JPH044902B2

JPH044902B2 -

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Publication number: JPH044902B2
Application number: JP61251894A
Authority: JP
Priority date: 1986-10-24
Filing date: 1986-10-24
Publication date: 1992-01-29
Also published as: JPS63105767A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を
長期間に亘つて持続することができ、人工臓器や
人工血管などの各種医療用具の構成材料として適
用が可能な抗血液凝固性材料及びその製造方法に
関する。

［従来の技術］血液は異物と接触した場合に、血液中の種々の
成分の作用により凝固してしまう性質を有してい
る。したがつて、人工心臓、人工心臓弁、人工血
管、血管カテーテル、カニユーレ、人工心肺、血
管バイパスチユープ、大動脈バルーンポンピン
グ、輸血用具及び体外循環回路などの血液と接触
する部位に使用される医療用具の構成材料には、
高い抗血液凝固性が要求される。しかしながら、
従来の医療用具の構成材料の多くは長期間に亘つ
て使用した場合には血液凝固が生じることが避け
られず、抗血液凝固性の持続力という点において
充分ではない。また、上記の医療用具を患者に施
用する場合には、通常、ヘパリンなどの抗血液凝
固剤を併用することが行われている。しかしなが
ら、例えばヘパリンを全身投与した場合には、多
数の出血巣が発生する危険性が高くなるという問
題がある。

したがつて、かかる問題点を解消する方法とし
て、ヘパリンを抗血液凝固性材料中に導入する方
法が数多く試みられている。かかる材料中へのヘ
パリンの導入法には、大きく分けて次の３つの方
法がある。

まず、第１に、ヘパリンを物理的に混合するこ
とにより、材料中に導入する方法；第２に、ヘパ
リンと材料の構成成分とを共有結合させる方法；
及び第３にヘパリンのアニオン性残基と材料の構
成成分のカチオン性残基とをイオン結合させる方
法；であり、また、これらの方法を併用する方法
がある。

しかしながら、かかる方法では、種々の問題点
を有している。第１の方法においては、ヘパリン
が水には可溶であるが、ほとんどの有機溶剤には
不溶であることから、その具体的な方法や使用可
能な材料が大きく制限されてしまう。また、材料
に導入されたヘパリンが水可溶性であることか
ら、実用時において血液と接触した場合に、ごく
短時間で材料中から流出してしまい、その結果、
抗血液凝固性を持続できない。

第２の方法においては、ヘパリンの反応性残基
を利用して共有結合を行うため、材料の合成が複
雑であること、及びヘパリン自体の抗血液凝固性
が低下してしまうことなどの問題点がある。

第３の方法の具体例としては、サイエンス、
142巻、1297頁（1963年）に、材料表面をグラフ
アイト−塩化ベンザルコニウム−ヘパリンで処理
する方法が開示され、また、特公昭55−15222号
公報には、アイソタクチツクポリメチルメタクリ
レートとシンジオタクチツクポリメチルメタクリ
レートとのステレオコンプレツクス中に、ヘパリ
ン−カチオン性界面活性剤、ラジカル重合性ビニ
ル系モノマー及び重合開始剤を閉じこめて、該モ
ノマーを重合させて得られる高分子材料が開示さ
れている。しかしながら、いずれにおいても、ヘ
パリンは塩化ベンザルコニウム等の低分子アンモ
ニウム塩とイオン結合により複合体を形成してい
るため、やはり短期間でヘパリンが血液中に溶出
してしまい、またヘパリンだけでなく低分子アン
モニウム塩も同時に溶出してしまうことから、溶
血現象が生じるという重大な問題がある。

また、カチオン性残基が導入された高分子化合
物をヘパリン結溶液に接触させることにより、イ
オン結合を介してヘパリンを高分子化合物に導入
する方法が提案されている。例えば、特公昭52−
36779号公報、同54−17797号公報、同54−18317
号公報、同55−38963号公報及び同55−38964号公
報には、塩化ビニル−アクリロニトリル等の共重
合体中にグラフト重合によりカチオン性残基を導
入したのち、ヘパリンを導入する方法が開示され
ており、特公昭54−18518号公報、同58−34494号
公報、同59−50335号公報、同59−53058号公報、
同60−16260号公報及び同60−23626号公報には、
共重合、付加重合又は縮重合によりカチオン性残
基を導入したのち、ヘパリンを導入する方法が開
示されている。しかしながら、かかる方法はいず
れも、高分子化合物中に導入されるヘパリンの量
は、前記化合物中に存在するカチオン性残基の量
や前記化合物の親水性の程度に基づく吸水性など
の、高分子化合物の化学的及び物理的性質、並び
にヘパリン水溶液と接触させる際の温度や時間な
どに応じて大きく異なつてくる。したがつて、所
望量のヘパリンを導入せんとする場合にも、最適
条件の設定は困難であり、その結果、得られる抗
血液凝固性材料の品質を一定にすることができな
い。また、かかる方法で得られた材料は、上記の
第１の方法で得られた材料に比べて、抗血液凝固
性は優れているが未だ充分ではなく、さらなる改
良の余地がある。

［発明が解決しようとする問題点］人工臓器や人工血管などの医療用具の構成材料
として従来適用されているヘパリンを導入した抗
血液凝固性材料では、その使用中に、材料中に導
入されたヘパリンが徐々に血液中に溶出して失わ
れていき、その結果、時間の経過と共に材料の抗
血液凝固性が低下してくるという問題がある。ま
た、ヘパリンの導入方法が複雑であつたり、一定
した品質の抗血液凝固性材料が得られないという
問題も合わせて有している。

本発明はかかる問題点を解消し、高分子材料中
に簡便な方法でヘパリンを複合体として導入する
ことができ、さらに前記複合体を構成要素とする
抗血液凝固性材料においては、ヘパリンが材料中
又はその表面に強固に保持されていることから、
優れた抗血液凝固性を長期間に亘つて持続するこ
とができる抗血液凝固性材料及びその製造方法を
提供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、ヘパリン塩が導入された抗血液
凝固性材料において、水可溶性のヘパリン塩の血
液中への溶出を制限して抗血液凝固性を持続させ
るためには、導入されたヘパリン塩を水難溶性の
型で保持すること、さらには抗血液凝固性材料自
体の物理的構造に基づく作用によりヘパリン塩を
保持すること、によつて達成が可能であるという
点に着目して本発明を完成するに到つた。

すなわち、本発明は、(A)(a)重合性官能性基を有
する塩基性化合物とヘパリン塩から合成されるイ
オン結合複合体；(b)前記イオン結合複合体と共重
合可能な親水性及び／又は疎水性単量体；並びに
(c)必要に応じて架橋剤；から得られる重合体、と
(B)マトリツクスとなる高分子化合物、とから構成
されていることを特徴とする抗血液凝固性材料及
びその製造方法に関する。

本発明の抗血液凝固性材料を構成する(A)成分の
重合体は、(a)及び(b)成分、必要に応じて(c)成分か
ら製造される。

(a)成分のイオン結合複合体は、重合性官能性基
を有する塩基性化合物のヘパリン塩から製造され
るものであり、水難溶性で、かつ有機溶剤に可溶
性である。

ここで用いる重合性官能性基を有する塩基性化
合物とは、重合性官能性基として、例えは、ビニ
ル基、アクリロイル基又はメタアクリロイル基等
を有すると共に、塩基性残基として、例えば、第
３級アミノ基、第４級アンモニウム基又は第４級
ピリジニウム基等の塩基性残基を有する化合物で
あり、ヘパリン塩とイオン結合することにより水
難溶性で、かつ有機溶剤に可能性の複合体を形成
できるものである。かかる塩基性化合物として
は、例えば、次式（）、（式中、R₁は水素原子又はメチル基を表し；R₂
及びR₃は互いに同一であつても異なつていても
よい炭素数１〜３のアルキル基を表し；R₄は炭
素数６〜22のアルキル基を表し；Ｘは陰性原子群
を表し；ｎは１〜６の整数を表す）又は、次式（）、（式中の各記号の意味は式（）における意味と
同じである）で示される化合物を挙げることができる。なお、
式（）及び（）で示される化合物において、
基R₄はイオン結合複合体を水に難溶性で、かつ
有機溶剤に可溶性にするため、さらには取り扱い
の容易さなどから、炭素数８〜18のアルキル基で
あることが好ましく、Ｘの陰性原子群としてはハ
ロゲン原子が好ましい。

上記の式（）で示される化合物の具体例とし
ては、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニオエ
チル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオエ
チル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオエチ
ル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオエ
チル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラデシルアンモニ
オエチル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニ
オエチル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクタデシルアンモニ
オエチル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エイコシルアンモニオ
エチル（メタ）アクリレートブロミドＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドコシルアンモニオエ
チル（メタ）アクリレートブロミド等を挙げることができる。また、式（）で示さ
れる化合物の具体例としては、Ｎ（N′，N′−ジメチル−N′−ヘキシルアンモニ
オプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−オクチルアンモニ
オプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−デシルアンモニオ
プロピル）（メタ）アクリルアミドブロミドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−ドデシルアンモニ
オプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−テトラデシルアン
モニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミ
ドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−ヘキサデシルアン
モニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミ
ドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−オクタデシルアン
モニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミ
ドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−エイコシルアンモ
ニオプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミドＮ（N′，N′−ジメチル−N′−ドコシルアンモニ
オプロピル）（メタ）アクリルアミドブロミド等を挙げることができる。

かかる式（）又は（）で示される化合物
は、下記の反応式(1)又は(2)により合成することが
できる。

次に、上記反応式(1)及び(2)に基づいて塩基性化
合物の合成方法を詳しく説明する。まず、等モル
量の式（）′又は式（）′と、式（）″で示
される化合物とをジメチルホルムアミド等の有機
溶媒に添加し、溶解させる。次いで、ジブチルヒ
ドロキシトルエン等の重合禁止剤をさらに添加し
たのち、60〜80℃の温度で数時間〜数十時間加
熱・反応せしめることによつて、式（）又は
（）で示される化合物を得ることができる。

反応式（）で用いる式（）′で示される化
合物の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル（メタ）アクリレ
ート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヘキシル（メタ）
アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル
（メタ）アクリレート及びＮ，Ｎ−ジプロピルア
ミノエチル（メタ）アクリレート等を挙げること
ができる。

式（）″で示される化合物の具体例としては、
ヘキシルブロミド、オクチルブロミド、デシルブ
ロミド、ドデシルブロミド、テトラデシルブロミ
ド、ヘキサデシルブロミド、オクタデシルブロミ
ド、エイコシルブロミド又はドコシルブロミド又
はそれぞれに対応する塩化物もしくはヨウ化物等
を挙げることができる。

反応式(2)で用いる式（）′で示される化合物
の具体例としては、Ｎ（N′，N′−ジメチルアミノ
エチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（N′，N′−
ジメチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ（N′，N′−ジメチルアミノブチル）（メタ）
アクリルアミド、Ｎ（N′，N′−ジメチルアミノヘ
キシル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ（N′，N′−
ジメチルアミノプロピル）（メタ）アクリルアミ
ド及びＮ（N′，N′−ジプロピルアミノプロピル）
（メタ）アクリルアミド等を挙げることができる。

イオン結合複合体は、上記の重合性官能性基を
有する塩基性化合物単量体の水溶液とヘパリン塩
水溶液とを反応させることにより、製造すること
ができる。

ここで用いるヘパリン塩は、その塩型は特に制
限されないが、通常はヘパリンナトリウムが用い
られる。

反応に用いる塩基性化合物とヘパリン塩の量
は、例えば、式（）又は（）で示される化合
物と、ヘパリンナトリウムを用いた場合、ヘパリ
ンナトリウム１ｇに対して、式（）又は（）
で示される化合物が１〜12ミリモルであることが
好ましく、２〜８ミリモルであることがさらに好
ましい。

反応条件は、10〜40℃、好ましくは15〜30℃
で、10〜300分間、好ましくは30〜180分間行う。

このようにしてイオン結合複合体を得ることが
できるが、かかる方法によると、カチオン性基を
有する高分子材料とヘパリン塩水溶液との接触に
よる従来のヘパリン化法に比べて、カチオン性基
を有する化合物が、比較的低分子量であることか
ら、前記化合物とヘパリン塩がより多くの結合点
で結合するために、高分子化した場合にヘパリン
塩をより強固に保持することができる。また、か
かるイオン結合複合体に含有されるヘパリン塩量
は特に限定されないが、一定水準の抗血液凝固性
を保持するためにはヘパリン塩に含有されている
イオウ含有量として、0.5〜12重量％になるよう
にヘパリン塩が含有されていることが好ましく、
同様に１〜８重量％になるようにヘパリン塩が含
有されていることがさらに好ましい。

かかる(a)成分のイオン結合複合体の配合量は、
(a)〜(c)成分の合計量中において、５〜99.5重量％
であり、好ましくは10〜90重量％である。(a)成分
の配合量が５重量％未満の場合、抗血液凝固性材
料の抗血液凝固性が不十分になり、99.5重量％を
超える場合は、前記材料の機械的強度が不十分に
なる。

(a)成分のイオン結合複合体と共重合し得る(b)成
分の親水性単量体としては、例えば、（メタ）ア
クリル酸ナトリウム、（メタ）アクリルアミド、
Ｎ−メチルアクリルアミド、アクリルグリシンア
ミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、
メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリ
レート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラク
タム及びジアセトンアクリルアミドから選ばれる
１種以上を用いることができる。また、同様に疎
水性の単量体としては、例えば、スチレン、塩化
ビニル、酢酸ビニル、メチル（メタ）アクリレー
ト、（メタ）アクリロニトリル、アルキル置換ス
チレン、ビニルイソブチルエーテル、ビニルプロ
ピオネート及びビニルブチレート等から選ばれる
１種以上を用いることができる。

かかる親水性単量体と疎水性単量体は、得られ
る抗血液凝固性材料の使用目的に応じて、すなわ
ち前記材料に必要な親水性の程度に応じて、適
宜、各々単独で用いるか、併用するかを選択する
ことができる。

かかる(a)成分の配合量は、(a)〜(c)成分の合成量
中において、0.05〜95重量％であり、好ましくは
0.1〜90重量％である。前記単量体の配合割合が
0.05重量％未満の場合は、抗血液凝固性材料の抗
血液凝固性が不十分であり、95重量％を超える場
合は、前記材料の機械的強度が不十分になる。

(c)成分の架橋剤は、必須成分ではないが、これ
を配合することにより(A)成分の重合体を網状構造
にすることができ、その結果、抗血液凝固性材料
を(A)成分と(B)成分のマトリツクスからなる相互侵
入網目構造（Interpenatrating Polymer
Network）にすることができる。抗血液凝固性
材料をかかる相互侵入網目構造にすることによつ
て、ヘパリン塩の保持力をさらに高めることがで
きるばかりでなく、前記材料の弾性などの機械的
特性を高めることができるために、医療用具の構
成材料としてはより好ましい。

(c)成分の架橋剤としては、例えば、ジビニルベ
ンゼン、メチレンビス（メタ）アクリルアミドや
エチレンビス（メタ）アクリルアミド等のアルキ
レンビス（メタ）アクリルアミド、エチレングリ
コールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリ
コールジ（メタ）アクリレートなどのアルキレン
グリコールジ（メタ）アクリレート及びジエチレ
ングリコールジ（メタ）アクリレート等から選ば
れる１種以上を用いることができる。

かかる(c)成分の配合割合は(a)〜(c)成分の合成量
中において、０〜60重量％であり、好ましくは
0.05〜40重量％である。(c)成分の配合割合が60重
量％を超える場合は、抗血液凝固性材料の機械的
強度が不十分になる。

上記の(a)〜(c)成分は、後述するように抗血液凝
固性材料中において、これらから得られる重合体
として存在するものである。

本発明の抗血液凝固性材料を、(A)成分の重合体
と共に構成する高分子化合物は、前記材料中にお
いてマトリツクスとして存在するものである。か
かる高分子化合物は、有機溶剤に対して可溶性で
あるか、又は膨潤性であることが必要であり、例
えば、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリア
クリロニトリル、ポリエピクロルヒドリン、ポリ
エステル、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、
アセチルセルロース及びポリヒドロキシエチル
（メタ）アクリレートもしくはこれらの中から選
ばれる２種以上の共重合体又はこれらの混合物を
用いることができる。かかる高分子化合物は、得
られる抗血液凝固性材料を適用する医療用具の種
類によつて適宜選択することができるが、通常は
柔軟性に富み、機械的強度が優れていることから
ポリウレタン又はポリウレタンウレアが好まし
い。

本発明の抗血液凝固性材料は、上記の(a)〜(c)成
分及び(B)成分の各々所定量を用い、均一になるよ
うに混合したのち、重合せしめることにより得る
ことができる。

この場合における(a)〜(c)成分及び(B)成分の配合
量は、(a)〜(c)成分の合計量100重量部に対して(B)
成分が、10〜1900重量部であり、好ましくは20〜
900重量部である。(B)成分の配合量が10重量部未
満の場合は、抗血液凝固性材料の機械的強度が不
十分であり、1900重量部を超える場合は、前記材
料の抗血液凝固性が不十分になる。

また、(a)〜(c)成分及び(B)成分を混合する場合
は、必要に応じて有機溶剤を用いることができ
る。かかる有機溶剤としては、例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、エチルアル
コール、プロピルアルコール、ブチルアルコー
ル、ジオキサン及びＮ−メチルピロリドン等から
選ばれる１種以上を挙げることができる。

混合方法は特に制限されず、各成分を均一にな
るように混合できる方法であれば如何なる方法で
あつてもよい。

重合方法としては、ラジカル重合又はイオン重
合を適用することができるが、これらの中でもラ
ジカル重合が好ましい。ラジカル重合を行う場合
には、必要に応じて重合開始剤を用いることがで
きる。この重合開始剤としては、例えば、アゾビ
スイソブチロニトリル等のアゾ化合物；ｔ−ブチ
ルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシ
ド等のヒドロペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペル
オキシド、ジクミルペルオキシド等のジアルキル
ペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ベンゾ
イルペルオキシド等のジアシルペルオキシド等の
有機系過酸化物等を挙げることができる。かかる
重合開始剤の添加量は、(a)〜(c)成分及び(B)成分の
合計量に対して、約５×10^-4〜10重量％である。

重合温度は室温〜100℃であり、好ましくは40
〜90℃である。また、重合時間は１時間〜５日間
であり、好ましくは２時間〜３日間である。

このようにして本発明の抗血液凝固性材料を得
ることができる。なお、本発明の抗血液凝固性材
料においては、(A)成分の重合体と(B)成分の高分子
化合物とが物理的に結合した状態（特に、(c)成分
の架橋剤を必須成分とした場合には、(A)成分と(B)
成分からなる相互侵入網目構造を形成している）
で存在しているが、本発明の抗血液凝固性材料に
おいては、かかる物理的結合状態のみならず、(A)
成分と(B)成分がその一部で化学的に結合した状態
のものも含まれる。かかる抗血液凝固性材料は、
人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテ
ル、カニユーレ、人工心肺、血管バイパスチユー
ブ、大動脈内バルーンポンピング、輸血用具及び
体外循環回路等の血液と接触する部位に使用され
る各種医療用具の構成材料として有用である。

［実施例］以下、実施例を掲げ本発明をさらに詳しく説明
する。なお、以下において「％」は全て「重量
％」を表す。

実施例１Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート
５ｇ、ドデシルブロミド7.9ｇ及び重合禁止剤と
してジブチルヒドロキシトルエン0.6ｇを、ジメ
チルホルムアミド80mlに溶解させたのち、60℃で
60時間加熱して４級化単量体（Ｎ，Ｎ−ジメチル
−Ｎ−ドデシルアンモニオエチルメタクリレート
ブロミド）11.0ｇを得た。次いで、得られた４級
化単量体５ｇとヘパリンナトリウム５ｇを、各々
50mlの水に溶解させたのち、混合してイオン結合
複合体を生成せしめ、その後これを分離して採取
した。このイオン結合複合体中のイオウ含有量
は、元素分析の結果4.5％であつた。

次いで、イオン結合複合体４％、ポリウレタン
10％、Ｎ−ビニルピロリドン５％、エチレングリ
コールジメタクリレート１％及びアゾビスイソブ
チロニトリル0.01％となるようにジメチルホルム
アミド溶液を調製した。その後、前記溶液を窒素
雰囲気下、60℃で48時間、撹拌しながら加熱し
て、抗血液凝固性材料を得た。次いで、得られた
前記材料を精製し、その後10重量％のジメチルホ
ルムアミド溶液にしたのち、この溶液を内径が10
mmで、一端を封鎖したポリウレタン製チユーブの
内壁に塗布し、次いで乾燥した。このようにし
て、試験管の内壁面に重合体層（抗血液凝固性材
料の層）を形成した。

次いで、上記試験管内に生理食塩水を満たした
のち、37℃で１時間保持し、その後生理食塩水を
除去した。次いで、試験管内に、ウサギ新鮮血１
mlを注入したのち、臨床検査法提要（金原出版、
改訂版第29版、1983）に記載のリーホワイト試験
を行い、注入した血液の状態を観察した。その結
果、２時間経過後においても血液の凝固は認めら
れず、試験管内壁には血栓も全く認められなかつ
た。

その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水
で充分にリンスしたのち、再びリーホワイト試験
を行つた。その結果、血液凝固及び試験管内壁の
血栓は全く認められなかつた。

その後、試験管内の血液を除去し、生理食塩水
で充分にリンスしたのち、再びリーホワイト試験
を行い、さらにその後同様にして計15回のリーホ
ワイト試験を行つた。その結果、血液凝固及び試
験管内壁の血栓は全く認められなかつた。また、
試験管内壁にポリウレタンのみを塗布した比較例
の場合は、１回目のリーホワイト試験を行つた結
果、約30分間で血液が凝固した。

以上の結果から、本発明の抗血液凝固性材料
が、優れた抗血液凝固性を有していることが明白
であつた。

実施例２Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート
５ｇ、オクタデシルブロミド10.6ｇ及び重合禁止
剤としてジブチルヒドロキシトルエン0.6ｇを、
ジメチルホルムアミド80mlに溶解させたのち、60
℃で60時間加熱して４級化単量体（Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−オクタデシルアンモニオエチルメタク
リレートブロミド）12.8ｇを得た。次いで、得ら
れた４級化単量体５ｇとヘパリンナトリウム５ｇ
を、各々50mlの水に溶解させたのち、混合してイ
オン結合複合体を生成せしめ、その後これを分離
して採取した。このイオン結合複合体中のイオウ
含有量は、元素分析の結果3.8％であつた。

次いで、イオン結合複合体４％、ポリウレタン
10％、ヒドロキシエチルメタクリレート４％、メ
チルメタクリレート１％、ジエチレングリコール
ジメタクリレート１％及びラウロイルペルオキシ
ド0.01％となるようにテトラヒドロフラン溶液を
調製した。

かかる溶液を用いて、実施例１と同様にして試
験管内壁に重合体層（抗血液凝固性材料の層）を
形成した。次いで、この試験管を用いて実施例１
と同様にしてリーホワイト試験を行つた。その結
果、実施例１と全く同一の結果を得た。

実施例３Ｎ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）メタク
リルアミド５ｇ、ヘキサデシルブロミド9.3ｇ及
び重合禁止剤としてジブチルヒドロキシトルエン
0.6ｇを、ジメチルホルムアミド80mlに溶解させ
たのち、60℃で60時間加熱して４級化単量体
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニ
オエチルメタクリレートブロミド）11.4ｇを得
た。次いで、得られた４級化単量体５ｇとヘパリ
ンナトリウム５ｇを、各々50mlの水に溶解させた
のち、混合してイオン結合複合体を生成せしめ、
その後これを分離して採取した。このイオン結合
複合体中のイオウ含有量は、元素分析の結果4.0
％であつた。

次いで、イオン結合複合体３％、ポリウレタン
11％、メタクリルアミド５％、メチレンビスメタ
クリルアミド１％及びアゾビスイソブチロニトリ
ル0.01％となるようにテトラヒドロフラン溶液を
調製した。

比較例１〜３各々、実施例１〜３で用いたイオン結合複合体
の代わりに、ヘパリン化前の４級化単量体を前記
イオン結合複合体と同量配合した以外は全く同一
組成の比較用抗血液凝固性材料のジメチルホルム
アミド溶液を調製した。なお、前記溶液には少量
のエタノールを添加した。

かかる各溶液を用いて、実施例１と同様にして
試験管内壁に重合体層を形成した。次いで、これ
らの試験管を用いて実施例１と同様にしてリーホ
ワイト試験を行つた。その結果、各々第１回目の
試験において、約30〜40分間で血液が凝固した。

比較例４〜６各々、実施例１〜３で用いたイオン結合複合体
の代わりに、塩化ベンザルコニウム５ｇとヘパリ
ンナトリウムｇから得られるイオン結合体を同量
だけ用いた以外は全く同一組成のジメチルホルム
アミド溶液を調製した。

かかる各溶液を用いて、実施例１と同様にして
試験管内壁に重合体層を形成した。次いで、これ
らの試験管を用いて実施例１と同様にしてリーホ
ワイト試験を行つた。その結果、各々５〜６回目
に試験管内壁に形成された重合体層に血栓が認め
られ、７〜８回目には全て２時間以内に血液の凝
固が認められた。また、全て１回目の試験から溶
血現象が認められた。

比較例７〜９各々、実施例１〜３で調製した、ジメチルホル
ムアミド溶液を用いて、実施例１と同様にしてポ
リウレタン製チユーブ内壁に塗布し、次いで、乾
燥してジメチルホルムアミドを留去したのち、試
験管内に５％のヘパリンナトリウム水溶液を注入
し、その後60℃で48時間加熱してヘパリン化を行
つた。

かかる各試験管を用いて実施例１と同様にし
て、リーホワイト試験を行つた。その結果、各々
７〜８回目に試験管内壁に形成された重合体層に
血栓が認められ、10〜11回目には、２時間以内に
全て血液の凝固が認められた。

実施例４〜６各々、実施例１〜３で得られた抗血液凝固性材
料を用いて、これらの20重量％ジメチルホルムア
ミド溶液を調製した。次いで、この溶液中に、直
径５mmのステンレス製の棒を充分に浸漬したの
ち、取り出してジメチルホルムアミドを減圧下で
留去した。このようにして、ステンレス製の棒の
周囲に抗血液凝固性材料からなる層を形成した。
次いで、ステンレス製の棒を引き抜いて、厚さが
約0.5〜１mmで、内径が５mmの平滑な内壁面を有
するチユーブを得た。

得られたチユーブを約2.5cmの長さに切断した
ものを成犬の下大静脈中に組み込んだ場合の、チ
ユーブの開存期間を観察した。その結果、３か月
経過後においても、チユーブは開存していた。ま
た、チユーブを取り出し、その内壁面を観察した
が、血栓はほとんど認められなかつた。

比較例 10〜12 各々比較例１〜３で得られた比較用抗血液凝固
性材料を用いて、実施例４〜６と同様にして同形
状で、内壁面が平滑なチユーブを得た。次いで、
このチユーブを５％のヘパリンナトリウム水溶液
中に浸漬し、60℃で48時間かけてヘパリン化し
た。

かかる各々のチユーブを約2.5cmの長さに切断
したものを成犬の下大静脈中に組み込んだ場合の
開存状態を観察した。その結果、いずれの場合も
約２か月でチユーブ内部に血栓が生じ、チユーブ
は閉塞された。

実施例７〜９各々、実施例１〜３で得られた抗血液凝固性材
料を用いて、これらの20重量％ジメチルアセトア
ミド溶液を調製した。次いで、この溶液中に、直
径５mmのステンレス製の棒を充分に浸漬したの
ち、取り出して直ちに大量のエタノール中に浸漬
し、凝固せしめた。その後、ジメチルアセトアミ
ドが除去されたのち、棒を取り出した。このよう
にしてステンレス製の棒の周囲に、抗血液凝固性
材料層を形成した。次いで、ステンレス製の棒を
引き抜いて厚さが約0.7〜1.2mmで、内径が５mmの
内壁及び外壁に凹凸を有するチユーブを得た。

かかるチユーブを約2.5cmの長さに切断したも
のを、成犬の下大静脈中に組み込んだ場合の開存
状態を観察した。その結果、いずれの場合も３か
月経過したのちもチユーブは開存していた。ま
た、チユーブを取り出し、その内壁面を観察した
が、血栓はほとんど認められなかつた。

［発明の効果］以上詳述したとおり本発明の抗血液凝固性材料
は、非常に優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長
期間に亘つて持続することができる。これは、抗
血液凝固性を有するヘパリンが、前記材料中にお
いてイオン結合力によつて、水難溶性の型で強固
に結合・保持されているからである。また、架橋
剤を必須成分として用いることにより、得られる
抗血液凝固性材料を、(A)成分の重合体と(B)成分の
マトリツクスとなる高分子化合物が相互侵入網目
構造を形成するために、例えば、前記(A)成分と(B)
成分の単なる混合物と比較した場合に、イオン結
合のみならず、物理的な網目構造によつてもヘパ
リンを保持しうるために、さらに抗血液凝固性の
持続力を高めることができ、また機械的特性をも
高めることができる。

Claims

【特許請求の範囲】１ (A)(a) 重合性官能性基を有する塩基性化合物
とヘパリン塩から合成されるイオン結合複合
体； (b) 前記イオン結合複合体と共重合可能な親水
性及び／又は疎水性単量体；並びに (c) 必要に応じて架橋剤；から得られる重合体、と (B) マトリツクスとなる高分子化合物、とから構
成されていることを特徴とする抗血液凝固性材
料。２重合性官能性基を有する塩基性化合物が、次
式（）（式中、R₁は水素原子又はメチル基を表し；R₂
及びR₃は互いに同一であつても異なつていても
よい炭素数１〜３のアルキル基を表し；R₄は炭
素数６〜22のアルキル基を表し；Ｘは陰性原子群
を表し；ｎは１〜６の整数を表す）で示される化合物である特許請求の範囲第１項記
載の抗血液凝固性材料。３重合性官能性基を有する塩基性化合物が、次
式（）（式中、R₁は水素原子又はメチル基を表し；R₂
及びR₃は互いに同一であつても異なつていても
よい炭素数１〜３のアルキル基を表し；R₄は炭
素数６〜22のアルキル基を表し；Ｘは陰性原子群
を表し；ｎは１〜６の整数を表す）で示される化合物である特許請求の範囲第１項記
載の抗血液凝固性材料。４イオン結合複合体中のヘパリン含有量が、前
記ヘパリンに含有されているイオウ含有量として
0.5〜12重量％になる量である特許請求の範囲第
１項記載の抗血液凝固性材料。５マトリツクスである高分子化合物がポリウレ
タン又はポリウレタンウレアである特許請求の範
囲第１項記載の抗血液凝固性材料。６前記重合体と前記高分子化合物が相互侵入網
目構造を形成している特許請求の範囲第１項記載
の抗血液凝固性材料。７重合性官能性基を有する塩基性化合物とヘパ
リン塩から合成されるイオン結合複合体、前記イ
オン結合複合体と共重合可能な親水性及び／又は
疎水性単量体並びに必要に応じて架橋剤と、マト
リツクスとなる高分子化合物、さらには必要に応
じて有機溶剤とを均一になるように混合したのち
重合せしめることを特徴とする抗血液凝固性材料
の製造方法。