JPH044313B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH044313B2 JPH044313B2 JP12067282A JP12067282A JPH044313B2 JP H044313 B2 JPH044313 B2 JP H044313B2 JP 12067282 A JP12067282 A JP 12067282A JP 12067282 A JP12067282 A JP 12067282A JP H044313 B2 JPH044313 B2 JP H044313B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- group
- benz
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- -1 p-fluorobenzoylpropyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;methanol Chemical compound OC.CCC(C)=O UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMRNOSREMVEDTC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloro-2-oxoethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 VMRNOSREMVEDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(Cl)=O YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 FXFDJSQOCVDXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219264 Petunia hybrida C4H2 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQZZLESJXQAATF-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chloro-2-oxoethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 ZQZZLESJXQAATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLOSXQOAXKAOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-carbonochloridoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(Cl)=O SKLOSXQOAXKAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規の１−フエニル−２，５−ベンズ
オキサゾシン誘導及びその製法に係る。
モルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如き激烈な痛みを緩
和するためにはその投与も止むを得ないが、その
麻薬性が高いために長期投与や短期であつても集
中投与には不適当である。蓋し、これにより中毒
症を惹起させ場合によつては廃人に至らしめる可
能性を有しているからである。一方、従来非麻薬
性鎮痛剤とされて来た薬剤であつても、その作用
が強力なものには麻薬性のあるものが見出されて
おり、従つて鎮痛効果の高さと麻薬性とには何等
かの相関関係が存在するものと考えざるを得な
い。このために現在では麻薬性がなく、従つて安
全域が汎く且つ作用の緩和な鎮痛剤が渇望されて
いる。
斯くて、本発明の目的は作用の緩和なこの種の
鎮痛剤の有効成分となり得る化合物及びその製法
を提供することにある。
本発明による化合物は、式
（式中Ｒはフエネチル基、又は芳香族環にヒドロ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、基
−NHCOCH＝CHCOOC2H5、−NHCOCH2Br、
−NHCOCH2CH2COOC2H5又は３，４−デヒド
ロ−スクシンイミド基を有している置換フエネチ
ル基、若しくはｐ−フルオルベンゾイルプロピル
基を意味する）
にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンズオキサゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得
るその塩である。
式にて示される化合物及びその塩は文献未記
載の新規物質であつて、本発明方法によれば式
にて示される１−フエニル−１，３，５，６−テ
トラヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オキサ
ゾシンから出発し、
ａ） 還元剤の存在において式
（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R1は水素、
ハロゲン原子又はアセトキシ基を意味する）に
て示される化合物と反応させ、この場合にR1
がアセトキシ基である式の化合物を用いて反
応させた時には反応生成物の相当する部位を分
解するか、
ｂ） 式
（Ｘは前記の意味を有する）にて示される化合
物と反応させ、必要に応じ得たる化合物の−
NO2基を接触還元により−NH2基に変じ、更
に必要であればこの還元生成物を式
R3COX （）
（式中Ｘは前記の意味を有し、R3は基−
CH2Br、−CH2CH2COOC2H5又は−CH＝
CHCOOC2H5を意味する）にて示される化合
物と反応させて上記還元生成物における−
NH2基を−NHCOR3基（R3は前記の意味を有
する）に変ずるか、又は上記還元生成物を無水
マレイン酸と反応させて該還元生成物における
−NH2基を
The present invention relates to a novel 1-phenyl-2,5-benzoxazosine derivative and its production method. Administration of morphine analgesics is unavoidable in order to alleviate severe pain such as cancer pain, but its high narcotic properties make it unsuitable for long-term administration or intensive administration even for short periods of time. . This is because it has the potential to cause poisoning and even lead to incompetence. On the other hand, even among drugs that have traditionally been considered non-narcotic analgesics, some with strong effects have been found to have narcotic properties. We can't help but think that there is some kind of correlation. For this reason, there is currently a strong desire for analgesics that are non-narcotic, have a wide safety margin, and have mild effects. Therefore, an object of the present invention is to provide a compound that can be used as an active ingredient of this type of analgesic drug with mild action, and a method for producing the same. Compounds according to the invention have the formula (In the formula, R is a phenethyl group, or a hydroxy group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a group -NHCOCH=CHCOOC 2 H 5 , -NHCOCH 2 Br,
-NHCOCH2CH2COOC2H5 or a substituted phenethyl group having a 3,4-dehydro-succinimide group, or a p-fluorobenzoylpropyl group), a novel 1 - phenyl- It is a 2,5-benzoxazosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. The compound represented by the formula and its salt is a new substance that has not been described in any literature, and according to the method of the present invention, the compound represented by the formula Starting from 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine shown in (In the formula, X means a halogen atom, R 1 is hydrogen,
(representing a halogen atom or an acetoxy group), in this case R 1
When reacting with a compound of the formula in which is an acetoxy group, the corresponding part of the reaction product is decomposed, or b) (X has the above-mentioned meaning) to react with the compound represented by -
NO 2 groups are converted to -NH 2 groups by catalytic reduction, and if necessary, this reduction product is converted to the formula R 3 COX (), where X has the meaning given above and R 3 is a group -NH 2 .
CH 2 Br, −CH 2 CH 2 COOC 2 H 5 or −CH=
- in the above reduction product by reacting with a compound represented by CHCOOC 2 H 5
Either converting the NH 2 group to a -NHCOR 3 group (R 3 has the above meaning) or reacting the above reduction product with maleic anhydride to convert the -NH 2 group in the reduction product.
【式】基に変ずるか、又は
ｂ） 式
（式中Ｘは前記の意味を有する）にて示される
化合物と反応させれば遊離塩基が得られ、その
塩は該塩基を常法で処理することにより得るこ
とができる。
尚、出発物質として使用される式の化合物
は、２−ベンゾイル安息香酸から出発し下記反
応式に示されるようにして合成することができ
る〔特公昭44−8512公報及び“Bull.Soc.
Chim”第10巻第347頁（1943年）参照〕。
次に、製造例及び薬理試験例に関連して本発
明を更に詳細に説明する。
製造例 １
１−フエニル−５−（ｐ−ヒドロキシフエネチ
ル−１，３，４，６−テトラヒドロ−5H−ベ
ンズ〔ｆ〕−２，５オキサゾシン
１−フエニル−１，３，４，５−テトラヒドロ
−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オキサゾシン蓚酸
塩24.5ｇ（58.5ミリモル）を遊離塩基となし、乾
燥CHCl3500mlに溶解させ、トリエチルアミン８
ｇ（79.2ミリモル）を添加し、−５〜−10℃でｐ
−アセトキシフエニルアセチルクロリド14ｇ
（70.52ミリモル）のCHCl3100ml溶液を40分間で
滴下し、次いで室温下で撹拌（20分間で15℃に上
昇する）した後に溶媒を留去し、テトラヒドロフ
ラン150ml及びエチルエーテル150mlを添加し、氷
冷撹拌下にLiAlH412ｇを添加し、５分間還流処
理した後に水で分解し、CH2Cl2で抽出し、更に
酢酸エチルで抽出し、抽出液を合併し、乾燥さ
せ、溶媒を留去し、CH2Cl2と酢酸エチルとの
１：１混液に溶解させ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製すれば目的化合物が得ら
れる。
目的化合物を塩酸塩に変じ、メタノールから再
結晶すれば無色針状晶14.5ｇ（62.8％）が得られ
る。
塩酸塩
融点：247〜248℃
元素分析：C24H25NO2・HCl
計算；C72.81 H6.62 N3.54
実測；C73.02 H6.61 N3.65
IRスペクトルνKBr naxcm-1：2250〜2700[Formula] or b) Formula A free base is obtained by reacting with a compound represented by the formula (wherein X has the above-mentioned meaning), and a salt thereof can be obtained by treating the base in a conventional manner. The compound of the formula used as a starting material can be synthesized starting from 2-benzoylbenzoic acid as shown in the reaction formula below [see Japanese Patent Publication No. 44-8512 and "Bull.Soc.
Chim” Vol. 10, p. 347 (1943)]. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to production examples and pharmacological test examples. Production Example 1 1-Phenyl-5-(p-hydroxyphenethyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5oxazosine 1-phenyl-1,3,4,5- 24.5 g (58.5 mmol) of tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocine oxalate as the free base was dissolved in 500 ml of dry CHCl 3 and triethylamine 8
g (79.2 mmol) and p
-Acetoxyphenylacetyl chloride 14g
(70.52 mmol) in 100 ml of CHCl 3 was added dropwise over 40 minutes, then after stirring at room temperature (rising to 15°C in 20 minutes), the solvent was distilled off, 150 ml of tetrahydrofuran and 150 ml of ethyl ether were added, and ice 12 g of LiAlH 4 was added under cold stirring, refluxed for 5 minutes, then decomposed with water, extracted with CH 2 Cl 2 and further extracted with ethyl acetate, the extracts were combined, dried and the solvent was evaporated. Then, the target compound is obtained by dissolving it in a 1:1 mixture of CH 2 Cl 2 and ethyl acetate and purifying it by silica gel column chromatography. When the target compound is converted into its hydrochloride and recrystallized from methanol, 14.5 g (62.8%) of colorless needles are obtained. Hydrochloride melting point: 247-248℃ Elemental analysis: C 24 H 25 NO 2・HCl calculation; C72.81 H6.62 N3.54 actual measurement; C73.02 H6.61 N3.65 IR spectrum ν KBr nax cm -1 : 2250~2700
【式】ツヴイーター型 遊離塩基 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.47−3.07（6H，ｍ，NCＨ 2CH2O及び[Formula] Zweeter type free base NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.47−3.07 (6H, m, NC H 2 CH 2 O and
【式】
3.60−4.50（2H，ｍ，NCH2CＨ 2O−
4.83 （2H，ABq，Ｊ＝13Hz，
[Formula] 3.60−4.50 (2H, m, NCH 2 C H 2 O− 4.83 (2H, ABq, J=13Hz,
【式】）
5.78 （1H，ｓ，
[Formula]) 5.78 (1H, s,
【式】）
6.25 （1H，幅広，OH「D2Oにて消失）
6.58−7.50（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
製造例 ２
１−フエニル−５−ｍ−ヒドロキシフエネチル
−１，３，４，６−テトラヒドロ−5H−ベン
ズ〔ｆ〕−２，５−オキサゾシン
ｐ−アセトキシフエニルアセチルクロリドの代
りにｍ−アセトキシフエニルアセチルクロリドを
用いた点を除き製造例１と同様にして合成され
た。
塩酸塩
収率：64.5％
融点：〜220℃（分解）溶解開始温度明確なら
ず
元素分析：C24H25NO2・HCl
計算：C72.81 H6.62 N3.54
実測：C72.60 H6.70 N3.53
IRスペクトルνKBr naxcm-1：特性的吸収なし
遊離塩基
MSスペクトル：
M+：359（EI），360（CI）
ミリマス分析：359，1867（エラー；−1.5）
C24H25NO2
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
2.50−3.05（6H，ｍ，Ｎ−CH2 CH2O及び
Ｎ−ＣH2 −ＣH2 −フエニル）
3.7−4.5（2H，ｍ，Ｎ−ＣH2 CH2O）
4.37 （2H，ABq，Ｊ＝13Hz，C6−
H2）
5.62 （1H，幅広ｓ，OH）
5.73 （1H，ｓ，C1−Ｈ）
6.5−7.7（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
製造例 ３
５−ｐ−クロルフエネチル−１−フエニル−
１，３，４，６−テトラヒドロ−5H−ベンズ
〔ｆ〕−２，５−オキサゾシン
ｐ−アセトキシフエニルアセチルクロリドの代
りにｐ−クロルフエニルアセチルクロリドを用い
た点を除き製造例１と同様にして合成された。
塩酸塩
収率：44％
融点：173〜175℃（メタノール−エチルエーテ
ル）
元素分析；C24H24NOCl・HCl・１／２H2O
計算；C68.09 H6.19 N3.31
実測；C68.08 H6.23 N3.29
遊離塩基
NMRスペクトル（CDCl3）δppm；
2.50−3.00（6H，ｍ，−OCH2CH2 Ｎ及び[Formula]) 6.25 (1H, wide, OH "disappeared in D 2 O") 6.58-7.50 (13H, m, Ar-H) Production example 2 1-phenyl-5-m-hydroxyphenethyl-1,3 ,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine Synthesized in the same manner as Production Example 1 except that m-acetoxyphenylacetyl chloride was used instead of p-acetoxyphenylacetyl chloride. Hydrochloride yield: 64.5% Melting point: ~220℃ (decomposition) Dissolution start temperature unclear Elemental analysis: C 24 H 25 NO 2 HCl Calculation: C72.81 H6.62 N3.54 Actual measurement: C72. 60 H6.70 N3.53 IR spectrum ν KBr nax cm -1 : Free base with no characteristic absorption MS spectrum: M + : 359 (EI), 360 (CI) Millimus analysis: 359, 1867 (error; -1.5) C 24 H 25 NO 2 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.50-3.05 (6H, m, N- CH 2 CH 2 O and N-C H 2 -C H 2 -phenyl) 3.7-4.5 (2H, m, N −CH 2 CH 2 O) 4.37 (2H, ABq, J=13Hz, C 6 −
H 2 ) 5.62 (1H, wide s, OH) 5.73 (1H, s, C 1 -H) 6.5-7.7 (13H, m, Ar-H) Production example 3 5-p-chlorophenethyl-1-phenyl-
1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine Same as Production Example 1 except that p-chlorophenylacetyl chloride was used instead of p-acetoxyphenylacetyl chloride. It was synthesized by Hydrochloride yield: 44% Melting point: 173-175°C (methanol-ethyl ether) Elemental analysis: C 24 H 24 NOCl・HCl・1/2H 2 O Calculation: C68.09 H6.19 N3.31 Actual measurement: C68. 08 H6.23 N3.29 Free base NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm; 2.50−3.00 (6H, m, −OCH 2 CH 2 N and
【式】）
3.53〜4.40（2H，ｍ，−OCH2 CH2N）
4.28 （2H，ABq，Ｊ＝13Hz，
[Formula]) 3.53~4.40 (2H, m, −OC H 2 CH 2 N) 4.28 (2H, ABq, J=13Hz,
【式】）
5.80 （1H，ｓ，
[Formula]) 5.80 (1H, s,
【式】）
6.63〜7.43（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
製造例 ４
５−フエネチル−１−フエニル−１，３，４，
６−テトラヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５
−オキサゾシン
ｐ−アセトキシフエニルアセチルクロリドの代
りにフエニルアセチルクロリドを用いた点を除
き、製造例１と同様にして合成された。
塩酸塩
収率：85％
融点：194〜196.5℃（分解）（メタノール−メ
チルエチルケトン）
元素分析：C24H25NO・HCl
計算；C75.87 H6.90 N3.69
実測；C75.88 H6.87 N3.56
遊離塩基
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
2.57〜3.23（6H，ｍ，NCH2 CH2O及び
NCH2 ＣH2 φ）
3.53〜4.33（2H，ｍ，NCH2CH2 Ｏ−）
4.25 （2H，ABq，Ｊ＝13Hz，
[Formula]) 6.63-7.43 (13H, m, Ar-H) Production example 4 5-phenethyl-1-phenyl-1,3,4,
6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5
-Oxazosine Synthesized in the same manner as in Production Example 1 except that p-acetoxyphenylacetyl chloride was used instead of phenylacetyl chloride. Hydrochloride Yield: 85% Melting point: 194-196.5℃ (decomposition) (methanol-methyl ethyl ketone) Elemental analysis: C 24 H 25 NO・HCl Calculated; C75.87 H6.90 N3.69 Actual measurement; C75.88 H6.87 N3.56 Free base NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.57-3.23 (6H, m, NC H 2 CH 2 O and
NC H 2 C H 2 φ) 3.53~4.33 (2H, m, NCH 2 C H 2 O-) 4.25 (2H, ABq, J=13Hz,
【式】）
5.75 （1H，ｓ，
[Formula]) 5.75 (1H, s,
【式】）
6.40−7.4（14H，ｍ，Ar−Ｈ）
製造例 ５
５−（ｐ−アミノフエネチル）−１，３，４，６
−テトラヒドロ−１−フエニル−5H−ベンズ
〔ｆ〕−２，５−オキサゾシン
１−フエニル−１，３，５，６−テトラヒドロ
−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オキサゾシン蓚酸
塩3.5ｇを遊離塩基となし、これに乾燥ジメチル
ホルムアミド40ml、NaHCO31.2ｇ及び、ｐ−ニ
トロフエネチルブロミド３ｇを添加し、窒素雰囲
気下に100〜105℃で６時間に亘り撹拌した。冷
後、反応混合物を氷水中に注ぎエーテル抽出し
た。エーテル抽出液を水洗後にNa2SO4にて乾燥
させ、過し、液からエーテルを留去した。得
たる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（エーテル）にて精製し、次いで塩酸塩に変じ
た後にメタノール80mlに溶解させ、これに５％
Pd−C0.4ｇを加えて接触還元処理した。約２時
間に亘り撹拌した後に過して触媒を除去し、
液からメタノールを留去した。得たる残渣にアン
モニア水及びエーテルを添加して抽出処理し、エ
ーテル層を分取し、水洗し、Na2SO4にて乾燥さ
せ、エーテルを留去して油状物を得た。この油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（エー
テル）にて精製すれば目的化合物が得られる。こ
れを更に塩酸塩に変じ、メタノールに溶解させ、
次いで塩酸のエーテル溶液を添加して完全に２塩
酸塩とならしめた。メタノールを留去しつつメチ
ルエチルケトンを添加すれば塩酸塩2.3ｇ（63.9
％）が得られる。
本製造例における工程の途次で５−（ｐ−ニト
ロフエネチル）−１，３，４，６−テトラヒドロ
−１−フエニル−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オ
キサゾシンが生成するが、この化合物を単離し、
物性等を調べた分析データは下記の通りである。
塩酸塩
融点：199−202℃（分解）（メタノール−メチ
ルエチルケトン）
元素分析：C24H24N2O3・HCl・１／２H2O
計算；C66.43 H6.04 N6.46
実測；C66.13 H6.23 N6.37
遊離塩基
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
2.5〜3.25（6H，ｍ，ＮCH2 CH2O and
[Formula]) 6.40-7.4 (14H, m, Ar-H) Production example 5 5-(p-aminophenethyl)-1,3,4,6
-Tetrahydro-1-phenyl-5H-benz[f]-2,5-oxazosine Add 3.5 g of 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine oxalate. To the free base were added 40 ml of dry dimethylformamide, 1.2 g of NaHCO 3 and 3 g of p-nitrophenethyl bromide, and the mixture was stirred at 100-105° C. for 6 hours under nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried over Na 2 SO 4 and filtered, and the ether was distilled off from the liquid. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (ether), then converted to hydrochloride, dissolved in 80 ml of methanol, and added with 5%
Catalytic reduction treatment was performed by adding 0.4 g of Pd-C. After stirring for about 2 hours, remove the catalyst by filtration,
Methanol was distilled off from the liquid. Aqueous ammonia and ether were added to the obtained residue for extraction treatment, and the ether layer was separated, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and the ether was distilled off to obtain an oily substance. The target compound is obtained by purifying this oil by silica gel column chromatography (ether). This was further converted into hydrochloride, dissolved in methanol,
Then, an ether solution of hydrochloric acid was added to completely convert the dihydrochloride. Adding methyl ethyl ketone while distilling off methanol yields 2.3 g (63.9 g) of hydrochloride.
%) is obtained. During the process in this production example, 5-(p-nitrophenethyl)-1,3,4,6-tetrahydro-1-phenyl-5H-benz[f]-2,5-oxazosine is produced, but this compound isolated,
The analytical data of physical properties etc. are as follows. Hydrochloride Melting point: 199-202℃ (decomposed) (methanol-methyl ethyl ketone) Elemental analysis: C 24 H 24 N 2 O 3・HCl・1/2H 2 O Calculated; C66.43 H6.04 N6.46 Measured; C66. 13 H6.23 N6.37 Free base NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.5-3.25 (6H, m, N CH 2 CH 2 O and
【式】））
3.6〜4.4（2H，ｍ，NCH2 CH2 Ｏ）
4.28（2H，ABq，Ｊ＝12.6Hz，Δ＝58.7Hz，
[Formula])) 3.6 to 4.4 (2H, m, NCH 2 CH 2 O) 4.28 (2H, ABq, J = 12.6Hz, Δ = 58.7Hz,
【式】） 5.79（1H，ｓ，【formula】) 5.79 (1H, s,
【式】）
6.8〜7.5（7H，ｍ，C6H5 and
[Formula]) 6.8~7.5 (7H, m, C 6 H 5 and
【式】） 7.95〜8.25（2H，ｍ，【formula】) 7.95~8.25 (2H, m,
【式】）
５−（ｐ−アミノフエネチル）−１，３，４，６
−テトラヒドロ−１−フエニル−5H−ベンズ
〔ｆ〕−２，５−オキサゾシンの分析データ：
塩酸塩
融点：208−213℃（分解）、（メタノールとメチ
ルエチルケトンとの混液）
元素分析：C24H26N2O・2HCl・H2O
計算：C64.14 H6.28 N6.23
実測：C63.99 H6.46 N6.19
IRスペクトルνneatcm-1：
3340，320（NH2）νs，δas1620（NH2）δ
遊離塩基
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
2.33−2.93（6H，ｍ，NCH2 CH2O−及び
[Formula]) 5-(p-aminophenethyl)-1,3,4,6
-Tetrahydro-1-phenyl-5H-benz[f]-2,5-oxazosine analytical data: Hydrochloride Melting point: 208-213°C (decomposition), (mixture of methanol and methyl ethyl ketone) Elemental analysis: C 24 H 26 N 2 O・2HCl・H 2 O Calculated: C64.14 H6.28 N6.23 Actual measurement: C63.99 H6.46 N6.19 IR spectrum ν neat cm -1 : 3340, 320 (NH 2 ) νs, δas1620 ( NH 2 ) δ Free base NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 2.33−2.93 (6H, m, NC H 2 CH 2 O− and
【式】）
3.20 （2H，幅広ｓ，NH2）
3.55−4.22（2H，ｍ，NCH2CH2 Ｏ−）
4.20 （2H，ABq，Ｊ＝13Hz，
[Formula]) 3.20 (2H, wide s, NH 2 ) 3.55−4.22 (2H, m, NCH 2 C H 2 O−) 4.20 (2H, ABq, J=13Hz,
【式】）
5.75 （1H，ｓ，
[Formula]) 5.75 (1H, s,
【式】）
6.28−7.43（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
製造例 ６
４−〔〔４−〔２−（１−フエニル−１，３，４，
６−テトラヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５
−オキサゾシン−５−イール）エチル〕フエニ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸エチ
ル
製造例５に記載の方法で得たる５−（ｐ−アミ
ノフエネチル）−１−フエニル−１，３，４，６
−テトラヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オ
キサゾシン2.21ｇ（6.17ミリモル）をテトラヒド
ロフラン100mlに溶解させ、アルゴン気流下に０
℃で３−（クロルホルミル）アクリル酸エチル
1.10ｇ（6.79ミリモル）のテトラヒドロフラン25
ml溶液を30分間で添加し、更に30分間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮した後に、水を添加し、
アンモニア水で塩基性となし、CH2Cl2抽出し、
水洗し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリ
カゲル短カラムクロマトグラフイー（エチルエー
テル）して精製すれば、黄色油状物として目的化
合物2.57ｇ（86.1％）が得られる。
メタノール中で塩酸塩となし、メタノール−メ
チルエチルケトンから再結晶させれば、融点209
〜212℃（分解）の無色プリズム晶となる。
遊離塩基
MSスペクトル：
EIm／ｚ：484（M+），252（塩基）
CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：485（Ｍ＋１）
ハイMSm／ｚ：C30H32N2O（M+）
計算；484，2362
実測；484，2390
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
1.30 （3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH2CH3 ）
2.6〜3.1（6H，ｍ，C4−H2及び
NCH2CH2Ar）
3.82 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
4.24 （2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−ＣH2 CH3）
3.6〜4.4（2H，ｍ，C3−H2）
4.47 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
5.80 （1H，ｓ，C1−Ｈ）
6.9〜7.7（15H，ｍ，オレフイン性プロトン
及びAr−Ｈ）
7.9〜8.3（1H，ｍ，[Formula]) 6.28-7.43 (13H, m, Ar-H) Production example 6 4-[[4-[2-(1-phenyl-1,3,4,
6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5
-oxazocin-5-yl)ethyl]phenyl]amino]-4-oxo-2-butenoic acid ethyl 5-(p-aminophenethyl)-1-phenyl-1,3,4 obtained by the method described in Production Example 5 ,6
-Tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine 2.21 g (6.17 mmol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was heated to zero under an argon stream.
Ethyl 3-(chloroformyl)acrylate at °C
1.10 g (6.79 mmol) of tetrahydrofuran 25
ml solution was added over 30 minutes and stirred for an additional 30 minutes. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, water was added,
Made basic with aqueous ammonia, extracted with CH2Cl2 ,
Washing with water, drying over Na 2 SO 4 , concentration under reduced pressure, and purification by short column chromatography on silica gel (ethyl ether) yields 2.57 g (86.1%) of the desired compound as a yellow oil. When converted into the hydrochloride in methanol and recrystallized from methanol-methyl ethyl ketone, the melting point is 209.
Forms colorless prismatic crystals at ~212℃ (decomposition). Free base MS spectrum: EIm/z: 484 (M + ), 252 (base) CI (i-Bu) m/z: 485 (M+1) High MSm/z: C 30 H 32 N 2 O (M + ) calculation ;484,2362 Actual measurement;484,2390 NMR spectrum ( CDCl3 ) δppm: 1.30 (3H, t, J=7.0Hz, CH2CH3 ) 2.6-3.1 (6H , m, C4 - H2 and
NCH 2 CH 2 Ar) 3.82 (1H, d, J = 13.0Hz, C 6 −H) 4.24 (2H, q, J = 7.0Hz, −CH 2 CH 3 ) 3.6 to 4.4 (2H, m, C 3 -H2 ) 4.47 (1H, d, J = 13.0Hz, C6 -H) 5.80 (1H, s, C1 -H) 6.9~7.7 (15H, m, olefinic proton and Ar-H) 7.9~8.3 (1H, m,
【式】D2O添加
で消失）
塩酸塩
元素分析：C30H32N2O4・HCl
計算；C69.15 H6.38 N5.38
実測；C68.86 H6.34 N5.31
IRスペクトルνKBr naxcm-1：2550（Ｎ＋Ｈ）1715，
1675（Ｃ＝Ｏ）
製造例 ７
５−〔４−（ブロムアセチルアミノ）フエネチ
ル〕−１−フエニル−１，３，４，６−テトラ
ヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オキサゾ
シン
３−（クロルホルミル）アクリル酸エチルの代
りにブロモアセチルクロリドを用いた点を除き製
造例６と同様にして合成された。
塩酸塩
収率：90.6％
結晶形態：無色プリズム晶
融点：200〜203℃（分解）（メタノール−メ
チルエチルケトン）
元素分析：C26H27BrN2O2・HCl
計算；C60.53 H5.47 N5.43
実測；C60.60 H5.50 N5.48
IRスペクトルνKBr naxcm-1：
2600（Ｎ＋Ｈ），1690（Ｃ＝Ｏ）
NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm：
3.2〜3.6（6H，ｍ，C4−H2及び
NCH2CH2Ar）
4.27 （2H，ｓ，−CH2Br）
3.8〜4.8（3H，ｍ，C3−H2及びC6−Ｈ）
5.0〜5.6（1H，ｍ，C6−Ｈ）
5.93 （1H，ｓ，C1−Ｈ）
7.0〜7.8（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
遊離塩基
MSスペクトル：
EIm／ｚ；478，480（M+），105（塩基）
CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ；479，481（Ｍ＋１）
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
2.7〜3.0（6H，ｍ，C4−H2及び
NCH2CH2Ar）
3.78 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
4.00及び4.17（2H，2s，−CH2Br）
3.5〜4.3（2H，ｍ，C3−H2）
4.77 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
5.80 （1H，ｓ，C1−Ｈ）
6.8〜7.7（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
7.9〜8.4（1H，ｍ，[Formula] Disappears with addition of D 2 O) Hydrochloride elemental analysis: C 30 H 32 N 2 O 4・HCl Calculation: C69.15 H6.38 N5.38 Actual measurement: C68.86 H6.34 N5.31 IR spectrum ν KBr nax cm -1 : 2550 (N+H) 1715,
1675 (C=O) Production Example 7 5-[4-(bromoacetylamino)phenethyl]-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine 3- It was synthesized in the same manner as in Production Example 6 except that bromoacetyl chloride was used instead of ethyl (chloroformyl)acrylate. Hydrochloride Yield: 90.6% Crystal form: Colorless prismatic crystal Melting point: 200-203℃ (decomposition) (methanol-methyl ethyl ketone) Elemental analysis: C 26 H 27 BrN 2 O 2・HCl Calculation; C60.53 H5.47 N5. 43 Actual measurement; C60.60 H5.50 N5.48 IR spectrum ν KBr nax cm -1 : 2600 (N+H), 1690 (C=O) NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm: 3.2-3.6 (6H, m, C 4 −H 2 and
NCH 2 CH 2 Ar) 4.27 (2H, s, -CH 2 Br) 3.8 to 4.8 (3H, m, C 3 - H 2 and C 6 - H) 5.0 to 5.6 (1H, m, C 6 - H) 5.93 (1H, s, C 1 -H) 7.0-7.8 (13H, m, Ar-H) Free base MS spectrum: EIm/z; 478, 480 (M + ), 105 (base) CI (i-Bu) m /z; 479, 481 (M+1) NMR spectrum ( CDCl3 ) δppm: 2.7-3.0 (6H, m, C4 - H2 and
NCH 2 CH 2 Ar) 3.78 (1H, d, J=13.0Hz, C 6 −H) 4.00 and 4.17 (2H, 2s, −CH 2 Br) 3.5 to 4.3 (2H, m, C 3 −H 2 ) 4.77 (1H, d, J=13.0Hz, C 6 −H) 5.80 (1H, s, C 1 −H) 6.8 to 7.7 (13H, m, Ar−H) 7.9 to 8.4 (1H, m,
【式】D2O添加
で消失）
製造例 ８
４−〔〔４−〔２−（１−フエニル−１，３，４，
６−テトラヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５
−オキサゾシン−５−イール）エチル〕フエニ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸エチル
３−（クロルホルミル）アクリル酸エチルの代
りに３−（クロルホルミル）プロピオン酸エチル
を用いた点を除き製造例６と同様にして合成され
た。
フマル酸塩
収率：97.5％
結晶形態：無色プリズム晶
融点：148〜149℃（分解）（メタノール−メチ
ルエチルケトン）
元素分析：C30H34N2O4・C4H4O4・H2O
計算；C65.79 H6.50 N4.51
実測；C65.59 H6.42 N4.47
IRスペクトルνKBr naxcm-1：
2500（Ｎ＋Ｈ），1720，1680（Ｃ＝Ｏ）
遊離塩基
MSスペクトル：
EIm／ｚ；486（M+），252（塩基）
CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ；487（Ｍ＋１）
ハイMSm／ｚ；C30H34N2O4（M+）
計算；486，2517
実測；486，2542
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
1.25 （3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，−CH2CH3 ）
2.5〜3.0（10H，ｍ，C4−H2，
NCH2CH2Ar及び−CH2−）
3.82 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
4.15 （2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−ＣH2 CH3）
3.7〜4.4（2H，ｍ，C3−H2）
4.75 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
5.80 （1H，ｓ，C1−Ｈ）
6.8〜7.6（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
7.3〜7.8（1H，ｍ，[Formula] Disappears by addition of D 2 O) Production example 8 4-[[4-[2-(1-phenyl-1,3,4,
6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5
-Oxazocin-5-yl)ethyl]phenyl]amino]-4-oxo-butanoic acid ethyl ester Production example except that ethyl 3-(chloroformyl)propionate was used instead of ethyl 3-(chloroformyl)acrylate It was synthesized in the same manner as 6. Fumarate Yield: 97.5% Crystal form: Colorless prismatic crystal Melting point: 148-149℃ (decomposed) (methanol-methyl ethyl ketone) Elemental analysis: C 30 H 34 N 2 O 4・C 4 H 4 O 4・H 2 O Calculated; C65.79 H6.50 N4.51 Measured; C65.59 H6.42 N4.47 IR spectrum ν KBr nax cm -1 : 2500 (N+H), 1720, 1680 (C=O) Free base MS spectrum: EIm /z; 486 (M + ), 252 (base) CI (i-Bu) m/z; 487 (M+1) High MSm/z; C 30 H 34 N 2 O 4 (M + ) Calculation; 486, 2517 Actual measurement ;486,2542 NMR spectrum ( CDCl3 ) δppm: 1.25 (3H, t, J=7.0Hz, -CH2CH3 ) 2.5-3.0 (10H , m, C4 - H2 ,
NCH 2 CH 2 Ar and -CH 2 -) 3.82 (1H, d, J = 13.0Hz, C 6 -H) 4.15 (2H, q, J = 7.0Hz, -CH 2 CH 3 ) 3.7 to 4.4 (2H , m, C3 - H2 ) 4.75 (1H, d, J=13.0Hz, C6 - H) 5.80 (1H, s, C1 -H) 6.8~7.6 (13H, m, Ar-H) 7.3~ 7.8 (1H, m,
【式】D2O添加
で消失）
製造例 ９
５−〔４−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキ
ソ−1H−ピロール−１−イール）フエネチル〕
−１−フエニル−１，３，４，６−テトラヒド
ロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オキサゾシン
製造例５に記載の方法で得たる５−（ｐ−アミ
ノフエネチル−１−フエニル−１，３，４，６−
テトラヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オキ
サゾシン1.00ｇ（2.79ミリモル）のテトラヒドロ
フラン20ml溶液にアルゴン気流下で無水マレイン
酸328mg（3.35ミリモル）を添加し、1.5時間還流
処理した。冷後に、エチルエーテル30mlを添加
し、生じた結晶1.24ｇ（97.5％）を取した。
この結晶にアルゴン気流下にAc2O28mlと
NaOAc560mg（6.83ミリモル）とを添加し、２時
間に亘り還流処理した。
反応混合物を減圧濃縮し、NaHCO3溶液で中
和し、CH2Cl2抽出し、水洗し、Na2SO4にて乾燥
させ、更に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル20ｇ、エチルエーテル）で分離精
製し、Rf＝0.2（シリカゲル、エチルエーテル）の
化合物1.00ｇ（81.8％）を得た。これをフマル酸
のメチルエチルケトン溶液に添加して結晶化すれ
ばフマル酸塩が得られる。
フマル酸塩
収率：81.8％
結晶形態：淡黄色プリズム晶
融点：186〜187℃（分解）
元素分析：C28H26N2O3・C4H4O4
計算；C69.30 H5.45 N5.05
実測；C69.15 H5.44 N5.08
IRスペクトルνKBr naxcm-1：
2500（Ｎ＋Ｈ），1710（Ｃ＝Ｏ）
遊離塩基
MSスペクトル：
EIm／ｚ；438（M+），252（塩基）
CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ；439（Ｍ＋１）
ハイMSm／ｚ；C28H26N2O3
計算；438、1944
実測；438、1967
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
2.7〜3.0（6H，ｍ，C4−H2及び
NCH2CH2Ar）
3.83 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
3.6〜4.4（2H，ｍ，C3−H2）
4.80 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
5.82 （1H，ｓ，C1−Ｈ）
6.80 （2H，ｓ，オレフイン性プロトン）
6.8〜7.5（13H，ｍ，Ar−Ｈ）
製造例 10
５−〔３−（４−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−１−フエニル−１，３，４，６−テトラ
ヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，５−オキサゾ
シン
アルゴン気流下に、１−フエニル−１，３，
４，６−テトラヒドロ−5H−ベンズ〔ｆ〕−２，
５−オキサゾシン1.79ｇ（7.50ミリモル）と２−
（３−クロルプロピル）−２−（４−フルオルフエ
ニル）−１，３−ジオキソラン2.42ｇ（9.90ミリ
モル）と、NaHCO31.13ｇ（13.5ミリモル）と、
ジメチルホルムアミド30mlとの混合物を100℃で
７時間に亘り撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、水100mlを添加し、
CH2Cl2抽出し、水洗し、Na2SO4で乾燥させ、更
に減圧濃縮して褐色油状物4.0ｇを得た。
メタノール50mlに溶解させ、3N−HCl8mlを添
加し、室温で４時間に亘り撹拌し、減圧濃縮し、
メタノール／メチルエチルケトンから結晶化すれ
ば、目的化合物の塩酸塩1.93ｇ（58.6％）が得ら
れ、エタノールから再結晶すれば融点192−194℃
（分解）の無色プリズム晶が得られる。
塩酸塩
元素分析：C26H26FNO2・HCl
計算；C70.98 H6.19 N3.18
実測；C70.75 H6.15 N3.19
IRスペクトルνKBr naxcm-1：
2600（Ｎ＋Ｈ），1680（Ｃ＝Ｏ）
遊離塩基
MSスペクトル：
EIm／ｚ；403（M+），194（塩基）
CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ；404（Ｍ＋１）
ハイMSm／ｚ；C26H26FNO2（M+）
計算；403、1947
実測；403、1972
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
1.8〜3.2（8H，ｍ，C4H2及び−CH2−）
3.70 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
3.7〜4.4（2H，ｍ，C3−H2）
4.70 （1H，ｄ，Ｊ＝13.0Hz，C6−Ｈ）
5.78 （1H，ｓ，C1−Ｈ）
6.8〜7.4（11H，ｍ，Ar−Ｈ）
7.8〜8.1（2H，ｍ，C2,6−Ｈ）
薬理試験例
本発明による化合物として製造例１、３、４及
び５により得られた化合物（塩酸塩）を選択し、
又対照体として公知の鎮痛剤であるネフオパムを
選択して、鎮痛効果、急性毒性及び浮腫性を試験
した結果は、下表に示される通りであり、これか
ら本発明による化合物は非麻薬性鎮痛薬とされて
いるネフオパムと比較してその作用が略々同等で
あり、安全域の汎いものであり、従つて現在要求
されている鎮痛剤としての要件を満たしているこ
とが判る。[Formula] Disappears by addition of D 2 O) Production example 9 5-[4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrrol-1-yl)phenethyl]
-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine 5-(p-aminophenethyl-1-phenyl-1, 3,4,6-
To a solution of 1.00 g (2.79 mmol) of tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine in 20 ml of tetrahydrofuran was added 328 mg (3.35 mmol) of maleic anhydride under an argon atmosphere, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling, 30 ml of ethyl ether was added and 1.24 g (97.5%) of the resulting crystals were collected. Add 28 ml of Ac 2 O to this crystal under a stream of argon.
560 mg (6.83 mmol) of NaOAc was added and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with NaHCO3 solution, extracted with CH2Cl2 , washed with water , dried over Na2SO4 , further concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography (20 g of silica gel, ethyl ether). Separation and purification was performed to obtain 1.00 g (81.8%) of a compound with Rf = 0.2 (silica gel, ethyl ether). If this is added to a solution of fumaric acid in methyl ethyl ketone and crystallized, a fumarate salt can be obtained. Fumarate Yield: 81.8% Crystal form: Pale yellow prismatic crystal Melting point: 186-187℃ (decomposed) Elemental analysis: C 28 H 26 N 2 O 3・C 4 H 4 O 4 calculation; C69.30 H5.45 N5.05 Actual measurement; C69.15 H5.44 N5.08 IR spectrum ν KBr nax cm -1 : 2500 (N+H), 1710 (C=O) Free base MS spectrum: EIm/z; 438 (M + ), 252 (Base) CI (i- Bu ) m/z; 439 (M+1) High MSm/z; C28H26N2O3 calculation; 438 , 1944 actual measurement; 438, 1967 NMR spectrum ( CDCl3 ) δppm: 2.7~ 3.0 (6H, m, C 4 − H 2 and
NCH 2 CH 2 Ar) 3.83 (1H, d, J = 13.0Hz, C 6 - H) 3.6 - 4.4 (2H, m, C 3 - H 2 ) 4.80 (1H, d, J = 13.0Hz, C 6 - H) 5.82 (1H, s, C 1 -H) 6.80 (2H, s, olefinic proton) 6.8-7.5 (13H, m, Ar-H) Production example 10 5-[3-(4-fluorobenzoyl) propyl]-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine 1-phenyl-1,3,
4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,
1.79 g (7.50 mmol) of 5-oxazocine and 2-
2.42 g (9.90 mmol) of (3-chloropropyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolane, and 1.13 g (13.5 mmol) of NaHCO 3 .
The mixture with 30 ml of dimethylformamide was stirred at 100°C for 7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 100 ml of water was added,
It was extracted with CH 2 Cl 2 , washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain 4.0 g of a brown oil. Dissolve in 50 ml of methanol, add 8 ml of 3N-HCl, stir at room temperature for 4 hours, concentrate under reduced pressure,
Crystallization from methanol/methyl ethyl ketone yields 1.93 g (58.6%) of the hydrochloride salt of the target compound; recrystallization from ethanol gives a melting point of 192-194°C.
(decomposition) colorless prismatic crystals are obtained. Hydrochloride elemental analysis: C 26 H 26 FNO 2・HCl Calculated; C70.98 H6.19 N3.18 Actual measurement; C70.75 H6.15 N3.19 IR spectrum ν KBr nax cm -1 : 2600 (N+H), 1680 (C=O) Free base MS spectrum: EIm/z; 403 (M + ), 194 (base) CI (i-Bu) m/z; 404 (M+1) High MSm/z; C 26 H 26 FNO 2 ( M + ) Calculation; 403, 1947 Actual measurement; 403, 1972 NMR spectrum ( CDCl3 ) δppm: 1.8-3.2 (8H, m, C4H2 and -CH2- ) 3.70 (1H, d , J = 13.0Hz, C 6 −H) 3.7 to 4.4 (2H, m, C 3 − H 2 ) 4.70 (1H, d, J=13.0Hz, C 6 −H) 5.78 (1H, s, C 1 −H) 6.8 to 7.4 ( 11H, m, Ar-H) 7.8-8.1 (2H, m, C 2,6 -H) Pharmacological test example The compounds (hydrochloride) obtained in Production Examples 1, 3, 4 and 5 were used as compounds according to the present invention. choose,
Nefopam, a known analgesic, was selected as a control substance and the analgesic effect, acute toxicity and edematability were tested. The results are shown in the table below, and from this it can be seen that the compound according to the present invention is a non-narcotic analgesic. Compared to Nefopam, which is said to be a drug, its effects are almost the same and the safety margin is broader, so it can be seen that it satisfies the current requirements as an analgesic.
【表】【table】
Claims (1)
ロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、
基−NHCOCH＝CHCOOC2H5、−
NHCOCH2Br、−NHCOCH2CH2COOC2H5又は
３，４−デヒドロ−ズクシンイミド基を有してい
る置換フエネチル基、若しくはｐ−フルオルベン
ゾイルプロピル基を意味する） にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンズオキサゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得
るその塩。 ２ 式 にて示される１−フエニル−１，３，５，６−テ
トラヒドロ−5H−ベンズ［ｆ］−２，５−オキサ
ゾシンを還元剤の存在において式 （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R1は水素、
ハロゲン原子又はアセトキシ基を意味する） にて示される化合物と反応させ、この場合にR1
がアセトキシ基を意味する化合物を用いて反応さ
せた時には反応生成物の相当する部位を分解し、
更に必要に応じ得たる反応生成物を薬理学的に許
容し得る塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R2は水素原子、ハロゲン原子又はヒド
ロキシ基を意味する） にて示される新規の１−フエニル−２，５−ベン
ズオキサゾシン誘導体又はその塩の製法。 ３ 式 にて示される１−フエニル−１，３，５，６−テ
トラヒドロ−5H−ベンズ［ｆ］−２，５−オキサ
ゾシンと式 （式中Ｘはハロゲン現原子を意味する）にて示
される化合物とを反応させ、得たる反応生成物を
必要に応じ薬理学的に許容し得る塩に変ずること
を特徴とする、式 にて示される新規の１−フエニル−２，５−ベン
ズオキサゾシン誘導体又はその塩の製法。 ４ 式 にて示される１−フエニル−１，３，５，６−テ
トラヒドロ−5H−ベンズ［ｆ］−２，５−オキサ
ゾシンと式 （式中Ｘはハロゲン現原子を意味する） にて示される化合物とを反応させ、得たる式 にて示される化合物を接触還元し、次いで必要に
応じ生成物を薬理学的に許容し得る塩に変ずるこ
とを特徴とする、式 にて示される新規の１−フエニル−２，５−ベン
ズオキサゾシン誘導体又はその塩の製法。 ５ 式 にて示される１−フエニル−１，３，５，６−テ
トラヒドロ−5H−ベンズ［ｆ］−２，５−オキサ
ゾシンと式 （式中Ｘはハロゲン現原子を意味する）にて示
される化合物とを反応させ、得たる式 にて示される化合物を接触還元し、得たる式 にて示される化合物と式 R3COX （） （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3は基−
CH2Br、−CH2CH2COOC2H5又は−CH＝
CHCOOC2H5を意味する） にて示される化合物と反応させ、次いで得たる反
応生成物を必要に応じ生成物を薬理学的に許容し
得る塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R3は前記の意味を有する） にて示される新規の１−フエニル−２，５−ベン
ズオキサゾシン誘導体又はその塩の製法。 ６ 式 にて示される１−フエニル−１，３，５，６−テ
トラヒドロ−5H−ベンズ［ｆ］−２，５−オキサ
ゾシンと式 （式中Ｘはハロゲン原子を意味する）にて示さ
れる化合物とを反応させ、得たる式 にて示される化合物を接触還元し、得たる式 にて示される化合物と無水マレイン酸とを反応さ
せ、次いで反応生成物を必要に応じ薬理学的に許
容し得る塩に変ずることを特徴とする、式 にて示される新規の１−フエニル−２，５−ベン
ズオキサゾシン誘導体又はその塩の製法。 ７ 式 にて示される１−フエニル−１，３，５，６−テ
トラヒドロ−5H−ベンズ［ｆ］−２，５−オキサ
ゾシンと式 （式中Ｘはハロゲン原子を意味する）にて示さ
れる化合物と反応させ、次いで反応生成物を必要
に応じ薬理学的に許容し得る塩に変ずることを特
徴とする、式 にて示される新規の１−フエニル−２，５−ベン
ズオキサゾシン誘導体又はその塩の製法。[Claims] 1 formula (In the formula, R is a phenethyl group, or a hydroxy group, a halogen atom, a nitro group, an amino group on the aromatic ring,
Group −NHCOCH=CHCOOC 2 H 5 , −
NHCOCH 2 Br, -NHCOCH 2 CH 2 COOC 2 H 5 or a substituted phenethyl group having a 3,4-dehydro-zuccinimide group, or a p-fluorobenzoylpropyl group) 1-Phenyl-2,5-benzoxazosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2 formulas In the presence of a reducing agent, 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine represented by the formula (In the formula, X means a halogen atom, R 1 is hydrogen,
(representing a halogen atom or acetoxy group), in this case R 1
When reacting with a compound that means an acetoxy group, the corresponding part of the reaction product is decomposed,
Furthermore, if necessary, the reaction product is converted into a pharmacologically acceptable salt. (In the formula, R2 means a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxy group.) A method for producing a novel 1-phenyl-2,5-benzoxazosine derivative or a salt thereof. 3 formulas 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine and the formula (wherein X means a halogen atom) and the resulting reaction product is converted into a pharmacologically acceptable salt as necessary. A method for producing a novel 1-phenyl-2,5-benzoxazosine derivative or a salt thereof shown in 4 formula 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine and the formula (In the formula, X means a halogen current atom) The formula obtained by reacting with the compound shown in catalytic reduction of a compound represented by the formula and then optionally converting the product into a pharmacologically acceptable salt. A method for producing a novel 1-phenyl-2,5-benzoxazosine derivative or a salt thereof shown in 5 formula 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine and the formula (In the formula, X means a halogen current atom) The formula obtained by catalytic reduction of the compound shown in The compound represented by the formula R 3 COX () (in the formula, X means a halogen atom, and R 3 is a group -
CH 2 Br, −CH 2 CH 2 COOC 2 H 5 or −CH=
CHCOOC 2 H 5 ), and the resulting reaction product is then optionally converted into a pharmacologically acceptable salt. (In the formula, R 3 has the above-mentioned meaning.) A method for producing a novel 1-phenyl-2,5-benzoxazosine derivative or a salt thereof. 6 formula 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine and the formula (In the formula, X means a halogen atom) The formula obtained by catalytic reduction of the compound shown in A compound represented by the formula is reacted with maleic anhydride, and then the reaction product is converted into a pharmacologically acceptable salt as necessary. A method for producing a novel 1-phenyl-2,5-benzoxazosine derivative or a salt thereof shown in 7 formula 1-phenyl-1,3,5,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazosine and the formula (wherein X means a halogen atom), and then, if necessary, the reaction product is converted into a pharmacologically acceptable salt. A method for producing a novel 1-phenyl-2,5-benzoxazosine derivative or a salt thereof shown in
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12067282A JPS5913769A (en) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Novel 1-phenyl-2,5-benzoxazocine derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12067282A JPS5913769A (en) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Novel 1-phenyl-2,5-benzoxazocine derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5913769A JPS5913769A (en) | 1984-01-24 |
| JPH044313B2 true JPH044313B2 (en) | 1992-01-27 |
Family
ID=14792070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12067282A Granted JPS5913769A (en) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Novel 1-phenyl-2,5-benzoxazocine derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5913769A (en) |
-
1982
- 1982-07-13 JP JP12067282A patent/JPS5913769A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5913769A (en) | 1984-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2704984B2 (en) | Method for producing nitrogen-containing bicyclic compound | |
| JPH03176468A (en) | Isoindolone derivative | |
| Daidone et al. | Synthesis and pharmacological study of ethyl 1-methyl-5-[2-substituted-4-oxo-3 (4H)-quinazolinyl]-1H-pyrazole-4-acetates | |
| NL8000641A (en) | TETRAHYDROQUINOLINE-2-CARBONIC ACIDS AND THEIR SALTS. | |
| CA2030569A1 (en) | Isoindolone derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| OA13317A (en) | Derivatives of N-heterocyclylmethylbenzamides, their preparation and their therapeutic application. | |
| JPH11505236A (en) | Phenyldihydrobenzofuran | |
| JPS62273976A (en) | Amino-thiazole and oxazole derivative | |
| WO1998015552A1 (en) | 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND APPLICATION THEREOF IN THERAPEUTICS | |
| JP3368565B2 (en) | Double substituted aryl compounds showing selective leukotriene B (4) antagonist activity | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| Lopes et al. | Diels–Alder reactions of 3-(1H-tetrazol-5-yl)-nitrosoalkenes: Synthesis of functionalized 5-(substituted)-1H-tetrazoles | |
| KR20050067212A (en) | Novel pyrimidine-4,6-dicarboxamides for the selective inhibition of collagenases | |
| JP3037991B2 (en) | New aconitine compounds and analgesic / anti-inflammatory agents | |
| JP2003509494A (en) | Muscarinic antagonist | |
| FR2671551A1 (en) | NOVEL ARYL TRIAZINIC STRUCTURE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| US20040209875A1 (en) | Nonsteroidal antiinflammatory agents | |
| JPH044313B2 (en) | ||
| RU2236410C2 (en) | Method for preparing derivatives of pyrazolopyrimidinone for treatment of impotency | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4859671A (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide useful as an anxiolytic agent | |
| FR2508457A1 (en) | PYRROLO (2,1-B) QUINAZOLINES AND PYRIDO (2,1-B) QUINAZOLINES SUBSTITUTED, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USES | |
| EP0254527B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| JPH0613515B2 (en) | Pyrazolo [1,5-a] pyridine derivative and therapeutic agent containing the same | |
| EP0419297A1 (en) | Process for the separation of optical isomers from 1,4-dihydropyridine derivatives |