JPH0592988A - ステロイド中間体化合物 - Google Patents
ステロイド中間体化合物Info
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- JPH0592988A JPH0592988A JP4019395A JP1939592A JPH0592988A JP H0592988 A JPH0592988 A JP H0592988A JP 4019395 A JP4019395 A JP 4019395A JP 1939592 A JP1939592 A JP 1939592A JP H0592988 A JPH0592988 A JP H0592988A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ３−ケト−１６β−メチル−又は１６−メチ
ル−１６−メトキシオキサリル−ステロイドのエノ−ル
エ−テルである新規中間体化合物類を提供する。 【構成】 下記式に示す 〔式中Ｒ１６とＲ′１６はそれぞれβ−メチルと水素で
あるか、又はそれぞれメチルとメトキシオキサリルであ
り、 はＲ１６とＲ′１６がβ−メチルと水素のときは二重結
合であり、Ｒ１６とＲ′１６がメチルとメトキシオキサ
リルでるときは単結合である〕の化合物。
ル−１６−メトキシオキサリル−ステロイドのエノ−ル
エ−テルである新規中間体化合物類を提供する。 【構成】 下記式に示す 〔式中Ｒ１６とＲ′１６はそれぞれβ−メチルと水素で
あるか、又はそれぞれメチルとメトキシオキサリルであ
り、 はＲ１６とＲ′１６がβ−メチルと水素のときは二重結
合であり、Ｒ１６とＲ′１６がメチルとメトキシオキサ
リルでるときは単結合である〕の化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３−ケト−１６β−メチ
ル−又は１６−メチル−１６−メトキシオキサリル−ス
テロイドのエノ−ルエ−テルである新規中間体化合物類
に関する。
ル−又は１６−メチル−１６−メトキシオキサリル−ス
テロイドのエノ−ルエ−テルである新規中間体化合物類
に関する。
【０００２】
【従来の技術】１７−ケトステロイド類(I)から対応す
る１６β−メチル−１７−ケトステロイド(IV)への変換
は当業者に周知である。例えば合衆国特許第3,039,528
号と第3,704,253号、Gazz. Chim Ital. 91巻672頁(1961
年)を参照のこと。方法のほとんどは幾分の１６α−メ
チル異性体を生ずる。J. Org. Chem. 43巻4679頁(1978
年)でジ−．ニ−フ（G. Neef)は、３β−アセトキシ−
１６−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オンで１
６β−メチル／１６α−メチルの熱力学的平衡混合物は
７８．５／２１．５であると決定した。
る１６β−メチル−１７−ケトステロイド(IV)への変換
は当業者に周知である。例えば合衆国特許第3,039,528
号と第3,704,253号、Gazz. Chim Ital. 91巻672頁(1961
年)を参照のこと。方法のほとんどは幾分の１６α−メ
チル異性体を生ずる。J. Org. Chem. 43巻4679頁(1978
年)でジ−．ニ−フ（G. Neef)は、３β−アセトキシ−
１６−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オンで１
６β−メチル／１６α−メチルの熱力学的平衡混合物は
７８．５／２１．５であると決定した。
【０００３】ピ−．ドラギエ−ル（P. deRuggiere)ら
は、Gazz. Chim. Ital. 91巻672頁(1961年)の678頁で、
１７−ケトステロイド(I)を対応する１６β−メチル−
１７−ケトステロイド(IV)へ変換する３段階方法を明ら
かにしている。この方法はグリオキサル化、メチル化及
び脱グリオキサル化を伴う。ドラギエ−ルは１６β−メ
チル／１６α−メチルの生成物比を明らかにしていない
が、得たのは低収率（４５．８％）であった。１６β−
メチルコ−チコイド類の生産用出発材料としての１６β
−メチル−１７−ケトステロイド類(IV)の重要性のた
め、当業者はβ−立体配置で１６−メチル基を立体選択
的に１７−ケトステロイドへ付加し高収量を得ようとい
う試みを続けた。
は、Gazz. Chim. Ital. 91巻672頁(1961年)の678頁で、
１７−ケトステロイド(I)を対応する１６β−メチル−
１７−ケトステロイド(IV)へ変換する３段階方法を明ら
かにしている。この方法はグリオキサル化、メチル化及
び脱グリオキサル化を伴う。ドラギエ−ルは１６β−メ
チル／１６α−メチルの生成物比を明らかにしていない
が、得たのは低収率（４５．８％）であった。１６β−
メチルコ−チコイド類の生産用出発材料としての１６β
−メチル−１７−ケトステロイド類(IV)の重要性のた
め、当業者はβ−立体配置で１６−メチル基を立体選択
的に１７−ケトステロイドへ付加し高収量を得ようとい
う試みを続けた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の親出願は、Δ
4−３−ケト及び３β−ヒドロキシ−Δ5−ステロイド出
発材料をＣ3位置で保護することによって、１６β−メ
チル生成物の収率を大幅に高め、それによって本発明は
９０／１０より大きく、約９５／５までの１６β−メチ
ル−１６α−メチル比を造り出す改良法に関している。
4−３−ケト及び３β−ヒドロキシ−Δ5−ステロイド出
発材料をＣ3位置で保護することによって、１６β−メ
チル生成物の収率を大幅に高め、それによって本発明は
９０／１０より大きく、約９５／５までの１６β−メチ
ル−１６α−メチル比を造り出す改良法に関している。
【０００５】そこに明らかにされているのは、式（IVＡ
ａ、IVＡｂ、IVＣａ）の化合物類からなる群から選ばれ
る１６β−メチル−１７−ケトステロイド類の製法であ
って、以下の段階からなる。
ａ、IVＡｂ、IVＣａ）の化合物類からなる群から選ばれ
る１６β−メチル−１７−ケトステロイド類の製法であ
って、以下の段階からなる。
【０００６】(1) 式（IＡａ、IＡｂ、IＣａ）の化合物
類からなる群から選ばれる１７−ケトステロイドをアル
カリ金属アルコキシドの存在下にＣ16活性化剤と接触さ
せて、式（IIＡａ、IIＡｂ、IIＣａ）の１６置換ステロ
イドの陰イオンを造る。
類からなる群から選ばれる１７−ケトステロイドをアル
カリ金属アルコキシドの存在下にＣ16活性化剤と接触さ
せて、式（IIＡａ、IIＡｂ、IIＣａ）の１６置換ステロ
イドの陰イオンを造る。
【０００７】(2) 段階(1)からの１６−置換ステロイド
（II）の陰イオンをメチル化剤と接触させて、式（III
Ａａ、IIIＡｂ、IIIＣａ）の１６−メチル−１６−置換
ステロイドをつくる。
（II）の陰イオンをメチル化剤と接触させて、式（III
Ａａ、IIIＡｂ、IIIＣａ）の１６−メチル−１６−置換
ステロイドをつくる。
【０００８】(3) 段階(2)からの１６−メチル−１６−
置換ステロイドをアルコ−ル含有溶媒中で強塩基と接触
させる。 またそこで明らかにされているのは、式IVＢの１６β−
メチル−１７−ケトステロイドの製法であって、以下の
段階からなる。
置換ステロイドをアルコ−ル含有溶媒中で強塩基と接触
させる。 またそこで明らかにされているのは、式IVＢの１６β−
メチル−１７−ケトステロイドの製法であって、以下の
段階からなる。
【０００９】(1) 式IＢの１７−ケトステロイドをアル
カリ金属アルコキシドの存在下にＣ 16活性化剤と接触し
て、式IIＢの１６−置換ステロイドの陰イオンをつく
る。 (2) １６−置換ステロイドIIＢの陰イオンをメチル化
剤と接触させて、式IIIＢの１６−メチル−１６−置換
ステロイドをつくる。
カリ金属アルコキシドの存在下にＣ 16活性化剤と接触し
て、式IIＢの１６−置換ステロイドの陰イオンをつく
る。 (2) １６−置換ステロイドIIＢの陰イオンをメチル化
剤と接触させて、式IIIＢの１６−メチル−１６−置換
ステロイドをつくる。
【００１０】(3) １６−メチル−１６−置換ステロイ
ドをアルコ−ル含有溶媒中で強塩基と接触させる。 １７−ケトステロイド（IＡ−IＣ）出発物質は当業者に
良く知られているか、又は当業者に良く知られた方法に
よって知られた化合物から容易に製造できる。
ドをアルコ−ル含有溶媒中で強塩基と接触させる。 １７−ケトステロイド（IＡ−IＣ）出発物質は当業者に
良く知られているか、又は当業者に良く知られた方法に
よって知られた化合物から容易に製造できる。
【００１１】Gazz. Chim. Ital.でドラギエ−ルらは３
β−ヒドロキシ−１７−ケトステロイドを反応させ、１
６β−メチル−１７−ケト−ステロイドをつくったが、
わずか４５．８％の収率であった。本発明の親出願は出
発材料のＣ3官能基を保護することによって、１６β−
メチル−１７−ケトステロイド(IV)の収率を著しく加良
している。良好な１６β／１６α−メチル異性体比で高
収率をあげるには、Δ 4−３−ケト（Ａ）と３β−ヒド
ロキシ（Ｃ）１７−ケトステロイド(I)出発材料はＣ3官
能基を保護されていなければならない。Δ1,4−３−ケ
ト−１７−ケトステロイド(IＢ)出発材料はＣ3ケトンが
保護されていることを必要としない。Δ4−３−ケト−
１７−ケトステロイド(IＡ)はエノ−ルエ−テル（Ａ
ａ）又はケタ−ル（Ａｂ）として保護される。３β−ヒ
ドロキシ−Δ5ステロイド類(IＣ)はエ−テル（Ｃａ）と
して保護される。好ましいエノ−ルエ−テル（Ａａ）は
メチル又はエチルエ−テルである。好ましいケタ−ル
（Ａｂ）はエチレンケタ−ルである。３β−ヒドロキシ
Δ5ステロイド類(Ｃ)に好ましい保護基はメチル、又は
ＴＨＰエ−テルである。エノ−ルエ−テルは当業者に周
知の方法によってつくられる。J. Org. Chem. 26巻3925
頁(1961年）； 「ステロイド反応」カ−ル．ジエラッシ
編、ホ−ルデン．デイ、サンフランシスコ、1963年、42
〜45頁；及び合衆国特許3,516,991号（調製例１）を参
照のこと。ケタ−ル類（ｂ）も周知の方法によってつく
られる。前掲「ステロイド反応」11〜14頁を参照のこ
と。
β−ヒドロキシ−１７−ケトステロイドを反応させ、１
６β−メチル−１７−ケト−ステロイドをつくったが、
わずか４５．８％の収率であった。本発明の親出願は出
発材料のＣ3官能基を保護することによって、１６β−
メチル−１７−ケトステロイド(IV)の収率を著しく加良
している。良好な１６β／１６α−メチル異性体比で高
収率をあげるには、Δ 4−３−ケト（Ａ）と３β−ヒド
ロキシ（Ｃ）１７−ケトステロイド(I)出発材料はＣ3官
能基を保護されていなければならない。Δ1,4−３−ケ
ト−１７−ケトステロイド(IＢ)出発材料はＣ3ケトンが
保護されていることを必要としない。Δ4−３−ケト−
１７−ケトステロイド(IＡ)はエノ−ルエ−テル（Ａ
ａ）又はケタ−ル（Ａｂ）として保護される。３β−ヒ
ドロキシ−Δ5ステロイド類(IＣ)はエ−テル（Ｃａ）と
して保護される。好ましいエノ−ルエ−テル（Ａａ）は
メチル又はエチルエ−テルである。好ましいケタ−ル
（Ａｂ）はエチレンケタ−ルである。３β−ヒドロキシ
Δ5ステロイド類(Ｃ)に好ましい保護基はメチル、又は
ＴＨＰエ−テルである。エノ−ルエ−テルは当業者に周
知の方法によってつくられる。J. Org. Chem. 26巻3925
頁(1961年）； 「ステロイド反応」カ−ル．ジエラッシ
編、ホ−ルデン．デイ、サンフランシスコ、1963年、42
〜45頁；及び合衆国特許3,516,991号（調製例１）を参
照のこと。ケタ−ル類（ｂ）も周知の方法によってつく
られる。前掲「ステロイド反応」11〜14頁を参照のこ
と。
【００１２】１７−ケトステロイド(I)をＣ16でメチル
化するために、１７−ケトステロイド(I)の適当な型の
物は、１６−置換ステロイド(II)を形成することによっ
てまず活性化される。１７−ケトステロイド(I)をジア
ルキルオキサレ−ト、アルキルフオルメ−ト又はジアル
キルカ−ボネ−ト（ここでアルキル部分は１〜３個の炭
素原子）からなる群から選ばれるＣ16活性化剤と、アル
カリ金属アルコキシドの存在下に不活性有機溶媒中で、
約−２０℃ないし不活性有機溶媒の還流温度で反応させ
る。Ｃ16活性化剤がジアルキルオキサレ−トであるのが
好ましく、ジメチル又はジエチルオキサレ−トであるの
がより好ましい。アルカリ金属アルコキシドはリチウ
ム、ナトリウム及びカリウムを包含し、ナトリウムが好
ましい。アルコキシドのアルキル部分は１〜４個の炭素
原子のアルキルを包含する。好ましいアルカリ金属アル
コキシドはナトリウムメトキシドとナトリウムエトキシ
ドである。不活性有機溶媒は塩化メチレン、ＴＨＦ、ジ
エチルエ−テル及びジメトキシエタンを包含する。好ま
しい温度範囲は約０℃〜約２５℃である。１６−置換ス
テロイド（II）は単離精製できる。次段階のメチル化を
行なうには、１６−置換ステロイド（II）を精製する必
要はなく、その１６−置換ステロイド（II）の単離精製
なしに次段階を行なうのが好ましい。１６−置換ステロ
イド（II）は実際には、Ｃ3保護された型（II）の陰イ
オンのアルカリ金属塩として存在する。１６−置換ステ
ロイド（II）を単離したい場合は、陰イオンを荷電され
ていない１６−置換ステロイド（II）へ変換するように
酸性化する。次段階のメチル化を行なう前に、１６−置
換ステロイド（II）を再びアルカリ条件へ戻さなければ
ならない。
化するために、１７−ケトステロイド(I)の適当な型の
物は、１６−置換ステロイド(II)を形成することによっ
てまず活性化される。１７−ケトステロイド(I)をジア
ルキルオキサレ−ト、アルキルフオルメ−ト又はジアル
キルカ−ボネ−ト（ここでアルキル部分は１〜３個の炭
素原子）からなる群から選ばれるＣ16活性化剤と、アル
カリ金属アルコキシドの存在下に不活性有機溶媒中で、
約−２０℃ないし不活性有機溶媒の還流温度で反応させ
る。Ｃ16活性化剤がジアルキルオキサレ−トであるのが
好ましく、ジメチル又はジエチルオキサレ−トであるの
がより好ましい。アルカリ金属アルコキシドはリチウ
ム、ナトリウム及びカリウムを包含し、ナトリウムが好
ましい。アルコキシドのアルキル部分は１〜４個の炭素
原子のアルキルを包含する。好ましいアルカリ金属アル
コキシドはナトリウムメトキシドとナトリウムエトキシ
ドである。不活性有機溶媒は塩化メチレン、ＴＨＦ、ジ
エチルエ−テル及びジメトキシエタンを包含する。好ま
しい温度範囲は約０℃〜約２５℃である。１６−置換ス
テロイド（II）は単離精製できる。次段階のメチル化を
行なうには、１６−置換ステロイド（II）を精製する必
要はなく、その１６−置換ステロイド（II）の単離精製
なしに次段階を行なうのが好ましい。１６−置換ステロ
イド（II）は実際には、Ｃ3保護された型（II）の陰イ
オンのアルカリ金属塩として存在する。１６−置換ステ
ロイド（II）を単離したい場合は、陰イオンを荷電され
ていない１６−置換ステロイド（II）へ変換するように
酸性化する。次段階のメチル化を行なう前に、１６−置
換ステロイド（II）を再びアルカリ条件へ戻さなければ
ならない。
【００１３】次に１６−置換ステロイドをメチル化する
と、１６−メチル−置換ステロイド（III）を生ずる。
メチル化は、Ｃ3保護されたステロイド（II）のアルカ
リ金属塩をメチルハライドと、不活性溶媒中で−２０℃
ないしその不活性有機溶媒の還流温度で反応させて行な
うか、あるいは反応容器を密封して約１５０℃までの温
度で反応させる。メチルハライドは沃化メチルと臭化メ
チルを包含し、沃化メチルが好ましい。不活性有機溶媒
はアセトン、ＴＨＦ、ジエチルエ−テル、メチルエチレ
ンケトン及びジメトキシエタンを包含する。アセトンが
好ましい有機溶媒である。塩化メチレンはメチル化反応
を遅らせる。酢酸のような酸で過剰なナトリウムメチラ
−トを中和し、炭酸カリウムを加えると、メチル化中の
副生物の形成が減少する。過剰量のメチル化剤を使用す
るのが好ましい。沃化メチルの場合、好ましい反応条件
は密閉反応容器でアセトン中５０〜７５℃で１．１〜
５．０当量である。５５℃、２０〜２４時間にメチル化
を促進するには、５．０当量の十分な沃化メチルを使用
する。メチル化を４８時間で行なうように反応条件を選
ぶ場合は、反応はΔ4−３−ケト（Ａ）ステロイドの３
−エノ−ルエステルの相当な加水分解を示す。沃化メチ
ルをメチル化剤として使用するときは、反応が完了した
ら臭化メチルを反応混合物へ加えることができる。過剰
の沃化メチルと有機溶媒を減圧下に除去すると、１６−
メチル−１６−置換ステロイド（III）を生じ、これを
所望により精製できる。しかし、その１６−メチル−１
６−置換ステロイド（III）を精製する必要はなく、望
ましいものでもないが、むしろ未精製の１６−メチル−
１６−置換ステロイド（III）で直接に最後の第三段階
を行なうのが好ましい。
と、１６−メチル−置換ステロイド（III）を生ずる。
メチル化は、Ｃ3保護されたステロイド（II）のアルカ
リ金属塩をメチルハライドと、不活性溶媒中で−２０℃
ないしその不活性有機溶媒の還流温度で反応させて行な
うか、あるいは反応容器を密封して約１５０℃までの温
度で反応させる。メチルハライドは沃化メチルと臭化メ
チルを包含し、沃化メチルが好ましい。不活性有機溶媒
はアセトン、ＴＨＦ、ジエチルエ−テル、メチルエチレ
ンケトン及びジメトキシエタンを包含する。アセトンが
好ましい有機溶媒である。塩化メチレンはメチル化反応
を遅らせる。酢酸のような酸で過剰なナトリウムメチラ
−トを中和し、炭酸カリウムを加えると、メチル化中の
副生物の形成が減少する。過剰量のメチル化剤を使用す
るのが好ましい。沃化メチルの場合、好ましい反応条件
は密閉反応容器でアセトン中５０〜７５℃で１．１〜
５．０当量である。５５℃、２０〜２４時間にメチル化
を促進するには、５．０当量の十分な沃化メチルを使用
する。メチル化を４８時間で行なうように反応条件を選
ぶ場合は、反応はΔ4−３−ケト（Ａ）ステロイドの３
−エノ−ルエステルの相当な加水分解を示す。沃化メチ
ルをメチル化剤として使用するときは、反応が完了した
ら臭化メチルを反応混合物へ加えることができる。過剰
の沃化メチルと有機溶媒を減圧下に除去すると、１６−
メチル−１６−置換ステロイド（III）を生じ、これを
所望により精製できる。しかし、その１６−メチル−１
６−置換ステロイド（III）を精製する必要はなく、望
ましいものでもないが、むしろ未精製の１６−メチル−
１６−置換ステロイド（III）で直接に最後の第三段階
を行なうのが好ましい。
【００１４】１６−メチル−１６−置換ステロイド（II
I）は、アルコ−ル溶媒（ＲＯＨ、Ｒは１〜５個の炭素
原子のアルキル）中で強塩基との反応によって望んでい
る１６β−メチル−１７−ケトステロイド(IV)へ変換さ
れる。強塩基は例えばアルカリ金属 （リチウム、ナト
リウム、カリウム）アルコキシド類（ここでアルコキシ
ドのアルキル部分は１〜４個の炭素原子のアルキルを包
含する）、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリ
ウム）水酸化物及びアルカリ金属（リチウム、ナトリウ
ム、カリウム）炭酸塩を包含する。１当量までの塩基を
使うのが好ましく、１．０当量が好適である。好ましい
系はメタノ−ル中のナトリウムメトキシドである。水分
は系に存在できる。その代りに、上記の塩基の一つとア
ルコ−ル共溶媒を包含するＴＨＦ、ジエチルエ−テル、
塩化メチレン又はジメトキシエタン又はそれらの混合物
などの不活性溶媒を使用できる。
I）は、アルコ−ル溶媒（ＲＯＨ、Ｒは１〜５個の炭素
原子のアルキル）中で強塩基との反応によって望んでい
る１６β−メチル−１７−ケトステロイド(IV)へ変換さ
れる。強塩基は例えばアルカリ金属 （リチウム、ナト
リウム、カリウム）アルコキシド類（ここでアルコキシ
ドのアルキル部分は１〜４個の炭素原子のアルキルを包
含する）、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリ
ウム）水酸化物及びアルカリ金属（リチウム、ナトリウ
ム、カリウム）炭酸塩を包含する。１当量までの塩基を
使うのが好ましく、１．０当量が好適である。好ましい
系はメタノ−ル中のナトリウムメトキシドである。水分
は系に存在できる。その代りに、上記の塩基の一つとア
ルコ−ル共溶媒を包含するＴＨＦ、ジエチルエ−テル、
塩化メチレン又はジメトキシエタン又はそれらの混合物
などの不活性溶媒を使用できる。
【００１５】この第三段階の脱グリオキサル化反応で、
１６β−メチル及び１６α−メチル異性体ができるのが
わかる。１６β−メチル（所望）の１６α−メチル（望
んでいない）−１７−ケトステロイド(IV)に対する異性
体比が９０％より大きいか同等のものを得るには、反応
温度が重大である。非常な低温では望ましくない副次的
反応が起き、高温では１６β−メチル基のエピマ−化が
起る。約−２０℃〜約２５℃の温度が好ましく、約−５
℃〜約１０℃がいっそう好ましい。各反応に対する最適
温度は当業者に周知のように、特定の１６−メチル−置
換ステロイド（III）、特定の強塩基及び特定溶媒によ
って決り、従って−５℃〜１０℃の一般的に好ましい範
囲からごくわずかに変り得る。
１６β−メチル及び１６α−メチル異性体ができるのが
わかる。１６β−メチル（所望）の１６α−メチル（望
んでいない）−１７−ケトステロイド(IV)に対する異性
体比が９０％より大きいか同等のものを得るには、反応
温度が重大である。非常な低温では望ましくない副次的
反応が起き、高温では１６β−メチル基のエピマ−化が
起る。約−２０℃〜約２５℃の温度が好ましく、約−５
℃〜約１０℃がいっそう好ましい。各反応に対する最適
温度は当業者に周知のように、特定の１６−メチル−置
換ステロイド（III）、特定の強塩基及び特定溶媒によ
って決り、従って−５℃〜１０℃の一般的に好ましい範
囲からごくわずかに変り得る。
【００１６】Δ4−３−ケトステロイド（Ａ）と３β−
ヒドロキシ−Δ5ステロイド（Ｃ）の場合、その１６β
−メチル−１７−ケト生成物はＣ3保護型にある。これ
らのＣ3保護されたステロイドは下に述べるようにＣ3保
護された型で使用でき、また当業者に周知の手段によっ
て遊離型または保護されてない型へ容易に変換できる。
ヒドロキシ−Δ5ステロイド（Ｃ）の場合、その１６β
−メチル−１７−ケト生成物はＣ3保護型にある。これ
らのＣ3保護されたステロイドは下に述べるようにＣ3保
護された型で使用でき、また当業者に周知の手段によっ
て遊離型または保護されてない型へ容易に変換できる。
【００１７】１６β−メチル−１７−ケトステロイド類
(IVＡ−Ｃ)はベ−タメタゾン、メプレドニソン、ベクロ
ロメタゾン及びジフロラゾンジアセテ−トのような商業
的に価値のある１６β−メチル抗炎症性コ−チコイド類
の製造に有用な中間体類である。合衆国特許第4,041,05
5号、第4,216,159号、第4,284,827号及び第4,342,702号
を参照のこと。３β−ヒドロキシ−１６β−メチル−１
７−ケトステロイド(IVＣ)は対応するΔ4−３−ケト−
１６β−メチル−１７−ケトステロイド(IVＡ)に容易に
酸化でき、これを当業者に周知の手段によって、対応す
るΔ1,4−３−ケト−１６β−メチル−１７−ケトステ
ロイド(IVＢ)へ脱水素化できる。
(IVＡ−Ｃ)はベ−タメタゾン、メプレドニソン、ベクロ
ロメタゾン及びジフロラゾンジアセテ−トのような商業
的に価値のある１６β−メチル抗炎症性コ−チコイド類
の製造に有用な中間体類である。合衆国特許第4,041,05
5号、第4,216,159号、第4,284,827号及び第4,342,702号
を参照のこと。３β−ヒドロキシ−１６β−メチル−１
７−ケトステロイド(IVＣ)は対応するΔ4−３−ケト−
１６β−メチル−１７−ケトステロイド(IVＡ)に容易に
酸化でき、これを当業者に周知の手段によって、対応す
るΔ1,4−３−ケト−１６β−メチル−１７−ケトステ
ロイド(IVＢ)へ脱水素化できる。
【００１８】
【課題を解決する手段】本発明は上記の方法で用いられ
るエノ−ルエ−テル（Ａａ）として保護された新規中間
体に関する。下の定義と説明は、明細書と特許請求の範
囲の双方を含めた全特許出願において用いられる用語に
対するものである。温度はすべて摂氏の度数である。Ｔ
ＬＣは薄層クロマトグラフィのことである。ＴＨＦはテ
トラヒドロフランのことである。ＴＨＰはテトラヒドロ
ピランのととである。ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホ
ン酸１水塩のことである。ＮＭＲは核（プロトン）磁気
共鳴スペクトル分析のことであり、化学的シフトはＴＭ
Ｓからダウンフィ−ルドにｐｐｍ（δ）で報告されてい
る。ＴＭＳはテトラメチルシランのことである。溶媒対
を使用する時は、使用溶媒比は容量／容量（ｖ／ｖ）で
ある。「−〜−個の炭素原子のアルキル」という用語を
使う時は、異性体が存在する場合はそれらの異性体類を
意味し包含する。
るエノ−ルエ−テル（Ａａ）として保護された新規中間
体に関する。下の定義と説明は、明細書と特許請求の範
囲の双方を含めた全特許出願において用いられる用語に
対するものである。温度はすべて摂氏の度数である。Ｔ
ＬＣは薄層クロマトグラフィのことである。ＴＨＦはテ
トラヒドロフランのことである。ＴＨＰはテトラヒドロ
ピランのととである。ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホ
ン酸１水塩のことである。ＮＭＲは核（プロトン）磁気
共鳴スペクトル分析のことであり、化学的シフトはＴＭ
Ｓからダウンフィ−ルドにｐｐｍ（δ）で報告されてい
る。ＴＭＳはテトラメチルシランのことである。溶媒対
を使用する時は、使用溶媒比は容量／容量（ｖ／ｖ）で
ある。「−〜−個の炭素原子のアルキル」という用語を
使う時は、異性体が存在する場合はそれらの異性体類を
意味し包含する。
【００１９】Ｒは水素原子又は−ＣＯ−ＯＲ'又はＯ
Ｒ’である。Ｒ'は１〜５個の炭素原子のアルキルであ
る。Ｒ3は１〜５個の炭素原子のアルキルである。Ｒ6は
水素または弗素化原子である。Ｒ11は水素原子、なし
（Δ9(11)）又はヒドロキシル基（α又はβ）である。-
--は一重又は二重結合である。
Ｒ’である。Ｒ'は１〜５個の炭素原子のアルキルであ
る。Ｒ3は１〜５個の炭素原子のアルキルである。Ｒ6は
水素または弗素化原子である。Ｒ11は水素原子、なし
（Δ9(11)）又はヒドロキシル基（α又はβ）である。-
--は一重又は二重結合である。
【００２０】これ以上の記述なしに、当業者は上の説明
をもちいて本発明を最大限に実施できるものと考えられ
る。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物類を
つくり本発明方法を実施するやり方を記述しており、単
に例示的なものとして考えるべきであって、いかなる形
においても上の開示を制限するものと考えられてはなら
ない。当業者は、反応体についても、反応条件と技法に
ついても、手順からの適当な変法をただちに気付くであ
ろう。
をもちいて本発明を最大限に実施できるものと考えられ
る。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物類を
つくり本発明方法を実施するやり方を記述しており、単
に例示的なものとして考えるべきであって、いかなる形
においても上の開示を制限するものと考えられてはなら
ない。当業者は、反応体についても、反応条件と技法に
ついても、手順からの適当な変法をただちに気付くであ
ろう。
【００２１】参考例１ ３−メトキシ−１６−（メトキ
シオキサリル）アンドロスタ−３，５，９（１１）−ト
リエン−１７−オンナトリウム塩（IIＡａ） ３−メトキシアンドロスト−３，５，９（１１）−トリ
エン−１７−オン（IＡａ）（合衆国特許第3,516,991
号）２９．８４ｇ、塩化メチレン２００ml及びジエチル
オキサレ−ト１６．１ｇを０℃に冷却する。固体ナトリ
ウムメトキシド６．５ｇを加える。冷却浴を除去し、混
合物を２０〜２５℃でかき混ぜる。１時間後、ＴＬＣは
幾分の出発材料の残存を示す。ナトリウムメトキシドの
追加１．０８ｇを加える。更に１時間後、ＴＬＣは出発
材料の残留を示さない。重炭酸ナトリウム３．６ｇを加
え、溶液を１０分かきまぜ、溶媒を減圧下に除去する
と、表題生成物が得られる。
シオキサリル）アンドロスタ−３，５，９（１１）−ト
リエン−１７−オンナトリウム塩（IIＡａ） ３−メトキシアンドロスト−３，５，９（１１）−トリ
エン−１７−オン（IＡａ）（合衆国特許第3,516,991
号）２９．８４ｇ、塩化メチレン２００ml及びジエチル
オキサレ−ト１６．１ｇを０℃に冷却する。固体ナトリ
ウムメトキシド６．５ｇを加える。冷却浴を除去し、混
合物を２０〜２５℃でかき混ぜる。１時間後、ＴＬＣは
幾分の出発材料の残存を示す。ナトリウムメトキシドの
追加１．０８ｇを加える。更に１時間後、ＴＬＣは出発
材料の残留を示さない。重炭酸ナトリウム３．６ｇを加
え、溶液を１０分かきまぜ、溶媒を減圧下に除去する
と、表題生成物が得られる。
【００２２】
実施例１ ３−メトキシ−１６−メチル−１６−（メト
キシオキサリル）アンドロスト−３，５，９（１１）−
トリエン−１７−オン（IIIＡａ） ３−メトキシ−１６−（メトキシオキサリル）アンドロ
スト−３，５，９（１１）−トリエン−１７−オンナト
リウム塩（IIＡａ、参考例１）にアセトン２００mlを加
え、薄いスラリ−をつくる。沃化メチル７０．９５ｇを
加え、フラスコをゴム隔膜で栓をし、パラフィルムで密
封し、６５℃に加熱する。１８時間後、混合物を２０〜
２５℃に冷却する。ＴＬＣはグリオキサレ−ト出発材料
の残留を示さない。沃化メチルを再生するために、アセ
トン中の臭化メチル（１当量、１．０Ｍ、１００ml）を
加え、混合物を１５分かき混ぜた。有機溶媒と沃化メチ
ルを減圧下に除去すると、表題化合物を固体として生ず
る。
キシオキサリル）アンドロスト−３，５，９（１１）−
トリエン−１７−オン（IIIＡａ） ３−メトキシ−１６−（メトキシオキサリル）アンドロ
スト−３，５，９（１１）−トリエン−１７−オンナト
リウム塩（IIＡａ、参考例１）にアセトン２００mlを加
え、薄いスラリ−をつくる。沃化メチル７０．９５ｇを
加え、フラスコをゴム隔膜で栓をし、パラフィルムで密
封し、６５℃に加熱する。１８時間後、混合物を２０〜
２５℃に冷却する。ＴＬＣはグリオキサレ−ト出発材料
の残留を示さない。沃化メチルを再生するために、アセ
トン中の臭化メチル（１当量、１．０Ｍ、１００ml）を
加え、混合物を１５分かき混ぜた。有機溶媒と沃化メチ
ルを減圧下に除去すると、表題化合物を固体として生ず
る。
【００２３】実施例２ ３−メトキシ−１６β−メチル
アンドロスト−３，５，９（１１）−トリエン−１７−
オン(IVＡａ） 固体としての粗製メチル化グリオキサレ−トにメタノ−
ル３００mlを加え、頭上かきまぜを利用して、生ずるス
ラリ−を−１０℃に冷却する。次にナトリウムメトキシ
ドのメタノ−ル溶液を加える（２５％、２３ml）。−１
０℃で１５分後、ＴＬＣで測定されたとおりに反応は完
了する。酢酸６．９mlを含有する水３００mlにスラリ−
を５℃で注ぎ、混合物を瀘過し、固体を水１００mlで洗
い、５０℃で減圧下に乾燥すると、表題化合物を生ず
る。融点１２４〜１２９℃。NMR(CDCl3) 0.83, 1.13,1.
18, 3.53, 5.13, 5.27及び5.48 δ。
アンドロスト−３，５，９（１１）−トリエン−１７−
オン(IVＡａ） 固体としての粗製メチル化グリオキサレ−トにメタノ−
ル３００mlを加え、頭上かきまぜを利用して、生ずるス
ラリ−を−１０℃に冷却する。次にナトリウムメトキシ
ドのメタノ−ル溶液を加える（２５％、２３ml）。−１
０℃で１５分後、ＴＬＣで測定されたとおりに反応は完
了する。酢酸６．９mlを含有する水３００mlにスラリ−
を５℃で注ぎ、混合物を瀘過し、固体を水１００mlで洗
い、５０℃で減圧下に乾燥すると、表題化合物を生ず
る。融点１２４〜１２９℃。NMR(CDCl3) 0.83, 1.13,1.
18, 3.53, 5.13, 5.27及び5.48 δ。
【００２４】参考例２ ３−メトキシ−１６−（メトキ
シオキサリル）アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−
オン−ナトリウム塩（IIＡａ） 塩化メチレン１３３ml、ジエチルオキサレ−ト１０．７
ｇ、及び３−メトキシアンドロスト−３，５−ジエン−
１７−オン（IＡａ、２０ｇ）を混合し、０℃に冷却す
る。固体ナトリウムメトキシド４．３ｇを加え、冷却浴
を除去し、反応を２０〜２５℃で一夜かきまぜる。ナト
リウムメトキシド０．７１ｇを加え、混合物を２．７５
時間かきまぜる。追加ナトリウムメトキシド０．７１ｇ
を加え、混合物を更に２時間かきまぜる。２時間かき混
ぜた後、ナトリウムメトキシド０．３５ｇに続いてジエ
チルオキサレ−ト１．０７６ｇを加え、混合物を更に３
０分かきまぜ、これにつづいて炭酸ナトリウム１．７ｇ
を加える。混合物を更に３０分かきまぜ、このあと塩化
メチレンを減圧下に除去すると、表題化合物を生ずる。
シオキサリル）アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−
オン−ナトリウム塩（IIＡａ） 塩化メチレン１３３ml、ジエチルオキサレ−ト１０．７
ｇ、及び３−メトキシアンドロスト−３，５−ジエン−
１７−オン（IＡａ、２０ｇ）を混合し、０℃に冷却す
る。固体ナトリウムメトキシド４．３ｇを加え、冷却浴
を除去し、反応を２０〜２５℃で一夜かきまぜる。ナト
リウムメトキシド０．７１ｇを加え、混合物を２．７５
時間かきまぜる。追加ナトリウムメトキシド０．７１ｇ
を加え、混合物を更に２時間かきまぜる。２時間かき混
ぜた後、ナトリウムメトキシド０．３５ｇに続いてジエ
チルオキサレ−ト１．０７６ｇを加え、混合物を更に３
０分かきまぜ、これにつづいて炭酸ナトリウム１．７ｇ
を加える。混合物を更に３０分かきまぜ、このあと塩化
メチレンを減圧下に除去すると、表題化合物を生ずる。
【００２５】実施例３ ３−メトキシ−１６−メチル−
１６−（メトキシオキサリル）アンドロスト−３，５−
ジエン−１７−オン（IIIＡａ） ３−メトキシ−１６−（メトキシオキサリル）アンドロ
スト−３，５−ジエン−１７−オンナトリウム塩（II、
参考例２）にアセトン１３３mlを加え、続いて沃化メチ
ル２０．５mlを加え、フラスコをゴム隔膜で栓をし、パ
ラフィルムで密封し、５５℃に１７時間加熱する。ＴＬ
Ｃで測定されるとおりに反応は完了する。混合物を２０
〜２５℃に冷却し、アセトン中臭化メチル（１．０当
量）を加え、反応混合物を１０分かきまぜてから減圧下
に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
１６−（メトキシオキサリル）アンドロスト−３，５−
ジエン−１７−オン（IIIＡａ） ３−メトキシ−１６−（メトキシオキサリル）アンドロ
スト−３，５−ジエン−１７−オンナトリウム塩（II、
参考例２）にアセトン１３３mlを加え、続いて沃化メチ
ル２０．５mlを加え、フラスコをゴム隔膜で栓をし、パ
ラフィルムで密封し、５５℃に１７時間加熱する。ＴＬ
Ｃで測定されるとおりに反応は完了する。混合物を２０
〜２５℃に冷却し、アセトン中臭化メチル（１．０当
量）を加え、反応混合物を１０分かきまぜてから減圧下
に濃縮すると、表題化合物を生ずる。
【００２６】参考例３ ３−メトキシ−１６β−メチル
アンドロスト−３，５−ジエン−１７−オン(IVＡａ） ３−メトキシ−１６−メチル−１６−（メトキシオキサ
リル）アンドロスト−３，５−ジエン−１７−オン（II
I、実施例３）へメタノ−ル１３３mlを加える。スラリ
−を水浴で０℃に冷却し、メタノ−ル性ナトリウムメト
キシド１当量（２５％、ナトリウムメトキシド／メタノ
−ル、１５．１ml）を加える。１時間後、ＴＬＣで測定
されるとおりに反応が終了する。酢酸４．９mlを含有す
る氷水１３５mlに混合物をそそぐ。固体材料を瀘過によ
って得て、減圧下に一夜５０℃で乾燥すると、表題生成
物を生ずる。融点１４９〜１６７℃。NMR (CDCl3) 0.8
7,1.00, 1.22,3.56, 5.12, 及び5.23δ。
アンドロスト−３，５−ジエン−１７−オン(IVＡａ） ３−メトキシ−１６−メチル−１６−（メトキシオキサ
リル）アンドロスト−３，５−ジエン−１７−オン（II
I、実施例３）へメタノ−ル１３３mlを加える。スラリ
−を水浴で０℃に冷却し、メタノ−ル性ナトリウムメト
キシド１当量（２５％、ナトリウムメトキシド／メタノ
−ル、１５．１ml）を加える。１時間後、ＴＬＣで測定
されるとおりに反応が終了する。酢酸４．９mlを含有す
る氷水１３５mlに混合物をそそぐ。固体材料を瀘過によ
って得て、減圧下に一夜５０℃で乾燥すると、表題生成
物を生ずる。融点１４９〜１６７℃。NMR (CDCl3) 0.8
7,1.00, 1.22,3.56, 5.12, 及び5.23δ。
【００２７】参考例４ ３−ヒドロキシアンドロスト−
５−エン−１７−オンＴＨＰエ−テル（IＣａ） ３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン
（デヒドロエピアンドロステロン、２０ｇ）を塩化メチ
レン１４０mlに溶解し、０℃に冷却する。ジヒドロピラ
ン（６．４ｇ、１．１当量）を加え、ピリジニウムトシ
レ−ト０．１７ｇを続いて加える。反応を約２０〜２５
℃に暖め、２時間かき混ぜ、続いてこれを冷却し、ピリ
ジニウムトシレ−ト６．４ｇとジヒドロピラン０．５８
ｇを加える。混合物を２０〜２５℃で１時間かきまぜ、
次に再冷却し、このあとｐ−ＴＳＡ結晶数個を加える。
次に反応を２０〜２５℃で４８時間かきまぜてから、半
分まで飽和させた塩化ナトリウム水溶液で停止させる。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮すると、表題化合物を生ずる。NMR (CDCl3) 0.88,
1.03, 1.72及び5.33δ。
５−エン−１７−オンＴＨＰエ−テル（IＣａ） ３−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン
（デヒドロエピアンドロステロン、２０ｇ）を塩化メチ
レン１４０mlに溶解し、０℃に冷却する。ジヒドロピラ
ン（６．４ｇ、１．１当量）を加え、ピリジニウムトシ
レ−ト０．１７ｇを続いて加える。反応を約２０〜２５
℃に暖め、２時間かき混ぜ、続いてこれを冷却し、ピリ
ジニウムトシレ−ト６．４ｇとジヒドロピラン０．５８
ｇを加える。混合物を２０〜２５℃で１時間かきまぜ、
次に再冷却し、このあとｐ−ＴＳＡ結晶数個を加える。
次に反応を２０〜２５℃で４８時間かきまぜてから、半
分まで飽和させた塩化ナトリウム水溶液で停止させる。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
濃縮すると、表題化合物を生ずる。NMR (CDCl3) 0.88,
1.03, 1.72及び5.33δ。
【００２８】参考例５ ３−ヒドロキシ−１６−（メト
キシオキサリル）アンドロスト−５−エン−１７−オン
ＴＨＰエ−テル（IIＣａ） 塩化メチレン９５ml、３−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−１７−オンＴＨＰエ−テル（IＣａ、参考例
４、１７．５８ｇ）及びジエチルオキサレ−ト７．６ｇ
を混合し、０℃に冷却する。固体ナトリウムメトキシド
３ｇを加え、２０〜２５℃で２．５時間かきまぜる。追
加のナトリウムメトキシド０．５１ｇを加え、反応を一
夜かき混ぜる。追加のナトリウムメトキシド０．５ｇを
加える。過剰のナトリウムメトキシドを炭酸ナトリウム
１．２ｇで中和する。３０分かきまぜてから、塩化メチ
レンを減圧下に除去すると、表題化合物を生ずる。
キシオキサリル）アンドロスト−５−エン−１７−オン
ＴＨＰエ−テル（IIＣａ） 塩化メチレン９５ml、３−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−１７−オンＴＨＰエ−テル（IＣａ、参考例
４、１７．５８ｇ）及びジエチルオキサレ−ト７．６ｇ
を混合し、０℃に冷却する。固体ナトリウムメトキシド
３ｇを加え、２０〜２５℃で２．５時間かきまぜる。追
加のナトリウムメトキシド０．５１ｇを加え、反応を一
夜かき混ぜる。追加のナトリウムメトキシド０．５ｇを
加える。過剰のナトリウムメトキシドを炭酸ナトリウム
１．２ｇで中和する。３０分かきまぜてから、塩化メチ
レンを減圧下に除去すると、表題化合物を生ずる。
【００２９】参考例６ ３−ヒドロキシ−１６−メチル
−１６−（メトキシオキサリル）アンドロスト−５−エ
ン−１７−オンＴＨＰエ−テル（IIIＣａ） ３−ヒドロキシ−１６−（メトキシオキサリル）アンド
ロスト−５−エン−１７−オンＴＨＰエ−テルナトリウ
ム塩（IIＣａ、参考例５）にアセトン９５mlを加え、続
いて沃化メチル５当量（１４．７ml）を加える。フラス
コをゴム隔膜で栓をし、パラフィルムで密封し、５５℃
に１９時間加熱する。臭化メチルを反応混合物へ吹き込
む。次に反応混合物を減圧下に濃縮すると、表題化合物
を生ずる。
−１６−（メトキシオキサリル）アンドロスト−５−エ
ン−１７−オンＴＨＰエ−テル（IIIＣａ） ３−ヒドロキシ−１６−（メトキシオキサリル）アンド
ロスト−５−エン−１７−オンＴＨＰエ−テルナトリウ
ム塩（IIＣａ、参考例５）にアセトン９５mlを加え、続
いて沃化メチル５当量（１４．７ml）を加える。フラス
コをゴム隔膜で栓をし、パラフィルムで密封し、５５℃
に１９時間加熱する。臭化メチルを反応混合物へ吹き込
む。次に反応混合物を減圧下に濃縮すると、表題化合物
を生ずる。
【００３０】参考例７ ３β−ヒドロキシ−１６β−メ
チルアンドロスト−５−エン−１７−オンＴＨＰエ−テ
ル(IVＣａ） ３β−ヒドロキシ−１６−メチル−１６−（メトキシオ
キサリル）アンドロスト−５−エン−１７−オンＴＨＰ
エ−テル（IIIＣ、参考例６）を０℃のメタノ−ル（１
００ml）中でスラリ−状にする。ナトリウムメトキシド
１当量（２５％ナトリウムメトキシド／メタノ−ル、１
０ml）を加える。３０分後、酢酸２．０mlを含有する氷
水１００mlにスラリ−を注ぎ、一夜５０℃で減圧下に乾
燥すると、固体を生じ、これをシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィで精製し、塩化メチレン中２．５％アセ
トンで溶離する。適当なフラクションを蓄え、濃縮する
と、表題化合物が得られる。NMR (CDCl3) 0.82, 1.02,
1.19, 4.73, 5.38δ。
チルアンドロスト−５−エン−１７−オンＴＨＰエ−テ
ル(IVＣａ） ３β−ヒドロキシ−１６−メチル−１６−（メトキシオ
キサリル）アンドロスト−５−エン−１７−オンＴＨＰ
エ−テル（IIIＣ、参考例６）を０℃のメタノ−ル（１
００ml）中でスラリ−状にする。ナトリウムメトキシド
１当量（２５％ナトリウムメトキシド／メタノ−ル、１
０ml）を加える。３０分後、酢酸２．０mlを含有する氷
水１００mlにスラリ−を注ぎ、一夜５０℃で減圧下に乾
燥すると、固体を生じ、これをシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィで精製し、塩化メチレン中２．５％アセ
トンで溶離する。適当なフラクションを蓄え、濃縮する
と、表題化合物が得られる。NMR (CDCl3) 0.82, 1.02,
1.19, 4.73, 5.38δ。
【００３１】反応経路Ａ
【化２】
【００３２】反応経Ｂ
【化３】
【００３３】反応経路Ｃ
【化４】
Claims (1)
- 【請求項１】 【化１】 〔式中Ｒ16とＲ'16はそれぞれβ−メチルと水素である
か、又はそれぞれメチルとメトキシオキサリルであり、
--- はＲ16とＲ'16がβ−メチルと水素のときは二重結
合であり、Ｒ16とＲ'16がメチルとメトキシオキサリル
でるときは単結合である〕の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US465,141 | 1983-02-09 | ||
| US06/465,141 US4451404A (en) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | 16β-Methyl steroid process |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59019541A Division JPS59148799A (ja) | 1983-02-09 | 1984-02-07 | １６β−メチルステロイド方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0592988A true JPH0592988A (ja) | 1993-04-16 |
Family
ID=23846646
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59019541A Granted JPS59148799A (ja) | 1983-02-09 | 1984-02-07 | １６β−メチルステロイド方法 |
| JP4019395A Pending JPH0592988A (ja) | 1983-02-09 | 1992-01-09 | ステロイド中間体化合物 |
| JP4069959A Expired - Lifetime JPH0730109B2 (ja) | 1983-02-09 | 1992-02-21 | ステロイド中間体化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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