JPH0445509B2 - - Google Patents
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- JPH0445509B2 JPH0445509B2 JP58135288A JP13528883A JPH0445509B2 JP H0445509 B2 JPH0445509 B2 JP H0445509B2 JP 58135288 A JP58135288 A JP 58135288A JP 13528883 A JP13528883 A JP 13528883A JP H0445509 B2 JPH0445509 B2 JP H0445509B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
本発明はＮ−アルキルアミノ−OR−プロポキ
シシアノピリジンに関するものである。これらピ
リジン類は例えば抗高血圧症薬としての有効な医
薬的作用を有する。 Ｎ−アルキル−OR−プロポキシシアノピリジ
ンは、米国特許第4000282号、同第4053605号、同
第4294969号、同第4144343号、同第4145425号及
び同第4141284号に有効な抗高血圧症薬であるこ
とが示されている。これら化合物はまたβ−アド
レナリンしや断作用をも有する。また、或るＮ−
置換ヒドロキシプロポキシ複素環式化合物が米国
特許第4115575号に開示されており、これらの化
合物がとりわけβ−アドレナリンしや断作用を有
することが示されている。 抗高血圧症薬として有効な新規なシクロアルキ
ルアミノ−OR−プロポキシシアノピリジンが見
い出された。 本発明の目的は、３−シクロアルキルアミノ−
２−OR−プロポキシシアノピリジン類と医薬的
有効剤としてのそれらの使用である。 本発明の一つの態様は式： Ra−Ｏ−CH2−CHOR−CH2−NHR1 〔〕 〔式中Raは
シシアノピリジンに関するものである。これらピ
リジン類は例えば抗高血圧症薬としての有効な医
薬的作用を有する。 Ｎ−アルキル−OR−プロポキシシアノピリジ
ンは、米国特許第4000282号、同第4053605号、同
第4294969号、同第4144343号、同第4145425号及
び同第4141284号に有効な抗高血圧症薬であるこ
とが示されている。これら化合物はまたβ−アド
レナリンしや断作用をも有する。また、或るＮ−
置換ヒドロキシプロポキシ複素環式化合物が米国
特許第4115575号に開示されており、これらの化
合物がとりわけβ−アドレナリンしや断作用を有
することが示されている。 抗高血圧症薬として有効な新規なシクロアルキ
ルアミノ−OR−プロポキシシアノピリジンが見
い出された。 本発明の目的は、３−シクロアルキルアミノ−
２−OR−プロポキシシアノピリジン類と医薬的
有効剤としてのそれらの使用である。 本発明の一つの態様は式： Ra−Ｏ−CH2−CHOR−CH2−NHR1 〔〕 〔式中Raは
【式】
Ｒは水素または
【式】であり、（ここにお
いてＬはC1〜C10アルキル、フエニル、またはC1
〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ若しくはハロ
ゲンから独立的に選ばれた１個乃至２個の置換基
を有する置換フエニル；および R1はインダニル、C5〜C8シクロアルキル、ま
たは置換基がモノ−またはジ−低級アルキルであ
る置換C5〜C8シクロアルキルである〕を有する
化合物およびその医薬的に使用し得る塩である。 Ｒは水素または
〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ若しくはハロ
ゲンから独立的に選ばれた１個乃至２個の置換基
を有する置換フエニル；および R1はインダニル、C5〜C8シクロアルキル、ま
たは置換基がモノ−またはジ−低級アルキルであ
る置換C5〜C8シクロアルキルである〕を有する
化合物およびその医薬的に使用し得る塩である。 Ｒは水素または
【式】基であり、Ｈが好ま
しい。Ｌ基はメチル、ｎ−デシル、第三ブチル、
イソアミル、ｎ−ヘプチルなどのような直鎖また
は分枝鎖の炭化水素アルキル、好ましくはC1〜
C4アルキル、及びフエニル、または第三ブチル
フエニル、２，６−シブロモフエニル、３−メチ
ルフエニル、４−ｎ−プロピルフエニル、３，５
−ジメトキシフエニル、４−ヨードフエニル、２
−メチル−４−クロロフエニル、４−フルオロフ
エニルなどのようなモノ−またはジ−置換フエニ
ル、好ましくはモノ置換フエニルを含む。 R1はC5〜C8シクロアルキル基すなわちシクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シ
クロオクチル、及び下式で例示される如き
イソアミル、ｎ−ヘプチルなどのような直鎖また
は分枝鎖の炭化水素アルキル、好ましくはC1〜
C4アルキル、及びフエニル、または第三ブチル
フエニル、２，６−シブロモフエニル、３−メチ
ルフエニル、４−ｎ−プロピルフエニル、３，５
−ジメトキシフエニル、４−ヨードフエニル、２
−メチル−４−クロロフエニル、４−フルオロフ
エニルなどのようなモノ−またはジ−置換フエニ
ル、好ましくはモノ置換フエニルを含む。 R1はC5〜C8シクロアルキル基すなわちシクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シ
クロオクチル、及び下式で例示される如き
【式】
【式】
【式】など
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基で
置換されたモノ−またはジ−低級アルキル置換
C5〜C8シクロアルキル、および例えば などのようなインダニルを含む。 好ましい基は：
置換されたモノ−またはジ−低級アルキル置換
C5〜C8シクロアルキル、および例えば などのようなインダニルを含む。 好ましい基は：
【式】
【式】シクロヘキシル、シクロオ
クチル、および
である。
より好ましいR1基はシクロオクチル、
【式】および
【式】
である。
最も好ましいR1基はシクロオクチルである。
本発明の化合物はさらに式のピリジン類の医
薬的に使用し得る塩を含む。これらの塩は一般に
式のピリジン類と有機酸または無機酸との塩で
ある。これらの塩は、一般に適切な溶媒中におい
てピリジンを適当量の有効な酸で処理することに
より製造される。有効な有機酸の例は、イセチオ
ン酸およびマレイン酸、酢酸、コハク酸、パモイ
ン酸（pamoicacid）、シユウ酸、ピバル酸などの
カルボン酸であり；有効な無機酸はHCl，HBr，
HIなどのハロゲン化水素酸；硫酸、燐酸などで
ある。塩酸塩はおよびマレイン酸水酸塩が好まし
い塩の例である。 式のピリジン類はプロポキシ置換基の２−位
にキラル中心を有し、これが光学活性を与える。
あらゆる光学異性体の形、すなわち式の個々の
鏡像異性体のみならず、例えばラセミ化合物のよ
うな鏡像異性体の混合物も含まれる。式のこれ
ら個々の鏡像異性体は一般にそれが示す旋光に従
つて命名され、（＋）および（−）、(L)および(D)、
(I)および(d)またはこれらの記号の組合せにより行
なわれる。これら異性体はまたその絶対立体配置
に従いそれぞれ左旋性、右旋性を表わす（Ｓ）お
よび（Ｒ）によつても指定することができる。化
合物の命名において何ら記号が用いられていない
場合、その化合物はラセミ化合物である。（Ｓ）
異性体は好ましい異性体の配置である。 本発明のピリジン類は任意の適宜の方法により
製造することができる。一つの方法はハロピリジ
ンと適当な置換オキサゾリジンとのカツプリング
及び得られた反応生成物の加水分解とを包含す
る。この方法は以下の一連の反応式により説明さ
れる。 haloはCl、Br、Ｆ及びＩであることができ、
Clが好ましい。Ｍはアルカリ金属であり、カリウ
ムまたはナトリウムが好ましい。Ｚは水素または
あらゆる適当なアルデヒド
薬的に使用し得る塩を含む。これらの塩は一般に
式のピリジン類と有機酸または無機酸との塩で
ある。これらの塩は、一般に適切な溶媒中におい
てピリジンを適当量の有効な酸で処理することに
より製造される。有効な有機酸の例は、イセチオ
ン酸およびマレイン酸、酢酸、コハク酸、パモイ
ン酸（pamoicacid）、シユウ酸、ピバル酸などの
カルボン酸であり；有効な無機酸はHCl，HBr，
HIなどのハロゲン化水素酸；硫酸、燐酸などで
ある。塩酸塩はおよびマレイン酸水酸塩が好まし
い塩の例である。 式のピリジン類はプロポキシ置換基の２−位
にキラル中心を有し、これが光学活性を与える。
あらゆる光学異性体の形、すなわち式の個々の
鏡像異性体のみならず、例えばラセミ化合物のよ
うな鏡像異性体の混合物も含まれる。式のこれ
ら個々の鏡像異性体は一般にそれが示す旋光に従
つて命名され、（＋）および（−）、(L)および(D)、
(I)および(d)またはこれらの記号の組合せにより行
なわれる。これら異性体はまたその絶対立体配置
に従いそれぞれ左旋性、右旋性を表わす（Ｓ）お
よび（Ｒ）によつても指定することができる。化
合物の命名において何ら記号が用いられていない
場合、その化合物はラセミ化合物である。（Ｓ）
異性体は好ましい異性体の配置である。 本発明のピリジン類は任意の適宜の方法により
製造することができる。一つの方法はハロピリジ
ンと適当な置換オキサゾリジンとのカツプリング
及び得られた反応生成物の加水分解とを包含す
る。この方法は以下の一連の反応式により説明さ
れる。 haloはCl、Br、Ｆ及びＩであることができ、
Clが好ましい。Ｍはアルカリ金属であり、カリウ
ムまたはナトリウムが好ましい。Ｚは水素または
あらゆる適当なアルデヒド
【式】例え
ば、ベンズアルデヒド、ナフトアルデヒドなどの
ようなアリールアルデヒド、またはアセトアルデ
ヒド、ブチルアルデヒドなどのようなアルカナー
ルの残基であることができる。Ｍは水素であるオ
キサゾリジンの製造方法は米国特許第3718647号
及び米国特許第3657237号に開示されており、必
要な程度まで、適切な開示はそれらを参照するこ
とによりとり入れられる。オキサゾリジンのアル
カリ金属塩は、対応するヒドロキシメチルオキサ
ゾリジンと適当量のアルカリ塩基反応成分との反
応により慣用的な方法で製造される。しかし、こ
の反応Ａは、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、Ｋ−Ｏ−Ｃ−（CH3）3）または水素化ナトリ
ウムのような強塩基の存在下オキサゾリジン を式のピリジンと反応させることによるアルカ
リ金属オキサゾリジン塩（式）の直接生成によ
つても実施することができる。 カツプリング反応は約０℃から溶媒の還流温度
に至る温度範囲において実施することができる。
約10℃乃至約75℃の温度範囲が好ましい。反応は
通常溶媒中で実施される。任意の適当な溶媒を使
用することができる。有効な溶媒の例は、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、第三ブタノール、アルカ
ノールなどである。加水分解は慣用的な酸加水分
解試薬と技術、例えば酢酸の如き酸またはHClも
しくはH2SO4のような強い鉱酸のいずれかの溶
液により処理を用いて実施される。加水分解生成
物は加水分解に使用される酸の塩として直接得る
ことができる。通常は、塩の慣用的な中和ののち
に生成物′は遊離塩基として回収される。 カツプリング反応は通常大気圧において実施さ
れる。希望により高圧で用いることができる。 ラセミオキサゾリジン（式または）を反応
成分として用いた場合は、生成物はラセミ化合物
として得られる。ラセミ化合物は慣用的な分割技
術により、例えば酒石酸のような適当な光学活性
有機酸の鏡像異性体を用いて、その個々の鏡像異
性体に分離することができる。 オキサゾリジン、例えば式、またはのオ
キサゾリジンにおけるＺが水素以外である場合
は、オキサゾリジンの５位のキラル中心に加えて
２位に第２のキラル中心が存在する。しかし、オ
キサゾリジンが例えば（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒ，
Ｓ）として命名されている時はいつでも、この名
称は５位の炭素原子の周囲の光学立体配置にのみ
言及している。 上記反応において前記オキサゾリジンの単独の
光学異性体を用いると、生成物は単独の鏡像異性
体として直接に得ることができる。したがつて、
もしオキサゾリジンのＳ−異性体を用いたなら
ば、そのとき得られる生成物はＳ−異性体であ
る。これは本発明のピリジン類の個々の異性体を
直接に製造するための便利な手段を提供する。 本発明のピリジン類のもう一つの便利な製造方
法は、適当なピリジンエポキシドを適切なアミノ
で次の反応式により説明されるように処理するこ
とによるものである。 この反応は過剰のアミン（R1NH2）反応成分
中において有利に実施される。還流温度までの温
度を用いることができる。特に有効な温度範囲
は、室温乃至約100℃である。反応は室温におい
て便利に実施される。エポキシド／R1NH2反応
による生成物は通常ラセミ化合物であり、慣用的
な分割手段を用いて分離することができる。もし
反応成分として式のエポキシドの単独の光学異
性体を使用するならば、得られる生成物は対応す
る単独の光学異性体、例えば、 （Ｓ）−VI＋R1NH2→（Ｓ）＋I1 である。 式の光学活性のエポキシド中間体は、以下に
示す反応により製造することができる。 Ｒが水素以外である本発明のピリジン類は、Ｒ
が水素である対応するピリジンを、例えばウンデ
カノイルクロライド、ピバロイルクロライド、ベ
ンゾイルクロライド、ｐ−メトキシベンゾイルク
ロライドのようなハロゲン化アシル、または例え
ば無水酢酸のような無水物などのような適当なア
シル化剤で処理することにより好都合に製造する
ことができる。反応は次の式により説明される。 本発明の化合物はβ−アドレナリン遮断作用を
有する。このβ−アドレナリン遮断作用は、実験
動物におけるイソプロテレノールのβ−アドレナ
リン刺激効果を遮断する代表的なピリジン類の能
力を測定することにより決定される。 本発明のピリジン類はまた速効性の抗高血圧症
作用を示す。この速効性の抗高血圧症作用は、本
発明の代表的なピリジンを自然発生の高血圧症
（SH）ラツトに投与し、血圧に対する影響を測定
することにより決定される。 本発明の化合物のSHラツトにおける血圧を低
下させる能力は、本化合物およびそれらの塩が人
間の本質的な高血圧症を治療するのに有効である
ことができることを示している。 本発明の化合物のβ−アドレナリン遮断効果
は、狭心症および不整脈のような人間の心臓血管
の状態を治療するのに有効であり、特に例えばぜ
ん息をも有する患者の場合のように、肺動脈の機
能に対する影響を最小にしなければならない場合
に有効である。 β−アドレナリン遮断薬および／または抗高血
圧症薬としての使用には、本発明の化合物は吸入
により経口的に、座薬によりまたは例えば静脈
内、腹腔内等に非経口的に、およびあらゆる適当
な投薬形態を用いて投与することができる。本化
合物は(1)経口投与、例えばタルク、植物油、ポリ
オール、ベンジルアルコール、デンプン、ゼラチ
ンなどのような通例用いられる他の配合成分（希
釈剤または担体）と組み合せて錠剤として、また
は適当な液状担体中に溶解、分散もしくは乳化し
て、またはカプセル剤としてあるいは適当な被包
物質中に被包して、または(2)適当な液状担体ある
いは希釈剤中に溶解、分散もしくは乳化して被経
口投与、または(3)エーロゾルとして、または(4)座
薬としての形態で使用することができる。配合成
分に対する活性成分（本発明のピリジン）の割合
は、投薬形態の要求する処に依つて変化する。製
薬処方物を製造するために慣用的手段が用いられ
る。 本発明の化合物の１日当りの効果的な用量レベ
ルは約10mgから約2000mgに至るまで変化させるこ
とができる。１日当り約50乃至約1000mgの用量域
が好ましく、約100乃至約500mgがより好ましい範
囲である。経口投与が好ましい。単位用量いかん
に依つて１日用量あるいは複数日用量のいずれを
投与することもできる。 このように本発明のもう一つの態様は、本発明
の化合物のβ−アドレナリン遮断量または抗高血
圧症量を含有する医薬組成物である。 以下の実施例により本発明の代表的な化合物の
製造について説明する。温度は摂氏である。 実施例 １ １の製造 テトラヒドロフラン（120ml）中にイソプロピ
リデン−（Ｒ）−グリセルアルデヒド（12.0ｇ、
0.092モル）を溶解した溶液を、シクロヘキシル
アミン（27.36ｇ、0.276モル）、メタノール（70
ml）及び炭素（５ｇ）上５％パラジウムの混合物
に、水素添加の間１時間にわたつて滴下する。混
合物を室温において水素の捕捉がやむまで水素添
加し、次いで触媒をロ別し、メタノールで洗浄す
る。そしてロ液を濃縮する。残留物を6N塩酸
（300ml）で希釈し、蒸気浴上で１時間撹拌する。
水溶液を０℃に冷却し、温度を30℃以下に保ちな
がら水酸化ナトリウム（100ｇ）で処理する。こ
の塩基性溶液を水（100m2）で希釈し、メチレン
クロライドで抽出する。抽出物を乾燥し、ロ過
し、そして濃縮し、さらに残油を酢酸エチル
（750ml）で希釈する。生成する沈殿をロ過し、冷
酢酸エチルで洗浄し、さらにロ液を濃縮する。残
留物は酢酸エチルで希釈し、生成する沈殿をロ過
して４，49ｇの１を得る。融点80〜82℃。２ の製造 ベンゼン（15ml）、ベンズアルデヒド（25ml）
及び安息香酸（250mg）の溶液に１（4.49ｇ、
0.0259モル）を添加し、得られる溶液を水に除去
しながら6.5時間還流する。室温まで冷却したの
ち、反応液をベンゼン（25ml）で希釈し、さらに
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
水溶液で続けて洗浄する。有機層を乾燥し、ロ過
し、さらに濃縮し、残留物を蒸留し145〜165℃／
0.05mmHgの留分3.8ｇ（56％）の油状物２を採取
した。３ の製造 ジメチルホルムアミド（25ml）中に２（3.8ｇ、
0.0145モル）を溶解し急速に撹拌した溶液に、窒
素気流下で水素化ナトリウム（50％鉱油分散液
0.7ｇ）を添加する。反応混合物を蒸気浴上で10
分間加熱し、次いで室温で30分間撹拌する。ジメ
チルホルムアミド（10ml）中に２−クロロ−３−
シアノピリジンＡ（2.01ｇ、0.0145モル）を溶か
した溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で16
時間撹拌し、次いで氷水（100ml）中に注ぎ込む。
水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で
洗浄し、次いで1.5N塩酸および水で連続して抽
出する。両方の抽出物を合せ蒸気浴上で30分間加
熱し、次いで室温で30分間撹拌する。水溶液をベ
ンゼンで抽出し、次いで溶液がリトマスで塩基性
となるまで固体炭酸ナトリウムを添加しながら氷
で冷却する。この塩基性溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を乾燥、ロ過し、さらに濃縮する。残
留固体はエタノール／酢酸エチルからマレイン酸
塩として精製され、1.74ｇの純粋な３のマレイン
酸塩を得る。融点130〜134℃。 実施例 ２ ４の製造 化合物１の製造方法に従い、シクロヘキシルア
ミンを１−アミノインダンに代えて、化合物４を
製造し、蒸留により精製する。沸点0.2mmHg170
〜175℃。５ の製造 化合物２の製造方法に従い、化合物１を化合物
４に代えて、化合物５を39％の収率で得る。沸点
0.02mmHg185〜190℃。６ の製造 化合物３の製造方法に従い、化合物２を化合物
５に代えて、化合物６を製造し、エタノール／酢
酸エチルより塩酸塩として精製する。融点130〜
132℃。 実施例 ３ ７の製造 化合物１の製造方法に従い、シクロヘキシルア
ミンをシクロオクチルアミンに代えて、化合物７
を製造し、蒸留により精製する。沸点0.02mm
Hg160〜168℃。８ の製造 化合物２の製造方法に従い、化合物１を化合物
７に代えて、化合物８を製造する。沸点0.2mm
Hg180〜188℃。９ の製造 化合物３の製造方法に従い、化合物２を化合物
８に代えて、化合物９を製造し、さらにエタノー
ル／酢酸エチルより塩酸塩として精製する。融点
144〜146℃。 上記の実施例で述べたのと本質的に同様の方法
を用いて製造される式の他の化合物は、 融点＝161°−164℃、 融点＝165°−167℃、および 融点＝189°−190℃である。
ようなアリールアルデヒド、またはアセトアルデ
ヒド、ブチルアルデヒドなどのようなアルカナー
ルの残基であることができる。Ｍは水素であるオ
キサゾリジンの製造方法は米国特許第3718647号
及び米国特許第3657237号に開示されており、必
要な程度まで、適切な開示はそれらを参照するこ
とによりとり入れられる。オキサゾリジンのアル
カリ金属塩は、対応するヒドロキシメチルオキサ
ゾリジンと適当量のアルカリ塩基反応成分との反
応により慣用的な方法で製造される。しかし、こ
の反応Ａは、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、Ｋ−Ｏ−Ｃ−（CH3）3）または水素化ナトリ
ウムのような強塩基の存在下オキサゾリジン を式のピリジンと反応させることによるアルカ
リ金属オキサゾリジン塩（式）の直接生成によ
つても実施することができる。 カツプリング反応は約０℃から溶媒の還流温度
に至る温度範囲において実施することができる。
約10℃乃至約75℃の温度範囲が好ましい。反応は
通常溶媒中で実施される。任意の適当な溶媒を使
用することができる。有効な溶媒の例は、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、第三ブタノール、アルカ
ノールなどである。加水分解は慣用的な酸加水分
解試薬と技術、例えば酢酸の如き酸またはHClも
しくはH2SO4のような強い鉱酸のいずれかの溶
液により処理を用いて実施される。加水分解生成
物は加水分解に使用される酸の塩として直接得る
ことができる。通常は、塩の慣用的な中和ののち
に生成物′は遊離塩基として回収される。 カツプリング反応は通常大気圧において実施さ
れる。希望により高圧で用いることができる。 ラセミオキサゾリジン（式または）を反応
成分として用いた場合は、生成物はラセミ化合物
として得られる。ラセミ化合物は慣用的な分割技
術により、例えば酒石酸のような適当な光学活性
有機酸の鏡像異性体を用いて、その個々の鏡像異
性体に分離することができる。 オキサゾリジン、例えば式、またはのオ
キサゾリジンにおけるＺが水素以外である場合
は、オキサゾリジンの５位のキラル中心に加えて
２位に第２のキラル中心が存在する。しかし、オ
キサゾリジンが例えば（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒ，
Ｓ）として命名されている時はいつでも、この名
称は５位の炭素原子の周囲の光学立体配置にのみ
言及している。 上記反応において前記オキサゾリジンの単独の
光学異性体を用いると、生成物は単独の鏡像異性
体として直接に得ることができる。したがつて、
もしオキサゾリジンのＳ−異性体を用いたなら
ば、そのとき得られる生成物はＳ−異性体であ
る。これは本発明のピリジン類の個々の異性体を
直接に製造するための便利な手段を提供する。 本発明のピリジン類のもう一つの便利な製造方
法は、適当なピリジンエポキシドを適切なアミノ
で次の反応式により説明されるように処理するこ
とによるものである。 この反応は過剰のアミン（R1NH2）反応成分
中において有利に実施される。還流温度までの温
度を用いることができる。特に有効な温度範囲
は、室温乃至約100℃である。反応は室温におい
て便利に実施される。エポキシド／R1NH2反応
による生成物は通常ラセミ化合物であり、慣用的
な分割手段を用いて分離することができる。もし
反応成分として式のエポキシドの単独の光学異
性体を使用するならば、得られる生成物は対応す
る単独の光学異性体、例えば、 （Ｓ）−VI＋R1NH2→（Ｓ）＋I1 である。 式の光学活性のエポキシド中間体は、以下に
示す反応により製造することができる。 Ｒが水素以外である本発明のピリジン類は、Ｒ
が水素である対応するピリジンを、例えばウンデ
カノイルクロライド、ピバロイルクロライド、ベ
ンゾイルクロライド、ｐ−メトキシベンゾイルク
ロライドのようなハロゲン化アシル、または例え
ば無水酢酸のような無水物などのような適当なア
シル化剤で処理することにより好都合に製造する
ことができる。反応は次の式により説明される。 本発明の化合物はβ−アドレナリン遮断作用を
有する。このβ−アドレナリン遮断作用は、実験
動物におけるイソプロテレノールのβ−アドレナ
リン刺激効果を遮断する代表的なピリジン類の能
力を測定することにより決定される。 本発明のピリジン類はまた速効性の抗高血圧症
作用を示す。この速効性の抗高血圧症作用は、本
発明の代表的なピリジンを自然発生の高血圧症
（SH）ラツトに投与し、血圧に対する影響を測定
することにより決定される。 本発明の化合物のSHラツトにおける血圧を低
下させる能力は、本化合物およびそれらの塩が人
間の本質的な高血圧症を治療するのに有効である
ことができることを示している。 本発明の化合物のβ−アドレナリン遮断効果
は、狭心症および不整脈のような人間の心臓血管
の状態を治療するのに有効であり、特に例えばぜ
ん息をも有する患者の場合のように、肺動脈の機
能に対する影響を最小にしなければならない場合
に有効である。 β−アドレナリン遮断薬および／または抗高血
圧症薬としての使用には、本発明の化合物は吸入
により経口的に、座薬によりまたは例えば静脈
内、腹腔内等に非経口的に、およびあらゆる適当
な投薬形態を用いて投与することができる。本化
合物は(1)経口投与、例えばタルク、植物油、ポリ
オール、ベンジルアルコール、デンプン、ゼラチ
ンなどのような通例用いられる他の配合成分（希
釈剤または担体）と組み合せて錠剤として、また
は適当な液状担体中に溶解、分散もしくは乳化し
て、またはカプセル剤としてあるいは適当な被包
物質中に被包して、または(2)適当な液状担体ある
いは希釈剤中に溶解、分散もしくは乳化して被経
口投与、または(3)エーロゾルとして、または(4)座
薬としての形態で使用することができる。配合成
分に対する活性成分（本発明のピリジン）の割合
は、投薬形態の要求する処に依つて変化する。製
薬処方物を製造するために慣用的手段が用いられ
る。 本発明の化合物の１日当りの効果的な用量レベ
ルは約10mgから約2000mgに至るまで変化させるこ
とができる。１日当り約50乃至約1000mgの用量域
が好ましく、約100乃至約500mgがより好ましい範
囲である。経口投与が好ましい。単位用量いかん
に依つて１日用量あるいは複数日用量のいずれを
投与することもできる。 このように本発明のもう一つの態様は、本発明
の化合物のβ−アドレナリン遮断量または抗高血
圧症量を含有する医薬組成物である。 以下の実施例により本発明の代表的な化合物の
製造について説明する。温度は摂氏である。 実施例 １ １の製造 テトラヒドロフラン（120ml）中にイソプロピ
リデン−（Ｒ）−グリセルアルデヒド（12.0ｇ、
0.092モル）を溶解した溶液を、シクロヘキシル
アミン（27.36ｇ、0.276モル）、メタノール（70
ml）及び炭素（５ｇ）上５％パラジウムの混合物
に、水素添加の間１時間にわたつて滴下する。混
合物を室温において水素の捕捉がやむまで水素添
加し、次いで触媒をロ別し、メタノールで洗浄す
る。そしてロ液を濃縮する。残留物を6N塩酸
（300ml）で希釈し、蒸気浴上で１時間撹拌する。
水溶液を０℃に冷却し、温度を30℃以下に保ちな
がら水酸化ナトリウム（100ｇ）で処理する。こ
の塩基性溶液を水（100m2）で希釈し、メチレン
クロライドで抽出する。抽出物を乾燥し、ロ過
し、そして濃縮し、さらに残油を酢酸エチル
（750ml）で希釈する。生成する沈殿をロ過し、冷
酢酸エチルで洗浄し、さらにロ液を濃縮する。残
留物は酢酸エチルで希釈し、生成する沈殿をロ過
して４，49ｇの１を得る。融点80〜82℃。２ の製造 ベンゼン（15ml）、ベンズアルデヒド（25ml）
及び安息香酸（250mg）の溶液に１（4.49ｇ、
0.0259モル）を添加し、得られる溶液を水に除去
しながら6.5時間還流する。室温まで冷却したの
ち、反応液をベンゼン（25ml）で希釈し、さらに
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
水溶液で続けて洗浄する。有機層を乾燥し、ロ過
し、さらに濃縮し、残留物を蒸留し145〜165℃／
0.05mmHgの留分3.8ｇ（56％）の油状物２を採取
した。３ の製造 ジメチルホルムアミド（25ml）中に２（3.8ｇ、
0.0145モル）を溶解し急速に撹拌した溶液に、窒
素気流下で水素化ナトリウム（50％鉱油分散液
0.7ｇ）を添加する。反応混合物を蒸気浴上で10
分間加熱し、次いで室温で30分間撹拌する。ジメ
チルホルムアミド（10ml）中に２−クロロ−３−
シアノピリジンＡ（2.01ｇ、0.0145モル）を溶か
した溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で16
時間撹拌し、次いで氷水（100ml）中に注ぎ込む。
水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で
洗浄し、次いで1.5N塩酸および水で連続して抽
出する。両方の抽出物を合せ蒸気浴上で30分間加
熱し、次いで室温で30分間撹拌する。水溶液をベ
ンゼンで抽出し、次いで溶液がリトマスで塩基性
となるまで固体炭酸ナトリウムを添加しながら氷
で冷却する。この塩基性溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を乾燥、ロ過し、さらに濃縮する。残
留固体はエタノール／酢酸エチルからマレイン酸
塩として精製され、1.74ｇの純粋な３のマレイン
酸塩を得る。融点130〜134℃。 実施例 ２ ４の製造 化合物１の製造方法に従い、シクロヘキシルア
ミンを１−アミノインダンに代えて、化合物４を
製造し、蒸留により精製する。沸点0.2mmHg170
〜175℃。５ の製造 化合物２の製造方法に従い、化合物１を化合物
４に代えて、化合物５を39％の収率で得る。沸点
0.02mmHg185〜190℃。６ の製造 化合物３の製造方法に従い、化合物２を化合物
５に代えて、化合物６を製造し、エタノール／酢
酸エチルより塩酸塩として精製する。融点130〜
132℃。 実施例 ３ ７の製造 化合物１の製造方法に従い、シクロヘキシルア
ミンをシクロオクチルアミンに代えて、化合物７
を製造し、蒸留により精製する。沸点0.02mm
Hg160〜168℃。８ の製造 化合物２の製造方法に従い、化合物１を化合物
７に代えて、化合物８を製造する。沸点0.2mm
Hg180〜188℃。９ の製造 化合物３の製造方法に従い、化合物２を化合物
８に代えて、化合物９を製造し、さらにエタノー
ル／酢酸エチルより塩酸塩として精製する。融点
144〜146℃。 上記の実施例で述べたのと本質的に同様の方法
を用いて製造される式の他の化合物は、 融点＝161°−164℃、 融点＝165°−167℃、および 融点＝189°−190℃である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、 Ｒは水素または【式】であり（ＬはC1〜 C10アルキル、フエニルまたは置換されたフエニ
ルである）、 R1はインダニル、C5〜C8シクロアルキル、ま
たは置換基がモノ−またはジ−低級アルキルであ
る置換されたC5〜C8シクロアルキルである〕を
有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩。 ２ 式： 〔式中、 Ｒは水素または【式】であり（ＬはC1〜 C10アルキル、フエニルまたは置換されたフエニ
ルである）、 R1はインダニル、C5〜C8シクロアルキル、ま
たは置換基がモノ−またはジ−低級アルキルであ
る置換されたC5〜C8シクロアルキルである〕を
有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩を
含有することを特徴とする高血圧症の治療のため
の医薬組成物。 ３ 式： （式中、Ｚはアルデヒド【式】の残基であ り、R1は下記に定義する通りである）を有する
オキサゾリジンを、式： （式中、haloはハロゲンである）を有するピリジ
ンと反応させ、得られる生成物を加水分解するこ
とを特徴とする 式： 〔式中、 Ｒは水素であり、 R1はインダニル、C5〜C8シクロアルキル、ま
たは置換基がモノ−またはジ−低級アルキルであ
る置換されたC5〜C8シクロアルキルである〕を
有する化合物の製造方法。 ４ 式： を有するエポキシドを、式： R1NH2 （式中、R1は下記に定義する通りである） を有するアミンと反応させることを特徴とする 式： 〔式中、 Ｒは水素であり、 R1はインダニル、C5〜C8シクロアルキル、ま
たは置換基がモノ−またはジ−低級アルキルであ
る置換されたC5〜C8シクロアルキルである〕を
有する化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/401,454 US4436740A (en) | 1982-07-26 | 1982-07-26 | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines |
| US401454 | 1982-07-26 |
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|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
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-
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