JPH0443918B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 17−ケトステロイド類（）から対応する16β
−メチル−17−ケトステロイド（）への転化は
当業者に周知である。例えば合衆国特許第
3039528号と第3704253号、Gazz.Chim.Ital.91巻
672頁（1961年）を参照のこと。方法のほとんど
は幾分の16α−メチル異性体を生ずる。J.Org.
Chem.43巻4679頁（1978年）でジー・ニーフ（G.
Neef）は、3β−アセトキシ−16−メチルアンド
ロスト−５−エン−17−オンで16β−メチル／
16α−メチルの熱力学的平衡混合物は78.5／21.5
であると決定した。

ピー・ドラギエール（P.deRuggiere）らは、
Gazz.Chim.Ital.91巻672頁（1961年）の678頁で、
17−ケトステロイド（）を対応する16β−メチ
ル−17−ケトステロイド（）へ転化する３段階
方法を明らかにしている。この方法はグリオキサ
ル化、メチル化及び脱グリオキサル化を伴う。ド
ラギエールは16β−メチル／16α−メチルの生成
物比を明らかにしていないが、得たのは低収率
（45.8％）であつた。16β−メチルコーチコイド類
の生産用出発材料としての16β−メチル−17−ケ
トステロイド類（）の重要性のため、当業者は
β−立体配置で16−メチル基を立体選択的に17−
ケトステロイドへ付加し高収量を得ようという試
みを続けた。

本発明の改良法は、△⁴−３−ケト及び3β−ヒ
ドロキシ−△⁵−ステロイド出発材料をC₃位置で
保護することによつて、16β−メチル生成物の収
率を大巾に高め、それによつて本発明は90／10よ
り大きく約95／５までの16β−メチル／16α−メ
チル比をつくり出している。

ここに明らかにされているのは、式（Aa、
Ab、Ca）の化合物類からなる群から選ばれ
る16β−メチル−17−ケトステロイド類の製法で
あつて、以下の段階からなる。

(1) 式（Aa、Ab、Ca）の化合物類からな
る群から選ばれる17−ケトステロイドをアルカ
リ金属アルコキシドの存在下にC₁₆活性化剤と
接触させて、式（Aa、Ab、Ca）の16置
換ステロイドの陰イオンをつくる。

(2) 段階(1)からの16−置換ステロイド（）の陰
イオンをメチル化剤と接触させて、式（Aa、
Ab、Ca）の16−メチル−16−置換ステロ
イドをつくる。

(3) 段階(2)からの16−メチル−16−置換ステロイ
ドをアルコール含有溶媒中で強塩基と接触させ
る。

又ここで明らかにされているのは、式Ｂの
16β−メチル−17−ケトステロイドの製法であつ
て、以下の段階からなる。

(1) 式Ｂの17−ケトステロイドをアルカリ金属
アルコキシドの存在下にC₁₆活性化剤と接触し
て、式Ｂの16−置換ステロイドの陰イオンを
つくる。

(2) 16−置換ステロイドＢの陰イオンをメチル
化剤と接触させて、式Ｂの16−メチル−16−
置換ステロイドをつくる。

(3) 16−メチル−16−置換ステロイドをアルコー
ル含有溶媒中で強塩基と接触させる。

17−ケトステロイド（Ａ−Ｃ）出発物質は
当業者に良く知られているか、又は当業者に良く
知られた方法によつて知られた化合物から容易に
製造出来る。

Gazz.Chim.Ital.でドラギエールらは3β−ヒド
ロキシ−17−ケトステロイドを反応させ、16β−
メチル−17−ケト−ステロイドをつくつたが、わ
ずか45.8％の収率であつた。本発明は出発材料の
C₃官能基を保護することによつて、16β−メチル
−17−ケトステロイド（）の収率を著しく加良
している。良好な16β／16α−メチル異性体比で
高収率をあげるには、△⁴−３−ケト（(A)と3β−
ヒドロキシ(C)17−ケトステロイド（）出発材料
はC₃官能基を保護化されていなければならない。
△^1,4−３−ケト−17−ケトステロイド（Ｂ）出
発材料はC₃ケトンが保護されていることを必要
としない。△⁴−３−ケト−17−ケトステロイド
（Ａ）はエノールエーテル（Aa）又はケタール
（Ab）として保護される。3β−ヒドロキシ−△⁵
ステロイド類（Ｃ）はエーテル（Ca）として
保護される。好ましいエノールエーテル（Aa）
はメチル又はエチルエーテルである。好ましいケ
タール（Ab）はエチレンケタールである。3β−
ヒドロキシ−△⁵ステロイド類(C)に好ましい保護
基はメチル、又はTHPエーテルである。エノー
ルエーテルは当業者に周知の方法によつてつくら
れる。J.Org.Chem.26巻3925頁（1961年）；「ステ
ロイド反応」カール・ジエラツシ編、ホールデ
ン・デイ、サンフランシスコ、1963年、42〜45
頁；及び合衆国特許第3516991号（調製例１）を
参照のこと。ケタール類(b)も周知の方法によつて
つくられる。前掲「ステロイド反応」11〜14頁を
参照のこと。

17−ケトステロイド（）をC₁₆でメチル化す
るために、17−ケトステロイド（）の適当な型
のものは、16−置換ステロイド（）を形成する
ことによつてまず活性化される。17−ケトステロ
イド（）をジアルキルオキサアレート、アルキ
ルフオルメート又はジアルキルカーボネート（こ
こでアルキル部分は１〜３個の炭素原子）からな
る群から選ばれるC₁₆活性化剤と、アルカリ金属
アルコキシドの存在下に不活性有機溶媒中で、約
−20℃ないし不活性有機溶媒の還流温度で反応さ
せる。C₁₆活性化剤がジアルキルオキサレートで
あるのが好ましく、ジメチル又はジエチルオキサ
レートであるのがより好ましい。アルカリ金属ア
ルコキシドはリチウム、ナトリウム及びカリウム
を包含し、ナトリウムが好ましい。アルコキシド
のアルキル部分は１〜４個の炭素原子のアルキル
を包含する。好ましいアルカリ金属アルコキシド
はナトリウムメトキシドとナトリウムエトキシド
である。不活性有機溶媒は塩化メチレン、THF、
ジエチルエーテル及びジメトキシエタンを包含す
る。好ましい温度範囲は約0°ないし約25°である。
16−置換ステロイド（）は単離精製できる。次
段階のメチル化を行なうには、16−置換ステロイ
ド（）を精製する必要はなく、その16−置換ス
テロイド（）の単離精製なしに次段階を行なう
のが行ましい。16−置換ステロイド（）は実際
には、C₃保護された型（）の陰イオンのアル
カリ金属塩として存在する。16−置換ステロイド
（）を単離したい場合は、陰イオンを荷電され
ていない16−置換ステロイド（）へ転化するよ
うに酸性化する。次段階のメチル化を行なう前
に、16−置換ステロイド（）を再びアルカリ条
件へ戻さなければならない。

次い16−置換ステロイドをメチル化すると、16
−メチル−置換ステロイド（）を生ずる。メチ
ル化は、C₃保護されたステロイド（）のアル
カリ金属塩をメチルハライドと、不活性溶媒中で
−20°ないしその不活性有機溶媒の還流温度で反
応させて行なうか、或は反応容器を密封して約
150°までの温度で反応させる。メチルハライドは
沃化メチルと臭化メチルを包含し、沃化メチルが
好ましい。不活性有機溶媒はアセトン、THF、
ジエチルエーテル、メチルエチレンケトン及びジ
メトキシエタンを包含する。アセトンが好ましい
有機溶媒である。塩化メチレンはメチル化反応を
遅らせる。酢酸のような酸で過剰なナトリウムメ
チラートを中和し、炭酸カリウムを加えると、メ
チル化中の副生物の形成が減少する。過剰量のメ
チル化剤を使用するのが好ましい。沃化メチルの
場合、好ましい反応条件は密封反応容器でアセト
ン中50〜75°で1.1〜5.0当量である。55°、20〜24
時間にメチル化を促進するには、5.0当量の十分
な沃化メチルを使用する。メチル化を48時間で行
なうように反応条件を選ぶ場合は、反応は△⁴−
３−ケト(A)ステロイドの３−エノールエステルの
相当な加水分解を示す。沃化メチルをメチル化剤
として使用する時は、反応が完了したら臭化メチ
ルを反応混合物へ加えることができる。過剰の沃
化メチルと有機溶媒を減圧下に除去すると、16−
メチル−16−置換ステロイド（）を生じ、これ
を所望により精製できる。しかし、その16−メチ
ル−16−置換ステロイド（）を精製する必要は
なく、望ましいものでもないが、むしろ未精製の
16−メチル−16−置換ステロイド（）で直接に
最後の第三段階を行なうのが好ましい。

16−メチル−16−置換ステロイド（）は、ア
ルコール溶媒（ROH、Ｒは１〜５個の炭素原子
のアルキル）中で強塩基との反応によつて望んで
いる16β−メチル−17−ケトステロイド（）へ
転化される。強塩基は例えばアルカリ金属（リチ
ウム、ナトリウム、カリウム）アルコキシド類
（ここでアルコキシドのアルキル部分は１〜４個
の炭素原子のアルキルを包含する）、アルカリ金
属（リチウム、ナトリウム、カリウム）水酸化物
及びアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリ
ウム）炭酸塩を包含する。１当量までの塩基を使
うのが好ましく、1.0当量が好適である。好まし
い系はメタノール中のナトリウムメトキシドであ
る。水分は系に存在できる。その代わりに、上記
の塩基の一つとアルコール共溶媒を含有する
THF、ジエチルエーテル、塩化メチレン又はジ
メトキシエタン又はそれらの混合物などの不活性
溶媒を使用できる。

この第三段階の脱グリオキサル化反応で、16β
−メチル及び16α−メチル異性体ができるのがわ
かる。16β−メチル（所望）の16α−メチル（望
んでいない）−17−ケトステロイド（）に対す
る異性体比が90％より大きいか同等のものを得る
には、反応温度が重大である。非常の低温では望
ましくない副次的反応が起き、高温では16β−メ
チル基のエピマー化が起る。約−20°ないし約25°
の温度が好ましく、約−5°ないし約10°がいつそ
う好ましい。各反応に対する最適温度は当業者に
周知のように、特定の16−メチル−16−置換ステ
ロイド（）、特定の強塩基及び特定溶媒によつ
て決まり、従つて−5°ないし10°の一般的に好ま
しい範囲からごくわずかに変わりうる。

△⁴−３−ケトステロイド(A)と3β−ヒドロキシ
−△⁵ステロイド(C)の場合、その16β−メチル−17
−ケト生成物はC₃保護型にある。これらのC₃保
護されたステロイドは下に述べるようにC₃保護
された型で使用でき、また当業者に周知の手段に
よつて遊離型又は保護されてない型へ容易に転化
できる。

16β−メチル−17−ケトステロイド類（Ａ−
Ｃ）はベータメタゾン、メプレドニソン、ベクロ
ロメタゾン及びジフロラゾンジアセテートのよう
な商業的に価値のある16β−メチル抗炎症性コー
チコイド類の製造に有用な中間体類である。合衆
国特許第4041055号、第4216159号、第4284827号
及び第4342702号を参照のこと。3β−ヒドロキシ
−16β−メチル−17−ケトステロイド（Ｃ）は
対応する△⁴−３−ケト−16β−メチル−17−ケト
ステロイド（Ａ）の容易に酸化でき、これを当
業者に周知の手段によつて、対応する△^1,4−３−
ケト−16β−メチル−17−ケトステロイド（
Ｂ）へ脱水素化できる。

下の定義と説明は、明細書と特許請求の範囲の
双方を含めた全特許出願において用いられる用語
に対するものである。

温度はすべて摂氏の度数である。

TLCは薄層クロマトグラフイのことである。

THFはテトラヒドロフランのことである。

THPはテトラヒドロピランのことである。

ｐ−TSAはｐ−トルエンスルホン酸１水塩の
ことである。

NMRは核（プロトン）磁気共鳴スペクトル分
析のことであり、化学的シフトはTMSからダウ
ンフイールドにppm（δ）で報告されている。

TMSはテトラメチルシランのことである。

溶媒対を使用する時は、使用溶媒比は容量／容
量（ｖ／ｖ）である。

「 〜 個の炭素原子のアルキル」という用語
を使う時は、異性体が存在する場合はそれらの異
性体類を意味し包含する。

Ｒは水素原子又は−CO−OR′又はOR′である。

R′は１〜５個の炭素原子のアルキルである。

R₃は１〜５個の炭素原子のアルキルである。

R₆は水素又は弗素原子である。

R₁₁は水素原子、なし（△⁹⁽¹¹⁾）又はヒドロキ
シル基（α又はβ）である。

〓は一重又は二重結合である。

これ以上の記述なしに、当業者は上の説明を用
いて本発明を最大限に実施できるものと考えられ
る。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合
物類をつくり本発明方法を実施するやり方を記述
しており、単に例示的なものとして考えられるべ
きであつて、いかなる形においても上の開示を制
限するものと考えられてはならない。当業者は、
反応体についても、反応条件と技法についても、
手順からの適当な変法を直ちに気づくであろう。

実施例 １ ３−メトキシ−16−（メトキシオキサリル）ア
ンドロスター３，５，９（11）−トリエン−17−
オンナトリウム塩（Aa） ３−メトキシアンドロスト−３，５，９（11）−
トリエン−17−オン（Aa）（合衆国特許第
3516991号）29.84ｇ、塩化メチレン200ml及びジ
エチルオキサレート16.1ｇを0°に冷却する。固体
ナトリウムメトキシド6.5ｇを加える。冷却浴を
除去し、混合物を20〜25°でかきまぜる。１時間
後、TLCは幾分の出発材料の残存を示す。ナト
リウムメトキシドの追加1.08ｇを加える。更に１
時間後、TLCは出発材料の残留を示さない。重
炭酸ナトリウム3.6ｇを加え、溶液を10分かきま
ぜ、溶媒を減圧下に除去すると、表題生成物が得
られる。

実施例 ２ ３−メトキシ−16−メチル−16−（メトキシオ
キサリル）アンドロスト−３，５，９（11）−ト
リエン−17−オン（Aa） ３−メトキシ−16−（メトキシオキサリル）ア
ンドロスト−３，５，９（11）−トリエン−17−オ
ンナトリウム塩（Aa、実施例１）にアセトン
200mlを加え、薄いスラリーをつくる。沃化メチ
ル70.95ｇを加え、フラスコをゴム隔膜で栓をし、
パラフイルムで密封し、65°に加熱する。18時間
後、混合物を20〜25°に冷却する。TLCはグリオ
キサレート出発材料の残留を示さない。沃化メチ
ルを再生するために、アセトン中の臭化メチル
（１当量、1.0M、100ml）を加え、混合物を15分
かきまぜた。有機溶媒と沃化メチルを減圧下に除
去すると、表題化合物を固体として生ずる。

実施例 ３ ３−メトキシ−16β−メチルアンドロスト−
３，５，９（11）−トリエン−17−オン（Aa） 固体としての実施例２の粗製３−メトキシ−16
−メチル−16−（メチルオキサリル）アンドロス
ト−３，５，９（11）−トリエン−17−オンにメタ
ノール300mlを加え、頭上かきまぜを利用して、
生ずるスラリーを−10°に冷却する。次にナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液を加える（25
％、23ml）。−10°で15分後、TLCで測定されたと
おりに反応は完了する。酢酸6.9mlを含有する水
300mlにスラリーを5°で注ぎ、混合物を過し、
固体を水100mlで洗い、50°で減圧下に乾燥する
と、表題化合物を生ずる。融点124〜129°。NMR
（CDCl₃）0.83、1.13、1.18、3.53、5.13、5.27及び
5.48δ。

実施例 ４ ３−メトキシ−16−（メトキシオキサリル）ア
ンドロスター３，５−ジエン−17−オン−ナト
リウム塩（Aa） 塩化メチレン133ml、ジエチルオキサレート
10.7ｇ、及び３−メトキシアンドロスト−３，５
−ジエン−17−オン（Aa、20ｇ）を混合し、
0°に冷却する。固体ナトリウムメトキシド4.3ｇ
を加え、冷却浴を除去し、反応を20〜25°で一夜
をかきまぜる。ナトリウムメトキシド0.71ｇを加
え、混合物を2.75時間かきまぜる。追加ナトリウ
ムメトキシド0.71ｇを加え、混合物を更に２時間
かきまぜる。２時間かきまぜた後、ナトリウムメ
トキシド0.35ｇに続いてジエチルオキサレート
1.076ｇを加え、混合物を更に30分かきまぜ、こ
れに続いて炭酸ナトリウム1.7ｇを加える。混合
物を更に30分かきまぜ、このあと塩化メチレンを
減圧下に除去すると、表題化合物を生ずる。

実施例 ５ ３−メトキシ−16−メチル−16−（メトキシオ
キサリル）アンドロスト−３，５−ジエン−17
−オン（Aa） ３−メトキシ−16−（メトキシオキサリル）ア
ンドロスト−３，５−ジエン−17−オンナトリウ
ム塩（、実施例４）にアセトン133mlを加え、
続いて沃化メチル20.5mlを加え、フラスコをゴム
隔膜で栓をし、パラフイルムで密封し、55°に17
時間加熱する。TLCで測定されるとおりに反応
は完了する。混合物を20〜25°に冷却し、アセト
ン中臭化メチル（1.0当量）を加え、反応混合物
を10分かきまぜてから減圧下に濃縮すると、表題
化合物を生ずる。

実施例 ６ ３−メトキシ−16β−メチルアンドロスト−
３，５−ジエン−17−オン（Aa） ３−メトキシ−16−メチル−16−（メチルオキ
サリル）アンドロスト−３，５−ジエン−17−オ
ン（、実施例５）ヘメタノール133mlを加える。
スラリーを水浴で0°に冷却し、メタノール性ナト
リウムメトキシド１当量（25％、ナトリウムメト
キシド／メタノール、15.1ml）を加える。１時間
後、TLCで測定されるとおりに反応が終了する。
酢酸4.9mlを含有する氷水135mlに混合物を注ぐ。
固体材料を過によつて得て、減圧下に一夜50°
で乾燥すると、表題生成物を生ずる。融点149〜
167°。NMR（CDCl₃）0.87、1.00、1.22、3.56、
5.12、及び5.23δ。

参考例 ３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−17−
オンTHPエーテル（Ca） ３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−17−
オン（デヒドロエピアンドロステロン、20ｇ）を
塩化メチレン140mlに溶解し、0°に冷却する。ジ
ヒドロピラン（6.4ｇ、1.1当量）を加え、ピリジ
ニウムシレート0.17ｇを続いて加える。反応を約
20〜25°に暖め、２時間かきまぜ、続いてこれを
冷却し、ピリジニウムトシレート6.4ｇとジヒド
ロピラン0.58ｇを加える。混合物を20〜25°で１
時間かきまぜ、次に再冷却し、このあとｐ−
TSA結晶数個を加える。次に反応を20〜25°で48
時間かきまぜてから、半分まで飽和させた塩化ナ
トリウム水溶液で停止させる。有機層を分離し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する
と、表題化合物を生ずる。NMR（CDCl₃）0.88、
1.03、1.72及び5.33δ。

実施例 ７ ３−ヒドロキシ−16−（メトキシオキサリル）
アンドロスト−５−エン−17−オンTHPエー
テル（Ca） 塩化メチレン95ml、３−ヒドロキシアンドロス
ト−５−エン−17−オンTHPエーテル（Ca、
実施例７、17.58ｇ）及びジエチルオキサレート
7.6ｇを混合し、0°に冷却する。固体ナトリウム
メトキシド３ｇを加え、20〜25°で2.5時間かきま
ぜる。追加のナトリウムメトキシド0.51ｇを加
え、反応を一夜かきまぜる。追加のナトリウムメ
トキシド0.5ｇを加える。過剰のナトリウムメト
キシドを炭酸ナトリウム1.2ｇで中和する。30分
かきまぜてから、塩化メチレンを減圧下に除去す
ると、表題化合物を生ずる。

実施例 ８ ３−ヒドロキシ−16−メチル−16−（メトキシ
オキサリル）アンドロスト−５−エン−17−オ
ンTHPエーテル（Ca） ３−ヒドロキシ−16−（メトキシオキサリル）
アンドロスト−５−エン−17−オンTHPエーテ
ルナトリウム塩（Ca、実施例７）にアセトン
95mlを加え、続いて沃化エチル５当量（14.7ml）
を加える。フラスコをゴム隔膜で栓をし、パラフ
イルムで密封し、55°に19時間加熱する。臭化メ
チルを反応混合物へ吹き込む。次に反応混合物を
減圧下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例 ９ 3β−ヒドロキシ−16β−メチルアンドロスト−
５−エン−17−オンTHPエーテル（Ca） 3β−ヒドロキシ−16−メチル−16−（メトキシ
オキサリル）アンドロスト−５−エン−17−オン
THPエーテル（Ｃ、実施例９）を0°のメタノ
ール（100ml）中でスラリー状にする。ナトリウ
ムメトキシド１当量（25％ナトリウムメトキシ
ド／メタノール、10ml）加える。30分後、酢酸
2.0mlを含有する氷水100mlにスラリーを注ぎ、混
合物を過する。固体を氷水30mlで洗い、一夜
50°で減圧下に乾燥すると、固体を生じ、これを
シリカゲル上のカラムクロマトグラフイで精製
し、塩化メチレン中2.5％アセトンで溶離する。
適当なフラクシヨンを貯え、濃縮すると、表題化
合物が得られる。NMR（CDCl₃）、0.82、1.02、
1.19、4.73、5.38δ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (1) 〔式中R₃はテトラヒドロピラニル又は１〜５
   個の炭素原子のアルキルである。R₆は水素又
   は弗素原子である。R₁₁は水素原子、なし（△
   ⁹⁽¹¹⁾）又はヒドロキシル基（α又はβ）であ
   る。〜は結合基がα又はβ立体配置にありうる
   ことを示す。〓は一重又は二重結合である〕か
   らなる群から選ばれる17−ケトステロイドを、
   アルカリ金属アルコキシドの存在下にC₁₆活性
   化剤と接触させて、 式 〔式中R₃、R₆、及びR₁₁並びに〓と〜は上で定
   義されたとおりであり、またＲは水素原子又は
   −CO−OR′又は−OR′であり、R′は１〜５個
   の炭素原子のアルキルである〕の16−置換ステ
   ロイドの陰イオンをつくり、 (2) 段階(1)からの16−置換ステロイド（）の陰
   イオンをメチル化剤と接触させて、 式 〔式中Ｒ、R₃、R₆、R₁₁、〜及び〓は上で定義
   されたとおり〕の16−メチル−16−置換ステロ
   イドをつくり、 (3) 段階(2)からの16−メチル−16−置換ステロイ
   ド（）をアルコール含有溶媒中で強塩基と接
   触させることからなる、 〔式中R₃、R₆、R₁₁、〜及び〓は上で定義され
   たとおり〕からなる群から選ばれる16β−メチ
   ル−17−ケトステロイド類の製法。