JPH0449232A - 懸濁用組成物または懸濁液並びにそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は優れた免疫抑制作用を有するものとして知ら
れる後記−数式（Ｉ）で示される化合物または医薬とし
て許容されるその塩を含有する懸濁用組成物または懸濁
液、並びにそれらの製造方法に関するものであり、詳細
には生理食塩液、ブドウ糖注射液、木、ジュース等の媒
体中で安定した懸濁状態を呈し、従って筋肉注射や局所
投与、更には経口投与を始めとする種々の投与形態に適
合することのできる懸濁用組成物、またはこれを懸濁用
媒体中に懸濁させてなる懸濁液、更にはこれらの製造方
法に関するものである。

［従来の技術］ 一般式 （式中、Ｒ１はヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
シ基、Ｒ２は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒド
ロキシ基、Ｒ３はメチル基、エチル基、プロピル基また
はアリル基、Ｒ４はヒドロキシ基またはメトキシ基、Ｒ
５は水素、またはＲ４とＲ５が共になってオキソ基、ｎ
は１または２の整数、実線と点線により表わされる記号
は単結合または二重結合を意味し、 但しＲ４がヒドロキシ基およびＲ５が水素であるか、ま
たはＲ４とＲ５が共になってオキソ基を意味する場合、
Ｒ２は保護されたヒドロキシ基ではない） で示される化合物または医薬として許容されるその塩は
、免疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開昭
６１−１４８１８１号公報、ヨーロッパ特許公開第０３
２３０４２号参照）、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、皮膚、
角膜、肺臓、膵臓、ノ」′Ｓ腸、四肢等の臓器移植を始
めとする各種医療分野における利用が期待されている。

［発明が解決しようとする課題］ 化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩［以下
「化合物（Ｉ）」の表現で代表するコを医薬として利用
するに当たっては、その利用形態の１つとして、懸濁液
が考えられる。

本発明は優れた懸濁液、特に微細且つ均一な粒径からな
る粒子が安定分散状態で懸濁する様な懸濁液、並びに該
懸濁液を与える為の懸濁用組成物の提供を目的とするも
のである。

［発明の構成］ この発明に係る懸濁用組成物は、上記化合物（Ｉ）から
なる活性成分の他、医薬として許容される界面活性剤並
びに糖アルコールを含有し、これらの配合重量比が、上
記々載順序に従って１　：　　（０，０１〜１）：　（
１〜５）となっている点に要旨を有するものである。

またこの発明に係る懸濁液は、上記懸濁用組成物を上記
配合重量比の下で、懸濁用媒体中に懸濁させてなる点に
要旨を有するものである。

更に上記懸濁用組成物並びに懸濁液の製造方法として提
供される発明は、上記化合物（Ｉ）、該化合物を溶解す
ることのできる溶媒、並びに上記界面活性剤からなる溶
液状混合物またはこれに更に水が添加されてなる溶液状
混合物を形成する工程、医薬として許容される糖アルコ
ールと水の混合物中で化合物（Ｉ）を析出・結晶化せし
める工程、並びに凍結乾燥を行う工程を含むことを要旨
とするものであり、凍結乾燥された懸濁用組成物は所望
により懸濁用媒体を加えて懸濁液とするものである。

［発明の詳細な説明］ まず一般式（Ｉ）において使用されている各定義及びそ
の具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細に説
明する。

上記一般式（Ｉ）で使用されている記号の説明並びに後
記説明において使用される「低級」なる用語は、特に指
示しない限り、炭素原子数が１〜６個であることを意味
する。

「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基とし
ては次の様なものが例示される。

例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピル
チオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチ
ル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低
級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチ
オ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ
３〜ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいものとし
てメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えば
メチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル
、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェ
ニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のよ
うなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ
（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル基および０１〜Ｃ４アル
キルジフエニルシリル基、最も好ましいものとして第三
級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバ
ミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基
および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなア
シル基；等・ 尚上述のアシル基について、更に詳細な具体例を挙げて
説明すれば下記の通りである。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシア
セチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル
、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適
当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイ
ル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブ
チルオキシプロビオニル、シクロへブチルオキシブチリ
ル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタ
ノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキ
ルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシ
クロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カン
ファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモ
イル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロ
ピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カ
ルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカ
ルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイ
ル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニ
ルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカル
ボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルメトキ
シカルボニルエチルカルバモイル、第三級ブチルジメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト
リメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイ
ル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の保護
されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基等の
ようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシのよう
な適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモ
イル基等が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、ニトフベンゾイル、ジニ
トロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよう
な適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル基
、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キ
シレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベ
ンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモ
ベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、
ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していても
よいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチ
ル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−
２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アル
コキシおよびトリへ口（低級）アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。

上記アシル基中、さらに好ましいアシル基と、しては、
カルボキシを有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルカノイル
基、シクロアルキル部分に（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを２
個有するシクロ（Ｃ５〜ｃ６）アルキルオキシ（ｃ＋〜
Ｃ４）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カル
ボキシ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、トリ（
Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ
カルボニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、ニ
トロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基
、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、ＣｌＮＣ４
アルコキシとトリへ口（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを有する
フェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルカノイル基が挙げられ、そ
れらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カ
ルボキシプロピオニル、メンチルオキンアセチル、カン
ファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２
−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルア
セチル等が挙げられる。

化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩としては、無毒
の、医薬として許容される慣用の塩が利用され、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機
または有機塩基との塩が挙げられる。

化合物（１）において、コンホーマーあるいは不斉炭素
原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異
性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあ
り、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明
の範囲に包含される。

化合物（Ｉ）を懸濁液として医薬用途に用いるに際して
は、投与形態に応じた夫々特有の要請がある。このうち
例えば筋肉注射や点眼剤等として使用する場合を考える
と、前者では注射針内での詰り防止や流路抵抗の増大防
止、また後者では眼内における異物感の軽減といった観
点から、懸濁液中に分散している化合物（１）を微細且
つ均一なものとすることが望まれるが、これらの要請に
対応することは他の投与形態においても程度の差はあれ
いずれも重要な意味を有することは明らかである。

そこでこの発明の発明者等は化合物（Ｉ）をできる限り
微細且つ均一に分散させることのできる技術について検
討した。

化合物（Ｉ）の懸濁化手段について種々検討したところ
、化合物（Ｉ）の微細・均一化を実現し得る手段として
は、まず化合物（Ｉ）を溶解し得る溶媒（以下良溶媒と
言う）中に化合物（Ｉ）を加えて均一溶液としておき、
次に該化合物（Ｉ）を殆んど溶解しない溶媒（以下貧溶
媒と言う）を前記均一溶液に加えて化合物（Ｉ）を析出
させる手段がもっとも期待され得ることを知った。

化合物（Ｉ）の良溶媒としてはエタノール、アセトン、
アセトニトリル、ジオキサン等の低沸点有機溶媒が挙げ
られ、一方貧溶媒については水が代表的である。本発明
においては良溶媒について特に限定を加えるものではな
いが、製剤化の最終形態中には残存しないものであるこ
とが望ましい。そこで蒸発による除去が簡単なエタノー
ルを選択し、貧溶媒である水との組合せによフて実験を
行い、種々検討したが、前記手段、即ち化合物（１）を
エタノールに溶解させた復水を加えて化合物（１）を析
出・結晶化させるというだけの単純な手段では目的が達
成されないことを知った。

これは化合物（Ｉ）の分子量が比較的大きく、従って結
晶化速度が遅いということと、該化合物（Ｉ）は析出時
に油滴状を呈するため析出粒子同士が合一化され易いこ
との２点に依るものと考えられる。そこで化合物（Ｉ）
をエタノールに溶解させるに当たって界面活性剤を共存
させ、所望であれば更に水をも加えた澄明な溶液状態を
形成しておき、これに水を加えるという手段を採用して
みたところ、前記界面活性剤が懸濁化剤として作用し、
化合物（Ｉ）が微細且つ均一に析出・結晶化されること
を見出した。

この分散状態のままでも医薬として使用することは可能
である。しかしエタノールの様な有機溶媒はできる限り
除去しておくことが望ましく、従って溶媒留去手段、例
えば凍結乾燥を行って粉末状態で製剤化し、用時これに
適切な媒体、例えば生理食塩液、ブドウ糖注射液、水、
ジュース等を加えて懸濁液に戻してから投与することが
望まれる。

ところが上記分散状態に対して凍結乾燥を通用し媒体を
蒸発させたところ、容器内に残留した化合物（１）の微
細粉体が、媒体の除去が進むに従って再集合し、保存中
に粉体同士が固着し合ったり、容器壁面に付着し、前記
媒体を加えて再分散させようとしても良好な微細懸濁状
態が再現されないことが分かった。そこで凍結乾燥に先
立つ任意の時点で糖アルコールを賦形剤または増量剤と
して配合し、凍結乾燥後の状態を、該糖アルコール中に
化合物（Ｉ）が微細分散している様ないわゆる′海−島
構造としておけば、媒体を加えて微細懸濁状態へ戻すと
きの再分散性が極めて良好であることを見出した。

結局この発明は、化合物（Ｉ）、界面活性剤、糖アルコ
ールの３成分を必須的に含有することによって、良好な
懸濁状態が与えられることを見出したものであり、この
様な懸濁状態を再現することので診る前記凍結乾燥品の
様な懸濁用組成物を提供し得たことが、この発明におけ
るもつとも重要なポイントとなる。

この発明における基本３成分は前記の通りであるが、化
合物（Ｉ）、界面活性剤および糖アルコールは、該記載
順序に従って １　：　　（０，０１〜１）：　（１〜５）の配合比（
重量）で存在することが必要である。

界面活性剤の配合量が過小であるときは化合物（Ｉ）の
析出・結晶化時に化合物（Ｉ）の凝着が起こり易くなっ
て十分な微細化効果が得られず、また糖アルコールの配
合量が過小であるときは、賦形剤あるいは増量剤として
の効果が不十分である為、凍結乾燥後の保存中に化合物
（Ｉ）同士の凝着や壁面への付着が起こって懸濁状態へ
の再現性が悪くなる。一方界面活性剤および糖アルコー
ルは配合量の増大に比例して夫々作用を発揮していくが
、いずれもある量を超えるとその作用発現が飽和に達す
るので、上述の様な上限値を定めた。

界面活性剤および糖アルコールは医薬として許容される
ものである限り自由に使用することが可能であり、代表
的なものを例示すると、界面活性剤としては、長期保存
性の観点からヒマシ油系の界面活性剤、特にＨＣＯ（ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油）系が好ましく、最も好
ましいものとしてＨＣＯ−６０やＨＣＯ−３０、ＨＣＯ
−４０が推奨される。上記以外にはポリソルベート８０
などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル誘
導体、グリセリンモノカブリレートなどのグリセリン脂
肪酸エステル誘導体、ポリオキシエチレン４０モノステ
アレートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル
話導体などが使用できる。また糖アルコールとしては、
イノシトール、キシリトールまたはマンニトール、ソル
ビト−ル、ズルシトール等のへキシトール等が用いられ
る。

次にこの発明の懸濁用組成物を製造する方法について説
明する。

懸濁用組成物を製造するに当たフては、下記に示す３ス
テツプを踏むことが必要であって、これらのステップ個
々については種々の変法を包含することができる。

第１ステツプ 化合物（Ｉ）を溶液状態にするステップ第２ステツプ 上記溶液状態の中から化合物（Ｉ）を析出させ、糖アル
コールによって増量された媒体中に化合物（１）を微細
結晶状に分散させるステップ 第３ステツプ 上記微細結晶分散状態から凍結乾燥を行なフて懸濁用組
成物を製造し、必要により懸濁用媒体を加えて懸濁液と
するステップそこで次に各ステップについて夫々詳述す
る。

まず第１ステツプにおいて化合物（Ｉ）を溶液状態とす
るに当たっては、化合物（１）を前記良溶媒および前記
界面活性剤と混合する。上記三者の混合手順は特に限定
されないが、通常は化合物（Ｉ）に良溶媒を加えしかる
後に界面活性剤を加える。或は良溶媒と界面活性剤を混
合させておき、しかる後に化合物（１）と混合する手段
、更には化合物（１）と界面活性剤を混合してから良溶
媒と混合する方法であっても良い。またこのステップに
おいては、界面活性剤の取扱性という観点から界面活性
剤を水に溶解させて使用することも可能であり、この場
合の水の添加量は、水の添加によって化合物（１）が析
出しない限度に留めるべきである。従って第１ステツプ
によって得られる溶液状態は、化合物（Ｉ）−良溶媒−
界面活性剤の３元系と、これに水を加えた４元系のいず
れであっても良いことになる。

次に第２ステツプは上記溶液状態から化合物（１）を析
出・結晶化させると共に、この結晶を糖アルコール中に
微細分散させるステップであり、化合物（Ｉ）を析出さ
せる為の貧溶媒である水、並びに糖アルコールの添加が
必須である。水および糖アルコールの添加形態（ＪＩＬ
独であるか混合であるか、また前者の場合における添加
順序等）は−切制限されない。また上記水と糖アルコー
ルは、夫々２回以上に分けて添加することも可能であり
、要は化合物（Ｉ）が水の添加によって微細な油滴状に
析出し、更にそれが微細結晶となるまでの過程、或はそ
の後の任意の時期に、所定量に達するまで水および／ま
たは糖アルコールを加えて全量調節を行なう様に実施す
ることも本ステップに含まれる。

本ステップによって得られる微細結晶の平均粒径は最大
でも１５０μｌであり、上記各ステップ中の処理条件に
よって、好ましくは６０μｍ以下、より好ましくは３０
μｍ１更に好ましくは２０μｍ以下、最も好ましくは１
０μｍ以下に調整することが可能である。

そこで特に好ましい条件について説明する。

必須成分である界面活性剤は化合物（Ｉ）に対して０．
０１〜１　（重量比）、より好ましくは０．０５〜０．
５（重量比）とし、糖アルコールは同じく１〜５（重量
比）、より好ましくは２〜３（重量比）とすることが推
奨される。第２ステツプにおいて化合物（Ｉ）を析出さ
せるための水の添加は、第１ステツプで得られた溶液量
３００ｗ１に対して毎分１〜５ｍｌ程度のゆるやかな添
加とすることが望まれる。より望ましくは毎分２〜４ｍ
ｌとすることが推奨される。

次に第２ステツプにおける化合物（Ｉ）の析出・結晶化
過程は油滴の凝着を防止するという観点から、攪拌条件
下に置くことが望ましく、このときの攪拌条件は溶液量
が約３０００ｍｌのときに５０〜２００　ｒｐｍ　、更
に好ましくは８０〜１２０ｒｐｍとすることが推奨され
る。更に第２ステツプにおける処理環境は３０〜４０℃
とすることが推奨される。

第３ステツプの凍結乾燥は常法に従って実施すれば良く
、凍結乾燥手段の如何はこの発明を制限するものではな
い。

上記第１〜３ステツプを経て得られる懸濁用組成物は、
糖アルコール中に化合物（Ｉ）が微細分散したものであ
り、生理食塩液、ブドウ糖注射液、水、ジュース等を加
えることにより、安定した懸濁液を得ることができる。

尚懸濁液中の化合物（Ｉ）の含有量は特に限定されない
が、筋肉注射用としては２．５〜４０　Ｂ／ｍｌ、点眼
液用としては０．５〜１０ｍｇ／ｍｌ、シロップ用とし
ては０．５〜２０ｍｇ／ｍｌとするのが好ましい。

［実施例コ 犬五■ユ 化合物（Ｉ）として Ｒ＋＝ヒドロキシ基　Ｒ２＝ヒドロキシ基Ｒ３＝アリル
基　　　Ｒ４＝メトキシ基Ｒ５＝水素　　　　　ｎ　　
＝２ 実線と点線により表われる記号＝単結合であり、且つ遊
離状態の化合物を選んだ。この化合物は特に優れた免疫
抑制作用を有し、以下ＦＫ５０６と称す。

Ｆ　Ｋ　５０６　（９２，３ｇ）をエタノール（２９０
，７ｇ）に溶解し、１０％ＨＣＯ−６０水溶液（１８０
ｇ）を加え均一溶液とした。攪拌下この溶液に注射用蒸
留水（３６０ｇ）を徐々に加えるとＦＫ５０６の油滴が
析出しはしめ、引続き攪拌しながら１０％マンニトール
水溶液（２２５０ｇ）を徐々に加えた。この過程でＦＫ
５０６は微細結晶となり、更に注射用蒸留水を加えて全
量を４５００ｇに調整した後、注射用バイアルに分注し
凍結乾燥を行なうとマンニトール中にＦＫ５０６が微細
分散した懸濁用組成物が得られた。

該組成物中のＦＫ５０６粒子の粒径分布は１〜４０μｍ
であり、平均粒子径は１４μｍであった。

実施例２ Ｆ　Ｋ　５０６　（０，５ｇ）をエタノール（１，６ｇ
）に溶解し、１０％ＨＣＯ−６０水溶液（１ｇ）を加え
均一溶液とした。この溶液を攪拌しつつ１０％マンニト
ール水溶液（１２，５ｇ　）を徐々に加えるとＦＫ５０
６の油滴が析出しはじめ、更に注射用蒸留水（２ｇ）を
加えていくと、上記油滴が微細な結晶となり、更に注射
用蒸留水を加えて全量を２５ｇに調整した。以下実施例
１と同様に処理すると、粒径分布３〜６０μｍ、平均粒
径２０μｌのＦＫ５０６が分散した懸濁用組成物が得ら
れた。

実施例３ Ｆ　Ｋ　５０６　（０，５ｇ）をエタノール（１，６ｇ
）に溶解し、更にＨＣＯ−６０（０，１ｇ）を加えて均
一溶液とした。これを攪拌しながら注射用蒸留水（２，
９ｇ）を加え、更に攪拌を続けながら１０％マンニトー
ル水溶液（１２，５ｇ　）を加えていくと、ＦＫ５０６
の油滴が析出しはじめ、やがて結晶化した。最後に注射
用蒸留水を加えて全量を２５ｇに調整した。以下実施例
１と同様に処理すると、粒径分布１〜３０μｍ、平均粒
径１０μｍのＦＫ５０６が分散した懸濁用組成物が得ら
れた。

支五班盈 実施例１〜３で得られた懸濁用組成物に、ＦＫ５０６含
有量が２０ｍｇ／ｍｌとなる様に生理食塩液を加えたと
ころ、安定した微細懸濁液が得られた。

［発明の効果］ この発明は以上の様に構成されているので、化合物（１
）を含量均一、微細且つ安定で徐放効果を有する懸濁液
とすることが可能となり、筋肉注射用、点眼用、内服用
など広い投与手段に適用することかできる。

また本発明の製造法は、無菌化や異物混入防止等の面か
らも通常の粉砕法に比べて優れている。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基または保護されたヒドロ
   キシ基、Ｒ＾２は水素、ヒドロキシ基または保護された
   ヒドロキシ基、Ｒ＾３はメチル基、エチル基、プロピル
   基またはアリル基、Ｒ＾４はヒドロキシ基またはメトキ
   シ基、Ｒ＾５は水素、またはＲ＾４とＲ＾５が共になっ
   てオキソ基、ｎは１または２の整数、実線と点線により
   表わされる記号は単結合または二重結合を意味し、 但しＲ＾４がヒドロキシ基およびＲ＾５が水素であるか
   、またはＲ＾４とＲ＾５が共になってオキソ基を意味す
   る場合、Ｒ＾２は保護されたヒドロキシ基ではない） で示される化合物または医薬として許容されるその塩、 医薬として許容される界面活性剤、並びに 医薬として許容される糖アルコール を含有し、それらの配合重量比が １：（０．０１〜１）：（１〜５） であることを特徴とする懸濁用組成物または懸濁液。
2. （２）請求項（１）に示される化合物（Ｉ）または医薬
   として許容されるその塩が均一な微細粒子である請求項
   （１）に記載された懸濁用組成物または懸濁液。
3. （３）均一な微細粒子が平均粒径１５０μｍ以下のもの
   である請求項（２）に記載された懸濁用組成物または懸
   濁液。
4. （４）請求項（１）に示される化合物（ I ）または医
   薬として許容されるその塩、該化合物（ I ）を溶解す
   ることのできる溶媒、医薬として許容される界面活性剤
   からなる溶液状混合物またはこれに更に水が添加されて
   なる溶液状混合物を形成する工程、医薬として許容され
   る糖アルコールと水の混合物中で化合物（ I ）または
   その塩を析出・結晶化せしめる工程、更に凍結乾燥を行
   い、所望により懸濁用媒体を加えて懸濁液とする工程を
   含むことを特徴とする請求項（ I ）に記載された懸濁
   用組成物または懸濁液の製造法。