JPH0446951B2 - - Google Patents
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- JPH0446951B2 JPH0446951B2 JP62092788A JP9278887A JPH0446951B2 JP H0446951 B2 JPH0446951 B2 JP H0446951B2 JP 62092788 A JP62092788 A JP 62092788A JP 9278887 A JP9278887 A JP 9278887A JP H0446951 B2 JPH0446951 B2 JP H0446951B2
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
『産業上の利用分野』
本発明は、１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その
製法、およびそれらを含有する治療剤に関し、更
に詳しくは、一般式（）： （式中、R1は、炭素原子数１ないし８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし４
の直鎖または分枝鎖のハロゲン化アルキル基、炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、メトキシメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、ベンジル基、スチリル基、ナフチ
ル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基、
フエニル基、または炭素原子数１ないし４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキル基、水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基お
よびハロゲン原子からなる群から選ばれた同種あ
るいは異種の１ないし５個の置換基で任意の位置
に置換されたフエニル基を表わし、R2およびR3
は同一または異なつて、水素原子またはメチル基
を表し、R4はカルボキシメチル基、スルホ基、
メタンスルホニル基またはメトキシホスホ基を表
し、R5およびR6は同一または異なつて、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、メチルチオ基、メチ
ルスルフイニル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセチル基、メ
チル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボ
ニル基またはメトキシ基を表し、波線はシン
（syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）
で表される１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、またはそれら
の化合物の製造方法、それらを主成分とする利
尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤、さらにはそ
の合成中間体に関する。 『従来の技術』及び『発明が解決しようとする問
題点』 従来より、高血圧症の治療には腎の遠位尿細
管、ヘレンの係蹄等に作用して電解質ならびに水
分の排泄を増大せしめて、血圧を降下させるサイ
アザイド系利尿剤やループ利尿剤が繁用されてき
た。しかし、これらの降圧性利尿剤の多くは、低
カリウム血症、高尿酸血症、耐糖能の低下、脂質
代謝の異常など共通の副作用を有することが知ら
れている。 また腎臓、心臓などの機能低下および物質代謝
の障害により水および電解質の貯留をきたして生
ずる浮腫を取り除く目的にも利尿剤が用いられて
きたが、これらの利尿剤も腹部の腫瘍、肝硬変な
どにおいて生ずる腹水貯留に対しては治療効果が
あまり期待できない現状である。 これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤
の多くが互いに類似の化学構造を有していること
はよく知られているが、本発明者らは上記の利尿
剤共通の問題点を解決するためには、化学構造の
全く新しい化合物が必要であると考え、新規に合
成した化合物の中から、高血圧症の治療に有効で
あるとともに、浮腫の治療や、腹水の除去にもよ
り有用であるものを見出すため、多年にわたり研
究を続けてきた。 『問題点を解決するための手段』 本発明者らは、１−アシル−２，３−ジヒドロ
−４（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、
とりわけ１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホ
ン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物が強力な降圧、抗浮腫、利尿および腹水除去作
用を有することを見出した。本発明は、上記知見
に基づいて完成されたものである。 本発明の１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体は新規
化合物であり、一般に次のような工程で合成する
ことができる。すなわち、それ自体公知の化合物
である２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
誘導体、例えば７−クロロ−２，３−ジヒドロ７
−４（1H）−キノリノン、５−クロロ−２，３−
ジヒドロ−４（1H）−キノリノン（フランス国特
許1514280）、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン（ザ・ジヤーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ71巻、1901ペ
ージ〜1904ページ、1949年、及び米国特許
2558211、８−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン（フランス国特許1514280）
等、あるいは自体公知のモノあるいはジ置換アニ
リンに通常の方法に従つてγ−ブチロラクトンま
たはアクリル酸を反応させた後、得られたモノあ
るいはジ置換アニリンのＮ−カルボキシエチル体
をフリーデルクラフト反応により縮合して、得ら
れた第18表および実施例14の工程１に記載の新規
な２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン誘導
体、例えば６−クロロ−７−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−４（1H）−キノリノン、７−クロロ−
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キ
ノリノン、６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン等と、アシル基として
導入するカルボン酸の反応性誘導体、とりわけ酸
クロリドとを、所望ならば脱酸剤として塩基存在
下に有機溶媒中にて反応させることにより、中間
体である１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン誘導体を得る。本反応に使用
し得る有機溶媒としてはクロロホルム、塩化メチ
レン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、酢酸エチル等が、また脱酸剤とし
て用いる塩基としてはピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基が使用できる。酸クロライドとし
ては一般式（）のR1に相当する酸クロライド、
例えば２−メチルベンゾイルクロライド、２，４
−ジクロロベンゾイルクロライド、２−ブロモベ
ンゾイルクロライド、４−クロロベンゾイルクロ
ライド、２，２−ジメチルプロピオニルクロライ
ド、プロピオニルクロライド等が使用できる。 このようにして得た中間体である１−アシル−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン誘導体
にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中でヒドロキ
シルアミンを作用させて相当する１−アシル−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム体を得、これに三酸化硫黄・ピリジン錯
体、三酸化硫黄・ジメチルホルムアミド錯体等の
スルホン化試薬を作用させることにより、あるい
は例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウ
ム、フエニルリチウム等の塩基存在下にジクロロ
リン酸メチルエステル等のハロゲン化リン酸エス
テルを作用させることにより、あるいは40％水酸
化カリウム等の塩基存在下にブロモ酢酸等のハロ
ゲン化酢酸またはそのエステルを作用させること
により、あるいはトリエチルアミン等の塩基存在
下にメタンスルホニルクロリド等のメタンスルホ
ニルハライドを作用させることにより、また所望
ならば反応後水解して、それぞれ対応する１−ア
シル−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体、あるい
は１−アシル−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キ
ノリノン−４−オキシム−Ｏ−リン酸モノメチル
エステル誘導体、あるいは１−アシル−２，３−
ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシム
−Ｏ−酢酸誘導体、あるいは１−アシル−２，３
−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシ
ム−Ｏ−メタンスルホニル誘導体を得る。 また、１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン誘導体をメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等の有機溶媒中で、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、酢酸カリウム等の有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在
下にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応
させ１−アシル−２，３−ジヒドロ−４（1H）−
キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導
体を得ることができる。 このようにして製造された１−アシル−２，３
−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシ
ム誘導体の代表例を第１表に示す。
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その
製法、およびそれらを含有する治療剤に関し、更
に詳しくは、一般式（）： （式中、R1は、炭素原子数１ないし８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし４
の直鎖または分枝鎖のハロゲン化アルキル基、炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、メトキシメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、ベンジル基、スチリル基、ナフチ
ル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基、
フエニル基、または炭素原子数１ないし４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキル基、水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基お
よびハロゲン原子からなる群から選ばれた同種あ
るいは異種の１ないし５個の置換基で任意の位置
に置換されたフエニル基を表わし、R2およびR3
は同一または異なつて、水素原子またはメチル基
を表し、R4はカルボキシメチル基、スルホ基、
メタンスルホニル基またはメトキシホスホ基を表
し、R5およびR6は同一または異なつて、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、メチルチオ基、メチ
ルスルフイニル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセチル基、メ
チル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボ
ニル基またはメトキシ基を表し、波線はシン
（syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）
で表される１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、またはそれら
の化合物の製造方法、それらを主成分とする利
尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤、さらにはそ
の合成中間体に関する。 『従来の技術』及び『発明が解決しようとする問
題点』 従来より、高血圧症の治療には腎の遠位尿細
管、ヘレンの係蹄等に作用して電解質ならびに水
分の排泄を増大せしめて、血圧を降下させるサイ
アザイド系利尿剤やループ利尿剤が繁用されてき
た。しかし、これらの降圧性利尿剤の多くは、低
カリウム血症、高尿酸血症、耐糖能の低下、脂質
代謝の異常など共通の副作用を有することが知ら
れている。 また腎臓、心臓などの機能低下および物質代謝
の障害により水および電解質の貯留をきたして生
ずる浮腫を取り除く目的にも利尿剤が用いられて
きたが、これらの利尿剤も腹部の腫瘍、肝硬変な
どにおいて生ずる腹水貯留に対しては治療効果が
あまり期待できない現状である。 これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤
の多くが互いに類似の化学構造を有していること
はよく知られているが、本発明者らは上記の利尿
剤共通の問題点を解決するためには、化学構造の
全く新しい化合物が必要であると考え、新規に合
成した化合物の中から、高血圧症の治療に有効で
あるとともに、浮腫の治療や、腹水の除去にもよ
り有用であるものを見出すため、多年にわたり研
究を続けてきた。 『問題点を解決するための手段』 本発明者らは、１−アシル−２，３−ジヒドロ
−４（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、
とりわけ１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホ
ン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物が強力な降圧、抗浮腫、利尿および腹水除去作
用を有することを見出した。本発明は、上記知見
に基づいて完成されたものである。 本発明の１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体は新規
化合物であり、一般に次のような工程で合成する
ことができる。すなわち、それ自体公知の化合物
である２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
誘導体、例えば７−クロロ−２，３−ジヒドロ７
−４（1H）−キノリノン、５−クロロ−２，３−
ジヒドロ−４（1H）−キノリノン（フランス国特
許1514280）、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン（ザ・ジヤーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ71巻、1901ペ
ージ〜1904ページ、1949年、及び米国特許
2558211、８−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン（フランス国特許1514280）
等、あるいは自体公知のモノあるいはジ置換アニ
リンに通常の方法に従つてγ−ブチロラクトンま
たはアクリル酸を反応させた後、得られたモノあ
るいはジ置換アニリンのＮ−カルボキシエチル体
をフリーデルクラフト反応により縮合して、得ら
れた第18表および実施例14の工程１に記載の新規
な２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン誘導
体、例えば６−クロロ−７−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−４（1H）−キノリノン、７−クロロ−
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キ
ノリノン、６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン等と、アシル基として
導入するカルボン酸の反応性誘導体、とりわけ酸
クロリドとを、所望ならば脱酸剤として塩基存在
下に有機溶媒中にて反応させることにより、中間
体である１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン誘導体を得る。本反応に使用
し得る有機溶媒としてはクロロホルム、塩化メチ
レン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、酢酸エチル等が、また脱酸剤とし
て用いる塩基としてはピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基が使用できる。酸クロライドとし
ては一般式（）のR1に相当する酸クロライド、
例えば２−メチルベンゾイルクロライド、２，４
−ジクロロベンゾイルクロライド、２−ブロモベ
ンゾイルクロライド、４−クロロベンゾイルクロ
ライド、２，２−ジメチルプロピオニルクロライ
ド、プロピオニルクロライド等が使用できる。 このようにして得た中間体である１−アシル−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン誘導体
にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中でヒドロキ
シルアミンを作用させて相当する１−アシル−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム体を得、これに三酸化硫黄・ピリジン錯
体、三酸化硫黄・ジメチルホルムアミド錯体等の
スルホン化試薬を作用させることにより、あるい
は例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウ
ム、フエニルリチウム等の塩基存在下にジクロロ
リン酸メチルエステル等のハロゲン化リン酸エス
テルを作用させることにより、あるいは40％水酸
化カリウム等の塩基存在下にブロモ酢酸等のハロ
ゲン化酢酸またはそのエステルを作用させること
により、あるいはトリエチルアミン等の塩基存在
下にメタンスルホニルクロリド等のメタンスルホ
ニルハライドを作用させることにより、また所望
ならば反応後水解して、それぞれ対応する１−ア
シル−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導体、あるい
は１−アシル−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キ
ノリノン−４−オキシム−Ｏ−リン酸モノメチル
エステル誘導体、あるいは１−アシル−２，３−
ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシム
−Ｏ−酢酸誘導体、あるいは１−アシル−２，３
−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシ
ム−Ｏ−メタンスルホニル誘導体を得る。 また、１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン誘導体をメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等の有機溶媒中で、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、酢酸カリウム等の有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在
下にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応
させ１−アシル−２，３−ジヒドロ−４（1H）−
キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導
体を得ることができる。 このようにして製造された１−アシル−２，３
−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシ
ム誘導体の代表例を第１表に示す。
【表】
【表】
し、塩とすることができる。
次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効
性、毒性、用法および容量などを実験例によつて
説明する。 実験例 １ イヌにおける利尿作用 体重７〜15Kgの雑犬を一日絶食し、人工呼吸、
ペントバルビタール30mg／Kg静注による麻酔下に
背位固定し、大腿静脈に挿入したカテーテルを通
じて0.15ml／Kg／minの割合で生理食塩水を持続
注入した。開腹後、左輸尿管におけるカテーテル
を挿入して10分間ずつ採尿し、尿量を測定した。
被検化合物を静脈内投与し、下記の式により尿量
増加率を算出した。 尿量増加＝［投与後90分間の尿量−（投与前30分
間の尿量×３）］ 尿量増加率（％）＝（被検化合物による尿量増加）
÷（フロセミドによる尿量増加）×100 結果を第２表に示す。
次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効
性、毒性、用法および容量などを実験例によつて
説明する。 実験例 １ イヌにおける利尿作用 体重７〜15Kgの雑犬を一日絶食し、人工呼吸、
ペントバルビタール30mg／Kg静注による麻酔下に
背位固定し、大腿静脈に挿入したカテーテルを通
じて0.15ml／Kg／minの割合で生理食塩水を持続
注入した。開腹後、左輸尿管におけるカテーテル
を挿入して10分間ずつ採尿し、尿量を測定した。
被検化合物を静脈内投与し、下記の式により尿量
増加率を算出した。 尿量増加＝［投与後90分間の尿量−（投与前30分
間の尿量×３）］ 尿量増加率（％）＝（被検化合物による尿量増加）
÷（フロセミドによる尿量増加）×100 結果を第２表に示す。
【表】
られた。
実験例 ２ ラツトカラゲニン足浮腫抑制作用 体重約120ｇのウイスター系ラツトを１群３〜
５匹として使用した。被検化合物およびフエニル
ブタゾンを経口投与した１時間後に、起炎剤とし
て１％カラゲニン生理食塩水溶液0.1mlを、あら
かじめ徐毛したラツトの右側後脚蹠に皮下注射し
た。右側脚容積を起炎剤投与前および投与３時間
後に測定し、その差を投与前の脚容積で徐して浮
腫率を求めた。さらに、対象群の浮腫率を100と
して各化合物投与群の抑制率を求め、抑制率30％
を示す容量を算出してED30（mg／Kg）で表示し
た。結果を第３表に示す。
実験例 ２ ラツトカラゲニン足浮腫抑制作用 体重約120ｇのウイスター系ラツトを１群３〜
５匹として使用した。被検化合物およびフエニル
ブタゾンを経口投与した１時間後に、起炎剤とし
て１％カラゲニン生理食塩水溶液0.1mlを、あら
かじめ徐毛したラツトの右側後脚蹠に皮下注射し
た。右側脚容積を起炎剤投与前および投与３時間
後に測定し、その差を投与前の脚容積で徐して浮
腫率を求めた。さらに、対象群の浮腫率を100と
して各化合物投与群の抑制率を求め、抑制率30％
を示す容量を算出してED30（mg／Kg）で表示し
た。結果を第３表に示す。
【表】
いずれの化合物にも著明な抗浮
腫作用が認められた。
実験例 ３ 自然発症高血圧ラツト（SHR）における降圧
作用 体重約250〜300ｇ、血圧170〜190mmHgの雄
SHRを１群３〜５匹として使用した。被検化合
物を７日間連日投与し、投与開始前および投与後
の血圧をプレチスモグラフを用いて測定した。結
果を第４表に示す。
腫作用が認められた。
実験例 ３ 自然発症高血圧ラツト（SHR）における降圧
作用 体重約250〜300ｇ、血圧170〜190mmHgの雄
SHRを１群３〜５匹として使用した。被検化合
物を７日間連日投与し、投与開始前および投与後
の血圧をプレチスモグラフを用いて測定した。結
果を第４表に示す。
【表】
いずれの化合物にも著明な降圧作用
が認められた。
実験例 ４ 担癌マウスの腹水除去作用 ６〜７週齢のBDF1マウスに、マウス白血病細
胞P388を１匹あたり106個腹腔内に移植し、２日
後に１群６匹として被検化合物を静脈内投与し
て、５時間後の腹水量を測定し、対照群と比較し
て腹水除去率を算出した。結果を第５表に示す。
が認められた。
実験例 ４ 担癌マウスの腹水除去作用 ６〜７週齢のBDF1マウスに、マウス白血病細
胞P388を１匹あたり106個腹腔内に移植し、２日
後に１群６匹として被検化合物を静脈内投与し
て、５時間後の腹水量を測定し、対照群と比較し
て腹水除去率を算出した。結果を第５表に示す。
【表】
腹水除去作用が認められた。
実験例 ５ 急性毒性実験 体重約20ｇのICR系マウスを１群５匹とし、被
検化合物を腹腔内投与して７日後の死亡率を測定
した。結果を第６表に示す。
実験例 ５ 急性毒性実験 体重約20ｇのICR系マウスを１群５匹とし、被
検化合物を腹腔内投与して７日後の死亡率を測定
した。結果を第６表に示す。
【表】
上記実験の投与量は、いずれも薬理作用を示す
値に比べて充分に大きいな値であるから、これら
の化合物は、安全性の高いものである。 以上の実験例から明らかなように、これらの化
合物は、いずれも顕著な利尿、抗浮腫、降圧およ
び腹水除去作用を有し、さらにいずれも極めて安
全性が高く、これらの薬理作用を発現する用量で
は充分安全である。従つて、これらの化合物は肝
機能および腎機能障害などにもとずく浮腫、欝血
性心不全、高血圧ならびに癌性腹水貯留などの治
療に非常に有用である。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は、
製薬上許容される塩の形にすることができる。塩
の形としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、ベンジルアミ
ン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基との塩、
およびアルギニン塩、リジン塩などのアミン酸と
の塩があげられる。 これらの化合物は通常、経口的または静脈内に
投与されるが、皮下、皮内または筋肉内に投与す
ることもでき、吸入剤、外用剤または坐剤とする
こともできる。成人の治療量は、１〜5000mg／
日、好ましくは10〜1000mg／日であるが、症状あ
るいは投与経路に応じて適宜増減してさしつかえ
ない。 本発明の化合物は任意、慣用の製薬用担体、基
剤、或は賦形剤とともに慣用の方法で医薬用製剤
に調製することができる。 経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤或は経口用液体製剤、直腸内投
与剤としては直腸坐剤、注射剤としては水溶液や
製薬上許容される分散補助剤、例えばツイーン
80、アラビアゴム溶液を用いた懸濁剤、外用剤と
しては軟膏剤、吸入を目的とした剤型としては噴
霧剤とするのが好ましい。 次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の
実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４−（1H）−キノリノ
ンの合成 20ｇの６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと26ｇのピリジン200とmlのジ
オキサンとを混合し、撹拌下０℃ないし５℃を保
つて30ｇの２，４−ジクロロベンゾイルクロライ
ドを適下した。適下終了後、室温で３時間反応さ
せた。 反応物を500mlの水の中にあけ、11のジクロロ
メタンを加えて分液した。有機層を100mlを１規
定塩酸水で１回、200mlの水で２回、飽和食塩水
で１回順次洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒のジクロロメタンを減圧下に留
去し残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンの混合
溶媒で再結晶して白色結晶６−クロロ−１−（２，
４−クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン35ｇを得た。 融点：176.8−177.8℃ IR（KBr、cm-1）：1700、1670、1480、1390 NMR（CDCl3、ppm）：2.87（2H、ｔ） 4.22（2H、ｔ） 7.07−8.04（6H、ｍ、aromatic） 実施例 ２ ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４−（1H）−キノリノ
ンの合成 (a) 30ｇの８−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと52ｇのピリジンと400mlの
ジオキサンとを混合し、撹拌下室温で℃の100
ｇの２，４−ジクロロベンゾイルクロライドを
適下した。適下終了後、還流下５時間反応させ
た。冷却後、実施例１と同様に処理し、白色結
晶８−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾ
イル）−４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）
オキシ］−１，２−ジヒドロキノリン61ｇを得
た。 (b) 上記化合物61ｇを4000mlのエタノールに溶解
し、撹拌下０℃ないし５℃を保つて、水酸化ナ
トリウム4.5ｇを約30分間かけて加えた。加え
終つた後、室温で１時間反応させた。反応物を
1lの水の中にあけ、2lのジクロロメタンを加え
て分液した。有機層を300mlの水で２回、飽和
食塩水で１回順次洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒のジクロロメタンを
減圧下に留去し、残渣をジクロロメタン−ｎ−
ヘキサンの混合溶媒で再結晶して白色結晶８−
クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン32ｇ
を得た。 融点：157.0−159.4℃ IR（KBr、cm-1）：1700、1680、1440、1280 NMR（CDCl3、ppm）：2.73（2H、ｔ） 3.97（2H、ｔ） 6.73−7.84（6H、ｍ） 実施例 ３ ６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４（1H）
−キノリノンの合成 4.7ｇのジイソプロピルアミンと100mlの無水テ
トラヒドロフランとを混合し、窒素気流中、撹拌
下、−20℃ないし−15℃を保つて29mlの1.6規定ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液を30分間かけて滴
下した。滴下終了後、０℃まで昇温し、同温度で
30分間撹拌した後、アセトン−ドライアイスによ
つて反応溶液を−75℃まで冷却し、同温度を保つ
て、実施例１で得た６−クロロ−１−（２，４−
ジクロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン15ｇを150mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解し溶液を、約１時間かけて滴下し
た。滴下終了後−75℃で１時間反応させた後、同
温度を保つて18ｇのヨウ化メチルを約30分間かけ
て滴下した。 滴下終了後、約２時間かけて０℃まで昇温し、
冷却下２規定塩酸水を加けて弱酸性とした後、反
応物を300mlの水の中にあけ、500mlの酢酸エチル
を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒の酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲル／ヘキサン；酢酸エチル（４：１）を用いて
カラムクロマトグラフイーを行ない白色結晶６−
クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−４（1H）−キノ
リノン7.8ｇを得た。 融点：156.7−159.4℃ IR（KBr、cm-1）：1690、1650、1740、1385 NMR（CDCl3、ppm）：1.35（3H、ｄ） 3.61（1H、ｍ） 4.38（2H、ｄ） 6.89−7.95（6H、ｍ） 実施例 ４ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
の合成 25ｇの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと32ｇのピリジンと200mlのジ
オキサンとを混合し、撹拌下０℃ないし５℃を保
つて37ｇの２，４−ジクロロベンゾイルクロライ
ドを滴下した。滴下終了後、室温で３時間反応さ
せた後、実施例１と同様に処理し、白色結晶７−
クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン43ｇを
得た。 融点：159.0−162.9℃ IR（KBr、cm-1）：1695、1660、1395、1195 NMR（CDCl3、ppm）：2.78（2H、ｄ） 4.08（1H、ｍ） 7.03−7.95（6H、ｍ） 実施例 ５ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化
合物11）の合成 実施例４で得た７−クロロ−１−（２，４−ジ
クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）
−キノリノン14.5ｇ、200mlのメタノールおよび
200mlのジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌
下、4.6ｇのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸を加えた。室温で30分間反応させた後、5.6ｇ
の炭酸カリウムを10mlの水に溶解した水溶液を一
度に加えた。 室温で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過
して除き、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロ
メタンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジ
クロロメタン：メタノール（10：１）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行ない、次いでメタノ
ール−四塩化炭素の混合溶媒で再結晶し、白色結
晶７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−
４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム10.0ｇを
得た。 融点：217.5℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1660、1395、1240 NMR（DMSO−d6、ppm）：2.80（2H、ｔ） 3.59（2H、ｔ） 7.12−7.93（6H、ｍ、aromatic） 実施例 ６ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸ナトリウム
（化合物11）の合成 実施例４で得た７−クロロ−１−（２，４−ジ
クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）
−キノリノン14.5ｇ、200mlのメタノールおよび
200mlのジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌
下、4.6ｇのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸を加えた。室温で30分間反応させた後、4.3ｇ
の炭酸ナトリウムを10mlの水に溶解した水溶液を
一度に加えた。 室温で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過
して除き、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロ
メタンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジ
クロロメタン：メタノール（10：１）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行ない、次いでメタノ
ール−四塩化炭素の混合溶媒で再結晶し、白色結
晶７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−
４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム8.0ｇを
得た。 融点：176.5℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1670、1395、1235 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.05（2H、ｔ） 3.90（2H、ｔ） 7.25−9.15（6H、ｍ、aromatic） 実施例 ７ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化
合物11）の合成 （工程１） 実施例４で得た７−クロロ−１−（２，４−ジ
クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）
−キノリノン14.5ｇ、250mlのエタノールに溶解
し、これに、７ｇの塩酸ヒドロキシルアミンと
8.5ｇのピリジンを加え、還流下に1.5時間反応さ
せた。反応物をl1の水の中にあけ、濾過、水洗、
乾燥したのちエタノールで再結晶して白色結晶７
−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム16ｇを得た。 融点：230.7−232.3℃ IR（KBr、cm-1）：3250、1635、1420、945 NMR（CDCl3、ppm）：2.72（2H、ｔ） 3.72（2H、ｔ） 3.57（2H、ｔ） 7.05−7.94（6H、ｍ） （工程２） 上記化合物16ｇを250mlのジクロロメタンに溶
解し、これに、７ｇの三酸化硫黄ピリジン錯塩を
加え、室温で24時間反応させた後、溶媒のジクロ
ロメタンを約150ml減圧下に除去した。残液に200
mlのメタノールを加え、これに、６ｇの炭酸カリ
ウムを10mlの水に溶解した水溶液を一度に加えた
後、実施例５と同様に処理し、白色結晶７−クロ
ロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−２，３
−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシ
ム−Ｏ−スルホン酸カリウム13ｇを得た。得られ
た生成物は、IR、NMRスペクトル、融点が実施
例５で得られた生成物の完全に一致した。 実施例 ８ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（１−オ
キソプロピル）−４（1H）−キノリノン−４−オ
キシム−Ｏ−酢酸（化合物14）の合成 7.7ｇのブロモ酢酸と6.5ｇの水酸化カリウムと
水60mlとを混合し、氷冷下６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１−オキソプロピル−４（1H）−キノ
リノン−４−オキシム12.7ｇを少しずつ加えた。
室温で24時間反応させた後、氷冷下、２規定塩酸
水でPH３とした。反応物を150mlの水の中にあけ、
500mlの酢酸エチルを加えて分液した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲル／ジクロロエタン：メタノ
ール（９：１）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーを行ない白色結晶６−クロロ−−２，３−ジヒ
ドロ−１−（１−オキソプロピル）−４（1H）−キ
ノリノン−４−オキシムＯ−酢酸10.5ｇを得た。 融点：142.8−144.0℃ IR（KBr、cm-1）：3300−2800、1740、1650、
1480、1390 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.03（3H、ｔ） 2.52（2H、ｑ） 2.84（2H、ｔ） 3.79（2H、ｔ） 4.69（2H、ｓ） 7.26−7.75（3H、ｍ、aromatic） 実施例 ９ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（１−オ
キソプロピル）−４（1H）−キノリノン−４−オ
キシム−Ｏ−リン酸モノメチルエステル（化合
物15）の合成 7.5ｇの６−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１−（１−オキソプロピル）−４（1H）−キノリノ
ン−４−オキシムを150mlの無水テトラヒドロフ
ランに溶解した溶液に、窒素気流中、撹拌下、−
50℃を保つて、21mlの1.6規定ｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液を30分間かけて滴下した。滴下終
了後、同温度で30分間撹拌した後、4.9ｇのジク
ロロリン酸メチルを30分間かけて滴下した。滴下
終了後、−70ないし−60℃で２時間反応させた後、
昇温し、氷冷下、１規定塩酸水でPH２とした。室
温で５時間反応させた後、反応物を200mlの水の
中にあけ、500mlの酸酸エチルを加えて分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒の酸酸エチルを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタ
ン；メタノール（19：１）を用いてカラムクロマ
トグラフイーを行い白色結晶６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１−（１−オキソプロピル）−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−リン酸
モノメチルエステル7.2ｇを得た。 融点：71.0−75.0℃ IR（KBr、cm-1）：3420、2950、1680、1395、
1195 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.01（3H、ｔ） 2.50（2H、ｑ） 2.58（2H、ｔ） 3.62（3H、ｄ） 3.78（2H、ｔ） 7.22−7.85（3H、ｍ、aromatic） 実施例 10 ６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシムメシレートの合成 10ｇの６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベ
ンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリ
ノン−４−オキシムと4.1ｇのトリエチルアミン
と150mlのジクロロメタンとを混合し、撹拌下、−
20℃を保つて、3.5ｇの塩化メタンスルホニルを
滴下した。滴下終了後、同温度で30分間反応させ
た後、300mlのジクロロメタンを加えて、１規定
塩酸水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗
浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去し、残渣を
エーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して
白色結晶６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベ
ンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリ
ノン−４−オキシムメシレート11ｇを得た。 融点：197.4−198.1℃ IR（KBr、cm-1）：1660、1365、1180 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.03（2H、ｔ） 3.38（3H、ｔ） 3.38（2H、ｔ） 3.72（2H、ｔ） 7.12−7.92（6H、ｍ、aromatic） 実施例 11 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メ
チルベンゾイル）−４（1H）−キノリノンの合成 20ｇの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと26ｇのピリジンを200mlのジ
クロロメタンに混合し、撹拌下室温で26ｇの２−
メチルベンゾイルクロライドを滴下した。滴下終
了後、４時間加熱還流させた。反応物を500mlの
水の中にあけ、llのジクロロメタンを加えて分液
した。有機層を100mlの１規定塩酸で１回、200ml
の水で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒のジク
ロロメタンを減圧下に留去し、残渣をジエチルエ
ーテルで結晶化して白色結晶７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１−（２−メチルベンゾイル）−４
（1H）−キノリノン28ｇを得た。 融点：106.5−108.1℃ IR（KBr、cm-1）：1695、1655、1405、1380 NMR（CDCl3、ppm）：2.34（3H、ｓ） 2.80（2H、ｔ） 4.16（2H、ｔ） 7.00−8.00（7H、ｍ） 実施例 12 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メ
チルベンゾイル）−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物
６）の合成 実施例11で得た７−クロロ２，３−ジヒドロ−
１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）−キノリ
ノン10ｇ、150mlのメタノールおよび100mlのジク
ロロメタンとを混合し、室温、撹拌下、11ｇのヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を加えた。室
温で30分間反応させた後、14ｇの炭酸カリウムを
20mlの水に溶解した水溶液を一度に加えた。室温
で２時間撹拌した後、溶媒のメタノール、ジクロ
ロメタンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／
ジクロロメタン：メタノール（５：１）を用いて
カラムクロマトグラフイーを行ない、次いでメタ
ノール−四塩化炭素の混合溶媒で再結晶し、白色
結晶７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−
メチルベンゾイル）−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム12.0ｇを得
た。 融点：189.5℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1660、1380、1240 NMR（DMSO−d6、ppm）：2.22（3H、ｓ） 2.81（2H、ｔ） 3.73（2H、ｔ） 6.90−7.95（7H、ｍ） 実施例 13 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メ
チルベンゾイル）４（1H）−キノリノン−４−
オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物
６）の合成 （工程１） 実施例11で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）−キノ
リノン14.9ｇを250mlのエタノールに溶解し、こ
れに、７ｇの塩酸ヒドロキシルアミンと8.5ｇの
ピリジンを加え、還流下に1.5時間反応させた。
反応物をl1の水の中にあけ、濾過、水洗、乾燥し
たのちエタノールで再結晶して白色結晶７−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルベンゾ
イル）−４（1H）−キノリノン−４−オキシム13.6
ｇを得た。 融点：166.0−168.4℃ IR（KBr、cm-1）：3330、1635、1400 NMR（DMSO6、ppm）：2.20（3H、ｓ） 2.81（2H、ｔ） 3.77（2H、ｔ） 87.05−7.98（7H、ｍ） （工程２） 上記化合物13.6ｇを250mlのジクロロメタンに
溶解し、これに、７ｇの三酸化硫黄ピリジン錯塩
を加え、室温で24時間反応させた後、溶媒のジク
ロロメタンを約150ml減圧下に除留した。残液に
200mlのメタノールを加え、これに、６ｇの炭酸
カリウムを10mlの水に溶解した水溶液を一度に加
えた後、実施例12と同様に処理し、白色結晶７−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルベ
ンゾイル）−４（1H）−キノリノン−４−オキシム
−Ｏ−スルホン酸カリウム13ｇを得た。得られた
生成物は、IR、NMRスペクトル、融点が実施例
12で得られた生成物と完全に一致した。 実施例 14 ７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）−キ
ノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリ
ウム（化合物18）の合成 （工程１） ３−クロロ−４−フルオロアニリンとアクリル
酸あるいはアクリル酸メチルを原料として、ダブ
リユー・エス・ジヨンソンら（ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、
71巻、1901ページ、1949年）の方法に従い合成し
た３−（３−クロロ−４−フルオロフエニルアミ
ノ）プロピオン酸38ｇをポリリン酸600ｇに代え、
110℃を保つて70分間撹拌した。反応物を1.51の
氷水の中にあけ、1.51のジクロロメタンを加えて
分液した。有機層を300mlの飽和食塩水で２回洗
浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去し、残渣を
シリカゲル／ヘキサン：エーテル（４：１）を用
いてカラムクロマトグラフイーを行ない、淡黄色
結晶７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン20ｇを得た。 融点：192.0−194.0℃ IR（KBr、cm-1）：3350、1645、1250、1160 NMR（DMSO−d6＋CDCl3ppm）：2.61（2H、ｔ） 3.52（2H、ｔ） 6.83（1H、ｄ） 7.43（1H、ｄ） （工程２） 工程１で得られた化合物15ｇ、２−メチルベン
ゾイルクロリド17ｇ、ピリジン12ｇおよびジクロ
ロメタン200mlを用い、実施例11と同様の方法で
反応し、７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）
−キノリノン21ｇを得た。 融点：84.9−88.7℃ IR（KBr、cm-1）：1700、1665、1480、1370 NMR（CDCl3、ppm）：2.38（3H、ｓ） 2.81（2H、ｔ） 4.16（2H、ｔ） 7.16−7.78（6H、ｍ） （工程３） 工程２で得られた化合物10ｇ、ヒドロキシルア
ミン−Ｏ−スルホン酸3.6ｇ、炭酸カリウム4.4ｇ
およびメタノール100mlを用い、実施例12と同様
に反応し、７−クロロ−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−１−（２−メチルベンゾイル）−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホ
ン酸カリウム４ｇを得た。 融点：204.1℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1650、1375、1210 NMR（DMSO−d6、ppm）：2.23（3H、ｓ） 2.82（2H、ｔ） 3.75（2H、ｔ） 7.16−7.79（6H、ｍ） 実施例15から266までの化合物は融点あるいは
IRおよびNMRデータ（＊印を付したデータは
60MHzで測定し、その他のデータは90MHzで測定
した。）とともに第８表から第18表にまとめた。 これらの化合物の合成法は第７表に示す５種類
の方法に分類される。
値に比べて充分に大きいな値であるから、これら
の化合物は、安全性の高いものである。 以上の実験例から明らかなように、これらの化
合物は、いずれも顕著な利尿、抗浮腫、降圧およ
び腹水除去作用を有し、さらにいずれも極めて安
全性が高く、これらの薬理作用を発現する用量で
は充分安全である。従つて、これらの化合物は肝
機能および腎機能障害などにもとずく浮腫、欝血
性心不全、高血圧ならびに癌性腹水貯留などの治
療に非常に有用である。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は、
製薬上許容される塩の形にすることができる。塩
の形としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、ベンジルアミ
ン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基との塩、
およびアルギニン塩、リジン塩などのアミン酸と
の塩があげられる。 これらの化合物は通常、経口的または静脈内に
投与されるが、皮下、皮内または筋肉内に投与す
ることもでき、吸入剤、外用剤または坐剤とする
こともできる。成人の治療量は、１〜5000mg／
日、好ましくは10〜1000mg／日であるが、症状あ
るいは投与経路に応じて適宜増減してさしつかえ
ない。 本発明の化合物は任意、慣用の製薬用担体、基
剤、或は賦形剤とともに慣用の方法で医薬用製剤
に調製することができる。 経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤或は経口用液体製剤、直腸内投
与剤としては直腸坐剤、注射剤としては水溶液や
製薬上許容される分散補助剤、例えばツイーン
80、アラビアゴム溶液を用いた懸濁剤、外用剤と
しては軟膏剤、吸入を目的とした剤型としては噴
霧剤とするのが好ましい。 次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の
実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４−（1H）−キノリノ
ンの合成 20ｇの６−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと26ｇのピリジン200とmlのジ
オキサンとを混合し、撹拌下０℃ないし５℃を保
つて30ｇの２，４−ジクロロベンゾイルクロライ
ドを適下した。適下終了後、室温で３時間反応さ
せた。 反応物を500mlの水の中にあけ、11のジクロロ
メタンを加えて分液した。有機層を100mlを１規
定塩酸水で１回、200mlの水で２回、飽和食塩水
で１回順次洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒のジクロロメタンを減圧下に留
去し残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンの混合
溶媒で再結晶して白色結晶６−クロロ−１−（２，
４−クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン35ｇを得た。 融点：176.8−177.8℃ IR（KBr、cm-1）：1700、1670、1480、1390 NMR（CDCl3、ppm）：2.87（2H、ｔ） 4.22（2H、ｔ） 7.07−8.04（6H、ｍ、aromatic） 実施例 ２ ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４−（1H）−キノリノ
ンの合成 (a) 30ｇの８−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと52ｇのピリジンと400mlの
ジオキサンとを混合し、撹拌下室温で℃の100
ｇの２，４−ジクロロベンゾイルクロライドを
適下した。適下終了後、還流下５時間反応させ
た。冷却後、実施例１と同様に処理し、白色結
晶８−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾ
イル）−４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）
オキシ］−１，２−ジヒドロキノリン61ｇを得
た。 (b) 上記化合物61ｇを4000mlのエタノールに溶解
し、撹拌下０℃ないし５℃を保つて、水酸化ナ
トリウム4.5ｇを約30分間かけて加えた。加え
終つた後、室温で１時間反応させた。反応物を
1lの水の中にあけ、2lのジクロロメタンを加え
て分液した。有機層を300mlの水で２回、飽和
食塩水で１回順次洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒のジクロロメタンを
減圧下に留去し、残渣をジクロロメタン−ｎ−
ヘキサンの混合溶媒で再結晶して白色結晶８−
クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン32ｇ
を得た。 融点：157.0−159.4℃ IR（KBr、cm-1）：1700、1680、1440、1280 NMR（CDCl3、ppm）：2.73（2H、ｔ） 3.97（2H、ｔ） 6.73−7.84（6H、ｍ） 実施例 ３ ６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４（1H）
−キノリノンの合成 4.7ｇのジイソプロピルアミンと100mlの無水テ
トラヒドロフランとを混合し、窒素気流中、撹拌
下、−20℃ないし−15℃を保つて29mlの1.6規定ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液を30分間かけて滴
下した。滴下終了後、０℃まで昇温し、同温度で
30分間撹拌した後、アセトン−ドライアイスによ
つて反応溶液を−75℃まで冷却し、同温度を保つ
て、実施例１で得た６−クロロ−１−（２，４−
ジクロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン15ｇを150mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解し溶液を、約１時間かけて滴下し
た。滴下終了後−75℃で１時間反応させた後、同
温度を保つて18ｇのヨウ化メチルを約30分間かけ
て滴下した。 滴下終了後、約２時間かけて０℃まで昇温し、
冷却下２規定塩酸水を加けて弱酸性とした後、反
応物を300mlの水の中にあけ、500mlの酢酸エチル
を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒の酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲル／ヘキサン；酢酸エチル（４：１）を用いて
カラムクロマトグラフイーを行ない白色結晶６−
クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−４（1H）−キノ
リノン7.8ｇを得た。 融点：156.7−159.4℃ IR（KBr、cm-1）：1690、1650、1740、1385 NMR（CDCl3、ppm）：1.35（3H、ｄ） 3.61（1H、ｍ） 4.38（2H、ｄ） 6.89−7.95（6H、ｍ） 実施例 ４ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
の合成 25ｇの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと32ｇのピリジンと200mlのジ
オキサンとを混合し、撹拌下０℃ないし５℃を保
つて37ｇの２，４−ジクロロベンゾイルクロライ
ドを滴下した。滴下終了後、室温で３時間反応さ
せた後、実施例１と同様に処理し、白色結晶７−
クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン43ｇを
得た。 融点：159.0−162.9℃ IR（KBr、cm-1）：1695、1660、1395、1195 NMR（CDCl3、ppm）：2.78（2H、ｄ） 4.08（1H、ｍ） 7.03−7.95（6H、ｍ） 実施例 ５ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化
合物11）の合成 実施例４で得た７−クロロ−１−（２，４−ジ
クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）
−キノリノン14.5ｇ、200mlのメタノールおよび
200mlのジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌
下、4.6ｇのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸を加えた。室温で30分間反応させた後、5.6ｇ
の炭酸カリウムを10mlの水に溶解した水溶液を一
度に加えた。 室温で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過
して除き、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロ
メタンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジ
クロロメタン：メタノール（10：１）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行ない、次いでメタノ
ール−四塩化炭素の混合溶媒で再結晶し、白色結
晶７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−
４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム10.0ｇを
得た。 融点：217.5℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1660、1395、1240 NMR（DMSO−d6、ppm）：2.80（2H、ｔ） 3.59（2H、ｔ） 7.12−7.93（6H、ｍ、aromatic） 実施例 ６ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸ナトリウム
（化合物11）の合成 実施例４で得た７−クロロ−１−（２，４−ジ
クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）
−キノリノン14.5ｇ、200mlのメタノールおよび
200mlのジクロロメタンとを混合し、室温、撹拌
下、4.6ｇのヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸を加えた。室温で30分間反応させた後、4.3ｇ
の炭酸ナトリウムを10mlの水に溶解した水溶液を
一度に加えた。 室温で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過
して除き、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロ
メタンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジ
クロロメタン：メタノール（10：１）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行ない、次いでメタノ
ール−四塩化炭素の混合溶媒で再結晶し、白色結
晶７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−
４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム8.0ｇを
得た。 融点：176.5℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1670、1395、1235 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.05（2H、ｔ） 3.90（2H、ｔ） 7.25−9.15（6H、ｍ、aromatic） 実施例 ７ ７−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化
合物11）の合成 （工程１） 実施例４で得た７−クロロ−１−（２，４−ジ
クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）
−キノリノン14.5ｇ、250mlのエタノールに溶解
し、これに、７ｇの塩酸ヒドロキシルアミンと
8.5ｇのピリジンを加え、還流下に1.5時間反応さ
せた。反応物をl1の水の中にあけ、濾過、水洗、
乾燥したのちエタノールで再結晶して白色結晶７
−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム16ｇを得た。 融点：230.7−232.3℃ IR（KBr、cm-1）：3250、1635、1420、945 NMR（CDCl3、ppm）：2.72（2H、ｔ） 3.72（2H、ｔ） 3.57（2H、ｔ） 7.05−7.94（6H、ｍ） （工程２） 上記化合物16ｇを250mlのジクロロメタンに溶
解し、これに、７ｇの三酸化硫黄ピリジン錯塩を
加え、室温で24時間反応させた後、溶媒のジクロ
ロメタンを約150ml減圧下に除去した。残液に200
mlのメタノールを加え、これに、６ｇの炭酸カリ
ウムを10mlの水に溶解した水溶液を一度に加えた
後、実施例５と同様に処理し、白色結晶７−クロ
ロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−２，３
−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシ
ム−Ｏ−スルホン酸カリウム13ｇを得た。得られ
た生成物は、IR、NMRスペクトル、融点が実施
例５で得られた生成物の完全に一致した。 実施例 ８ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（１−オ
キソプロピル）−４（1H）−キノリノン−４−オ
キシム−Ｏ−酢酸（化合物14）の合成 7.7ｇのブロモ酢酸と6.5ｇの水酸化カリウムと
水60mlとを混合し、氷冷下６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１−オキソプロピル−４（1H）−キノ
リノン−４−オキシム12.7ｇを少しずつ加えた。
室温で24時間反応させた後、氷冷下、２規定塩酸
水でPH３とした。反応物を150mlの水の中にあけ、
500mlの酢酸エチルを加えて分液した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲル／ジクロロエタン：メタノ
ール（９：１）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーを行ない白色結晶６−クロロ−−２，３−ジヒ
ドロ−１−（１−オキソプロピル）−４（1H）−キ
ノリノン−４−オキシムＯ−酢酸10.5ｇを得た。 融点：142.8−144.0℃ IR（KBr、cm-1）：3300−2800、1740、1650、
1480、1390 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.03（3H、ｔ） 2.52（2H、ｑ） 2.84（2H、ｔ） 3.79（2H、ｔ） 4.69（2H、ｓ） 7.26−7.75（3H、ｍ、aromatic） 実施例 ９ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（１−オ
キソプロピル）−４（1H）−キノリノン−４−オ
キシム−Ｏ−リン酸モノメチルエステル（化合
物15）の合成 7.5ｇの６−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１−（１−オキソプロピル）−４（1H）−キノリノ
ン−４−オキシムを150mlの無水テトラヒドロフ
ランに溶解した溶液に、窒素気流中、撹拌下、−
50℃を保つて、21mlの1.6規定ｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液を30分間かけて滴下した。滴下終
了後、同温度で30分間撹拌した後、4.9ｇのジク
ロロリン酸メチルを30分間かけて滴下した。滴下
終了後、−70ないし−60℃で２時間反応させた後、
昇温し、氷冷下、１規定塩酸水でPH２とした。室
温で５時間反応させた後、反応物を200mlの水の
中にあけ、500mlの酸酸エチルを加えて分液した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒の酸酸エチルを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタ
ン；メタノール（19：１）を用いてカラムクロマ
トグラフイーを行い白色結晶６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１−（１−オキソプロピル）−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−リン酸
モノメチルエステル7.2ｇを得た。 融点：71.0−75.0℃ IR（KBr、cm-1）：3420、2950、1680、1395、
1195 NMR（DMSO−d6、ppm）：1.01（3H、ｔ） 2.50（2H、ｑ） 2.58（2H、ｔ） 3.62（3H、ｄ） 3.78（2H、ｔ） 7.22−7.85（3H、ｍ、aromatic） 実施例 10 ６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンゾイ
ル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
−４−オキシムメシレートの合成 10ｇの６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベ
ンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリ
ノン−４−オキシムと4.1ｇのトリエチルアミン
と150mlのジクロロメタンとを混合し、撹拌下、−
20℃を保つて、3.5ｇの塩化メタンスルホニルを
滴下した。滴下終了後、同温度で30分間反応させ
た後、300mlのジクロロメタンを加えて、１規定
塩酸水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で順次洗
浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去し、残渣を
エーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して
白色結晶６−クロロ−１−（２，４−ジクロロベ
ンゾイル）−２，３−ジヒドロ−４（1H）−キノリ
ノン−４−オキシムメシレート11ｇを得た。 融点：197.4−198.1℃ IR（KBr、cm-1）：1660、1365、1180 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.03（2H、ｔ） 3.38（3H、ｔ） 3.38（2H、ｔ） 3.72（2H、ｔ） 7.12−7.92（6H、ｍ、aromatic） 実施例 11 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メ
チルベンゾイル）−４（1H）−キノリノンの合成 20ｇの７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノンと26ｇのピリジンを200mlのジ
クロロメタンに混合し、撹拌下室温で26ｇの２−
メチルベンゾイルクロライドを滴下した。滴下終
了後、４時間加熱還流させた。反応物を500mlの
水の中にあけ、llのジクロロメタンを加えて分液
した。有機層を100mlの１規定塩酸で１回、200ml
の水で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒のジク
ロロメタンを減圧下に留去し、残渣をジエチルエ
ーテルで結晶化して白色結晶７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１−（２−メチルベンゾイル）−４
（1H）−キノリノン28ｇを得た。 融点：106.5−108.1℃ IR（KBr、cm-1）：1695、1655、1405、1380 NMR（CDCl3、ppm）：2.34（3H、ｓ） 2.80（2H、ｔ） 4.16（2H、ｔ） 7.00−8.00（7H、ｍ） 実施例 12 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メ
チルベンゾイル）−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物
６）の合成 実施例11で得た７−クロロ２，３−ジヒドロ−
１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）−キノリ
ノン10ｇ、150mlのメタノールおよび100mlのジク
ロロメタンとを混合し、室温、撹拌下、11ｇのヒ
ドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を加えた。室
温で30分間反応させた後、14ｇの炭酸カリウムを
20mlの水に溶解した水溶液を一度に加えた。室温
で２時間撹拌した後、溶媒のメタノール、ジクロ
ロメタンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／
ジクロロメタン：メタノール（５：１）を用いて
カラムクロマトグラフイーを行ない、次いでメタ
ノール−四塩化炭素の混合溶媒で再結晶し、白色
結晶７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−
メチルベンゾイル）−４（1H）−キノリノン−４−
オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム12.0ｇを得
た。 融点：189.5℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1660、1380、1240 NMR（DMSO−d6、ppm）：2.22（3H、ｓ） 2.81（2H、ｔ） 3.73（2H、ｔ） 6.90−7.95（7H、ｍ） 実施例 13 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メ
チルベンゾイル）４（1H）−キノリノン−４−
オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物
６）の合成 （工程１） 実施例11で得た７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）−キノ
リノン14.9ｇを250mlのエタノールに溶解し、こ
れに、７ｇの塩酸ヒドロキシルアミンと8.5ｇの
ピリジンを加え、還流下に1.5時間反応させた。
反応物をl1の水の中にあけ、濾過、水洗、乾燥し
たのちエタノールで再結晶して白色結晶７−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルベンゾ
イル）−４（1H）−キノリノン−４−オキシム13.6
ｇを得た。 融点：166.0−168.4℃ IR（KBr、cm-1）：3330、1635、1400 NMR（DMSO6、ppm）：2.20（3H、ｓ） 2.81（2H、ｔ） 3.77（2H、ｔ） 87.05−7.98（7H、ｍ） （工程２） 上記化合物13.6ｇを250mlのジクロロメタンに
溶解し、これに、７ｇの三酸化硫黄ピリジン錯塩
を加え、室温で24時間反応させた後、溶媒のジク
ロロメタンを約150ml減圧下に除留した。残液に
200mlのメタノールを加え、これに、６ｇの炭酸
カリウムを10mlの水に溶解した水溶液を一度に加
えた後、実施例12と同様に処理し、白色結晶７−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルベ
ンゾイル）−４（1H）−キノリノン−４−オキシム
−Ｏ−スルホン酸カリウム13ｇを得た。得られた
生成物は、IR、NMRスペクトル、融点が実施例
12で得られた生成物と完全に一致した。 実施例 14 ７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）−キ
ノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリ
ウム（化合物18）の合成 （工程１） ３−クロロ−４−フルオロアニリンとアクリル
酸あるいはアクリル酸メチルを原料として、ダブ
リユー・エス・ジヨンソンら（ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、
71巻、1901ページ、1949年）の方法に従い合成し
た３−（３−クロロ−４−フルオロフエニルアミ
ノ）プロピオン酸38ｇをポリリン酸600ｇに代え、
110℃を保つて70分間撹拌した。反応物を1.51の
氷水の中にあけ、1.51のジクロロメタンを加えて
分液した。有機層を300mlの飽和食塩水で２回洗
浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去し、残渣を
シリカゲル／ヘキサン：エーテル（４：１）を用
いてカラムクロマトグラフイーを行ない、淡黄色
結晶７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン20ｇを得た。 融点：192.0−194.0℃ IR（KBr、cm-1）：3350、1645、1250、1160 NMR（DMSO−d6＋CDCl3ppm）：2.61（2H、ｔ） 3.52（2H、ｔ） 6.83（1H、ｄ） 7.43（1H、ｄ） （工程２） 工程１で得られた化合物15ｇ、２−メチルベン
ゾイルクロリド17ｇ、ピリジン12ｇおよびジクロ
ロメタン200mlを用い、実施例11と同様の方法で
反応し、７−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−１−（２−メチルベンゾイル）−４（1H）
−キノリノン21ｇを得た。 融点：84.9−88.7℃ IR（KBr、cm-1）：1700、1665、1480、1370 NMR（CDCl3、ppm）：2.38（3H、ｓ） 2.81（2H、ｔ） 4.16（2H、ｔ） 7.16−7.78（6H、ｍ） （工程３） 工程２で得られた化合物10ｇ、ヒドロキシルア
ミン−Ｏ−スルホン酸3.6ｇ、炭酸カリウム4.4ｇ
およびメタノール100mlを用い、実施例12と同様
に反応し、７−クロロ−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−１−（２−メチルベンゾイル）−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホ
ン酸カリウム４ｇを得た。 融点：204.1℃（分解） IR（KBr、cm-1）：1650、1375、1210 NMR（DMSO−d6、ppm）：2.23（3H、ｓ） 2.82（2H、ｔ） 3.75（2H、ｔ） 7.16−7.79（6H、ｍ） 実施例15から266までの化合物は融点あるいは
IRおよびNMRデータ（＊印を付したデータは
60MHzで測定し、その他のデータは90MHzで測定
した。）とともに第８表から第18表にまとめた。 これらの化合物の合成法は第７表に示す５種類
の方法に分類される。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を
示す。 実施例 Ａ カプセル剤 化合物６ 40ｇ 乳 糖 645ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのに均一に混合す
る。混合粉体をNo.１のハードカプセルに350mgづ
つ充填し、カプセル剤とする。 実施例 Ｂ 錠剤 化合物11 50ｇ 乳 糖 800ｇ ポテト澱粉 120ｇ ポリビニールアルコール 15ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち、化合物11、
乳糖、ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物
にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆
粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥
し、ステアリン酸マグネシウムを混合したのち圧
縮打錠して重量200mgの錠剤とする。 実施例 Ｃ 散剤 化合物６ 100ｇ 乳 糖 890ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち、均一に混合
して10％散剤とする。 実施例 Ｄ 坐剤 化合物４ 100ｇ ポリエチレングリコール1500 180ｇ ポリエチレングリコール4000 720ｇ 化合物４を乳鉢でよく研磨して微細な粉末とし
た後、熔融法によつて直腸坐剤とする。 実施例 Ｅ 注射剤 化合物７ １ｇ 注射用滅菌蒸溜水 200ml 化合物７を秤量したのち、注射用滅菌蒸溜水に
溶解し、濾過滅菌後、５mlアンプルに２mlづつ分
注し、熔封して注射剤とする。
示す。 実施例 Ａ カプセル剤 化合物６ 40ｇ 乳 糖 645ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのに均一に混合す
る。混合粉体をNo.１のハードカプセルに350mgづ
つ充填し、カプセル剤とする。 実施例 Ｂ 錠剤 化合物11 50ｇ 乳 糖 800ｇ ポテト澱粉 120ｇ ポリビニールアルコール 15ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち、化合物11、
乳糖、ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物
にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆
粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥
し、ステアリン酸マグネシウムを混合したのち圧
縮打錠して重量200mgの錠剤とする。 実施例 Ｃ 散剤 化合物６ 100ｇ 乳 糖 890ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち、均一に混合
して10％散剤とする。 実施例 Ｄ 坐剤 化合物４ 100ｇ ポリエチレングリコール1500 180ｇ ポリエチレングリコール4000 720ｇ 化合物４を乳鉢でよく研磨して微細な粉末とし
た後、熔融法によつて直腸坐剤とする。 実施例 Ｅ 注射剤 化合物７ １ｇ 注射用滅菌蒸溜水 200ml 化合物７を秤量したのち、注射用滅菌蒸溜水に
溶解し、濾過滅菌後、５mlアンプルに２mlづつ分
注し、熔封して注射剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、R1は、炭素原子数１ないし８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし４
の直鎖または分枝鎖のハロゲン化アルキル基、炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、メトキシメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、ベンジル基、スチリル基、ナフチ
ル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基、
フエニル基、または炭素原子数１ないし４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキル基、水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基お
よびハロゲン原子からなる群から選ばれた同種あ
るいは異種の１ないし５個の置換基で任意の位置
に置換されたフエニル基を表わし、R2およびR3
は同一または異なつて、水素原子またはメチル基
を表し、R4はカルボキシメチル基、スルホ基、
メタンスルホニル基またはメトキシホスホ基を表
し、R5およびR6は同一または異なつて、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、メチルチオ基、メチ
ルスルフイニル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセチル基、メ
チル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボ
ニル基またはメトキシ基を表し、波線はシン
（syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）
で表される１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 ２ R4がスルホ基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ R5およびR6のうち少なくとも１つが７位ハ
ロゲン原子である特許請求の範囲第２項記載の化
合物。 ４ R1がフエニル基である特許請求の範囲第３
項記載の化合物。 ５ R1が２−ハロフエニル基である特許請求の
範囲第３項記載の化合物。 ６ R1が２−メチルフエニル基である特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 ７ R1が２−エチルフエニル基である特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 ８ R1が２−トリフルオロメチルフエニル基で
ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ９ R1が２−メトキシフエニル基である特許請
求の範囲第３項記載の化合物。 １０ R1が２−ニトロフエニル基である特許請
求の範囲第３項記載の化合物。 １１ R1が４−クロロフエニル基である特許請
求の範囲第３項記載の化合物。 １２ R1が２，４−ジクロロフエニル基である
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １３ R1が２，４−ジメチルフエニル基である
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １４ R1が２，６−ジフルオロフエニル基であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １５ R1が２，３−ジメトキシフエニル基であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １６ R1が４−クロロ−２−メチルフエニル基
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １７ R1が１，１−ジメチルエチル基である特
許請求の範囲第３項記載の化合物。 １８ R1が２−クロロ−１，１−ジメチルエチ
ル基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １９ 波線の結合がシン（syn）型である特許請
求の範囲第１項ないし第１８項のいずれか１項記
載の化合物。 ２０ 一般式（）： （式中、R1は、炭素原子数１ないし８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし４
の直鎖または分枝鎖のハロゲン化アルキル基、炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、メトキシメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、ベンジル基、スチリル基、ナフチ
ル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基、
フエニル基、または炭素原子数１ないし４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキル基、水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基お
よびハロゲン原子からなる群から選ばれた同種あ
るいは異種の１ないし５個の置換基で任意の位置
に置換されたフエニル基を表わし、R2およびR3
は同一または異なつて、水素原子またはメチル基
を表し、R5およびR6は同一または異なつて、水
素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチルチオ基、
メチルスルフイニル基、メタンスルホニル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセチル
基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ
カルボニル基またはメトキシ基を表す。）で表さ
れる１−アシル−２，３−ジヒドロ−４（1H）−
キノリノン誘導体にヒドロキシルアミンを反応さ
せ、対応する１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム体を得、これ
に三酸化硫黄の錯化合物またはハロゲン化リン酸
エステルまたはハロゲン化酢酸あるいはそのエス
テルまたはメタンスルホニルハライドを反応さ
せ、所望によつてはその後水解することを特徴と
する一般式（）： （式中、R1は、炭素原子数１ないし８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし４
の直鎖または分枝鎖のハロゲン化アルキル基、炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、メトキシメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、ベンジル基、スチリル基、ナフチ
ル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基、
フエニル基、または炭素原子数１ないし４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキル基、水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基お
よびハロゲン原子からなる群から選ばれた同種あ
るいは異種の１ないし５個の置換基で任意の位置
に置換されたフエニル基を表わし、R2およびR3
は同一または異なつて、水素原子またはメチル基
を表し、R4はカルボキシメチル基、スルホ基、
メタンスルホニル基またはメトキシホスホ基を表
し、R5およびR6は同一または異なつて、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、メチルチオ基、メチ
ルスルフイニル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセチル基、メ
チル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボ
ニル基またはメトキシ基を表し、波線はシン
（syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）
で表される１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の製造方法。 ２１ 一般式（）： （式中、R1、R2、R3、R5およびR6は前記と同一
の意味を有する。）で表される１−アシル−２，
３−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン誘導体にピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、酢酸カリウ
ムなどの有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムなどの無機塩基存在下にヒドロキシルア
ミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴と
する一般式（）： （式中、R1は、炭素原子数１ないし８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし４
の直鎖または分枝鎖のハロゲン化アルキル基、炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、メトキシメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、ベンジル基、スチリル基、ナフチ
ル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基、
フエニル基、または炭素原子数１ないし４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキル基、水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基お
よびハロゲン原子からなる群から選ばれた同種あ
るいは異種の１ないし５個の置換基で任意の位置
に置換されたフエニル基を表わし、R2およびR3
は同一または異なって、水素原子またはメチル基
を表し、R5およびR6は同一または異なつて、水
素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチルチオ基、
メチルスルフイニル基、メタンスルホニル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセチル
基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ
カルボニル基またはメトキシ基を表し、波線はシ
ン（syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表
す。）で表される１−アシル−２，３−ジヒドロ
−４（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−ス
ルホン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶
媒和物の製造方法。 ２２ 一般式（）： （式中、R1は、炭素原子数１ないし８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、炭素原子数１ないし４
の直鎖または分枝鎖のハロゲン化アルキル基、炭
素原子数３ないし６のシクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、メトキシメチル基、メトキシカルボ
ニルエチル基、ベンジル基、スチリル基、ナフチ
ル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基、
フエニル基、または炭素原子数１ないし４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキル基、水酸基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基お
よびハロゲン原子からなる群から選ばれた同種あ
るいは異種の１ないし５個の置換基で任意の位置
に置換されたフエニル基を表わし、R2およびR3
は同一または異なつて、水素原子またはメチル基
を表し、R4はカルボキシメチル基、スルホ基、
メタンスルホニル基またはメトキシホスホ基を表
し、R5およびR6は同一または異なつて、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、メチルチオ基、メチ
ルスルフイニル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセチル基、メ
チル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボ
ニル基またはメトキシ基を表し、波線はシン
（syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）
で表される１−アシル−２，３−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物のうちの少なく
とも一つを有効成分として含有することを特徴と
する利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 ２３ R4がスルホ基である特許請求の範囲第２
２項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去
剤。 ２４ R5およびR6のうち少なくとも１つが７位
ハロゲン原子である特許請求の範囲第２３項記載
の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 ２５ R1がフエニル基である特許請求の範囲第
２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去
剤。 ２６ R1が２−ハロフエニル基である特許請求
の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫および
腹水除去剤。 ２７ R1が２−メチルフエニル基である特許請
求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫およ
び腹水除去剤。 ２８ R1が２−エチルフエニル基である特許請
求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫およ
び腹水除去剤。 ２９ R1が２−トリフルオロメチルフエニル基
である特許請求の範囲第２４項記載の利尿、降
圧、抗浮腫および腹水除去剤。 ３０ R1が２−メトキシフエニル基である特許
請求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫お
よび腹水除去剤。 ３１ R1が２−ニトロフエニル基である特許請
求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫およ
び腹水除去剤。 ３２ R1が４−クロロフエニル基である特許請
求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫およ
び腹水除去剤。 ３３ R1が２，４−ジクロロフエニル基である
特許請求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮
腫および腹水除去剤。 ３４ R1が２，４−ジメチルフエニル基である
特許請求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮
腫および腹水除去剤。 ３５ R1が２，６−ジフルオロフエニル基であ
る特許請求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗
浮腫および腹水除去剤。 ３６ R1が２，３−ジメトキシフエニル基であ
る特許請求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗
浮腫および腹水除去剤。 ３７ R1が４−クロロ−２−メチルフエニル基
である特許請求の範囲第２４項記載の利尿、降
圧、抗浮腫および腹水除去剤。 ３８ R1が１，１−ジメチルエチル基である特
許請求の範囲第２４項記載の利尿、降圧、抗浮腫
および腹水除去剤。 ３９ R1が２−クロロ−１，１−ジメチルエチ
ル基である特許請求の範囲第２４項記載の利尿、
降圧、抗浮腫および腹水除去剤。 ４０ 波線の結合がシン（syn）型である特許請
求の範囲第２２項ないし第３９項のいずれか一項
記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去剤。
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/042,784 US4839368A (en) | 1986-05-02 | 1987-04-27 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| ES198787106373T ES2036542T3 (es) | 1986-05-02 | 1987-04-30 | Un procedimiento para producir un derivado 1-acil-2,3-dihidro-4(1h)-quinolinon-4-oxima. |
| DE8787106373T DE3769358D1 (de) | 1986-05-02 | 1987-04-30 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-chinolinon-4-oxim-derivate, verfahren zur herstellung davon, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte. |
| ZW78/87A ZW7887A1 (en) | 1986-05-02 | 1987-04-30 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| AT87106373T ATE62679T1 (de) | 1986-05-02 | 1987-04-30 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-chinolinon-4-oximderivate, verfahren zur herstellung davon, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte. |
| EP87106373A EP0243982B1 (en) | 1986-05-02 | 1987-04-30 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivative, process for the production thereof, pharmaceutical composition and intermediates |
| HU872931A HU199803B (en) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | Process for producing 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinoline-4-oxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| CA000536174A CA1314888C (en) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | Method for producing 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| AU72441/87A AU596657B2 (en) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| PCT/JP1987/000276 WO1987006580A1 (en) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| IL82399A IL82399A0 (en) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinoline-oxime derivatives |
| KR1019870701251A KR950006712B1 (ko) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | 1-아실-2,3-디히드로-4(1h)-퀴놀리논-4-옥심 유도체 |
| NZ220168A NZ220168A (en) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| IE115487A IE60105B1 (en) | 1986-05-02 | 1987-05-11 | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivative, process for the production thereof, pharmaceutical composition and intermediates |
| DK694487A DK171379B1 (da) | 1986-05-02 | 1987-12-30 | 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden |
| FI875771A FI90071C (fi) | 1986-05-02 | 1987-12-30 | Foerfarande foer tillverkning av ett 1-asyl-2,3-dihydro-4(1h)-kinolinon-4-oxim derivat till anvaendning som laekemedel |
| NO875495A NO174465C (no) | 1986-05-02 | 1987-12-30 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-acyl-2,3-dihydro-4-(1H)-kinolinon-4-oksimderivater |
| SU874203894A SU1722227A3 (ru) | 1986-05-02 | 1987-12-30 | Способ получени производных 1-ацил-2,3-дигидро-4(IH)-хинолинон-4-оксима или их солей |
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