮、血液粘度の上昇および血栓症のお
それがあることを想起すると、合併症を起すこと
が少ない。 全く予期に反して、ナトリウム−カリウム指
数、すなわち、利尿剤の品質判定の重要なパラメ
ータである分離ナトリウムのカリウムに対する比
率が驚異的に改善される。フロセミドでは、12時
間以上の試験期間におけるNa⁺／K⁺は平均4.1な
いし8.2であり、最高利尿時で8.2である（第３
表）。 遅延形フロセミドでは上記値は2.4ないし6.8で
あり、最高利尿時で4.1ないし5.3である（第３
表）。遅延形フロセミドとトリアムテレンの組合
わせでは、上記値は6.2ないし14.5である。最高
利尿時では14.5に達する（第３表）。 さらに、驚くべきことに、遅延形フロセミドと
トリアムテレンの組合せにより、マグネシウムと
カルシウムの分離は明らかにフロセミドより減少
する。これら電解質の欠如は特に筋肉けいれん
（例えば下肢けいれん、テタニー）を起すから、
この効果は長期治療の場合時に重要である。 周知のように、フロセミドのような摩耗性利尿
剤は、強力な塩損失と容量変化のためにプラズマ
レニン−アルドステロン系を強く刺激する。この
望ましくない反応は、遅延形フロセミドとトリア
ムテレンの組合わせにより驚異的に著しく減少す
る（第３および４図）。 チアジド／トリアムテレンの組合わせの場合、
ある種の前提条件は満たされ、血漿半減期は著し
く似ている。それぞれの用量を減らすことによ
り、平均的に強い総効果がカリウム中立性と共に
得られる。しかし、尿酸と脂質代謝に対する影響
を改善することはできなかつた。特に、腎機能の
低下した患者および加令のため腎機能が衰えた老
人患者に対しては、チアジド／トリアムテレンの
組合わせの使用は好ましくなかつた。その主な理
由は、チアジドはGFR（糸球体濾過）が30ml／分
からはもはや有効でないからである。この理由か
ら、特に心不全による水蓄積の老人、または高血
圧患者は、この組合わせでは利点が少ない。さら
に、ベータ受容体遮断剤は、徐脈、心不全および
気管支けいれんの患者に禁忌であり、さもなくば
問題を起す。 この発明による、遅延形フメセミドとトリアム
テレンの組合せによる利点は、ナトリウムと水の
分離に対する相乗効果であり、マグネシウムとカ
ルシウムの分離の減少のような、好ましい意味で
の拮抗作用である。チアジドとトリアムテレンの
公知の組合わせに対して、この発明は次の利点を
もたらす。 (1) ２種の物質の個別用量の減少。 (2) 各成分における所望の利尿作用およびナトリ
ウム排泄作用に対して相乗作用が加わるので、
遅延形フロセミドとトリアムテレンの組合わせ
の１日用量はチアジド／トリアムテレンの２×
１錠とは著しく異なつて充分である。 (3) この相乗作用と充分長い作用特性により、１
用量で良好な応答が得られる。 (4) 同時に望ましくない医薬上の副作用が明らか
に減少し、かつ、この発明の組合わせを用いる
ことにより、特に臨床上極めて有用で実際的な
カリウム中立性とマグネシウムおよびカルシウ
ム分離の減少が認められる。 (5) チアジド＋トリアムテレンの組合わせと異な
つて、遅延形フロセミドとトリアムテレンの組
合わせは、GFRの低下した患者にも用いるこ
とができる。これは、特に老年高血圧患者およ
びあらにるタイプの老年水蓄積患者についてい
える。 フロセミド＋トリアムテレンの組合わせに対す
るこの発明の遅延形フロセミドとトリアムテレン
の組合わせの利点は次の通りである。 (1) フロセミドの遅延放出による薬物動態的半減
期に対する適応。 (2) 薬力学的半減期の適応による付加的効果。フ
ロセミド＋ナトリウム（第２表）、遅延形フメ
セミド＋トリアムテレン（第３表）参照。 (3) 遅延形フロセミド＋トリアムテケンの場合、
ナトリウム−カリウム指数が10ないし14になる
ことによる、良好なナトリウム中立性。フロセ
ミド＋トリアムテレンの場合上記指数は僅か
4.1。 (4) 遅延形フロセミドとトリアムテレンを用いた
場合のみ、付加的効果が相乗的になること。 ２種の有効成分は、ゼラセンカプセル中で組合
わせるのが好ましく、カプセル中に顆粒またはペ
レツトとして存在するのが好適である。 フロセミドの遅延化は、それ自体公知の方法、
例えば有効成分を適当なポリマーで被覆するか、
または埋封組成物に加工することにより、行なう
ことができる。また、イオン交換樹脂、フロセミ
ドのマイクロカプセル化、またはヒドロコロイ
ド・マトリツクスの錠剤もしくはペレツト製剤を
用いることもできる。重要な要素は、有効成分の
制御放出が、１時間後に５ないし10％、８時間後
に85％までの範囲内にあることである。 有効成分の組合わせは主としてゼラチン硬カプ
セルを用いて行なうが、他の経口投与形態も可能
である。すなわち、それ自身公知の方法により、
パセプラスチツク成形体（錠剤または丸剤）を用
いることができ、また常法で製造できる飲用懸濁
液および坐剤を用いることもできる。有効成分と
は別に、常用の賦形剤、例えばタルク、コロイド
シリコンジオキサイド、アラビアゴム、乳糖、で
んぷん、セルロース末、ステアリン酸マグネシウ
ム等を含ませてもよい。また、この発明の組合わ
せに別の有効成分を加えることができる。 実施例 １ ゼラチンカプセル２個に、遅延形フロセミド30
mgとトリアムテレン50mgを充填する。 フロセミドは、フロセミド30mg以外に下記成分
を含むペレツトの形で用いる。 蔗 糖 30.2mg とうもろこしでんぷん 5.3mg ステアリン酸 0.04mg カルボキシメチルセルロース・ナトリウム
0.6mg 可溶性ポリビニルピロリドン 1.5mg シエラツク 1.27mg タルク 0.9mg トリアムテレンは、トリアムテレン50mg以外に
下記成分を含むペレツトの形で用いる。 蔗 糖 35.4mg とうもろこしでんぷん 6.3mg ステアリン酸 0.04mg カルボキシメチルセルロース・ナトリウム
4.2mg 乳 糖 20.87 可溶性ピロリドン 8.3mg 薬理試験（第１表） 種々の利尿剤および／または利尿剤の組合わせ
の比較。（記号の意味は次の通り） 〇＝影響なし −＝抑制 ↑↑↑＝増加（極めて強い、強い、明白な、お
よび弱いの区別あり） ↓＝減少 ？＝否定的、不明確

【表】

【表】

【表】 薬理試験（第２表） フロセミド単独またはフロセミドと種々の量の
トリアムテレン（25−75mg）を４日間隔で投与し
た７人の健康な男性試験対象の尿および電解質分
離並びにナトリウム−カリウム指数。対照群は、
４人の健康な試験対象で構成した。平均値（×）
および標準偏差を示す（教授グラウル博士および
教授カフアルニク博士の未発表研究結果）。なお、
第２表中、Fuはフロセミド、Triはトリアムテレ
ン、Uvは尿量、U_Naは尿中ナトリウム量、U_Kは
尿中カリウム量、U_Na ⁺ _/K ⁺はナトリウム−カリウ
ム指数、U_Clは尿中塩素量、molはモルを示す。

【表】

【表】

【表】 薬理試験（第３表） フロセミド（30mg）、遅延形フロセミド（30
mg）、および遅延形フロセミド（30mg）とトリア
ムテレン（50mg）の組合わせを投与した各６人の
健康な対象における尿および電解質分離並びにナ
トリウム比の変化と尿のPH。平均値（×）および
各絶対値のSMまたは前日との差（△）並びに有
意性を示す。数字の上部の×印はフロセミドとの
差を示し、数字の下部の×印は遅延形フロセミド
との差を示す。×はｐ≦0.05、××はｐ≦0.01を意
味する。その他の記号の意味は、第２表の場合と
同じである。

【表】

【表】 第１ａ図は、遅延形フロセミド（30mg）＋トリ
アムテレン（50mg）を投与した６人の健康な対象
の遅延形フロセミド血漿レベルを示す。 第１ｂ図は、ナトリウム分離の増加（対照日と
の差）に関するフロセミド（30mg）（〇−〇）お
よび遅延形フロセミド（30mg）＋トリアムテレン
（50mg）（●−●）の薬力学的効果を示す。 遅延形フロセミドの薬物動態学と組合わせの薬
力学はほぼ等しいタイミングすなわち、遅延する
がしかし急速に達成される最高血液レベルと比較
的速い当初作用示す。薬物動態学と薬力学的最高
値は約４時間目である。その後、両曲線は急速に
下降し、有効期間は約12時間目で終る。このと
き、フロセミドの血漿レベルは定量限界内にあ
る。 第２図は、上部Ａに絶対尿分離量を、下部Ｂに
治療２群間の前日の値との差を図示する。両曲線
から、フロセミドが最初極めて強い作用を短時間
有するが、遅延形フロセミド＋トリアムテレンの
組合わせもまた強い当初効果を有し、かつ明らか
に効果が長続きすることがわかる。 第３図は、フロセミド（30mg）および遅延形フ
ロセミド（30mg）＋トリアムテレン（50mg）を経
口投与した各６人の健康な試験対象群におけるプ
ラズマレニン活性を示す。当初値に対する平均変
化％を表わし、×はｐ≦0.05、××はｐ≦0.01を示
す。 第４図は、フロセミド（30mg）または遅延形フ
ロセミド（30mg）＋トリアムテレン（50mg）を経
口投与した各６人の健康な試験対象群における血
漿アルドステロン濃度を示す。当初値に対する平
均変化％を表わし、×はｐ≦0.05を示す。

【図面の簡単な説明】

第１ａ図は、遅延形フロセミド（30mg）＋トリ
アムテレン（50mg）を投与した６人の健康な対象
の遅延形フロセミド血漿レベルを示す。第１ｂ図
は、ナトリウム分離の増加（対照日との差）に関
するフロセミド（30mg）（〇−〇）および遅延形
フロセミド（30mg）＋トリアムテレン（50mg）（●
−●）の薬力学的効果を示す。第２図は、上部Ａ
に絶対尿分離量を、下部Ｂに治療２群間の前日の
値との差を図示する。第３図は、フロセミド（30
mg）および遅延形フロセミド（30mg）＋トリアム
テレン（50mg）を経口投与した各６人の健康な試
験対象群におけるプラズマレニン活性を示す。当
初値に対する平均変化％を表わし、×はｐ≦0.05、
××はｐ≦0.01を示す。第４図は、フロセミド
（30mg）または遅延形フロセミド（30mg）＋トリア
ムテレン（50mg）を経口投与した各６人の健康な
試験対象群における血漿アルドステロン濃度を示
す。当初値に対する平均変化％を表わし、×はｐ
≦0.05を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ フロセミドおよびトリアムテレンを基礎とす
   る抗高血圧効果を有するカリウム中立性塩分排泄
   促進剤において、フロセミドが１時間後に有効成
   分の５ないし10％、８時間後に＞85％まで放出す
   る遅延形で存在すること、および有効成分フロセ
   ミドが10ないし50mgの量で存在し、有効成分トリ
   アムテレンが20ないし60mgの量で存在するとを特
   徴とする、塩分排泄促進剤。