JPH0443079B2 - - Google Patents
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- JPH0443079B2 JPH0443079B2 JP58124060A JP12406083A JPH0443079B2 JP H0443079 B2 JPH0443079 B2 JP H0443079B2 JP 58124060 A JP58124060 A JP 58124060A JP 12406083 A JP12406083 A JP 12406083A JP H0443079 B2 JPH0443079 B2 JP H0443079B2
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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Description
本発明は抗生物質の性質を持つ新規発酵生産物
およびこれらの抗生物質を従来未知であつた微生
物Streptomyces toyocaensis NRRL 15009の培
養により製造する方法に関する。 多くの微生物は病原性を持ちヒトおよび動物に
病的状態を起こす原因となる。 これまで多数の抗生物質が開発され、そのある
ものは１個乃至多数の病原性微生物に有効であつ
た。然し、それぞれの抗生物質に対して特異な病
原微生物の耐性株が出現する可能性の大きいこと
およびその絶えざる脅威とから、新しい抗生物質
を開発する必要性は大きい。特にグラム陽性の病
原菌に属するブドウ球菌およびレンサ球菌はペニ
シリンおよびエリスロマイシンの如き通常よく使
用される抗生物質に対ししばしば耐性を示す〔例
えばW.O.Foye，Principles of Medicinal
Chemistry，684〜686頁（1974）参照〕。 グリコペプタイド抗生物質に属する抗生物質
A47934はグラム陽性微生物に対し活性を示す。 この分野で知られているグリコペプタイド抗生
物質には、バンコマイシン〔アメリカ合衆国特許
第3067099号、その構造はWilliamsonらにより報
告されている（J.Am.Chem.soc.103，6580〜6585
（1981））〕：アクタプラニン〔（抗生物質Ａ−
4696）、合衆国特許第3952095号、その構造の一部
は合衆国特許第4322343号に報告されている〕；リ
ストセチン〔英国特許第765886号、リストセチン
複合体の１因子であるリストセチンＡの構造は
Kalmanらにより報告されている（J.Am.Chem.
soc.102，897〜905（1980））〕；アボパルシン〔合
衆国特許第3338786号、その構造については
Ellestedらにより記載されている（J.Am.Chem.
soc.103，6522〜6524（1981））〕などが包含され
る。 本発明に基づく抗生物質A47934またはその薬
学的に許容し得る塩は有用な抗生物質である。 抗生物質A47934は同化し得る炭素源、窒素源、
無機塩を含む培地中で、従来記載のない微生物
Streptomyces toyocaensis NRRL 15009または
A47934を生産するその変異株または変種を深部
（液中）培養下に好気的発酵条件で培養すること
により生産することができる。 抗生物質A47934の赤外吸収スペクトル（KBr
法）は添付の第１図に示した。 本発明は下記に示す構造式を有する新規抗生物
質およびその製法および薬学的に許容し得るその
塩に関する。 抗生物質A47934は融点225℃以上（分解）の白
色結晶性の化合物である。本抗生物質は、高速原
子衡撃質量分析により測定したところ、約1311の
分子量をもつことがわかつた。 抗生物質A47934の1H核磁気共鳴スペクトルを
ジメチルスルホキサイド中、室温で測定した。構
造式中の６員環は次式に示す如くアルフアベツト
の文字により区別した。 化学シフトの表を示す。
およびこれらの抗生物質を従来未知であつた微生
物Streptomyces toyocaensis NRRL 15009の培
養により製造する方法に関する。 多くの微生物は病原性を持ちヒトおよび動物に
病的状態を起こす原因となる。 これまで多数の抗生物質が開発され、そのある
ものは１個乃至多数の病原性微生物に有効であつ
た。然し、それぞれの抗生物質に対して特異な病
原微生物の耐性株が出現する可能性の大きいこと
およびその絶えざる脅威とから、新しい抗生物質
を開発する必要性は大きい。特にグラム陽性の病
原菌に属するブドウ球菌およびレンサ球菌はペニ
シリンおよびエリスロマイシンの如き通常よく使
用される抗生物質に対ししばしば耐性を示す〔例
えばW.O.Foye，Principles of Medicinal
Chemistry，684〜686頁（1974）参照〕。 グリコペプタイド抗生物質に属する抗生物質
A47934はグラム陽性微生物に対し活性を示す。 この分野で知られているグリコペプタイド抗生
物質には、バンコマイシン〔アメリカ合衆国特許
第3067099号、その構造はWilliamsonらにより報
告されている（J.Am.Chem.soc.103，6580〜6585
（1981））〕：アクタプラニン〔（抗生物質Ａ−
4696）、合衆国特許第3952095号、その構造の一部
は合衆国特許第4322343号に報告されている〕；リ
ストセチン〔英国特許第765886号、リストセチン
複合体の１因子であるリストセチンＡの構造は
Kalmanらにより報告されている（J.Am.Chem.
soc.102，897〜905（1980））〕；アボパルシン〔合
衆国特許第3338786号、その構造については
Ellestedらにより記載されている（J.Am.Chem.
soc.103，6522〜6524（1981））〕などが包含され
る。 本発明に基づく抗生物質A47934またはその薬
学的に許容し得る塩は有用な抗生物質である。 抗生物質A47934は同化し得る炭素源、窒素源、
無機塩を含む培地中で、従来記載のない微生物
Streptomyces toyocaensis NRRL 15009または
A47934を生産するその変異株または変種を深部
（液中）培養下に好気的発酵条件で培養すること
により生産することができる。 抗生物質A47934の赤外吸収スペクトル（KBr
法）は添付の第１図に示した。 本発明は下記に示す構造式を有する新規抗生物
質およびその製法および薬学的に許容し得るその
塩に関する。 抗生物質A47934は融点225℃以上（分解）の白
色結晶性の化合物である。本抗生物質は、高速原
子衡撃質量分析により測定したところ、約1311の
分子量をもつことがわかつた。 抗生物質A47934の1H核磁気共鳴スペクトルを
ジメチルスルホキサイド中、室温で測定した。構
造式中の６員環は次式に示す如くアルフアベツト
の文字により区別した。 化学シフトの表を示す。
【表】
【表】
＊ 可変性プロトンは表から省い
た。
分子量、核磁気共鳴および元素分析値から、抗
生物質A47934にはC58H44Cl3N7O21Sの実験式が
与えられた。 この新規抗生物質は、66％ジメチルホルムアミ
ド水溶液中における電位差適定で、約5.85、7.9、
および10.3のpka値をもつ３個の適定可能な基を
有することがわかつた（初期PH6.44）。適定装置
のPH4.0以下は適定限度外であるので−SO3H基に
相当するpka基は測定できなかつた。適定結果か
ら、抗生物質A47934は塩基類と容易に塩を形成
できることがわかつた。本抗生物質はまたPH３ま
たはそれ以下の強酸とも塩を作る。 抗生物質A47934の比旋光度は〔α〕25゜ Ｄ＝−
1.99゜（H2O，Ｃ＝10mg／ml）である。 抗生物質A47934のKBr法での赤外吸収スペク
トルは添付の第１図に示されるが、下記の特徴的
な吸収極大が認められる：3700〜2700（非常に幅
広く、強い）、1658（強）、1615（中間）、1590（中
間）、1510（強）、1491（中間）、1472（弱）、1429（
中
間）、1398（中間）、1326（非常に弱）、1256（中間）
、
1231（強）、1205（弱）、1163（弱）、1140（中間）、
1058（弱）、1045（中間）、1005（中間）、849（中間
）、
745（弱）、および719（弱）cm-1。 抗生物質A47934の酸性および中性水溶液中で
の紫外部吸収スペクトルでは共に281nmに吸収極
大を示す（ε、10850）。塩基性水溶液中での抗生
物質A47934の紫外部吸収スペクトルでは297nm
に吸収極大を示す（ε、18900）。 A47934抗生物質は今まで記載されていない
Streptomyces toyocaensis NRRL 15009株の培
養により生産される。 便宜上、この培養株を本発明者らの研究所では
A47934.1と呼んでいる。 A47934.1株は最初、ワシントン州クレイトン
湾から採取された干潮時の砂のサンプルから分離
されたA47934株から、自然選別により得られた
１変異株である。 本発明の抗生物質は便宜的にA47934抗生物質
と命名された。 A47934.1培養株はShirlingおよびGottliebによ
るStreptomyces griseoflavus ATCC 25456に関
する公開された記述“COOP−erative
Description、of Type Cultures of
Streptomyces”，〔Int.J.Syst.Bacteriol.19(4)，
391〜512（1969）〕およびShirlingおよびGottlieb
によるStreptomyces toyocaensis Nishimura，
Katagiri，Sato，MayamaおよびShimaoka，
ATCC 19814に関する公開された記述
“Cooperative Description of Type Cultures
of Streptomyces”，〔Int.J.Syst.Bacteriol.18(2)
，
174（1968）〕との比較に基づき、更にいくつかの
試験を追加してStreptomyces toyocaensisの１
株として分類された。 A47934.1株は灰色系の色（Gy）の胞子塊を有
し、この点がWaksmanにより記載されているS.
griseoflavusの帯黄灰色の胞子塊と異なる
〔“The Actinomycetes Vol.，222頁”、The
Williams and Wilkins Co.，Baltimore
（1961）〕。もう一つの違いはS.griseoflavusはマ
ンニツトおよびラムノースを利用するのに対し
A47934.1株は利用しないことである。 A47934.1株は培養学的、形態学的および生理
学的にS.toyocaensis Nishimura，Katayama，
Sato，MayamaおよびShimaoka ATCC 19814
に類似している。 A47934.1培養株の特性鑑別 形 態 A47934.1株は単軸分枝のよく発達した断片を
作らない気中菌糸を産生する。胞子体は開いて、
短くゆるやかな２〜３のコイルのらせん状に並ん
でおり、それ故、A47934はPridhamらの
Spirales(S)sectionに位置づけられる〔“Ａ
Guide for the Classification of
Streptomycetes According to Selected
Group”，Appl.Microbiol.６，52〜79（1957）〕。 この形態はISP培地No.３およびNo.４上で最も良
く観察される。成熟した胞子鎖は一般に鎖当り10
〜50個の胞子を含んでいる。胞子の形は長楕円形
〜卵円形をなし、胞子の表面は棘状突起に富んで
いる。胞子の大きさは幅0.58〜0.71μM、長さは
0.75〜0.88μMの範囲であり、平均値は幅0.65μM、
長さ0.83μMである。 培養特性 種々の培地におけるA47934.1株の発育特性を
第１表（その２）に示す。色調の名前はthe
ISCC−NBS Centroid Color Charts Sample
No.2106（National Bureau of Standards，U.S.
Department of Commerce，1958）とthe Color
Harmony Manual.4th Edition（Color
Standards Department，Container
Corporation of America，Chicago，Illinois
1958）とに従つて決定した。 過滅菌した炭素源を最終濃度1.0％となるよ
うに加えたISPNo.９基礎培地を用いてA47934.1株
とStreptomyces toyocaensis ATCC 19814株と
の炭素利用の様式を比較した。平板を30℃で14日
間培養した後検査した。結果を第２表に示す。
た。
分子量、核磁気共鳴および元素分析値から、抗
生物質A47934にはC58H44Cl3N7O21Sの実験式が
与えられた。 この新規抗生物質は、66％ジメチルホルムアミ
ド水溶液中における電位差適定で、約5.85、7.9、
および10.3のpka値をもつ３個の適定可能な基を
有することがわかつた（初期PH6.44）。適定装置
のPH4.0以下は適定限度外であるので−SO3H基に
相当するpka基は測定できなかつた。適定結果か
ら、抗生物質A47934は塩基類と容易に塩を形成
できることがわかつた。本抗生物質はまたPH３ま
たはそれ以下の強酸とも塩を作る。 抗生物質A47934の比旋光度は〔α〕25゜ Ｄ＝−
1.99゜（H2O，Ｃ＝10mg／ml）である。 抗生物質A47934のKBr法での赤外吸収スペク
トルは添付の第１図に示されるが、下記の特徴的
な吸収極大が認められる：3700〜2700（非常に幅
広く、強い）、1658（強）、1615（中間）、1590（中
間）、1510（強）、1491（中間）、1472（弱）、1429（
中
間）、1398（中間）、1326（非常に弱）、1256（中間）
、
1231（強）、1205（弱）、1163（弱）、1140（中間）、
1058（弱）、1045（中間）、1005（中間）、849（中間
）、
745（弱）、および719（弱）cm-1。 抗生物質A47934の酸性および中性水溶液中で
の紫外部吸収スペクトルでは共に281nmに吸収極
大を示す（ε、10850）。塩基性水溶液中での抗生
物質A47934の紫外部吸収スペクトルでは297nm
に吸収極大を示す（ε、18900）。 A47934抗生物質は今まで記載されていない
Streptomyces toyocaensis NRRL 15009株の培
養により生産される。 便宜上、この培養株を本発明者らの研究所では
A47934.1と呼んでいる。 A47934.1株は最初、ワシントン州クレイトン
湾から採取された干潮時の砂のサンプルから分離
されたA47934株から、自然選別により得られた
１変異株である。 本発明の抗生物質は便宜的にA47934抗生物質
と命名された。 A47934.1培養株はShirlingおよびGottliebによ
るStreptomyces griseoflavus ATCC 25456に関
する公開された記述“COOP−erative
Description、of Type Cultures of
Streptomyces”，〔Int.J.Syst.Bacteriol.19(4)，
391〜512（1969）〕およびShirlingおよびGottlieb
によるStreptomyces toyocaensis Nishimura，
Katagiri，Sato，MayamaおよびShimaoka，
ATCC 19814に関する公開された記述
“Cooperative Description of Type Cultures
of Streptomyces”，〔Int.J.Syst.Bacteriol.18(2)
，
174（1968）〕との比較に基づき、更にいくつかの
試験を追加してStreptomyces toyocaensisの１
株として分類された。 A47934.1株は灰色系の色（Gy）の胞子塊を有
し、この点がWaksmanにより記載されているS.
griseoflavusの帯黄灰色の胞子塊と異なる
〔“The Actinomycetes Vol.，222頁”、The
Williams and Wilkins Co.，Baltimore
（1961）〕。もう一つの違いはS.griseoflavusはマ
ンニツトおよびラムノースを利用するのに対し
A47934.1株は利用しないことである。 A47934.1株は培養学的、形態学的および生理
学的にS.toyocaensis Nishimura，Katayama，
Sato，MayamaおよびShimaoka ATCC 19814
に類似している。 A47934.1培養株の特性鑑別 形 態 A47934.1株は単軸分枝のよく発達した断片を
作らない気中菌糸を産生する。胞子体は開いて、
短くゆるやかな２〜３のコイルのらせん状に並ん
でおり、それ故、A47934はPridhamらの
Spirales(S)sectionに位置づけられる〔“Ａ
Guide for the Classification of
Streptomycetes According to Selected
Group”，Appl.Microbiol.６，52〜79（1957）〕。 この形態はISP培地No.３およびNo.４上で最も良
く観察される。成熟した胞子鎖は一般に鎖当り10
〜50個の胞子を含んでいる。胞子の形は長楕円形
〜卵円形をなし、胞子の表面は棘状突起に富んで
いる。胞子の大きさは幅0.58〜0.71μM、長さは
0.75〜0.88μMの範囲であり、平均値は幅0.65μM、
長さ0.83μMである。 培養特性 種々の培地におけるA47934.1株の発育特性を
第１表（その２）に示す。色調の名前はthe
ISCC−NBS Centroid Color Charts Sample
No.2106（National Bureau of Standards，U.S.
Department of Commerce，1958）とthe Color
Harmony Manual.4th Edition（Color
Standards Department，Container
Corporation of America，Chicago，Illinois
1958）とに従つて決定した。 過滅菌した炭素源を最終濃度1.0％となるよ
うに加えたISPNo.９基礎培地を用いてA47934.1株
とStreptomyces toyocaensis ATCC 19814株と
の炭素利用の様式を比較した。平板を30℃で14日
間培養した後検査した。結果を第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
細胞壁の検討
微生物の加水分解した全細胞を用いて鑑別に役
立つ糖の存在を調べた。細胞壁の糖はM.P.
Lechavalierの方法の変法を用いて測定した〔“放
線菌類の属分類のための化学的方法の基準”。こ
れらの方法はthe Subcomitee on
Actinomycetes of the American Society of
Microbiology（Dr.Thomas G.Pridham.）が援助
する研修会で開発され、the Institute of
Microbiology，Rutgers University，The
State University of New Jersey，New
Brunswick，N.J.，（1971）において維持されて
いる〕。 全細胞壁の加水分解物はジアミノピメリン酸異
性体の測定に使用した。ジアミノピメリン酸異性
体の測定にはBeckerらの方法を用いた〔Appl.
Microbiol.11，421−423（1964）〕。 これらの検討結果を下記に示す。 試 験 観察結果 検出した鑑別糖 ブドウ糖、リボース ２，６−ジアミノピメリン酸異性体
LL−異性体 A47934.1株とS.toyocaensis ATCC 19814の特
性の比較を第３表に示す。
立つ糖の存在を調べた。細胞壁の糖はM.P.
Lechavalierの方法の変法を用いて測定した〔“放
線菌類の属分類のための化学的方法の基準”。こ
れらの方法はthe Subcomitee on
Actinomycetes of the American Society of
Microbiology（Dr.Thomas G.Pridham.）が援助
する研修会で開発され、the Institute of
Microbiology，Rutgers University，The
State University of New Jersey，New
Brunswick，N.J.，（1971）において維持されて
いる〕。 全細胞壁の加水分解物はジアミノピメリン酸異
性体の測定に使用した。ジアミノピメリン酸異性
体の測定にはBeckerらの方法を用いた〔Appl.
Microbiol.11，421−423（1964）〕。 これらの検討結果を下記に示す。 試 験 観察結果 検出した鑑別糖 ブドウ糖、リボース ２，６−ジアミノピメリン酸異性体
LL−異性体 A47934.1株とS.toyocaensis ATCC 19814の特
性の比較を第３表に示す。
【表】
【表】
A47934.1株とStreptomyces toyocaensis
ATCC 19814株との類似点と相違点の要約を第４
表に示す。
ATCC 19814株との類似点と相違点の要約を第４
表に示す。
【表】
A47934.1株は、the Northern Research
Censer，U.S.Department of Agriculture，
Agricultural Research Service，Peoria，
Illinois 61604に寄託され、（1982年１月25日）、
その保存株の一つとして貯蔵され、NRRL15009
の番号のもとに誰でも利用できる。なおこの寄託
はブダペスト条約に基づく国際寄託である。 抗生物質A47934は１個のカルボキシル基と１
個の−SO3H基を含んでいるので酸性であり、塩
基類と容易に塩を形成することができる。本抗生
物質はまたアシノ基を含み、PH３またはそれ以下
の強酸とのみ塩を形成する。生成した薬学的に許
容し得る塩類も本発明の一部をなす。“薬学的に
許容し得る”塩とは、温血動物の化学療法に有用
な塩をいう。代表的な、そして好適な抗生物質
A47934の塩には、PH３またはそれ以下の硫酸、
塩酸および燐酸の如き酸とアミノ基との反応によ
つて形成される塩、および水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化カリウム、トリメチルアミン、水酸化
アンモニウム、ジエタノールアミンの様な塩基と
カルボキシル基または−SO3H基との標準的な反
応によつて形成される付加塩が含まれる。 抗生物質A47934はグラム陽性菌に対して活性
を示す。本抗生物質はまた家禽、豚および牛の成
長促進と飼料効率の向上にも活性を示す。 抗生物質A47934の微生物発育阻止濃度は種々
の試験法を用いて測定した。 抗生物質A47934を第５表に示す様な幾らかの
嫌気性微生物に対し試験したところ、これらに活
性を示した。最小発育阻止濃度（以下MICと略
す）は寒天希釈法により測定した。 抗生物質A47934はまた、寒天希釈法により測
定したところ、多数のClostridium difficile株に
対し活性を示した。試験の結果を第６表に示す。 抗生物質A47934を標準寒天希釈法により測定
したところ、多数の病原性グラム陽性菌に対し活
性を示した。第７表に測定したMIC値を示す。
Censer，U.S.Department of Agriculture，
Agricultural Research Service，Peoria，
Illinois 61604に寄託され、（1982年１月25日）、
その保存株の一つとして貯蔵され、NRRL15009
の番号のもとに誰でも利用できる。なおこの寄託
はブダペスト条約に基づく国際寄託である。 抗生物質A47934は１個のカルボキシル基と１
個の−SO3H基を含んでいるので酸性であり、塩
基類と容易に塩を形成することができる。本抗生
物質はまたアシノ基を含み、PH３またはそれ以下
の強酸とのみ塩を形成する。生成した薬学的に許
容し得る塩類も本発明の一部をなす。“薬学的に
許容し得る”塩とは、温血動物の化学療法に有用
な塩をいう。代表的な、そして好適な抗生物質
A47934の塩には、PH３またはそれ以下の硫酸、
塩酸および燐酸の如き酸とアミノ基との反応によ
つて形成される塩、および水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化カリウム、トリメチルアミン、水酸化
アンモニウム、ジエタノールアミンの様な塩基と
カルボキシル基または−SO3H基との標準的な反
応によつて形成される付加塩が含まれる。 抗生物質A47934はグラム陽性菌に対して活性
を示す。本抗生物質はまた家禽、豚および牛の成
長促進と飼料効率の向上にも活性を示す。 抗生物質A47934の微生物発育阻止濃度は種々
の試験法を用いて測定した。 抗生物質A47934を第５表に示す様な幾らかの
嫌気性微生物に対し試験したところ、これらに活
性を示した。最小発育阻止濃度（以下MICと略
す）は寒天希釈法により測定した。 抗生物質A47934はまた、寒天希釈法により測
定したところ、多数のClostridium difficile株に
対し活性を示した。試験の結果を第６表に示す。 抗生物質A47934を標準寒天希釈法により測定
したところ、多数の病原性グラム陽性菌に対し活
性を示した。第７表に測定したMIC値を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
抗生物質A47934はin vivoでの実験的細菌感染
に対し、抗微生物活性を示した。表に掲げた感染
症に感染させたマウスに２投与量の試験化合物を
皮下注射で投与し、その活性をED50値〔試験動
物の50パーセントを防禦する有効量をmg／Kgで表
わしたもの。Warren Wickら、J.Bacteriol.81，
233〜235（1961）参照〕で表わした。抗生物質
A47934について観察されたED50値を第８表に示
す。
に対し、抗微生物活性を示した。表に掲げた感染
症に感染させたマウスに２投与量の試験化合物を
皮下注射で投与し、その活性をED50値〔試験動
物の50パーセントを防禦する有効量をmg／Kgで表
わしたもの。Warren Wickら、J.Bacteriol.81，
233〜235（1961）参照〕で表わした。抗生物質
A47934について観察されたED50値を第８表に示
す。
【表】
抗生物質A47934はマウスに腹腔内投与した場
合の急性毒性は300mg／Kg以上であつた。 本発明はまた、ヒトまたは動物に抗生物質とし
て有効な量である約25mgから約2000mgの間の抗生
物質A47934またはその薬学的に許容し得る塩を
投与することからなる、ヒトまたは動物の感染症
の治療法を提供するものである。 ヒトの感染症の治療には、本抗生物質は非経口
的投与、例えば筋注または静脈内注入により投与
してよい。注射に際しては、本抗生物質またはそ
の薬学的に許容し得る塩を生理学的に許容し得る
希釈液に所望の濃度で溶解して投与する。適当な
希釈液としては、例えば注射用精製水、0.9％食
塩液、５％ブドウ糖液、リンガー氏液、その他、
一般に使用されている希釈液を含む。静脈内注入
による投与には、本抗生物質またはその塩は適当
な濃度で生理的溶液または希釈栄養液に調合し、
例えば約５％〜約10％の濃度に調製し、溶液とと
もに徐々に注入することができる。またその代り
として“ピギーバツグ”法により本抗生物質を投
与してもよい。 本抗生物質またはその薬学的に許容し得る塩は
無菌密閉バイアル、ゴム栓バイアルまたはプラス
チツクバツク入りの１回量投薬剤形に作ることが
できる。このような１回量投薬剤形には抗酸化
剤、溶解補助剤、分散剤、緩衝剤およびそれに類
する賦形剤を含ませることができる。１個の１回
量投薬剤形は、A47934抗生物質または薬学的に
許容し得るその塩100mgをゴム栓（ブチルゴム）
バイアルに含有しているものであつてよい。その
他の１回量投薬剤形としては、抗生物質A47934
またはその塩250mgを無菌密閉バイアルに含有さ
せたものであつてもよい。本発明の静脈内投与用
１回量投薬剤形としては、抗生物質A47934また
は薬学的に許容し得るその塩５ｇをプラスチツク
バツクに含有せしめたものであつてもよい。 A47934を抗生物質として使用する場合、経口
的にあるいは非経口的に投与することができる。 当業者には容易に理解されるであろうが、
A47934抗生物質は一般に薬学的に許容し得る賦
形剤または希釈剤と共に投与される。A47934抗
生物質の投与量は、例えば治療すべき特定の感染
の種類および重篤度の如き種々の点を考慮して行
なわれる。適切な投与量の範囲および／または投
与単位は、MIC、ED50および毒性データと共に、
患者または宿主の特性の如き要因および感染微生
物をも併せ考慮することにより決定されることは
当業者には明らかであろう。 A47934抗生物質は腸管の偽膜性大腸炎を起こ
すClostridium difficileの発育抑制に有用であ
る。本抗生物質およびその薬学的に許容し得る塩
は、薬学的に許容し得る剤形の形に製剤し、その
有効量を経口投与することにより、偽膜性大腸炎
の治療に用いることができた。このような使用に
は、本抗生物質をゼラチンカプセルまたは懸濁液
の形にして投与することができる。 本発明の抗生物質はまた、家畜および農耕動物
の乳房炎の如き感染性疾患の治療に獣医薬として
用いることができる。A47934抗生物質はまた動
物飼育、例えば牛およびその他の反芻動物の成長
促進にも有用である。これらの用途もまた本発明
の一部を構成しており、以下の文節に更に詳細に
記述する。 本発明者らは、抗生物質A47934が、発達した
第一胃機能を持つた反芻動物の第一胃において生
産される揮発性脂肪酸類（VFA）の割合を改善
する効果があることを見出した。反芻動物の第一
胃の細菌叢を刺激して酢酸または酪酸化合物より
も、むしろプロピオン酸化合物を生成させる処置
により、反芻動物の炭水化物の利用効率が増大す
るので、（Churchら“Digestive Physiology and
Nutrition of Ruminants”第２巻1971，622頁お
よび625頁参照）、抗生物質A47934はこのような
動物の飼料利用効率を向上させる働きをもつてい
る。 試験 １ 抗生物質A47934の反芻胃における揮発性脂肪
酸類の生成率を変化させる効果を合衆国特許第
3928571号に記載されている試験管内試験法を用
いて試験した。抗生物質A47934について行なつ
た試験結果を第９表に示す。
合の急性毒性は300mg／Kg以上であつた。 本発明はまた、ヒトまたは動物に抗生物質とし
て有効な量である約25mgから約2000mgの間の抗生
物質A47934またはその薬学的に許容し得る塩を
投与することからなる、ヒトまたは動物の感染症
の治療法を提供するものである。 ヒトの感染症の治療には、本抗生物質は非経口
的投与、例えば筋注または静脈内注入により投与
してよい。注射に際しては、本抗生物質またはそ
の薬学的に許容し得る塩を生理学的に許容し得る
希釈液に所望の濃度で溶解して投与する。適当な
希釈液としては、例えば注射用精製水、0.9％食
塩液、５％ブドウ糖液、リンガー氏液、その他、
一般に使用されている希釈液を含む。静脈内注入
による投与には、本抗生物質またはその塩は適当
な濃度で生理的溶液または希釈栄養液に調合し、
例えば約５％〜約10％の濃度に調製し、溶液とと
もに徐々に注入することができる。またその代り
として“ピギーバツグ”法により本抗生物質を投
与してもよい。 本抗生物質またはその薬学的に許容し得る塩は
無菌密閉バイアル、ゴム栓バイアルまたはプラス
チツクバツク入りの１回量投薬剤形に作ることが
できる。このような１回量投薬剤形には抗酸化
剤、溶解補助剤、分散剤、緩衝剤およびそれに類
する賦形剤を含ませることができる。１個の１回
量投薬剤形は、A47934抗生物質または薬学的に
許容し得るその塩100mgをゴム栓（ブチルゴム）
バイアルに含有しているものであつてよい。その
他の１回量投薬剤形としては、抗生物質A47934
またはその塩250mgを無菌密閉バイアルに含有さ
せたものであつてもよい。本発明の静脈内投与用
１回量投薬剤形としては、抗生物質A47934また
は薬学的に許容し得るその塩５ｇをプラスチツク
バツクに含有せしめたものであつてもよい。 A47934を抗生物質として使用する場合、経口
的にあるいは非経口的に投与することができる。 当業者には容易に理解されるであろうが、
A47934抗生物質は一般に薬学的に許容し得る賦
形剤または希釈剤と共に投与される。A47934抗
生物質の投与量は、例えば治療すべき特定の感染
の種類および重篤度の如き種々の点を考慮して行
なわれる。適切な投与量の範囲および／または投
与単位は、MIC、ED50および毒性データと共に、
患者または宿主の特性の如き要因および感染微生
物をも併せ考慮することにより決定されることは
当業者には明らかであろう。 A47934抗生物質は腸管の偽膜性大腸炎を起こ
すClostridium difficileの発育抑制に有用であ
る。本抗生物質およびその薬学的に許容し得る塩
は、薬学的に許容し得る剤形の形に製剤し、その
有効量を経口投与することにより、偽膜性大腸炎
の治療に用いることができた。このような使用に
は、本抗生物質をゼラチンカプセルまたは懸濁液
の形にして投与することができる。 本発明の抗生物質はまた、家畜および農耕動物
の乳房炎の如き感染性疾患の治療に獣医薬として
用いることができる。A47934抗生物質はまた動
物飼育、例えば牛およびその他の反芻動物の成長
促進にも有用である。これらの用途もまた本発明
の一部を構成しており、以下の文節に更に詳細に
記述する。 本発明者らは、抗生物質A47934が、発達した
第一胃機能を持つた反芻動物の第一胃において生
産される揮発性脂肪酸類（VFA）の割合を改善
する効果があることを見出した。反芻動物の第一
胃の細菌叢を刺激して酢酸または酪酸化合物より
も、むしろプロピオン酸化合物を生成させる処置
により、反芻動物の炭水化物の利用効率が増大す
るので、（Churchら“Digestive Physiology and
Nutrition of Ruminants”第２巻1971，622頁お
よび625頁参照）、抗生物質A47934はこのような
動物の飼料利用効率を向上させる働きをもつてい
る。 試験 １ 抗生物質A47934の反芻胃における揮発性脂肪
酸類の生成率を変化させる効果を合衆国特許第
3928571号に記載されている試験管内試験法を用
いて試験した。抗生物質A47934について行なつ
た試験結果を第９表に示す。
【表】
第９表のデータは、処理フラスコ中に生成した
VFAの、未処理の対照フラスコ中に生成した
VFAに対する比を示している。このデータの表
わし方は、本発明に係る新しい飼料利用改善方法
によつてもたらされた反芻胃の化学的な変化の結
果を最も明瞭に示している。 第９表に示された結果は、抗生物質A47934が
反芻胃中のプロピオネート産生増加に有効である
ことを示している。 本発明の抗生物質の投与により、飼料利用の改
善許りではなく、ケトーシスの予防と治療も行な
われる。ケトーシスの発症の機序はプロピオネー
ト化合物の生成が欠乏することにある。現在推奨
されている治療法は、プロピオン酸の投与か、プ
ロピオネート類をよく生成するような飼料を与え
る方法である。普通の飼料でプロピオネートの生
成を高める今回の方法は、明かにケトーシスの発
症頻度を低下させるであろう。 抗生物質A47934は他のグリコペプタイド抗生
物質と構造的に関係しており、それらのグリコペ
プタイド抗生物質は発達した反芻作用を持つた哺
乳動物の乳の生産向上に有用であるから、抗生物
質A47934もまたこの有用性が期待される。 われわれは本発明の抗生物質が反芻動物の飼料
利用効率を高めることを発見した。この抗生物質
を最も容易に投与する方法はそれを動物の飼料に
混ぜることである。 即ち、A47934抗生物質は普通の酪農用配合飼
料と容易に混合することができる。このようにし
て作られた配合飼料はよく知られている方法に従
つて家畜に与えられる。 酪農動物用の通常の飼料にはとうもろこしおよ
び燕麦のような種々の穀物および穀物の混合物、
および乾草、綿実穀、籾穀、牧草のような飼葉が
含まれる。A47934抗生物質はこのような飼料組
成物に１トン当り約30グラムから約300グラム
（乾燥重量基準で）の割合で混合することができ
る。 抗生物質A47934を産乳改善用として商業的に
利用するには、飼料添加用プレミツクスまたは濃
厚飼料添加物の形でこの有効成分を用いることが
望ましい。このような製剤においては、抗生物質
A47934はとうもろこし粉、大麦、大豆粉、小麦、
精製大豆粉、その他、類似の安価な食用成分のよ
うな入手し易い有機あるいは無機の動物飼料材料
に完全に均一に分散させる。次いで、毎日普通の
飼料を哺乳反芻動物の食餌として与える前にこの
プレミツクスを加えて均等に混合する。プレミツ
クスは、プロピオネートを増加せしめるに足る抗
生物質A47934の量が動物に与えられるよう十分
な割合で加えられる。 次の組成物は、哺乳反芻動物に与える典型的な
配合飼料で、この飼料はA47934の産乳増進量が
添加される。 成 分 重量パーセント とうもろこし 32.15 大 麦 10.0 糖みつ 7.5 燕 麦 10.0 大豆油粉（48％蛋白含有） 13.8 ビート大根パルプ 2.5 とうもろこしグルテン飼料 12.5 蒸留酒製造用穀類 7.5 混合微量元素 0.05 塩 1.0 燐酸ジカルシウム 2.0 100.00 上記の成分を均等によくブレンドした後、抗生
物質A47934を哺乳反芻動物（この例の場合は牛）
に約600mg／１頭／１日となるよう添加する。 然しながら、本抗生物質化合物は別途の方法で
有効に投与できる。例えば錠剤、経口液剤、大型
丸剤またはカプセルに入れて動物に与えることが
できる。本抗生物質化合物のこのような投与剤形
は一般公知の方法により調製することができる。
それぞれ１個当りの投与単位には、処置する動物
の各々１日分に直接関係する量の飼料利用効率改
善剤を含有するようにすべきである。 カプセル剤は、本抗生物質が如何なる形であつ
ても、ゼラチンカプセルに充填することにより容
易に製造できる。所望ならば、本抗生物質はカプ
セルに充填するのにより便利なように増量するた
め、砂糖、澱粉または精製結晶セルローズの如き
不活性の粉末性希釈剤で薄めることが可能であ
る。 本抗生物質の錠剤は通常の製薬学的手法により
製造される。錠剤の製造は一般公知の高度に進歩
した技術である。有効成分に加えて、錠剤には通
常、基剤、崩壊剤、吸収剤、結合剤および滑沢剤
が含まれる。典型的な基剤としては乳糖、糖衣用
精製しよ糖、食塩、澱粉およびマンニツトが含ま
れる。澱粉はまたアルギン酸と同様、良い崩壊剤
でもある。ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオク
チルスルホコハク酸ナトリウムのような界面活性
剤も用いられる。一般に用いられる吸収剤には澱
粉、乳糖があるが、炭酸マグネシウムも油状物質
に対し有用である。よく使われる結合剤はゼラチ
ン、ガム、澱粉、デキストリンおよび種々のセル
ローズ誘導体である。一般に使われる滑沢剤には
ステアリン酸マグネシウム、タルク、パラフイン
ろう、種々の金属せつけんおよびポリエチレング
リコールがある。 この新規方法は、本抗生物質化合物を徐放性の
大型丸剤として投与することによつても実施でき
る。このような丸剤は抗生物質の溶出を遅らせる
手段を設けていることを除けば錠剤と同じ方法で
製造される。丸剤は長時間かけて遊離するように
作られている。溶出を遅らせるには、水に非常に
溶解しにくい形の本抗生物質を選ぶことが役立
つ。鉄の充填剤の如き物質が、丸剤の密度を高
め、それによつて反芻胃の底部に丸剤を安定に保
たせるために加えられることがある。 本抗生物質の溶出は、薬物を埋蔵する不溶性物
質のマトリツクスを用いることにより遅らされ
る。例えば植物ろう、精製した鉱物性のろう、水
に不溶性の重合体のような物質が有用である。 本抗生物質の経口液剤は本抗生物質の水溶性の
形を選ぶことにより容易に調製される。もし何か
の理由で不溶性の形が望ましいならば懸濁剤を作
つてもよい。さもなければ、ポリエチレングリコ
ールのような生理学的に許容し得る溶媒の溶液と
して経口液剤を調製してもよい。 本抗生物質の不溶性の形の懸濁剤はピーナツツ
油、トウモロコシ油またはゴマ油のような植物油
の如き非溶剤、プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコールのようなグリコール、または
選択した抗生物質の形によつては水に入れて製造
できる。 本抗生物質を懸濁させておくためには、適当な
生理学的に認容される補助剤が必要である。補助
剤は、カルボキシメチルセルローズ、ポリビニル
ピロリドン、ゼラチン、アルギン酸塩のような懸
濁化剤の中から選ぶことができる。また各種の界
面活性剤も抗生物質の懸濁化に役立つ。例えばレ
シチン、アルキルフエノール−ポリエチレンオキ
サイド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキ
ルベンゼンスルホネート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンエステルは非溶剤液体中の懸濁液を作る
のに有用である。 更に、液体の親水性、密度および表面張力に影
響を与える多くの物質が、個々の場合に、懸濁液
を作ることに役立つ。例えばシリコン消泡剤、グ
リコール類、ソルビトールおよび糖類は有用な懸
濁化剤である。 懸濁化抗生物質は、動物飼育者に、懸濁液の形
で、または使用前に希釈して用いる抗生物質と補
助剤の乾燥混合物として提供される。 吸入投与用粉剤または粉末製剤を製造するに
は、本抗生物質に、典型的には、タルク、珪藻土
またはその他の不活性物質を補助剤として混合す
る。 水溶性または水懸濁性の形の本抗生物質の適当
量を反芻動物の飲料水中に加えることができる。
飲料水中に加えるための抗生物質の製剤化は、経
口液剤のそれと同じ原理で行なう。 本抗生物質で動物を処置する最も実際的な方法
は化合物を飼料製品の中へ組み入れることであ
る。一般乾燥飼料、液体飼料、ペレツト飼料を含
む如何なる形の飼料も、本抗生物質化合物を混入
することができる。 動物飼料に用いるためには、培地成分と菌糸体
とを含む培養固形物を、水分は除くことが望まし
いが抽出分離を行なわず、そのまゝA47934抗生
物質源として使用することができる。例えば、
A47934抗生物質活性体を生産後、培養液を過
し、A47934を含む過残滓を乾燥する。更に、
乾燥菌糸体固形物をPH10.5のアルカリ水溶液で抽
出後、抽出液を中和し、抽出物を乾燥することに
よりA47934抗生物質を得ることができる。また、
全培養液を凍結乾燥、回転ドラム乾燥、または共
沸蒸留と乾燥により乾燥することができる。この
様にして乾燥したブロスを飼料プレミツクスに直
接混合してもよい。 薬物を動物用飼料の形に製剤化する方法はよく
知られている。通常、薬物添加飼料用の粗物質と
して、濃厚な薬物プレミツクスが作られる。例え
ば典型的な薬物プレミツクスは、プレミツクスの
ポンド当り約１ｇから400ｇの薬物を含む。最終
飼料に期待される薬物濃度の巾が広いことから、
この様にプレミツクスの濃度範囲も広い。プレミ
ツクスは液状でも固形でもよい。 治療に役立つ適量の本抗生物質化合物を含む動
物飼料を作ることは主として算術の問題である。
動物が１日に食べる飼料の量と、使用するプレミ
ツクス中に含まれる抗生物質の量を堪案し、各動
物に投与すべき化合物の量を決定し、次いで飼料
に含まれる抗生物質化合物の適量を計算しさえす
ればよい。 飼料の調製、混合、丸剤の作り方に関して知ら
れている方法は、すべて本抗生物質化合物を含有
する飼料を製造するのに完全に適している。 本発明の範囲は、何ら特別の調製法および投与
法に限定されるものではない。本発明の目的とす
るところは、ある特定の抗生物質を経口で投与す
ることにより、反芻動物の飼料の利用効率を増加
させるという方法を提供することにある。従つ
て、どのような投与型式であつても本発明の範囲
内に入るものと見做される。 抗生物質A47934はまた、ひな鳥の成長促進剤
としても活性を示す。これについて実施した試験
は下記の通りである。 試験 ２ 生後８日のPenobscotブロイラーのひなをこの
試験に用いた。合計560羽のひなを各群７羽ずつ
の群に分けた。対照として35群を置き、５群の飼
料トン当り抗生物質A47934を20ｇの割合で加え
たブロイラー・スターター飼料で処理した、この
ブロイラー・スターター飼料は次の組成をもつ：
VFAの、未処理の対照フラスコ中に生成した
VFAに対する比を示している。このデータの表
わし方は、本発明に係る新しい飼料利用改善方法
によつてもたらされた反芻胃の化学的な変化の結
果を最も明瞭に示している。 第９表に示された結果は、抗生物質A47934が
反芻胃中のプロピオネート産生増加に有効である
ことを示している。 本発明の抗生物質の投与により、飼料利用の改
善許りではなく、ケトーシスの予防と治療も行な
われる。ケトーシスの発症の機序はプロピオネー
ト化合物の生成が欠乏することにある。現在推奨
されている治療法は、プロピオン酸の投与か、プ
ロピオネート類をよく生成するような飼料を与え
る方法である。普通の飼料でプロピオネートの生
成を高める今回の方法は、明かにケトーシスの発
症頻度を低下させるであろう。 抗生物質A47934は他のグリコペプタイド抗生
物質と構造的に関係しており、それらのグリコペ
プタイド抗生物質は発達した反芻作用を持つた哺
乳動物の乳の生産向上に有用であるから、抗生物
質A47934もまたこの有用性が期待される。 われわれは本発明の抗生物質が反芻動物の飼料
利用効率を高めることを発見した。この抗生物質
を最も容易に投与する方法はそれを動物の飼料に
混ぜることである。 即ち、A47934抗生物質は普通の酪農用配合飼
料と容易に混合することができる。このようにし
て作られた配合飼料はよく知られている方法に従
つて家畜に与えられる。 酪農動物用の通常の飼料にはとうもろこしおよ
び燕麦のような種々の穀物および穀物の混合物、
および乾草、綿実穀、籾穀、牧草のような飼葉が
含まれる。A47934抗生物質はこのような飼料組
成物に１トン当り約30グラムから約300グラム
（乾燥重量基準で）の割合で混合することができ
る。 抗生物質A47934を産乳改善用として商業的に
利用するには、飼料添加用プレミツクスまたは濃
厚飼料添加物の形でこの有効成分を用いることが
望ましい。このような製剤においては、抗生物質
A47934はとうもろこし粉、大麦、大豆粉、小麦、
精製大豆粉、その他、類似の安価な食用成分のよ
うな入手し易い有機あるいは無機の動物飼料材料
に完全に均一に分散させる。次いで、毎日普通の
飼料を哺乳反芻動物の食餌として与える前にこの
プレミツクスを加えて均等に混合する。プレミツ
クスは、プロピオネートを増加せしめるに足る抗
生物質A47934の量が動物に与えられるよう十分
な割合で加えられる。 次の組成物は、哺乳反芻動物に与える典型的な
配合飼料で、この飼料はA47934の産乳増進量が
添加される。 成 分 重量パーセント とうもろこし 32.15 大 麦 10.0 糖みつ 7.5 燕 麦 10.0 大豆油粉（48％蛋白含有） 13.8 ビート大根パルプ 2.5 とうもろこしグルテン飼料 12.5 蒸留酒製造用穀類 7.5 混合微量元素 0.05 塩 1.0 燐酸ジカルシウム 2.0 100.00 上記の成分を均等によくブレンドした後、抗生
物質A47934を哺乳反芻動物（この例の場合は牛）
に約600mg／１頭／１日となるよう添加する。 然しながら、本抗生物質化合物は別途の方法で
有効に投与できる。例えば錠剤、経口液剤、大型
丸剤またはカプセルに入れて動物に与えることが
できる。本抗生物質化合物のこのような投与剤形
は一般公知の方法により調製することができる。
それぞれ１個当りの投与単位には、処置する動物
の各々１日分に直接関係する量の飼料利用効率改
善剤を含有するようにすべきである。 カプセル剤は、本抗生物質が如何なる形であつ
ても、ゼラチンカプセルに充填することにより容
易に製造できる。所望ならば、本抗生物質はカプ
セルに充填するのにより便利なように増量するた
め、砂糖、澱粉または精製結晶セルローズの如き
不活性の粉末性希釈剤で薄めることが可能であ
る。 本抗生物質の錠剤は通常の製薬学的手法により
製造される。錠剤の製造は一般公知の高度に進歩
した技術である。有効成分に加えて、錠剤には通
常、基剤、崩壊剤、吸収剤、結合剤および滑沢剤
が含まれる。典型的な基剤としては乳糖、糖衣用
精製しよ糖、食塩、澱粉およびマンニツトが含ま
れる。澱粉はまたアルギン酸と同様、良い崩壊剤
でもある。ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオク
チルスルホコハク酸ナトリウムのような界面活性
剤も用いられる。一般に用いられる吸収剤には澱
粉、乳糖があるが、炭酸マグネシウムも油状物質
に対し有用である。よく使われる結合剤はゼラチ
ン、ガム、澱粉、デキストリンおよび種々のセル
ローズ誘導体である。一般に使われる滑沢剤には
ステアリン酸マグネシウム、タルク、パラフイン
ろう、種々の金属せつけんおよびポリエチレング
リコールがある。 この新規方法は、本抗生物質化合物を徐放性の
大型丸剤として投与することによつても実施でき
る。このような丸剤は抗生物質の溶出を遅らせる
手段を設けていることを除けば錠剤と同じ方法で
製造される。丸剤は長時間かけて遊離するように
作られている。溶出を遅らせるには、水に非常に
溶解しにくい形の本抗生物質を選ぶことが役立
つ。鉄の充填剤の如き物質が、丸剤の密度を高
め、それによつて反芻胃の底部に丸剤を安定に保
たせるために加えられることがある。 本抗生物質の溶出は、薬物を埋蔵する不溶性物
質のマトリツクスを用いることにより遅らされ
る。例えば植物ろう、精製した鉱物性のろう、水
に不溶性の重合体のような物質が有用である。 本抗生物質の経口液剤は本抗生物質の水溶性の
形を選ぶことにより容易に調製される。もし何か
の理由で不溶性の形が望ましいならば懸濁剤を作
つてもよい。さもなければ、ポリエチレングリコ
ールのような生理学的に許容し得る溶媒の溶液と
して経口液剤を調製してもよい。 本抗生物質の不溶性の形の懸濁剤はピーナツツ
油、トウモロコシ油またはゴマ油のような植物油
の如き非溶剤、プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコールのようなグリコール、または
選択した抗生物質の形によつては水に入れて製造
できる。 本抗生物質を懸濁させておくためには、適当な
生理学的に認容される補助剤が必要である。補助
剤は、カルボキシメチルセルローズ、ポリビニル
ピロリドン、ゼラチン、アルギン酸塩のような懸
濁化剤の中から選ぶことができる。また各種の界
面活性剤も抗生物質の懸濁化に役立つ。例えばレ
シチン、アルキルフエノール−ポリエチレンオキ
サイド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキ
ルベンゼンスルホネート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンエステルは非溶剤液体中の懸濁液を作る
のに有用である。 更に、液体の親水性、密度および表面張力に影
響を与える多くの物質が、個々の場合に、懸濁液
を作ることに役立つ。例えばシリコン消泡剤、グ
リコール類、ソルビトールおよび糖類は有用な懸
濁化剤である。 懸濁化抗生物質は、動物飼育者に、懸濁液の形
で、または使用前に希釈して用いる抗生物質と補
助剤の乾燥混合物として提供される。 吸入投与用粉剤または粉末製剤を製造するに
は、本抗生物質に、典型的には、タルク、珪藻土
またはその他の不活性物質を補助剤として混合す
る。 水溶性または水懸濁性の形の本抗生物質の適当
量を反芻動物の飲料水中に加えることができる。
飲料水中に加えるための抗生物質の製剤化は、経
口液剤のそれと同じ原理で行なう。 本抗生物質で動物を処置する最も実際的な方法
は化合物を飼料製品の中へ組み入れることであ
る。一般乾燥飼料、液体飼料、ペレツト飼料を含
む如何なる形の飼料も、本抗生物質化合物を混入
することができる。 動物飼料に用いるためには、培地成分と菌糸体
とを含む培養固形物を、水分は除くことが望まし
いが抽出分離を行なわず、そのまゝA47934抗生
物質源として使用することができる。例えば、
A47934抗生物質活性体を生産後、培養液を過
し、A47934を含む過残滓を乾燥する。更に、
乾燥菌糸体固形物をPH10.5のアルカリ水溶液で抽
出後、抽出液を中和し、抽出物を乾燥することに
よりA47934抗生物質を得ることができる。また、
全培養液を凍結乾燥、回転ドラム乾燥、または共
沸蒸留と乾燥により乾燥することができる。この
様にして乾燥したブロスを飼料プレミツクスに直
接混合してもよい。 薬物を動物用飼料の形に製剤化する方法はよく
知られている。通常、薬物添加飼料用の粗物質と
して、濃厚な薬物プレミツクスが作られる。例え
ば典型的な薬物プレミツクスは、プレミツクスの
ポンド当り約１ｇから400ｇの薬物を含む。最終
飼料に期待される薬物濃度の巾が広いことから、
この様にプレミツクスの濃度範囲も広い。プレミ
ツクスは液状でも固形でもよい。 治療に役立つ適量の本抗生物質化合物を含む動
物飼料を作ることは主として算術の問題である。
動物が１日に食べる飼料の量と、使用するプレミ
ツクス中に含まれる抗生物質の量を堪案し、各動
物に投与すべき化合物の量を決定し、次いで飼料
に含まれる抗生物質化合物の適量を計算しさえす
ればよい。 飼料の調製、混合、丸剤の作り方に関して知ら
れている方法は、すべて本抗生物質化合物を含有
する飼料を製造するのに完全に適している。 本発明の範囲は、何ら特別の調製法および投与
法に限定されるものではない。本発明の目的とす
るところは、ある特定の抗生物質を経口で投与す
ることにより、反芻動物の飼料の利用効率を増加
させるという方法を提供することにある。従つ
て、どのような投与型式であつても本発明の範囲
内に入るものと見做される。 抗生物質A47934はまた、ひな鳥の成長促進剤
としても活性を示す。これについて実施した試験
は下記の通りである。 試験 ２ 生後８日のPenobscotブロイラーのひなをこの
試験に用いた。合計560羽のひなを各群７羽ずつ
の群に分けた。対照として35群を置き、５群の飼
料トン当り抗生物質A47934を20ｇの割合で加え
たブロイラー・スターター飼料で処理した、この
ブロイラー・スターター飼料は次の組成をもつ：
【表】
【表】
【表】
【表】
の％で表わしたものを示す。
食餌と水は全例21日間、自由に摂らせた。活性
の判定規準：体重増加で３％の増量、またあるい
は飼料利用効率で２％の増加。 この試験の結果を第10表に示す。
食餌と水は全例21日間、自由に摂らせた。活性
の判定規準：体重増加で３％の増量、またあるい
は飼料利用効率で２％の増加。 この試験の結果を第10表に示す。
【表】
抗生物質A47934は、薬学的に許容し得る塩の
形でひなの飲料水に加えて投与してもよい。 このようにA47934抗生物質またはその薬学的
に許容し得る塩をひなの餌に飼料１トン当り約５
〜約30ｇの割合で加えて与えると、ひなの生長促
進剤として用いることができる。 抗生物質A47934はまた、離乳した豚に投与す
ると成長促進剤として作用する。この活性につい
ては以下の試験３で説明する。 試験 ３ 初期体重平均約23ポンドの豚の飼料に抗生物質
A47934を10および50ppmの濃度で添加し、
Tylan （チロジン、Elanco）を110ppmの濃度
で飼料に加えて投与したものと比較した。 実験は床を針金の網にした、囲いをもつ、よく
管理された環境の飼育施設で行なわれた。１処置
につき４組、１組４頭の豚を含む組合せで28日間
の実験が行なわれた。対照群は薬を加えない飼料
が与えられ、１組４匹の豚を６組設けた。豚に、
以下に示す組成をもつ18パーセントの蛋白質を含
むとうもろこし−大豆配合飼料を自由に摂取させ
た。
形でひなの飲料水に加えて投与してもよい。 このようにA47934抗生物質またはその薬学的
に許容し得る塩をひなの餌に飼料１トン当り約５
〜約30ｇの割合で加えて与えると、ひなの生長促
進剤として用いることができる。 抗生物質A47934はまた、離乳した豚に投与す
ると成長促進剤として作用する。この活性につい
ては以下の試験３で説明する。 試験 ３ 初期体重平均約23ポンドの豚の飼料に抗生物質
A47934を10および50ppmの濃度で添加し、
Tylan （チロジン、Elanco）を110ppmの濃度
で飼料に加えて投与したものと比較した。 実験は床を針金の網にした、囲いをもつ、よく
管理された環境の飼育施設で行なわれた。１処置
につき４組、１組４頭の豚を含む組合せで28日間
の実験が行なわれた。対照群は薬を加えない飼料
が与えられ、１組４匹の豚を６組設けた。豚に、
以下に示す組成をもつ18パーセントの蛋白質を含
むとうもろこし−大豆配合飼料を自由に摂取させ
た。
【表】
【表】
計算分析値
粗蛋白質 ％ 19.10
エーテル抽出物 ％ 2.83
粗繊維 ％ 1.89
灰 分 ％ 5.60
カルシウム ％ 0.90
燐 ％ 0.65
Dig.E. KCal／Kg． 3545.59
Met.E. KCal／Kg． 3270.00
リボフラビン mg／Kg 7.88
ニアシン mg／Kg 27.38
パントテン酸 mg／Kg 24.96
コリン mg／Kg 1224.95
ビタミンB12 mcg.／Kg 50.54
葉 酸 mg／Kg 1.99
ピリドキシン mg／Kg 8.37
チアミン mg／Kg 4.30
ビオチン mg／Kg 0.35
ビタミンＤ IU／Kg 811.61
ビタミンＡ IU／Kg 3904.05
ビタミンＥ IU／Kg 23.61
ビタミンＫ mg／Kg 4.41
銅 mg／Kg 15.43
鉄 mg／Kg 98.12
ヨウ素 mg／Kg 1.50
マグネシウム mg／Kg 1627.70
亜 鉛 mg／Kg 119.61
マンガン mg／Kg 61.74
セレン mg／Kg 0.104」
リシン ％ 1.02
メチオニン ％ 0.53
シスチン ％ 0.29
トリプトフアン ％ 0.23
イソロイシン ％ 1.03
アルギニン ％ 1.15
ヒスチジン ％ 0.44
ロイシン ％ 1.72
フエニルアラニン ％ 0.97
チロシン ％ 0.52
スレオニン ％ 0.77
バリン ％ 0.98
試験終了後、各豚の平均重量は53ポンドまで増
量した。試験成積を第11表に示す。
量した。試験成積を第11表に示す。
【表】
即ち、本発明はまた、豚の飼料にA47934抗生
物質または薬学的に許容し得るその塩を約10〜約
50ppm加えて投与することからなる離乳豚の成長
促進方法を提供するものである。A47934抗生物
質はまた、薬学的に許容し得る塩の形で飲料水に
加えて豚に投与することもできる。 A47934の利用は離乳豚の成長促進だけではな
く、その他にも市場に出せる大きさの例えば約
200ポンドにもなる成豚を含む種々の大きさの豚
の成長促進に対し有用性が期待される。 一般に、反芻動物を含む経済動物はその一生を
通じて種々の成長促進剤、疾病予防剤、および疾
病治療剤で処理される。これらの薬剤はしばしば
組合せて用いられる。ここに示した方法もまた他
の処置法と組合せて実施してもよい。 上記の結果に示される如く、抗生物質A47934
は反芻胃でのアセテートの生成を都合よく変化さ
せる。同じ処置が、線維質植物を盲腸で発酵する
単一胃動物でも有効である。ここで言う単一胃動
物とは線維質植物飼料を消費し、少なくともその
一部を微生物発酵によつて盲腸で消化する動物の
ことである。盲腸での発酵は、反芻胃での発酵と
類似の化学経路を辿る。 馬、豚、兎はその食餌の一部を盲腸での発酵に
よつて消化する典型的な動物である。このような
動物の全般的な飼料利用効率は、プロピオネー
ト／アセテートの比率に有益な変化を起こすこれ
らの抗生物質の経口投与により改善される。馬と
兎では盲腸での発酵が全消化経路の主要な部分を
なし、従つてこれら抗生物質が特に効果的である
典型的な動物である。 A47934抗生物質はStreptomyces toyocaensis
NRRL15009、またはA47934を産出するその変異
株または変種を、同化し得る炭素源、窒素源、無
機塩を含む培地中で、好気的深部培養発酵条件下
に、抗生物質活性が十分に得られるまで培養する
ことにより生産される。 他の微生物の場合と同様、A47934を産生する
培養株、NRRL15009の特性は変異しやすい。例
えば、NRRL15009株の、またはこの株に由来す
る、天然変異株、突然変異株（自然発生または誘
発生）、形質接合体（transconjugant）または遺
伝子組換え体（プラスミド上の組換えDNAを含
む）であつて、A47934抗生物質を産生するもの
は全て本発明に使用できる。 Streptomyces toyocaensis NRRL15009より
抗生物質A47934を製造するには多数の異なる培
地が使用される。然し、生産、最適収率、生産物
の分離の容易さにおける経済性の面からある一定
の培地が望ましい。これらの培地には、同化し得
る炭素源、窒素源および無機塩類が含まれてい
る。炭素源として適しているものにはブドウ糖、
馬鈴薯デキストリン、タピオカ・デキストリン、
とうもろこし澱粉、および糖蜜がある。窒素源と
して適しているものには大豆粗粒、カゼイン酸水
解物、牛肉エキス、および大豆粉がある。 微生物の生育に不可欠な必須微量元素はとうも
ろこし浸漬液を用いることにより得られるが、ま
た培地の他の構成成分に含まれている不純物に、
微生物の成長と生合成に必要な量に見合う十分量
が含まれている。然しながら培地中に更にナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ア
ンモニウム、塩素、炭酸、燐酸、硫酸、硝酸およ
びその他のイオンを生成することができる可溶性
無機塩栄養分を添加することは効果的である。 NRRL 15009から十分量の抗生物質A47934を
製造するには、タンク中で好気的深部培養発酵を
行なう。少量の抗生物質A47934は、振盪フラス
コ培養により得られる。タンク培養には、増殖接
種法が好ましい。増殖接種法とは、少量の培地に
微生物を胞子形、菌糸体断片または微生物を凍結
乾燥した小球を接種することにより、新鮮で発育
の盛んな培養株を得ることである。増殖接種物は
次いで大きいタンクに移し、そこで適当な培養時
間をかけ、A47934抗生物質を最適収量で製造す
る。 接種前の発酵培地のPHは製造に用いる培地によ
り異なるが、発酵が始まるとすべての培地のPHは
約PH6.4〜約7.0の範囲に入つて終う。 このA47934産生微生物は、約20゜から約40℃の
幅広い温度範囲でよく生育できる。NRRL15009
による抗生物質A47934の至適産生は約30℃の温
度で起こるものと思われる。 好気的深部培養法で通常行なわれる如く、無菌
空気を培地中に拡散させる。微生物の効率のよい
生育のために、タンク生産に用いられる通気量
（空気）は培地量当り１分間約0.1〜約0.5の範囲
で行なう（ｖ／ｖ／ｍ）。165リツトルの容器にお
ける至適割合は、約250RPM回転の普通の撹拌器
で撹拌した場合、約0.25v／ｖ／ｍである。大容
量の発酵培地に於いてもし泡の発生が問題となる
なら、プロピレングリコールの如き消泡剤を少量
（例えば0.2ml／Ｌ）加えてもよい。 A47934抗生物質は発酵の間中、寒天希釈法
（例：寒天井戸平板試験）または濁度測定法のい
ずれかの方法により、生産の度合をモニターでき
る。試験菌にはBacillus subtilis ATCC 6633を
用いた。全培養液検体は試験前に水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH10.5に調節し、遠心分離にかける。 抗生物質活性は一般に約36時間後には存在し、
発酵期間中最低７日間またはそれ以上残存する。
抗生物質の最大生産は発酵期間の約４〜５日目に
起こる。 A47934抗生物質は次に示す方法により発酵培
地から回収できる。A47934抗生物質の大部分は
細胞上または細胞内に吸着しているので、抗生物
質を細胞から遊離させるため、全培養液を水酸化
ナトリウムのような塩基性水溶液で約PH10.5に調
節する。珪藻土（Hyflo Super−cel，Johns−
manville Corp.）を過助剤として加えた後、
過する。過には圧搾過が適している。抗生
物質活性を含んでいる過を中性PH、例えばPH
7.0に合わせ、Diaion HP−20（多孔性の小球型の
スチレンジビニルベンゼン共重合体、三菱化学工
業株式会社、東京、日本国）と混合し、約60分ほ
どの一定期間撹拌する。抗生物質活性体は樹脂上
に吸着されているので、水層を樹脂から吸引また
は過により分離する。その他の適した吸着剤と
しては活性炭、シリカゲル、ポリアミド、アルミ
ナ、巨大網目状樹脂（XAD−２、XAD−４な
ど）およびイオン交換樹脂、特に陰イオン交換樹
脂（例えばIRA68、Dowex1）など、当分野で知
られているすべてが含まれる。 A47934の活性体を吸着しているHP−20樹脂は
水および水：メタノール（４：１）で洗滌し、
過する。次に溶出液として水：メタノール（１：
１）を用い、抗生物質を樹脂から溶出する。溶出
液を濃縮し、凍結乾燥して薄茶色の粗製A47934
の粉末を得る。本品は更に既知のクロマトグラフ
法により精製することができる。 抗生物質A47934はまた、培溶液を酸によつ
て約PH３に調節して完全に沈澱させ、過するこ
とにより、培養液から除くことができる。
A47934は約PH6.5で沈澱し始め、約PH３で沈澱が
完結する。塩酸、硫酸、燐酸の如き無機酸、酢
酸、ぎ酸の如き有機酸が酸性化に適している。こ
のようにして得られた粗製A47934は既知のクロ
マトグラフ法により更に精製することができる。 本発明を更に詳細に説明するため、以下に実施
例を挙げる。但し本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。 実施例 １ 第一段階の菌接種物の製造 Streptomyces toyocaensis NRRL 15009の寒
天斜面培養に用いるため、次の培地を用意した。 成 分 量（ｇ／Ｌ） トマト・ペースト 20.0 予じめ調理したオートミル 20.0 寒 天 20.0 脱イオン化水 適量を加えて全量 1.0リツトルとする 上記成分をよく混和すると、作られた培地はPH
5.0を示す。培地は滅菌する前に5N水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてPH6.7に調節する。滅菌後の
培地はPH6.5を示す。 Storeptomyces toyocaensis NRRL 15009の
胞子を上に示した成分で構成されている寒天斜面
培地上に接種し、接種した培地を約10日間、30℃
の温度で培養した。次いでこの培地から培養物の
凍結乾燥品を作り、これを以下の組成をもつ種培
地への接種に用いた。 成 分 量（ｇ／Ｌ） ブドウ糖 15.0 馬鈴薯デキストリン 20.0 大豆粗粒 15.0 酵母エキス 1.0 トウモロコシ浸漬液 10.0 CaCo3 2.0 冷水道水 適量を加えて全量 1.0リツトルとする 上記成分をよく混和すると、作られた培地はPH
5.6を示す。この培地を滅菌する前に5N水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてPH6.5に調整する。滅菌
後の培地はPH6.5〜6.7を示す。 種培地（50ml）を、250mlの広口エルレンマイ
ヤー・フラスコ中、直径２インチの弧を画く
250RPMの回転振盪機上、約30℃で約48時間培養
した。この培養した培地は、小型発酵装置に接種
する（接種量は培地の量に対し約１％とする）
か、または比較的大量の培養を生産するため、第
二段階の培地へ接種するのに用いられる。 A47934の発酵 培養された第二段階の培地（800ml）は以下の
組成をもつ無菌生産培地100リツトルへ接種する
のに用いられた。 成 分 量（ｇ／Ｌ） 消泡剤* 0.2 ブドウ糖 25.0 馬鈴薯デキストリン 30.0 糖 蜜 3.0 大豆粗粒 15.0 カゼイン・酸水解物 1.0 冷水道水 適量を加えて全量 1.0リツトルとする ＊Dow Corning Antifoam‘A' 上記成分をよく混和すると、出来上つた培地は
PH6.5を示した。この培地を滅菌する前に5N水酸
化ナトリウム水溶液を用いてPH7.5に調節する。
滅菌後の培地はPH6.9を示した。 接種された生産培地は165リツトルの発酵タン
ク中で約４〜4.75日間、約30℃の温度で発酵を行
なつた。発酵培地に無菌空気を0.25v／ｖ／ｍの
速度で通気し、通常の撹拌機で約200〜250RPM
の回転で撹拌した。 実施例 ２ A47934の分解 141リツトルの発酵液に5N水酸化ナトリウム水
溶液を加えてPH10.5に調節し、３％過助剤
（Hyflo Supre−cell、珪藻土、Johnson−
Manville Corp.）を加え、この混合物を約１時
間撹拌する。混合物を圧搾過にかけて過し、
抗生物質活性を含有する透明な液106リツトル
を得た。この液を5N希塩酸水溶液でPH7.0に調
節し、10.6リツトルのDaiaion HP−20樹脂（多
孔性の小球型のスチレンジビニルベンゼン共重合
体、三菱化学工業株式会社、東京、日本国）を
液に加えた。混合物を約60分間撹拌し、吸引また
は液によつて水層を樹脂から分離した。 抗生物質の活性を吸着している樹脂を水30リツ
トル、次いで水：メタノール（４：１）の混合液
30リツトルで２回、バツチ方式で洗浄する。その
都度溶媒と共に約30分間撹拌し、過して洗滌す
る。洗滌を終つた樹脂はメタノール：水（１：
１）の混合液30リツトルと約30分間撹拌し、同じ
操作をもう１回繰返して抗生物質活性体を樹脂か
ら溶離させる。メタノール：水（１：１）の液
を合わせて減圧下に約４〜５リツトルの容量まで
濃縮し（約６〜12％の固形物を含む）、凍結乾燥
することにより、約30〜40％の純度の抗生物質
A47934と同定される薄茶色の粉末79.1ｇを収得
した。通算収率は44〜49％であつた。 実施例 ３ 粗製A47934の酸沈澱による製造 A47934の発酵液450mlをPH10.5に調節して菌糸
体からA47934抗生物質を抽出し、この溶液を
過した。A47934抗生物質を含有する液を200ml
ずつに分け、沈澱を最大に得るためにそれぞれ
5N希塩酸水溶液でPH2.5に調節する。沈澱を遠心
分離により回収し、水洗し、もう１度遠心分離す
る。１区分から得られた結晶を水に懸濁し、凍結
乾燥することにより水に不溶性の粗製A47934、
186mgを得た（純度20％）。 他の区分から得られた結晶は水50mlに懸濁し、
5N水酸化ナトリウム水溶液でPH7.5に調節し、凍
結乾燥した。水に可溶性の粗製A47934抗生物質
を226mgの収量で得た（純度20％）。 これらのA47934抗生物質の粗製品は例えば
Diaion HP−20樹脂を用い、逆層HPLCの様な
既知の方法により精製することができる。 実施例 ４ 逆層クロマトグラフイーによるA47934の精製 粗製抗生物質A47934の30〜40ｇを水：アセト
ニトリル（12：８）350mlにPH８で溶解し、これ
を、酢酸アンモニウム２ｇ／Ｌ含有する水：アセ
トニトリル（86：14）の混液で平衡に達せしめた
逆層樹脂（Whatman Silicagel Lp−１／C18）
４リツトルを充填したChromatospac 100−unit
Instruments SA，Inc.，metuchen，N.J.）に適
した。検体を適用後、同じ溶媒系で展開し、400
mlずつ分画採取し、溶出液を254nmでモニターし
た。各分画は分析用HPLC〔Zorbax ODS樹脂
（0.25×25cmカラム）；酢酸アンモニウム２ｇ／Ｌ
含有の水：アセトニトリル（82：18）；225nm
（aufs 0.2）〕で試験し、A47934のみを含む分画
を集め（例；異なつた粗製A47934ロツトの32〜
60，37〜75，および51〜76の範囲の分画）約１リ
ツトルの量まで濃縮した。 同様の操作８回から得られた濃縮物を合わせた
全量８リツトルを、水に充填したDiaion HP−
20を入れたカラムにかけた。このクロマトグラフ
操作により濃縮物から酢酸アンモニウムを除くこ
とができる。次いでカラムを水６リツトルで洗
い、水：メタノール（４：１）および水：メタノ
ール（１：１）６リツトルで溶出した。この20％
メタノール溶出液を400mlまで濃縮し、凍結乾燥
することによりA47934の高精製品14.82ｇを収得
した。50％メタノール溶出液を１リツトルまで濃
縮し、凍結乾燥することによりA47934の高精製
品55.6ｇを収得した。この脱塩段階の通算収率は
81％であつた。 実施例 ５ 抗生物質A47934の結晶化 A47934の高精製品１ｇをアセトニトリル：水
（60：40）50mlに溶解し、混濁が生じるまで更に
アセトニトリルを加えた。室温で16時間静置後、
分離して来た粘着性の暗色物質を除き、溶液が混
濁するまで更にアセトニトリルを追加した。 更に室温に静置することにより析出する結晶を
過により回収し、アセトニトリルで洗滌し乾燥
する。結晶の重量は750mgであつた。結晶をアセ
トニトリル：水（60：40）50mlに溶解し、次いで
アセトニトリル300mlを撹拌しながら加えること
により再結晶した。静置して析出する結晶を別
し、アセトニトリルで洗い、真空下に乾燥した。
乾燥結晶は550mgであつた。真空下に更に100℃で
乾燥し、揮発性溶媒による重量減少が11％生じ
た。 実施例 ６ A47934のモノナトリウム塩の製造 A47934 130mgの水溶液16ml（0.1モル、PH4.8）
に水酸化ナトリウムの10mg／ml水溶液0.4mlを加
えた。溶液の最終PHは7.2であつた。溶液を凍結
乾燥してA47934のモノナトリウム塩153mgを得た
（Na＝2.4％）。 実施例 ７ A47934のジナトリウム塩の製造 水酸化ナトリウムの10mg／ml水溶液0.8ml（0.2
モル当量）をA47934の130mg、水溶液16ml（0.1
モル、PH4.8）へ撹拌しつつ加えた；最終PH8.1。
溶液を凍結乾燥しA47934のジナトリウム塩156mg
を得た。（Na＝3.6％） 実施例 ８ A47934のモノカリウム塩の製造 水酸化カリウム水溶液0.56ml（10mg／ml0.1モ
ル）を撹拌しつつA47934の130mgを含む水溶液16
ml（PH4.8、0.1モル）に加えると最終PH7.1となつ
た。溶液を凍結乾燥してA47934のモノカリウム
塩154mgを得た（Ｋ＝21.4％）。 実施例 ９ A47934のジカリウム塩の製造 水酸化カリウム水溶液1.12ml（10mg／ml、0.1
モル）を撹拌しつつ、A47934を130mg含む水溶液
16ml（0.1モル。PH4.8）に加えた。PHは7.95とな
る。溶液を凍結乾燥し、A47934のジカリウム塩
158mgを得た（Ｋ＝3.94％）。 実施例 10 A47934のバリウム塩の製造 塩化バリウムの飽和溶液２mlをA47934を100mg
含有する水溶液４mlに加えるとA47934のバリウ
ム塩が沈澱して来る。沈澱を遠心分離し、水５ml
ずつで２回洗滌し、その都度遠心分離する。沈澱
を再度水10mlに懸濁し、凍結乾燥することにより
水に不溶性のバリウム塩76mgを得た。 実施例 11 A47934のカルシウム塩の製造 塩化カルシウムの飽和水溶液２mlをA47934を
100mg含有する水溶液４mlに撹拌しつつ加えると、
A47934のカルシウム塩の沈澱が生成した。沈澱
を水５mlずつで２回洗滌し、その都度遠心分離
し、洗滌した沈澱を水10mlに懸濁せしめて凍結乾
燥した。A47934のカルシウム塩87mgが得られた。
物質または薬学的に許容し得るその塩を約10〜約
50ppm加えて投与することからなる離乳豚の成長
促進方法を提供するものである。A47934抗生物
質はまた、薬学的に許容し得る塩の形で飲料水に
加えて豚に投与することもできる。 A47934の利用は離乳豚の成長促進だけではな
く、その他にも市場に出せる大きさの例えば約
200ポンドにもなる成豚を含む種々の大きさの豚
の成長促進に対し有用性が期待される。 一般に、反芻動物を含む経済動物はその一生を
通じて種々の成長促進剤、疾病予防剤、および疾
病治療剤で処理される。これらの薬剤はしばしば
組合せて用いられる。ここに示した方法もまた他
の処置法と組合せて実施してもよい。 上記の結果に示される如く、抗生物質A47934
は反芻胃でのアセテートの生成を都合よく変化さ
せる。同じ処置が、線維質植物を盲腸で発酵する
単一胃動物でも有効である。ここで言う単一胃動
物とは線維質植物飼料を消費し、少なくともその
一部を微生物発酵によつて盲腸で消化する動物の
ことである。盲腸での発酵は、反芻胃での発酵と
類似の化学経路を辿る。 馬、豚、兎はその食餌の一部を盲腸での発酵に
よつて消化する典型的な動物である。このような
動物の全般的な飼料利用効率は、プロピオネー
ト／アセテートの比率に有益な変化を起こすこれ
らの抗生物質の経口投与により改善される。馬と
兎では盲腸での発酵が全消化経路の主要な部分を
なし、従つてこれら抗生物質が特に効果的である
典型的な動物である。 A47934抗生物質はStreptomyces toyocaensis
NRRL15009、またはA47934を産出するその変異
株または変種を、同化し得る炭素源、窒素源、無
機塩を含む培地中で、好気的深部培養発酵条件下
に、抗生物質活性が十分に得られるまで培養する
ことにより生産される。 他の微生物の場合と同様、A47934を産生する
培養株、NRRL15009の特性は変異しやすい。例
えば、NRRL15009株の、またはこの株に由来す
る、天然変異株、突然変異株（自然発生または誘
発生）、形質接合体（transconjugant）または遺
伝子組換え体（プラスミド上の組換えDNAを含
む）であつて、A47934抗生物質を産生するもの
は全て本発明に使用できる。 Streptomyces toyocaensis NRRL15009より
抗生物質A47934を製造するには多数の異なる培
地が使用される。然し、生産、最適収率、生産物
の分離の容易さにおける経済性の面からある一定
の培地が望ましい。これらの培地には、同化し得
る炭素源、窒素源および無機塩類が含まれてい
る。炭素源として適しているものにはブドウ糖、
馬鈴薯デキストリン、タピオカ・デキストリン、
とうもろこし澱粉、および糖蜜がある。窒素源と
して適しているものには大豆粗粒、カゼイン酸水
解物、牛肉エキス、および大豆粉がある。 微生物の生育に不可欠な必須微量元素はとうも
ろこし浸漬液を用いることにより得られるが、ま
た培地の他の構成成分に含まれている不純物に、
微生物の成長と生合成に必要な量に見合う十分量
が含まれている。然しながら培地中に更にナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ア
ンモニウム、塩素、炭酸、燐酸、硫酸、硝酸およ
びその他のイオンを生成することができる可溶性
無機塩栄養分を添加することは効果的である。 NRRL 15009から十分量の抗生物質A47934を
製造するには、タンク中で好気的深部培養発酵を
行なう。少量の抗生物質A47934は、振盪フラス
コ培養により得られる。タンク培養には、増殖接
種法が好ましい。増殖接種法とは、少量の培地に
微生物を胞子形、菌糸体断片または微生物を凍結
乾燥した小球を接種することにより、新鮮で発育
の盛んな培養株を得ることである。増殖接種物は
次いで大きいタンクに移し、そこで適当な培養時
間をかけ、A47934抗生物質を最適収量で製造す
る。 接種前の発酵培地のPHは製造に用いる培地によ
り異なるが、発酵が始まるとすべての培地のPHは
約PH6.4〜約7.0の範囲に入つて終う。 このA47934産生微生物は、約20゜から約40℃の
幅広い温度範囲でよく生育できる。NRRL15009
による抗生物質A47934の至適産生は約30℃の温
度で起こるものと思われる。 好気的深部培養法で通常行なわれる如く、無菌
空気を培地中に拡散させる。微生物の効率のよい
生育のために、タンク生産に用いられる通気量
（空気）は培地量当り１分間約0.1〜約0.5の範囲
で行なう（ｖ／ｖ／ｍ）。165リツトルの容器にお
ける至適割合は、約250RPM回転の普通の撹拌器
で撹拌した場合、約0.25v／ｖ／ｍである。大容
量の発酵培地に於いてもし泡の発生が問題となる
なら、プロピレングリコールの如き消泡剤を少量
（例えば0.2ml／Ｌ）加えてもよい。 A47934抗生物質は発酵の間中、寒天希釈法
（例：寒天井戸平板試験）または濁度測定法のい
ずれかの方法により、生産の度合をモニターでき
る。試験菌にはBacillus subtilis ATCC 6633を
用いた。全培養液検体は試験前に水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH10.5に調節し、遠心分離にかける。 抗生物質活性は一般に約36時間後には存在し、
発酵期間中最低７日間またはそれ以上残存する。
抗生物質の最大生産は発酵期間の約４〜５日目に
起こる。 A47934抗生物質は次に示す方法により発酵培
地から回収できる。A47934抗生物質の大部分は
細胞上または細胞内に吸着しているので、抗生物
質を細胞から遊離させるため、全培養液を水酸化
ナトリウムのような塩基性水溶液で約PH10.5に調
節する。珪藻土（Hyflo Super−cel，Johns−
manville Corp.）を過助剤として加えた後、
過する。過には圧搾過が適している。抗生
物質活性を含んでいる過を中性PH、例えばPH
7.0に合わせ、Diaion HP−20（多孔性の小球型の
スチレンジビニルベンゼン共重合体、三菱化学工
業株式会社、東京、日本国）と混合し、約60分ほ
どの一定期間撹拌する。抗生物質活性体は樹脂上
に吸着されているので、水層を樹脂から吸引また
は過により分離する。その他の適した吸着剤と
しては活性炭、シリカゲル、ポリアミド、アルミ
ナ、巨大網目状樹脂（XAD−２、XAD−４な
ど）およびイオン交換樹脂、特に陰イオン交換樹
脂（例えばIRA68、Dowex1）など、当分野で知
られているすべてが含まれる。 A47934の活性体を吸着しているHP−20樹脂は
水および水：メタノール（４：１）で洗滌し、
過する。次に溶出液として水：メタノール（１：
１）を用い、抗生物質を樹脂から溶出する。溶出
液を濃縮し、凍結乾燥して薄茶色の粗製A47934
の粉末を得る。本品は更に既知のクロマトグラフ
法により精製することができる。 抗生物質A47934はまた、培溶液を酸によつ
て約PH３に調節して完全に沈澱させ、過するこ
とにより、培養液から除くことができる。
A47934は約PH6.5で沈澱し始め、約PH３で沈澱が
完結する。塩酸、硫酸、燐酸の如き無機酸、酢
酸、ぎ酸の如き有機酸が酸性化に適している。こ
のようにして得られた粗製A47934は既知のクロ
マトグラフ法により更に精製することができる。 本発明を更に詳細に説明するため、以下に実施
例を挙げる。但し本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。 実施例 １ 第一段階の菌接種物の製造 Streptomyces toyocaensis NRRL 15009の寒
天斜面培養に用いるため、次の培地を用意した。 成 分 量（ｇ／Ｌ） トマト・ペースト 20.0 予じめ調理したオートミル 20.0 寒 天 20.0 脱イオン化水 適量を加えて全量 1.0リツトルとする 上記成分をよく混和すると、作られた培地はPH
5.0を示す。培地は滅菌する前に5N水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてPH6.7に調節する。滅菌後の
培地はPH6.5を示す。 Storeptomyces toyocaensis NRRL 15009の
胞子を上に示した成分で構成されている寒天斜面
培地上に接種し、接種した培地を約10日間、30℃
の温度で培養した。次いでこの培地から培養物の
凍結乾燥品を作り、これを以下の組成をもつ種培
地への接種に用いた。 成 分 量（ｇ／Ｌ） ブドウ糖 15.0 馬鈴薯デキストリン 20.0 大豆粗粒 15.0 酵母エキス 1.0 トウモロコシ浸漬液 10.0 CaCo3 2.0 冷水道水 適量を加えて全量 1.0リツトルとする 上記成分をよく混和すると、作られた培地はPH
5.6を示す。この培地を滅菌する前に5N水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてPH6.5に調整する。滅菌
後の培地はPH6.5〜6.7を示す。 種培地（50ml）を、250mlの広口エルレンマイ
ヤー・フラスコ中、直径２インチの弧を画く
250RPMの回転振盪機上、約30℃で約48時間培養
した。この培養した培地は、小型発酵装置に接種
する（接種量は培地の量に対し約１％とする）
か、または比較的大量の培養を生産するため、第
二段階の培地へ接種するのに用いられる。 A47934の発酵 培養された第二段階の培地（800ml）は以下の
組成をもつ無菌生産培地100リツトルへ接種する
のに用いられた。 成 分 量（ｇ／Ｌ） 消泡剤* 0.2 ブドウ糖 25.0 馬鈴薯デキストリン 30.0 糖 蜜 3.0 大豆粗粒 15.0 カゼイン・酸水解物 1.0 冷水道水 適量を加えて全量 1.0リツトルとする ＊Dow Corning Antifoam‘A' 上記成分をよく混和すると、出来上つた培地は
PH6.5を示した。この培地を滅菌する前に5N水酸
化ナトリウム水溶液を用いてPH7.5に調節する。
滅菌後の培地はPH6.9を示した。 接種された生産培地は165リツトルの発酵タン
ク中で約４〜4.75日間、約30℃の温度で発酵を行
なつた。発酵培地に無菌空気を0.25v／ｖ／ｍの
速度で通気し、通常の撹拌機で約200〜250RPM
の回転で撹拌した。 実施例 ２ A47934の分解 141リツトルの発酵液に5N水酸化ナトリウム水
溶液を加えてPH10.5に調節し、３％過助剤
（Hyflo Supre−cell、珪藻土、Johnson−
Manville Corp.）を加え、この混合物を約１時
間撹拌する。混合物を圧搾過にかけて過し、
抗生物質活性を含有する透明な液106リツトル
を得た。この液を5N希塩酸水溶液でPH7.0に調
節し、10.6リツトルのDaiaion HP−20樹脂（多
孔性の小球型のスチレンジビニルベンゼン共重合
体、三菱化学工業株式会社、東京、日本国）を
液に加えた。混合物を約60分間撹拌し、吸引また
は液によつて水層を樹脂から分離した。 抗生物質の活性を吸着している樹脂を水30リツ
トル、次いで水：メタノール（４：１）の混合液
30リツトルで２回、バツチ方式で洗浄する。その
都度溶媒と共に約30分間撹拌し、過して洗滌す
る。洗滌を終つた樹脂はメタノール：水（１：
１）の混合液30リツトルと約30分間撹拌し、同じ
操作をもう１回繰返して抗生物質活性体を樹脂か
ら溶離させる。メタノール：水（１：１）の液
を合わせて減圧下に約４〜５リツトルの容量まで
濃縮し（約６〜12％の固形物を含む）、凍結乾燥
することにより、約30〜40％の純度の抗生物質
A47934と同定される薄茶色の粉末79.1ｇを収得
した。通算収率は44〜49％であつた。 実施例 ３ 粗製A47934の酸沈澱による製造 A47934の発酵液450mlをPH10.5に調節して菌糸
体からA47934抗生物質を抽出し、この溶液を
過した。A47934抗生物質を含有する液を200ml
ずつに分け、沈澱を最大に得るためにそれぞれ
5N希塩酸水溶液でPH2.5に調節する。沈澱を遠心
分離により回収し、水洗し、もう１度遠心分離す
る。１区分から得られた結晶を水に懸濁し、凍結
乾燥することにより水に不溶性の粗製A47934、
186mgを得た（純度20％）。 他の区分から得られた結晶は水50mlに懸濁し、
5N水酸化ナトリウム水溶液でPH7.5に調節し、凍
結乾燥した。水に可溶性の粗製A47934抗生物質
を226mgの収量で得た（純度20％）。 これらのA47934抗生物質の粗製品は例えば
Diaion HP−20樹脂を用い、逆層HPLCの様な
既知の方法により精製することができる。 実施例 ４ 逆層クロマトグラフイーによるA47934の精製 粗製抗生物質A47934の30〜40ｇを水：アセト
ニトリル（12：８）350mlにPH８で溶解し、これ
を、酢酸アンモニウム２ｇ／Ｌ含有する水：アセ
トニトリル（86：14）の混液で平衡に達せしめた
逆層樹脂（Whatman Silicagel Lp−１／C18）
４リツトルを充填したChromatospac 100−unit
Instruments SA，Inc.，metuchen，N.J.）に適
した。検体を適用後、同じ溶媒系で展開し、400
mlずつ分画採取し、溶出液を254nmでモニターし
た。各分画は分析用HPLC〔Zorbax ODS樹脂
（0.25×25cmカラム）；酢酸アンモニウム２ｇ／Ｌ
含有の水：アセトニトリル（82：18）；225nm
（aufs 0.2）〕で試験し、A47934のみを含む分画
を集め（例；異なつた粗製A47934ロツトの32〜
60，37〜75，および51〜76の範囲の分画）約１リ
ツトルの量まで濃縮した。 同様の操作８回から得られた濃縮物を合わせた
全量８リツトルを、水に充填したDiaion HP−
20を入れたカラムにかけた。このクロマトグラフ
操作により濃縮物から酢酸アンモニウムを除くこ
とができる。次いでカラムを水６リツトルで洗
い、水：メタノール（４：１）および水：メタノ
ール（１：１）６リツトルで溶出した。この20％
メタノール溶出液を400mlまで濃縮し、凍結乾燥
することによりA47934の高精製品14.82ｇを収得
した。50％メタノール溶出液を１リツトルまで濃
縮し、凍結乾燥することによりA47934の高精製
品55.6ｇを収得した。この脱塩段階の通算収率は
81％であつた。 実施例 ５ 抗生物質A47934の結晶化 A47934の高精製品１ｇをアセトニトリル：水
（60：40）50mlに溶解し、混濁が生じるまで更に
アセトニトリルを加えた。室温で16時間静置後、
分離して来た粘着性の暗色物質を除き、溶液が混
濁するまで更にアセトニトリルを追加した。 更に室温に静置することにより析出する結晶を
過により回収し、アセトニトリルで洗滌し乾燥
する。結晶の重量は750mgであつた。結晶をアセ
トニトリル：水（60：40）50mlに溶解し、次いで
アセトニトリル300mlを撹拌しながら加えること
により再結晶した。静置して析出する結晶を別
し、アセトニトリルで洗い、真空下に乾燥した。
乾燥結晶は550mgであつた。真空下に更に100℃で
乾燥し、揮発性溶媒による重量減少が11％生じ
た。 実施例 ６ A47934のモノナトリウム塩の製造 A47934 130mgの水溶液16ml（0.1モル、PH4.8）
に水酸化ナトリウムの10mg／ml水溶液0.4mlを加
えた。溶液の最終PHは7.2であつた。溶液を凍結
乾燥してA47934のモノナトリウム塩153mgを得た
（Na＝2.4％）。 実施例 ７ A47934のジナトリウム塩の製造 水酸化ナトリウムの10mg／ml水溶液0.8ml（0.2
モル当量）をA47934の130mg、水溶液16ml（0.1
モル、PH4.8）へ撹拌しつつ加えた；最終PH8.1。
溶液を凍結乾燥しA47934のジナトリウム塩156mg
を得た。（Na＝3.6％） 実施例 ８ A47934のモノカリウム塩の製造 水酸化カリウム水溶液0.56ml（10mg／ml0.1モ
ル）を撹拌しつつA47934の130mgを含む水溶液16
ml（PH4.8、0.1モル）に加えると最終PH7.1となつ
た。溶液を凍結乾燥してA47934のモノカリウム
塩154mgを得た（Ｋ＝21.4％）。 実施例 ９ A47934のジカリウム塩の製造 水酸化カリウム水溶液1.12ml（10mg／ml、0.1
モル）を撹拌しつつ、A47934を130mg含む水溶液
16ml（0.1モル。PH4.8）に加えた。PHは7.95とな
る。溶液を凍結乾燥し、A47934のジカリウム塩
158mgを得た（Ｋ＝3.94％）。 実施例 10 A47934のバリウム塩の製造 塩化バリウムの飽和溶液２mlをA47934を100mg
含有する水溶液４mlに加えるとA47934のバリウ
ム塩が沈澱して来る。沈澱を遠心分離し、水５ml
ずつで２回洗滌し、その都度遠心分離する。沈澱
を再度水10mlに懸濁し、凍結乾燥することにより
水に不溶性のバリウム塩76mgを得た。 実施例 11 A47934のカルシウム塩の製造 塩化カルシウムの飽和水溶液２mlをA47934を
100mg含有する水溶液４mlに撹拌しつつ加えると、
A47934のカルシウム塩の沈澱が生成した。沈澱
を水５mlずつで２回洗滌し、その都度遠心分離
し、洗滌した沈澱を水10mlに懸濁せしめて凍結乾
燥した。A47934のカルシウム塩87mgが得られた。
第１図は抗生物質A47934の赤外吸収スペクト
ル（KBr法）である。
ル（KBr法）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式を有する抗生物質A47934または
薬学的に許容し得るその塩。 ２ 次の構造式： を有する抗生物質A47934の製造方法であつて、
Streptomyces toyocaensis NRRL 15009または
抗生物質A47943を生産するその天然変異株また
は突然変異株を、同化し得る炭素源、窒素源およ
び無機塩を含む培地中で、好気的発酵条件下で深
部培養することを特徴とする方法。 ３ 培地からA47934抗生物質を分離する工程を
含む第２項に記載の方法。 ４ 次の構造式： を有する抗生物質A47934または薬学的に許容し
得るその塩の化学療法的有効量を反芻動物に投与
することを特徴とする、該反芻動物の飼料利用効
率を増大させる方法。 ５ 次の構造式： を有する抗生物質A47934または薬学的に許容し
得るその塩の化学療法的有効量をヒト以外の温血
動物に投与することを特徴とするヒト以外の温血
動物の成長促進方法。 ６ 次の構造式： を有する抗生物質A47934または薬学的に許容し
得るその塩を活性成分とすることを特徴とする飼
料用プレミツクス。 ７ 一またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形
剤または希釈剤と組合わせた、次の構造式： を有する抗生物質A47934または薬学的に許容し
得るその塩を活性成分とする坑菌用医薬製剤。 ８ 一またはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形
剤または希釈剤と組合わせた、次の構造式： を有する抗生物質A47934または薬学的に許容し
得るその塩を活性成分とする坑菌用動物薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US403842 | 1982-07-30 | ||
| US06/403,842 US4462942A (en) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | A47934 Antibiotic and process for production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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