JPH0445B2 - - Google Patents
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- JPH0445B2 JPH0445B2 JP62148147A JP14814787A JPH0445B2 JP H0445 B2 JPH0445 B2 JP H0445B2 JP 62148147 A JP62148147 A JP 62148147A JP 14814787 A JP14814787 A JP 14814787A JP H0445 B2 JPH0445 B2 JP H0445B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、パーキンソン症候群の治療に、レボ
ドーパとカルビドーパを同時に移送させ、標準的
なカルビドーパ／レボドーパ配合薬を投与する場
合にしばしば発現する有害な反応及び、薬効が無
くなるのを最小限にとどめる為の放出制御配合剤
に関連する。 シネメツトR（SINEMETR）（メルク社
（Merck＆Co）、Rahway，N.J.）は自然発生パ
ーキンソン症候群の治療に有益な治療薬の登録商
標である。本品はレボドーパとカルビドーパの配
合薬であり、10mgカルビドーパ／100mgレボドー
パ；25mgカルビドーパ／250mgレボドーパ及び25
mgカルビドーパ／100mgレボドーパの錠剤として
供給されている。１日投与量は一般に３〜４錠で
ある。 シネメツトが1975年に市販されるようになる以
前には、パーキンソン症候群はレボドーパのみで
治療されていた。パーキンソン症候群を十分に制
御するには多量のレボドーパが必要であり、それ
によつてはげしい有害な反応、特に嘔吐が発現し
た。このような有害な反応を最小限にするため、
レボドーパの放出を持続させるような方法で、移
送させる試みがなされた。事実、ブロカドーパテ
ンタブス（Brocadopa Temtabs）と称する製品
があつた。一方、いくつかの研究は、標準的な製
剤以上には、放出を持続する配合剤の長所を示す
ことができなかつた。エツクスタイン
（Eckstein）等による、The Lancet、1973年２
月24日、431ページ参照。この432ページには、
「我々の研究における大多数のパーキンソン病患
者では放出を持続させたレボドーパは、標準製剤
以上の、明白な長所は認められなつかた」と記述
されている。又、クルゾン（Curzon）等により、
The Lancet、1973年４月７日、781ページに
「レボドーパの経口用放出持続製剤を用いても実
質的な長所が得られない事を結果が示している」
と記述している。 シネメツトによる治療は、特発性パーキンソン
病の治療の基礎として広く受けとられている。し
かし、パーキンソン病の長期治療での主問題とし
て、“衰弱現象”（wearing−off）及び“断続現
象”（on−off）が発現した。２〜３年後、多くの
患者において運動障害が増加し振せん運動性変動
が発現し始める。本質的な特徴は、１日に多数回
起きる可動性（mobility）から非可動性
（immobility）への変化である。シネメツト投与
後、予想される治療効果の減退は、「衰弱現象」
として知られており、病状の〜段階で最初に
起きる。このような応答変動は、治療２〜３年後
に、患者の15〜40％に起き、病気の長期化にとも
ない、さらに多くの割合で発現する。シネメツト
治療にともなうレボドーパ量の変動は、臨床的な
変動の進展にそれ自体が寄与している。 「断続現象」を臨床的に表わせば、可動性から
非可動性への、急速で、予想されない変動であ
る。「続（on）」期間は一般にはレボドーパの血
漿中濃度が高いか又は上昇に相関しており、しば
しば明白で異常な付随意運動をともなう（投与量
に関連する運動障害）。一方「断（off）」期間は
必ずとはいえないが、一般的には、レボドーパの
血漿中濃度が低いか又は低下する事に関連する。
血漿中の低濃度と「断」期間との相関及び「断期
間」中にアポモルフインを投与すると機能が回復
する事は、この期間のほとんどが、脳中のドーパ
ミン欠乏に由来している事を表わしている。ひん
ぱんに投与すると、変動性の臨床応答は軽減する
が、運動障害、及び運動緩徐症状は、いぜんとし
て起きる。 進行性パーキンソン病患者には、安定な2000〜
5000ng／mlの血漿中濃度とするように、レボド
ーパの静脈内投与がなされて来た。本方法は運動
性変動は軽減するが、いくらかの患者の応答は、
いぜんとして、震え及び運動緩徐が起きるし、運
動障害をともなう可動性が発現する。高タンパク
質食摂取は、血漿中のレボドーパ濃度に影響を与
えることなく衰弱をひき起こす。これは多分脳中
へレボドーパの移送を阻害するためと思われる。 以上のように考えると、あまり急速でない溶解
性を有し、一定のレボドーパの血漿中濃度を保つ
ようなシネメツト製剤は、ある症状を軽減するの
に有効であるが、治療応答を全て変えるのに有効
ではない。 臨床的な変動を進展させるために、レボドーパ
量を変える事により促進されるならば、放出を制
御した製剤により「衰弱現象」と「断続現象」の
発現を予防する事もできるであろう。 ここに、本発明により標準併用治療に伴う問題
を解消するか、少くとも軽減する目的でデザイン
された、カルビドーパ／レボドーパ併用配合のた
めの放出制御製剤が提供される。この製剤は血漿
中における高濃度のレボドーパに感応する患者に
おいて、運動障害及び他の中枢神経系副作用、及
び胃腸における副作用を軽減する事ができる。震
え症状を持つ患者は、より一定の血漿中のレボド
ーパ量に、より均一な臨床的応答を示して、応答
する。更に、放出制御したシネメツトは、１日に
４回以上標準シネメツト製剤を必要とする多くの
患者に対して、都合の良い投与形である事が期待
される（すなわち、投薬頻度を少くする）。ある
患者では、１日２回投与での治療が可能となる。 本発明における、新規、カルビドーパ／レボド
ーパの遊離制御した錠剤は活性成分としてカルビ
ドーパ及びレボドーパを含有するマトリツクス又
は単一体の薬物移送系である。本系は、２種の薬
物で構成されており、単一ポリマー又は複数ポリ
マーの併用物であるポリマービヒクル中での両薬
物の溶解度よりも高濃度でポリマービヒクル中に
均一に分散されている。 新規な薬物移送系は、用いた特殊のポリマービ
ヒクルに依存して、浸食作用又は拡散作用を制御
するメカニズムで両薬成分を、ゆつくりと放出を
達成する。 浸食による薬物放出は、錠剤表面がゆつくり崩
壊する事により起こる。拡散による薬物放出は、
高分子ポリマー鎖間の空間を通じて、あるいは、
水性媒体で充てんされた多孔性網を通じて起き
る。最適の浸食又は拡散条件は、結晶層多孔性構
造、膨潤度、ポリマーの種類、ポリマーの比、薬
物濃度、及び他の顕著なパラメーターを制御する
事により得る事ができる。 第１図は、錠剤にした場合の均一なポリマーマ
トリツクスの断面図であり、１はマトリツクス中
で均一に分散した薬物成分を表わしている。 第２図は、曲りくねつた微孔性溝２に液体が浸
入し、次いで同じ曲りくねつた溝を通じて薬物溶
液の放出による拡散により一部の薬物が移送され
たあとの同様の本ポリマーマトリツクス１を図式
的に表わしたものである。本マトリツクスは、そ
の薬物成分が移送される間、本質的には、もとの
ままに保たれている。 第３図は、本ポリマーマトリツクス１の断面を
図式的に表わしたものであり、液体により浸食さ
れ、薬物が移送された後のものを表わしており、
これによりポリマー１と活性成分２が、溶解物又
は懸濁物として液体中に分散される。 第３ａ図は本質的に全ての薬物２が浸食により
移送された後のポリマーマトリツクス１を図式的
に表わしたものであり、薬物成分が移送される間
に本マトリツクスは完全に崩壊される。 本ポイマービビクルは、水溶性ポリマーである
ヒドロキシプロピルセルロースとより低い水溶性
のコポリマーであるポリビニルアセテート−クロ
トン酸の混合物である。 新規製剤の他の成分は場合により色素及び、以
下のような錠剤潤滑剤である。すなわち、ステア
リン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリ
ウム及びステアリン酸亜鉛の如き酸の金属塩；ス
テアリン酸、パルミチン酸、流動パラフイン、ス
テアリルアルコール、パルミチルアルコールの如
き脂肪酸、炭化水素及び高級アルコール；グリセ
リルモノステアレート、グリセリル（モノ−及び
ジー）ステアレート、トリグリセライド、グリセ
リル（パルミチン酸−ステアリン酸）エステル、
ソルビタンモノステアレート、サツカロースモノ
ステアレート、サツカロースモノパルミテート、
ナトリウムステアリルフマレート、の如き脂肪酸
エステル；ナトリウムラウリルサルフエート、マ
グネシウムラウリルサルフエートの如きアルキル
サルフエート；ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレングリコール及びポリテトラフルオロ
エチレン（テフロン）の如きポリマー；タルクの
如き無機物質である。望ましい錠剤潤滑剤はステ
アリン酸マグネシウムである。 典型的な製剤中、その成分は以下に示す量含有
する。 【表】 新規製剤の製造法は、レボドーパ、カルビドー
パ及び色素を、水性アルコール又はポリマーの分
散した他の良好な溶媒と混合し、乾燥、製粉、潤
滑剤と混合し、次に打錠するものである。 又は、別法として、レボドーパ、カルビドーパ
及び色素を混合し、ヒドロキシプロピルセルロー
ス及びポリビニルアセテート／クロトン酸コポリ
マーを加え、乾燥させるか又は水、アルコール又
は水性アルコールの如き溶媒中に分散させた後、
混合物を乾燥し潤滑剤と混合して打錠する。 本発明の新規、遊離制御製剤の特定な実施例を
以下に示す。 実施例 １ 成 分 １錠あたりの量 レボドーパUSP 200mg 含水カルビドーパUSP 54mg ビニルアセテート／クロトン酸コポリマー
6.5mg ヒドロキシプロピルセルロースNF 17mg ステアリン酸マグネシウム微粉NF 3.0mg 赤色347マピコ（Mapico） 0.4mg 黄色Ｄ＆C10号（No.10）アルミニウム レーク
（Lake）HT 1.0mg 註(1) 上記ビニルアセテート／クロトン酸コポリ
マーは、約５％のクロトン酸を含み、モル粘度
15〜17cps、分子量95000であり、アメリカ合衆
国、ペンシルバニア 18015、アレンタウン、
ボツクス 538に所在の エア・プロダクツ・
アンド・ケミカルズ・インコーポレーテツドか
ら商品名バイナツク（Vinac）ASB−516とし
て入手することができる。 註(2) 上記ヒドロキシプロピルセルロースは分子
量75000、５％水溶液の粘度75〜150であり、ア
メリカ合衆国、デラウエア 19894、ウイルミ
ントン所在する ハーキユレス・エンコポレー
テツド から商品名 クルーセル（Klucel）
LFとして入手することができる。 実施例 ２ 【表】 ２種の放出制御製剤No.１及びNo.２について、併
発症のないパーキンソン病患者20名を用い、標準
シネメツトと比較した。No.１又は標準シネメツト
投与患者、及びNo.２は標準シネメツト投与患者に
対して、２週間にわたり平均の疾病評価（mean
disability scores）は、ほぼ同じであつた（これ
は本調査の計画により、No.１投与患者10人はNo.２
投与患者10とは群が異つていたが、全ての患者が
標準シネメツトを服用していた。）。 【表】 本放出持続製剤の薬物動態学的性質は標準シネ
メツトに比べ、明らかに異る。No.１投与患者は、
投与後2.8±1.2時間で血漿中のレボドーパ濃度が
最高となるが、これに比べ、標準シネメツトの
Tnaxは1.1±0.33時間である。No.２製剤では、
Tnaxは3.1±2.2時間、これに比べ、標準シネメツ
トは1.4±0.5時間であつた。標準シネメツトに比
べて、No.１及びNo.２の８時間生物有効性は、それ
ぞれ、86％及び75％と計算された。 No.１及びNo.２における血漿中のレボドーパ濃度
の平均最高値はシネメツトによる値の単に約半分
であつたが、No.１及びNo.２投与後８時間の量はシ
ネメツトによる場合の値を上まわつた。この事は
両CR（controllod release）製剤の放出持続性を
表わしている。 これらの結果に基づき、運動異状を有するパー
キンソン病患者に対し好ましい１：４比のNo.２錠
剤の四種の開放表示臨床検査（four open label
chinical study）及び薬物動態検査
（pharmacokinetic study）を行つた。患者30人
（22人が「衰弱現象」、８人が予想できない「断続
現象」では、わずかの患者に１日を通じて「断」
期間が現象し緩和な応答を示すという顕著な改善
が認められた。他の多くの患者で、良く眠る事が
でき運動性も良好な夜間の改良、早朝における機
能の改善が認められた。血漿中レボドーパ濃度が
持続かつ、上昇したが、予期しない変化をともな
つた。 No.２製剤は投与後の応答の開始が遅延し、非常
に高い日々の服用が必要とされ（標準シネメツト
の150−400％）、投与時間と血漿中レボドーパ濃
度の上昇の間に相関関係がほとんど認められない
という事実から、使用が非常にむずかしい事が明
らかとなつた。実際、投薬は、日中を通じて行
い、夜間は投薬しなかつたのにもかかわらず、夜
間と早朝の血漿中の濃度が時により、日中の量よ
りも多かつた。予期のできない、はげしいしかも
持続した運動異状期間が観察され、同様に、持続
した「断」期間も認められた。B.1.D.服用量投与
では、変動を緩和するための軽度の患者９人中９
人が改善されなかつた。No.２製剤は、ほとんどの
患者で標準シネメツトとほとんど同じ頻度で投薬
しなくてはならなかつた。 これらの検査の結果は、No.２製剤の放出速度と
生物有効性が生体内では非常に低く、食物と胃内
PHに非常に影響される事を示している。多くの患
者で、日中に投与したほとんどが胃中に滞留し、
夜間放出しないと思われる。No.１製剤のような急
速な溶解性を有する崩壊可能なマトリツクスは、
上述の問題を解決する可能性を有する。 このような考え方から、No.１製剤と同じ、生体
外での溶解性を有し、同じポリマーマトリツクス
を有するが50mgのカルビドーパと200mgのレボド
ーパを含有するNo.３製剤（実施例４）を開発し
た。50人の患者でNo.３製剤の検査を行つたが、こ
のうちほぼ40人は、あらかじめ、臨床データ及
び／又は薬物動態検査データを有していた。 ４人の検査者は、全て、No.３製剤がNo.２より
も、使用がはるかに容易であると答えた。これは
１）薬物応答の開始が予期でき、２）標準シネメ
ツトと同等か、もしくは、わずかに高い投与必要
量であり、３）１日を通じて、治療上の作用が持
続するということによる。No.３製剤による試験の
初期段階を終えたほとんどの患者は臨床的な改善
を目的とするため、長期の治療を必要とした。一
般にNo.３製剤による投与頻度は、標準シネメツト
に比べて25−50％少くする事ができる。臨床的な
変動は、１日を通じて減少するし、場合によつて
は、これが消滅する。変動を緩和するための軽度
の患者（特に投与目的が「衰弱現象」）では、ほ
とんどが改善されたが、さらに重度の患者に半分
についても改善された。薬物動態検査データは、
血漿中レボドーパ濃度は、No.３の投与後３−６時
間持続し、これに比べ標準シネメツトでは１−２
時間である事を示している。 No.３製剤の単一投与後の応答開始は標準シネメ
ツトよりも速くなく45分を必要とした。進行性の
病気の患者では、No.３製剤による夜間及び早朝の
薬物応答は標準シネメツトよりも良いが、No.２製
剤よりも顕著に低い。血漿中Ｌ−DOPA濃度は、
標準シネメツトよりもNo.３による早朝Ｌ−
DOPA濃度が適度に高く、No.２によるものより
も低いという事実と良く相関する。 標準シネメツトによる同様の副作用を有する患
者には、高服用により、運動障害、精神錯乱及び
精神病が観察されてきた。今日まで持続する運動
障害又は「断」期間は重要な問題ではなかつた。 No.２とNo.３製剤の中間の溶解性を持つ他の製剤
（実施例２）も開発された。本製剤は、重症の患
者において、No.３製剤にみられる場合以上に、夜
間における改善が認められた。薬物応答の開始
が、遅すぎる場合、速い放出成分を本製剤に加え
る事ができる。
ドーパとカルビドーパを同時に移送させ、標準的
なカルビドーパ／レボドーパ配合薬を投与する場
合にしばしば発現する有害な反応及び、薬効が無
くなるのを最小限にとどめる為の放出制御配合剤
に関連する。 シネメツトR（SINEMETR）（メルク社
（Merck＆Co）、Rahway，N.J.）は自然発生パ
ーキンソン症候群の治療に有益な治療薬の登録商
標である。本品はレボドーパとカルビドーパの配
合薬であり、10mgカルビドーパ／100mgレボドー
パ；25mgカルビドーパ／250mgレボドーパ及び25
mgカルビドーパ／100mgレボドーパの錠剤として
供給されている。１日投与量は一般に３〜４錠で
ある。 シネメツトが1975年に市販されるようになる以
前には、パーキンソン症候群はレボドーパのみで
治療されていた。パーキンソン症候群を十分に制
御するには多量のレボドーパが必要であり、それ
によつてはげしい有害な反応、特に嘔吐が発現し
た。このような有害な反応を最小限にするため、
レボドーパの放出を持続させるような方法で、移
送させる試みがなされた。事実、ブロカドーパテ
ンタブス（Brocadopa Temtabs）と称する製品
があつた。一方、いくつかの研究は、標準的な製
剤以上には、放出を持続する配合剤の長所を示す
ことができなかつた。エツクスタイン
（Eckstein）等による、The Lancet、1973年２
月24日、431ページ参照。この432ページには、
「我々の研究における大多数のパーキンソン病患
者では放出を持続させたレボドーパは、標準製剤
以上の、明白な長所は認められなつかた」と記述
されている。又、クルゾン（Curzon）等により、
The Lancet、1973年４月７日、781ページに
「レボドーパの経口用放出持続製剤を用いても実
質的な長所が得られない事を結果が示している」
と記述している。 シネメツトによる治療は、特発性パーキンソン
病の治療の基礎として広く受けとられている。し
かし、パーキンソン病の長期治療での主問題とし
て、“衰弱現象”（wearing−off）及び“断続現
象”（on−off）が発現した。２〜３年後、多くの
患者において運動障害が増加し振せん運動性変動
が発現し始める。本質的な特徴は、１日に多数回
起きる可動性（mobility）から非可動性
（immobility）への変化である。シネメツト投与
後、予想される治療効果の減退は、「衰弱現象」
として知られており、病状の〜段階で最初に
起きる。このような応答変動は、治療２〜３年後
に、患者の15〜40％に起き、病気の長期化にとも
ない、さらに多くの割合で発現する。シネメツト
治療にともなうレボドーパ量の変動は、臨床的な
変動の進展にそれ自体が寄与している。 「断続現象」を臨床的に表わせば、可動性から
非可動性への、急速で、予想されない変動であ
る。「続（on）」期間は一般にはレボドーパの血
漿中濃度が高いか又は上昇に相関しており、しば
しば明白で異常な付随意運動をともなう（投与量
に関連する運動障害）。一方「断（off）」期間は
必ずとはいえないが、一般的には、レボドーパの
血漿中濃度が低いか又は低下する事に関連する。
血漿中の低濃度と「断」期間との相関及び「断期
間」中にアポモルフインを投与すると機能が回復
する事は、この期間のほとんどが、脳中のドーパ
ミン欠乏に由来している事を表わしている。ひん
ぱんに投与すると、変動性の臨床応答は軽減する
が、運動障害、及び運動緩徐症状は、いぜんとし
て起きる。 進行性パーキンソン病患者には、安定な2000〜
5000ng／mlの血漿中濃度とするように、レボド
ーパの静脈内投与がなされて来た。本方法は運動
性変動は軽減するが、いくらかの患者の応答は、
いぜんとして、震え及び運動緩徐が起きるし、運
動障害をともなう可動性が発現する。高タンパク
質食摂取は、血漿中のレボドーパ濃度に影響を与
えることなく衰弱をひき起こす。これは多分脳中
へレボドーパの移送を阻害するためと思われる。 以上のように考えると、あまり急速でない溶解
性を有し、一定のレボドーパの血漿中濃度を保つ
ようなシネメツト製剤は、ある症状を軽減するの
に有効であるが、治療応答を全て変えるのに有効
ではない。 臨床的な変動を進展させるために、レボドーパ
量を変える事により促進されるならば、放出を制
御した製剤により「衰弱現象」と「断続現象」の
発現を予防する事もできるであろう。 ここに、本発明により標準併用治療に伴う問題
を解消するか、少くとも軽減する目的でデザイン
された、カルビドーパ／レボドーパ併用配合のた
めの放出制御製剤が提供される。この製剤は血漿
中における高濃度のレボドーパに感応する患者に
おいて、運動障害及び他の中枢神経系副作用、及
び胃腸における副作用を軽減する事ができる。震
え症状を持つ患者は、より一定の血漿中のレボド
ーパ量に、より均一な臨床的応答を示して、応答
する。更に、放出制御したシネメツトは、１日に
４回以上標準シネメツト製剤を必要とする多くの
患者に対して、都合の良い投与形である事が期待
される（すなわち、投薬頻度を少くする）。ある
患者では、１日２回投与での治療が可能となる。 本発明における、新規、カルビドーパ／レボド
ーパの遊離制御した錠剤は活性成分としてカルビ
ドーパ及びレボドーパを含有するマトリツクス又
は単一体の薬物移送系である。本系は、２種の薬
物で構成されており、単一ポリマー又は複数ポリ
マーの併用物であるポリマービヒクル中での両薬
物の溶解度よりも高濃度でポリマービヒクル中に
均一に分散されている。 新規な薬物移送系は、用いた特殊のポリマービ
ヒクルに依存して、浸食作用又は拡散作用を制御
するメカニズムで両薬成分を、ゆつくりと放出を
達成する。 浸食による薬物放出は、錠剤表面がゆつくり崩
壊する事により起こる。拡散による薬物放出は、
高分子ポリマー鎖間の空間を通じて、あるいは、
水性媒体で充てんされた多孔性網を通じて起き
る。最適の浸食又は拡散条件は、結晶層多孔性構
造、膨潤度、ポリマーの種類、ポリマーの比、薬
物濃度、及び他の顕著なパラメーターを制御する
事により得る事ができる。 第１図は、錠剤にした場合の均一なポリマーマ
トリツクスの断面図であり、１はマトリツクス中
で均一に分散した薬物成分を表わしている。 第２図は、曲りくねつた微孔性溝２に液体が浸
入し、次いで同じ曲りくねつた溝を通じて薬物溶
液の放出による拡散により一部の薬物が移送され
たあとの同様の本ポリマーマトリツクス１を図式
的に表わしたものである。本マトリツクスは、そ
の薬物成分が移送される間、本質的には、もとの
ままに保たれている。 第３図は、本ポリマーマトリツクス１の断面を
図式的に表わしたものであり、液体により浸食さ
れ、薬物が移送された後のものを表わしており、
これによりポリマー１と活性成分２が、溶解物又
は懸濁物として液体中に分散される。 第３ａ図は本質的に全ての薬物２が浸食により
移送された後のポリマーマトリツクス１を図式的
に表わしたものであり、薬物成分が移送される間
に本マトリツクスは完全に崩壊される。 本ポイマービビクルは、水溶性ポリマーである
ヒドロキシプロピルセルロースとより低い水溶性
のコポリマーであるポリビニルアセテート−クロ
トン酸の混合物である。 新規製剤の他の成分は場合により色素及び、以
下のような錠剤潤滑剤である。すなわち、ステア
リン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリ
ウム及びステアリン酸亜鉛の如き酸の金属塩；ス
テアリン酸、パルミチン酸、流動パラフイン、ス
テアリルアルコール、パルミチルアルコールの如
き脂肪酸、炭化水素及び高級アルコール；グリセ
リルモノステアレート、グリセリル（モノ−及び
ジー）ステアレート、トリグリセライド、グリセ
リル（パルミチン酸−ステアリン酸）エステル、
ソルビタンモノステアレート、サツカロースモノ
ステアレート、サツカロースモノパルミテート、
ナトリウムステアリルフマレート、の如き脂肪酸
エステル；ナトリウムラウリルサルフエート、マ
グネシウムラウリルサルフエートの如きアルキル
サルフエート；ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレングリコール及びポリテトラフルオロ
エチレン（テフロン）の如きポリマー；タルクの
如き無機物質である。望ましい錠剤潤滑剤はステ
アリン酸マグネシウムである。 典型的な製剤中、その成分は以下に示す量含有
する。 【表】 新規製剤の製造法は、レボドーパ、カルビドー
パ及び色素を、水性アルコール又はポリマーの分
散した他の良好な溶媒と混合し、乾燥、製粉、潤
滑剤と混合し、次に打錠するものである。 又は、別法として、レボドーパ、カルビドーパ
及び色素を混合し、ヒドロキシプロピルセルロー
ス及びポリビニルアセテート／クロトン酸コポリ
マーを加え、乾燥させるか又は水、アルコール又
は水性アルコールの如き溶媒中に分散させた後、
混合物を乾燥し潤滑剤と混合して打錠する。 本発明の新規、遊離制御製剤の特定な実施例を
以下に示す。 実施例 １ 成 分 １錠あたりの量 レボドーパUSP 200mg 含水カルビドーパUSP 54mg ビニルアセテート／クロトン酸コポリマー
6.5mg ヒドロキシプロピルセルロースNF 17mg ステアリン酸マグネシウム微粉NF 3.0mg 赤色347マピコ（Mapico） 0.4mg 黄色Ｄ＆C10号（No.10）アルミニウム レーク
（Lake）HT 1.0mg 註(1) 上記ビニルアセテート／クロトン酸コポリ
マーは、約５％のクロトン酸を含み、モル粘度
15〜17cps、分子量95000であり、アメリカ合衆
国、ペンシルバニア 18015、アレンタウン、
ボツクス 538に所在の エア・プロダクツ・
アンド・ケミカルズ・インコーポレーテツドか
ら商品名バイナツク（Vinac）ASB−516とし
て入手することができる。 註(2) 上記ヒドロキシプロピルセルロースは分子
量75000、５％水溶液の粘度75〜150であり、ア
メリカ合衆国、デラウエア 19894、ウイルミ
ントン所在する ハーキユレス・エンコポレー
テツド から商品名 クルーセル（Klucel）
LFとして入手することができる。 実施例 ２ 【表】 ２種の放出制御製剤No.１及びNo.２について、併
発症のないパーキンソン病患者20名を用い、標準
シネメツトと比較した。No.１又は標準シネメツト
投与患者、及びNo.２は標準シネメツト投与患者に
対して、２週間にわたり平均の疾病評価（mean
disability scores）は、ほぼ同じであつた（これ
は本調査の計画により、No.１投与患者10人はNo.２
投与患者10とは群が異つていたが、全ての患者が
標準シネメツトを服用していた。）。 【表】 本放出持続製剤の薬物動態学的性質は標準シネ
メツトに比べ、明らかに異る。No.１投与患者は、
投与後2.8±1.2時間で血漿中のレボドーパ濃度が
最高となるが、これに比べ、標準シネメツトの
Tnaxは1.1±0.33時間である。No.２製剤では、
Tnaxは3.1±2.2時間、これに比べ、標準シネメツ
トは1.4±0.5時間であつた。標準シネメツトに比
べて、No.１及びNo.２の８時間生物有効性は、それ
ぞれ、86％及び75％と計算された。 No.１及びNo.２における血漿中のレボドーパ濃度
の平均最高値はシネメツトによる値の単に約半分
であつたが、No.１及びNo.２投与後８時間の量はシ
ネメツトによる場合の値を上まわつた。この事は
両CR（controllod release）製剤の放出持続性を
表わしている。 これらの結果に基づき、運動異状を有するパー
キンソン病患者に対し好ましい１：４比のNo.２錠
剤の四種の開放表示臨床検査（four open label
chinical study）及び薬物動態検査
（pharmacokinetic study）を行つた。患者30人
（22人が「衰弱現象」、８人が予想できない「断続
現象」では、わずかの患者に１日を通じて「断」
期間が現象し緩和な応答を示すという顕著な改善
が認められた。他の多くの患者で、良く眠る事が
でき運動性も良好な夜間の改良、早朝における機
能の改善が認められた。血漿中レボドーパ濃度が
持続かつ、上昇したが、予期しない変化をともな
つた。 No.２製剤は投与後の応答の開始が遅延し、非常
に高い日々の服用が必要とされ（標準シネメツト
の150−400％）、投与時間と血漿中レボドーパ濃
度の上昇の間に相関関係がほとんど認められない
という事実から、使用が非常にむずかしい事が明
らかとなつた。実際、投薬は、日中を通じて行
い、夜間は投薬しなかつたのにもかかわらず、夜
間と早朝の血漿中の濃度が時により、日中の量よ
りも多かつた。予期のできない、はげしいしかも
持続した運動異状期間が観察され、同様に、持続
した「断」期間も認められた。B.1.D.服用量投与
では、変動を緩和するための軽度の患者９人中９
人が改善されなかつた。No.２製剤は、ほとんどの
患者で標準シネメツトとほとんど同じ頻度で投薬
しなくてはならなかつた。 これらの検査の結果は、No.２製剤の放出速度と
生物有効性が生体内では非常に低く、食物と胃内
PHに非常に影響される事を示している。多くの患
者で、日中に投与したほとんどが胃中に滞留し、
夜間放出しないと思われる。No.１製剤のような急
速な溶解性を有する崩壊可能なマトリツクスは、
上述の問題を解決する可能性を有する。 このような考え方から、No.１製剤と同じ、生体
外での溶解性を有し、同じポリマーマトリツクス
を有するが50mgのカルビドーパと200mgのレボド
ーパを含有するNo.３製剤（実施例４）を開発し
た。50人の患者でNo.３製剤の検査を行つたが、こ
のうちほぼ40人は、あらかじめ、臨床データ及
び／又は薬物動態検査データを有していた。 ４人の検査者は、全て、No.３製剤がNo.２より
も、使用がはるかに容易であると答えた。これは
１）薬物応答の開始が予期でき、２）標準シネメ
ツトと同等か、もしくは、わずかに高い投与必要
量であり、３）１日を通じて、治療上の作用が持
続するということによる。No.３製剤による試験の
初期段階を終えたほとんどの患者は臨床的な改善
を目的とするため、長期の治療を必要とした。一
般にNo.３製剤による投与頻度は、標準シネメツト
に比べて25−50％少くする事ができる。臨床的な
変動は、１日を通じて減少するし、場合によつて
は、これが消滅する。変動を緩和するための軽度
の患者（特に投与目的が「衰弱現象」）では、ほ
とんどが改善されたが、さらに重度の患者に半分
についても改善された。薬物動態検査データは、
血漿中レボドーパ濃度は、No.３の投与後３−６時
間持続し、これに比べ標準シネメツトでは１−２
時間である事を示している。 No.３製剤の単一投与後の応答開始は標準シネメ
ツトよりも速くなく45分を必要とした。進行性の
病気の患者では、No.３製剤による夜間及び早朝の
薬物応答は標準シネメツトよりも良いが、No.２製
剤よりも顕著に低い。血漿中Ｌ−DOPA濃度は、
標準シネメツトよりもNo.３による早朝Ｌ−
DOPA濃度が適度に高く、No.２によるものより
も低いという事実と良く相関する。 標準シネメツトによる同様の副作用を有する患
者には、高服用により、運動障害、精神錯乱及び
精神病が観察されてきた。今日まで持続する運動
障害又は「断」期間は重要な問題ではなかつた。 No.２とNo.３製剤の中間の溶解性を持つ他の製剤
（実施例２）も開発された。本製剤は、重症の患
者において、No.３製剤にみられる場合以上に、夜
間における改善が認められた。薬物応答の開始
が、遅すぎる場合、速い放出成分を本製剤に加え
る事ができる。
第１図は均一に薬物成分が分散したポリマーマ
トリツクスの断面図を模式的に示している。第２
図は液体が侵入し一部の薬物成分が移送されたあ
とのポリマーマトリツクスを模式的に示してい
る。第３図は、液体により侵食され薬物が移送さ
れたポリマーマトリツクスの分散状態を模式的に
示している。第３ａ図は本質的にすべての薬物が
浸食により移送されたあとのポリマーマトリツク
スを模式的に示している。
トリツクスの断面図を模式的に示している。第２
図は液体が侵入し一部の薬物成分が移送されたあ
とのポリマーマトリツクスを模式的に示してい
る。第３図は、液体により侵食され薬物が移送さ
れたポリマーマトリツクスの分散状態を模式的に
示している。第３ａ図は本質的にすべての薬物が
浸食により移送されたあとのポリマーマトリツク
スを模式的に示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 水溶性ヒドロキシプロピルセルロースポリマ
ー５乃至25mg及びより低い水溶性のポリビニルア
セテート−クロトン酸コポリマー２乃至50mgを含
有するポリマービヒクル中の、カルビドーパ25乃
至100mg及びレボドーパ100乃至400mgの均一分散
物を含有してなる放出制御経口服用配合剤であつ
て、投与により配合剤中から、ゆつくりと、しか
も同時に、カルビドーパ及びレボドーパを放出す
る配合剤。 ２ カルビドーパ50mg及びレボドーパ200mg又は
カルビドーパ25mg及びレボドーパ100mgを含有す
る特許請求の範囲第１項記載の配合剤。 ３ カルビドーパ50mg、レボドーパ200mg、ヒド
ロキシプロピルセルロースポリマー約17mg及びビ
ニルアセテート−クロトン酸コポリマー５乃至
6.5mgを含有する特許請求の範囲第１項記載の配
合剤。 ４ カルビドーパ25mg、レボドーパ100mg、ヒド
ロキシプロピルセルロース約8.5mg及びビニルア
セテート−クロトン酸コポリマー2.5mgを含有す
る特許請求の範囲第１項に記載の配合剤。
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|---|---|
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