JPH0446120A - 血管新生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、血管新生抑制剤に関する。血管新生抑制剤は
、血管の異常増殖によって発症する疾患、たとえばリュ
ウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症未熟児網膜症、老人性
黄斑部変性、創傷治癒時の過剰証痕形成の予防または治
療薬として期待される。

従来の技術 血管新生抑制作用を有する物質としては、たとえばメド
ロキ／プロゲステロン、硫酸化多糖体、牛軟骨粗抽出液
などが知られており、またコーチシンとヘパリンの併用
によって、血管新生を抑制することができることも知ら
れている。

ハービマイシンはアンサフインン系抗生物質に分類され
る抗生物質で除草活性、抗タバコモザイクビールス活性
およびＰ３８８０イケミア、Ｂ１６メラノー７．１１２
１０ロイケミア、ルイス・ラング・カルシノーマ、エー
リッヒ・アサイテス・カルシノーマなどを用いたマウス
実験動物系において抗腫瘍活性を示すことが知られてい
る。ある種のハービマイシンの誘導体がエーリッヒ・γ
サイテス・カルシノー７を用いたマウス実験動物系にお
いて抗腫瘍活性を有することが知られている〔ジャーナ
ル・才ブ・アンタイバイオティクス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ）３７．１２６４（Ｉ９８４）　：　３９　
．４１５（Ｉ９８６）　］。

マタ、ハービマイシンＡおよびその誘導体が癌化した細
胞を正常の細胞に分化させることが知られている〔モレ
キュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ、
Ｃｅ１ｌ、Ｂｉｏｌ、）、　６　、２１９８（Ｉ９８６
）ジャーナル・オン・アンタイバイオティクス（Ｊ。

Ａｎｔｉｂ＋ｏｔ＋ｃｓ）、　４１．８３１（Ｉ９８８
）　〕。

発明が解決しよう上する課題 本発明の目的は医薬品として有用な新しい血管新生抑制
剤を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明によれば、 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２はＣｐまたは一緒になって結合
を表わし、Ｒ１およびＲ２がＣｆの場合、Ｒ３とＲ４オ
よびＲ５とＲ６はそれぞれ一緒になって結合を表わし、
Ｒ’ｉｉよびＲ８はＨを表わす。Ｒ’およびＲ２が一緒
になって結合を表わす場合、Ｒ３は０ＣＲ３またはＣｆ
を表わし、Ｒ７はＨまたはＮト〈を表わし、Ｒ８は１４
またはＢｒを表わし、Ｒ″、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ４が
ＤＣＯＮ）ｌ、の場合Ｒ５およびＲ６は一緒になって一
〇−または結合を表わし、Ｒ４およびＲ５が一緒になっ
て−ｏ−ｃｏ−ｏ−を表わす場合、Ｒ６はＢｒを表わす
。）で表わされるハービマイシン誘導体を有効成分とす
る血管新生抑制剤を提供する。

１’Ｆに、化合物（Ｉ）の具体例およびそれぞれの物理
化学的性質を示す。

（Ｉ）化合物Ｊ−］ ＴＬＣＲｆ値＝０５１ （ベンゼン：酢酸エチル １゛１） 融点１３８ｔ ７ススペクトル　ｍ／Ｚ　５９０（Ｍ”、［ｆｆ０）１
４Ｊ２［１１０）水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ
３中、中）　　δ（９２ｍ）６、９８（ｌ）Ｉ、　ｄｄ
、　Ｊ＝　〜１．０．１１．５Ｈｚ）、　６．５９（Ｉ
Ｈ，ｄｄＪ＝２．０．２．（Ｅｚ）、　６．４６（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝Ｎ、５，１１．５Ｈｚ）。

５、８０（Ｉｆｔ、　ｄｄ、　Ｊ＝１１．５．１１．５
Ｈｚ）、　４．５６（Ｉ，Ｈ，ｄ　Ｊ＝１１．５Ｈｚ＞ ４、１７　（ＩＮ、　ｓ）　。

２、９６　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　。

ｔ） 化合物Ｉ ＴＬＣＲｆ値：０．６０（ベンセン：酢酸エチル−１゛
１）Ｃ）ｌ　、０１１ 紫外線吸収スペクトル　：λ＋＋ａｘｎｍ（ε）　２４
５＜１２，０００）マススペクトル　ｍ／ｚ　６２９（
Ｍ−、Ｃ＋Ｊｔ７ＮＪｓ）水素核磁気共鳴スペクトル（
ＣＤＣｆ３中）　　δ（ｐｐｍ）７．６０（ｌ）Ｉ、　
　　ｂｒｄ）、　　　６．４８（ＩＮ、　　　ｓ＞、　
　　４．４８（ＩＨ，ｂｒｓ）化合物Ｉ ＴＬＣＲｆ値：０．６３（ベンゼン　アセトン−７，３
）融　点：１８８℃　（分解） Ｃ１ｌ、Ｏｉｌ 紫外線吸収スペクトル　：　２□８　口ｍ（ε）　　２
３２（Ｉ８，５００）高分解能マススペクトル：　　ｍ
／ｚ　５７８．２３９（［”、、１１３．［：βＮ２０
６としての計算値　５７８．２３９）水素核磁気共鳴ス
ペクトル（［：ＤＣＡ３中）δ（ｐｐｍ）　７．２３（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ）、　６．６０（ＩＮ、　
ｄｄ。

Ｊ＝２．３．３．０）ｔｚ）、　５．８９（ＩＮ、　ｄ
ｄ、　ｊ＝７．６１．１．６Ｈｚ）５．８０（ＬＨ，ｂ
ｒｓ）、　５．５１（ＬＨ，ｑｄ、　Ｊ＝１，０．７．
１Ｈｚ）５．１０（Ｉ）１．　ｂｒｄ、　Ｊ・７．６Ｈ
ｚ）、　４．５０（Ｉ）１．　ｄ、　、ｂ３．０Ｈｚ）
、　１．６６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．１１１ｚ）元素分
析：　Ｃ６０，０１，Ｈ６，９２，Ｎ　４．７１゜Ｃｚ
９Ｌ、［ｌ）　Ｎ２０６　　としての計算値：Ｃ６０，
１８，１１６，８０，Ｎ　４．８４゜（４）化合物１−
４ Ｃｆ ５゜８９ ○ ＴＬＣＲｆ値：０，８０（ベンゼン二アセトン・７：３
）融　点：１９９℃　（分解） Ｃ８，Ｏｉｌ 紫外線吸収スペクトル　、　λ、。　ｎｍ（ε）　　２
７１（２３，５００）高分解能マススペクトル：　　ｍ
／ｚ　５５３．２００（ＣａｅＬｔ［：Ｉ！２ＮＯ６と
しての計算値　５５３．２００）水素核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣＡ、中）：δ（ｐｐｍ）　７．３３（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　６．６３（ＩＨ，ｄｄＪ
＝２．０．２．５Ｈｚ）、　６．５５（Ｅ、　ｄ、　Ｊ
＝１３．５Ｈｚ）５．８６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９．８
．１３．５Ｈｚ）、　４．９９（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２７　１０．６Ｈｚ）、　４．６６（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝２．７．９．８Ｈｚ）１、７５　（３）！、　　
ｄ、　　Ｊ＝１．３Ｈｚ）元素分析：Ｃ６０，２８，Ｈ
６，９８，Ｎ　２．４５．　Ｃｆ　１２８９Ｃ２８１（
、、（Ｊ　、ＮＧ６としての計算値：Ｃ６０゜７４．　
Ｈ６，７４，Ｎ　２．５３．　［：ｆｆｌ　　１２．６
４（５）化合物■−Ｄ ＴＬＣＲｆ値：０．４５ （ベンセン：アセトン−７，３） 融　点：１７８℃　（分解） 紫外線吸収スペクトル：八ａ＋ｔ　ｎｍ（Ｅ）　２５８
（Ｉ８，６００）水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ
３中）δ（ｐｐｍ）　６．９２（Ｅ、　ｄ、Ｊ＝０．９
Ｈｚ）、　６．４２（ＩＨ，ｑｄ。

Ｊ−１１，１１，５Ｈｚ）、　　６．３２（Ｉ８，ｄｄ
、　　Ｊ二１１．５゜１１．５ｆｌｚ）、　　５．３０
（ＩＮ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝ＩＯ，６，１１，５１１ｚ
）５．２８（ＩＨ，ｑｄ、　　Ｊ＝１．０．　９．８ｔ
ｌｚ）、　　５．０３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９．４Ｈｚ）、　　４．４９（ＩＮ　　ｄｄ、　　
Ｊ＝０．９）１ｚ）、　　４．００（Ｉ１（、ｄｄ、　
　　Ｊ二９．１．　　　ＩＱ、６ｔｌｚ＞、　　　３　
１Ｂ（ｉｔ（、ｄｄ。

Ｊ−１，８，ｌＯ，０Ｈｚ）、　　２．２５（Ｉ）１．
　　ｍ）、　　１．２６（３Ｈ，ｄＪ＝１．０Ｈｚ） 元素分析：　Ｃ５４，８９，Ｈ６，３２，Ｎ　４．２６
．８ｒ　１２．６８Ｃ３ｏＨ＋　１８ｒＬＯｓとしての
計算値：口５５．２０．　Ｈ６，３４，Ｎ　４．２９．
８ｒ　１２．１０（６）化合物Ｉ−６ ＴＬＣＲｆ値 ０．８４（ベンゼン、アセトン＝７：３）融点： 旋光度 １３２℃　（分解） 〔αＪ、＝１３°　（ｃＯ，５，口Ｈ［β３）ＣＨ，Ｏ
ｌｌ 紫外線吸収スペクトル　：λｍａ、、ｎｍ（ε）　２６
８（Ｉ８，０００）水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＩ
Ｊ３中）δ　（９９ｍ）　　７．２８（ＩＨ，Ｑｄ、　
　Ｊ二１．２．　１２．２Ｈｚ）、　　６．８１（ＩＨ
。

ｄ、　Ｊ＝１．６Ｈｚ）、　４．６Ｈ１）１．　ｄ、　
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　４．４７（ＩＭ、　ｓ）、　４．
３２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ）、　２．３２（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

］、、　８３　（３Ｈ，ｓ） 元素分析：　Ｃ４８，９７，Ｈ５，３１，Ｎ　１．９３
．　Ｂｒ　２１．６９［：３ｏＬｓＢｒＮＯ＋ｏとして
の計算値：Ｃ４９，２４，Ｈ５，３８，Ｎ　１．９２．
　Ｂｒ　２１．１６化合物ｌ−１およびＩ−２は特開昭
６３−２１８６２０号公報に、化合物１−３〜Ｉ−６は
ジャーナル・オン・アンタイバイオティクス（Ｊ、＾ｎ
ｔｉｂ＋ｏｔ＋ｃｓＬ３９　４．１５（Ｉ，９８６）に
それぞれ製造法とともに記載されている公知物質である
。

化合物（Ｉ）は投与の目的および方法により、常法によ
り調製された錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、軟膏剤、クリーム剤、注射剤などの形で投与する
ことができる。とくに注射剤の形で用いるのが好ましい
。注射剤として用いる場合、生理食塩水、ブドウ糖、ラ
クトース、マンニット注射液に適当な界面活性剤たとえ
ばＴｗｅｅｎ＠８０を助剤として加えそこへ化合物（Ｉ
）を懸濁させ、これを１〜１０００口ｇ／ｋｇ、１日１
〜３回で静脈内あるいは局所に投与する。

化合物（Ｉ）は血管新生作用を有し、ノ１−ビマイシン
Ａと比較して低毒性である。また化合物の部はハービマ
イシンＡが示すような既存の血管に対する作用がないこ
とから、血管の異常増殖によって発症する種々の疾患た
とえば、リュウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児
網膜症、老人性黄斑部変性、創傷治癒時の過剰搬痕形成
などに有用である。次に化合物（Ｈの毒性および薬理作
用について、試験例で説明する。

試験例１ 急性毒性試験 ６週齢、雄のＤＤＹマウス（２５±１ｇ、１群３匹）に
、２％のアラビアゴムを含む生理食塩水に懸濁した試験
化合物を腹腔内に投与し、２４時間後の生存率から５０
％生存投与量（ＬＤ５゜）を上げ下げ法で算出した結果
、化合物（Ｉ）はいずれもＬＤｓｏ：　＞２００ｍｇ／
ｋｇであった。

試験例２ 鶏受精卵の漬床膜内の血管新生に対する抑制作用エヌ・
タナ力らの方法〔エクスペリメンタル・バソロジ−（Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）　３０
．１４３（Ｉ９８６）Ｅｌに従い、鶏受精卵の漬床膜内
の血管新生に対する化合物（Ｉ）の作用を調べた。

１０〜２０個の４．５日齢の鶏の受精卵に小穴を開け、
漬床膜上に酢酸ビニル−エチレン共重合体（Ｅν４０；
三井−デュポン社製）に封入した試験化合物を設置し、
３７℃で２日間町卵器内で培養後、１０％のゴマ油孔剤
ロイントラリポス（＋ｎｔｒａｌ＋ｐｏｓ）　；ミドリ
十字社！！〕　１−を漬床膜内に注入し、漬床膜内に新
生される血管に対する試験化合物の抑制作用の程度を観
察した。

すなわち、血管形成の認められない領域が３耶以七の鶏
卵を完全抑制を示した鶏卵とし、抑制率を次式で算出し
た。

全鶏卵数（個） またフィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）の正確確立法によ
りｐ値を求めた。いずれのデータもｐ値は０，０５以下
であった。

その結果を第１表に示す。第１表に示したように、本発
明の化合物は、０．０１〜１０ｍｇ／個の投与で、有意
な血管新生抑制作用がｇＥ’ｔ＋られた。

試験例３ 既存の血管に対する作用実験 １０日口のＶＩ罪を用いて試験例２と同様にして試験化
合物を設置、培養し、漬床膜内にすてに形成されている
血管に対する作用を調べた。既存の血管の消失が観察さ
れるものを−、変化がないものを−とじて第１表に示す
。

第 表 以下に本発明を実施例で示す。

実施例　　注射剤 化合物（Ｌ−１）の２００ｇをエタノール２０１に溶解
した後、ミリボアフィルター（孔径０２２μ）で加圧濾
過して無菌化をおこなう。得られる無菌ｐ液５．Ｏｍｌ
を褐色バイアルに分注し、常法により凍結乾燥し、５０
ｍｇ／バイアルの凍結乾燥剤を得る。

発明の効果 本発明により、医薬品として有用な新しい血管新生抑制
剤が提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はＣｌまたは一緒になって
   結合を表わし、Ｒ＾１およびＲ＾２がＣｌの場合、Ｒ＾
   ３とＲ＾４およびＲ＾５とＲ＾６はそれぞれ一緒になっ
   て結合を表わし、Ｒ＾７およびＲ＾８はＨを表わす。Ｒ
   ＾１およびＲ＾２が一緒になって結合を表わす場合、Ｒ
   ＾３はＯＣＨ＿３またはＣｌを表わし、Ｒ＾７はＨまた
   は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾８
   はＨまたはＢｒを表わし、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は、Ｒ＾４がＯＣＯＮＨ＿２の場合Ｒ＾５およびＲ＾６
   は一緒になって−ｏ−または結合を表わし、Ｒ＾４およ
   びＲ＾５が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−を表わす場合
   、Ｒ＾６はＢｒを表わす。）で表わされるハービマイシ
   ン誘導体を有効成分とする血管新生抑制剤。