JPH0347115A - 凍結乾燥製剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品製剤において、単一溶液では凍結乾燥の
困難な薬物、又は複数成分が単一溶液中に混合された場
合に安定性が低下する薬物についての凍結乾燥製剤の製
法に関する。

〔従来の技術〕

医薬製剤の分野において凍結乾燥による製剤化の方法は
広く用いられている（例えば、井口定男監修　「新総合
薬剤学（１）　Ｊ　、　２８２−２９３、医歯薬出版（
１９８３）　；岡野定輔著、「新薬剤学総論」、３３５
、南江堂（１９８７）　）。

■）そして、一般に凍結乾燥製剤は多種の有効成分の混
合製剤であり、さらに生薬の他に賦形剤や安定化剤、等
張化剤等の諸成分の添加がなされている場合が多い。　
そして、添加物により凍結時における系の共晶温度は変
化し、特に無機物質の添加は著しく共晶点を下げる（有
本ら：　［凍結及び乾燥研究会会誌」、２２．４８−５
５　（１９７６））。

また生薬自身の特性として水溶液共晶点の低い物質の場
合は添加物の配合により更に共晶点の低下が起る場合が
ある（有本ら；　［凍結及び乾燥研究会会誌］、２２．
４８−５５　（１９７６））。通常、凍結乾燥製剤は共
晶点以下の品温で凍結乾燥を行なう事により外観的に良
好な凍結乾燥品が得られるが（Ｎ、Ａ、Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓら；　Ｊ、Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　
ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　３８．４８−５９　（
１９８４））　、共晶点以上の凍結乾燥では凍結乾燥品
の外観が縮小またはアメ状になり（伊藤孝治ら；ファル
マシア、５．９９　（１９６９））　、商品価値が著し
く損なわれる。　凍結乾燥速度を上げるためには、乾燥
棚温を（従って品温を）可及的に高温に設定できればよ
い。しかしながら、上記で述べたごとく乾燥される溶液
が多種類の溶質成分を含有している場合には、共晶点の
低下により乾燥温度を高くすることができない。

したがって低い共晶点をもつ薬物の凍結乾燥は低温で実
施される事が必要であるが、そのためには長時間の一次
乾燥過程が必要である。

そこで、凍結乾燥速度を上げる方法としてはすでに多く
の工夫がなされている。　例えば凍結中サーマルトリー
トメント（熱処理）を行ない凍結氷晶を成長させる方法
は乾燥速度をかなり上げる（例えば、特開昭６１−６８
４１２号：　Ｊ、Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　５ｃｉｅｎｃ
ｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　４２．４７−５
２　（１９８８））。　また、飛散面積を増す為バイア
ルを横にし壁面まで凍結する方法（例えば、Ａｕｔｏｍ
ａｔｉｃ　５ｈｅｌｌ−ｆｒｅｅｚｅｒ　ｍｏｄｅｌ　
　１０−４００　（Ｖｉｒｔｉｓ社製）を用いる方法）
、バイアルを高速に回転させ壁面に凍結する方法（例え
ば、Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ　ｆｒｅｅｚｅ　ｄｒｙｅ
ｒ　ｍｏｄｅｌ　ＥＦ６　（Ｅｄｗａｒｄｓ社製）を用
いる方法）、冷却媒体又は液体窒素中に凍結乾燥用水溶
液を滴下し粒状に凍結し乾燥する方法（例えば、特開昭
６２−２９５１３号）などがある。

しかしながら、上記方法により低温乾燥を短時間で行な
っても乾燥品の外観の縮小や部分的にアメ状となった乾
燥品が生じる事がしばしば認められる。

■）薬物のある物は生体に投与可能なＰＨ領領域は不安
定であるが、酸性あるいはアルカリ性の溶液中で安定な
薬剤がある。これら薬物は、酸性又はアルカリ性の状態
で製剤化され、投与する時点で中性付近に溶解復元する
必要がある。その為に中和に必要量の酸又はアルカリの
溶解液を凍結乾燥製剤に別添付する方法が一般的である
（例えば、アゾメチオニン（実施例２．参照）凍結乾燥
品にリン酸−水素ナトリウム溶液を溶解液として添付し
た製剤、またはカルボコン凍結乾燥品にリン酸−水素ナ
トリウム溶液を溶解液として添付した製剤）。この溶解
液添付方式は生産コスト的にも不利であり、また製剤の
容積の膨張は医薬品流通業者および使用者に取っても保
管スペースの増大となり、好ましくない。

この欠点を克服する方法として従来の技術では、凍結乾
燥方法を避け、薬剤および中和剤を粉末のまま容器に小
分けする手法が唯一であった。

しかしながら、粉末小分製剤は凍結乾燥製剤に比較して
■小分量のバラツキ、■コンタミネーション、■粉末状
態の混合であるため接触面積の拡大による安定性の劣化
、■吸湿性の強い粉末の小分の著しい困難性、などの多
くの問題点が存在する。

〔発明が解決しようとする課題〕

凍結乾燥製剤においては、生産コスト低減の点から乾燥
時間の短縮、および製剤品質の点から凍結乾燥品の外観
の改良、が必要である。

また、配合により相互作用を起こし不安定となる薬物に
ついては、現在のところ小分製剤によっているが、粉末
小分製剤の問題点を考慮すると凍結乾燥製剤が好ましい
。

特に無菌操作を要求される医薬品の大量生産においては
、これ等の問題点は克服されなけばならない。

発明者らは溶質成分を複数の溶液に分割して凍結するこ
とにより、個々の凍結溶液系の凍結乾燥速度が著しく上
昇することを見出した。すなわち、多層に重層させた凍
結溶液群においては、単一液に混合した凍結溶液の場合
に比して凍結乾燥温度を高く設定でき、これにより更に
乾燥速度が上昇することを見出して本発明を完成した。

更にこの多層凍結乾燥法により、上記の溶解液添付方式
の問題も、わざわざ小分製剤にするまでもなく、解決さ
れた。更に、薬物の経時安定性が４０℃×６ケ月で９０
％以下の場合、実用に供し得ない場合が多いのであるが
、この問題も併せて解決された。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、少なくともその１つは薬物を１種以上含有す
る２つ以上の溶液を調製し、最初に１の溶液を凍結せし
め、次いでこの上に他の溶液を分注して凍結せしめるこ
とを順次くり返し、二層以上の多層凍結品を形成せしめ
た後、凍結乾燥することからなる凍結乾燥製剤の製法に
関する。

本発明について、以下にその条件を更に詳細に説明する
。

本発明を実施するには、少なくとも二つの、異なった溶
液から成る凍結層が必要である。しかしながら、調製す
べき凍結乾燥製剤の必要性に応じて、二以上の凍結層も
用いられる。例えば、もしも該製剤が二種類の構成成分
を含むのならば、二つの層（それぞれの層が構成成分の
一つを含む。）又は三つのＭ（構成成分のそれぞれが分
離した層に含まれ、第三層は、例えば、凍結乾燥速度を
速めるための純水の場合など。）等用いられる。

該製剤が三つの構成成分を含むのならば、二つの層（す
べての三つの構成成分が一つの層に含まれ、純水が他の
層に含まれる。）、三つの層（それぞれの構成成分が分
離した層に含まわるか、又は、二つの構成成分が一つの
層に含まれ、一つが他の層に含まれ、第三層として純水
が用いられる。

）、又は、四つの層（それぞれの構成成分が分離した層
に含まれ、第四層として純水が用いられる。

）等用いられる。

他の組合せも可能であり、本発明の範囲に含まれる。層
の数には理論上は上限はなく、現実の要請によりこの数
が限定される。

凍結は溶液を凍結乾燥に用いるバイアル等の容器に適当
量分注し、凍結庫または凍結乾燥庫中にて行なうか、ま
たはアセトン／ドライアイス、液体窒素などの冷媒中に
浸漬して行なう。

凍結温度は第二層を形成する溶液を分注したときに、第
−層の凍結した溶液が融解混和しなければよい。通常は
一１０℃から一５０℃の範囲が好ましく、更に好適には
一３００Ｃから一５０℃の範囲であり、最適には約−４
０℃であるが、薬物に影響を与えないならば、より低温
であってもよい。

第二層を形成する溶液を分注した後に、再度凍結を行な
うことにより積層された第二層の凍結は完了する。

三層以上の凍結層を形成させる場合も順次同様に行なわ
れる。

分注し凍結される溶液量は特に限定はないが、乾燥所要
時間と使用されるバイアルなどの容器の底面積との関係
から、凍結層の厚さの総計が４０ｍｍ以下が好ましい。

一方、最小限の厚みは、用いられる物質の量、厚みは１
ｍｍであり、２ｍｍを下回らないことが好ましい。

多種類の溶液を積層して凍結する際は、積層の順序は特
に規定されない。積層順序に依存して凍結乾燥品の良否
および乾燥速度の大小に差が認められる場合は、積層順
序を変えればよい。

凍結を完了した容器は凍結乾燥庫にて凍結乾燥する。凍
結乾燥の条件は、通常の凍結乾燥と同様であり、特に限
定はない。

なお、溶質成分を全く含まない純水を凍結して一層を形
成させた後、目的とする溶液を分注して凍結し、乾燥し
た場合にも著しい乾燥速度の上昇が認められるという特
異性を見出した。

−次乾燥、二次乾燥工程を経た凍結乾燥製剤は明らかに
二層以上に分別された外観を有する。

一般に、このようにして得られた凍結乾燥品の外観は良
好であった。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらによって特に限定されるものではない。

実施例１．　　　・しに　いｒｌ ２０ｍ１バイアル中に１０％Ｎ−ベンゾイル−β−アラ
ニン（佐薬）溶液（共晶点−３６℃を示す）５ｍｌを分
注し、−４０℃の凍結庫で６０分間凍結し下層とした。

別に１０％（５Ｒ、６Ｓ　、　８Ｒ）−２−（（３Ｓ）
−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ）　
−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−
３−カルボン酸（生薬抗生剤）溶液５ｍｌを５℃に冷却
し、これを前記Ｎ−ベンゾイル−β−アラニン凍結層上
に分注した。ただちに、このバイアルを凍結乾燥機中に
移し、−４０℃×６０分間で十分に再凍結し二層凍結品
を得た後、温度を３時間で１０℃に上げて一次乾燥を１
０℃×２４時間、次いで温度を３時間で５０℃に上げて
二次乾燥を５０℃×１０時間行なった。その結果、外観
の良好な凍結乾燥製剤が得られた。

一方、比較例として別に１０％Ｎ−ベンゾイル−β−ア
ラニン溶溶液５エｌよび１０％（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−
２−（（３Ｓ）−１−アセトイミドイルピロリジン−３
−イルチオ）　−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
カルバペネム−３−カルボン酸溶液５ｍｌの合わせて１
０ｍ１を２０ｍ１バイアル中に分注し凍結乾燥機中で一
４０℃で６０分間凍結後、温度を３時間で１０℃に上げ
て一次乾燥を１０℃で行なった。しかし乾燥終了まで６
４時間を要した。次いで温度を３時間で５０℃に上げた
後、二次乾燥を５０℃×１０時間行なったが外観の良好
な凍結乾燥製剤は得られなかった。

これら製剤および粉末小分量の比較評価を行なった。

結果を表−１に示す。

表−１から明かのごと〈実施例の二層凍結乾燥法による
凍結乾燥の所要時間４乾燥品外観および経時安定性（生
薬残存率）は比較例の混合凍結乾燥法によるそわに比べ
て優れていた。　また、実施例の二層凍結乾燥法による
乾燥品の経時安定性（生薬残存率）は比較例の粉末小分
量のそれに比べて優れていた。

表−１ 実施例２．　　Ａ　　　″　　　亜い ３０ｍ１バイアル中に３０％Ｓ−アデノシル−し−メチ
オニン　サルフェート　トシレート（Ｓ−Ａｄｅｎｏｓ
ｙｌ−Ｌ−ｒｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ　５ｕｌｆａｔｅ　
ｔｏｓｙｌａｔｅ　；慣用名：以下、「アゾメチオニン
」と略す。）（生薬）溶液（共晶点−３５℃を示す）１
０１１１を分注し、−４０℃の凍結庫で６０分間凍結し
下層とした。　別に０．１８Ｍリン酸−水素ナトリウム
溶液１０ｒｌｌを５℃に冷却し、これを前記アゾメチオ
ニン凍結層上に分注し、ただちに−４０℃の凍結庫で６
０分間凍結し二層凍乾品を得た。　このバイアルを凍結
乾燥機中に移し、−次乾燥を１０℃−×４８時間、二次
乾燥を４０℃×１０時間行なった。その結果、外観の良
好な凍結乾燥製剤が得られた。

一方、比較例として別に３０％アゾメチオニン溶液１０
ｒｎｌおよび０　、１−８　Ｍリン酸−水素ナトリウム
溶液１０ｍ１の合わせて２００１１を３０℃ｍｌバイア
ル中に分注し凍結乾燥機中で一４０℃まで凍結した後、
同一条件で凍結し乾燥した。

結果を表−２に示す。

表−２から明かのごと〈実施例の二層凍結乾燥法による
乾燥品外観および経時安定性（生薬残存率）は比較例の
混合凍結乾燥法によるそれに比べて著しい効果が認めら
れた。

１０ｍ１バイアル中に１０％Ｌ−アスコルビン酸溶液２
ｍｌを分注し、−４０℃の凍結庫で６０分間凍結し下層
とした。別に４．８％炭酸水素ナトリウム溶液２１１１
１を５℃に冷却し、これを前記アスコルビン酸凍結層上
に分注し、凍結乾燥機中で、−４０℃まで凍結し二層凍
結品を得た。このバイアルを一次乾燥を１０℃×２４時
間、二次乾燥を４０″ＣＸ５時間行なった。その結果、
外観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。

一方、比較例として別に１０％Ｌ−アスコルビン酸溶液
２１１１および４．８％炭酸水素ナトリウム溶液２ｍｌ
の合わせて４ｎｘｌを１０ｍ１バイアル中に分注し凍結
乾燥機中で、−４０℃まで凍結した後、同一条件で凍結
乾燥した。

これら製剤および粉末小分品の比較評価を行なった。

結果を表−３に示す。

表−３から明かのごと〈実施例の二層凍結乾燥法による
乾燥品外観および経時安定性（外観および生薬残存率）
は比較例の混合凍結乾燥法によるそれに比べて改善が認
められた。　また、実施例の二層凍結乾燥法による経時
安定性（外観および生薬残存率）は比較例の粉末小分品
のそれに比べて優れていた。

実施例４．　三層の製剤 １の溶液としてその処方を表−４に示した。すなわち、
処方量のパルミチン酸レチノール、コレカルシフェノー
ル、酢酸トコフェロール、メナテトレノンに非イオン性
界面活性剤ＨＣＯ−６０（商品名；日光ケミカルズ（株
）製）を加え蒸留水中に可溶化し、さらにマンニトール
を加え溶解後、蒸留水にて全量を５０ｍ１とした。

２の溶液としてその処方を表−５に示した。すなわち、
処方量の塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム
、塩酸ピリドキシン、ジアノコバラミン、ニコチン酸ア
ミド、パンテノール、ビオチンを蒸留水に溶解、炭酸水
素ナトリウムにてｐＨ５，５〜６．５に調整後、蒸留水
にて全量を５Ｏｎ＋１とした。

３の溶液としてその処方を表−６に示した。すなわち、
処方量のアスコルビン酸を蒸留水に溶解して全量を２０
ｍ１とした。

２５ｍ１バイアル中に１の溶液５ｍｌを分注し、−４０
℃の凍結庫で６０分間凍結した。つぎに２の溶液５ｎ＋
１を凍結した１の溶液層上に分注し、−４０℃の凍結庫
で再度凍結した。さらに３の溶液２ｍｌを凍結した２の
溶液層上に分注し、−４０℃の凍結庫で凍結して三層凍
結させた。

このバイアルを凍結乾燥機中に移した後、−次乾燥を０
℃棚温で３０時間、二次乾燥を３０℃で１０時間行なっ
た。その結果、外観の良好な凍結乾燥製剤が得られた。

一方、比較例として１の溶液５ｍｌ、２の溶液５ｍｌ、
および３の溶液２０１１の合わせて１２ｍ１を２５ｍ１
バイアル中に分注し混合後、凍結乾燥機中で、−４０℃
に凍結した。−次乾燥を、−３０℃で（−３０℃以上で
乾燥の場合アメ状になり、不可能）６０時間、二次乾燥
を３０℃で１０時間行なった。　結果を表−７に示す。

表−７から明かのごと〈実施例の三層凍結乾燥法による
凍結乾燥の所要時間、乾燥品外観および経時安定性（外
観および生薬安定性）は比較例の混合凍結乾燥法による
それに比べて向上が認められた。

表−４ 表−５ 表−６ 実施例５．　水小分の製放 ２０ｍ１バイアル中に１の溶液として蒸留水２１１１１
を分注し、−４０℃の凍結庫で凍結し下層とした。

次に、２の溶液としてその処方を表−８に示した。

すなわち、処方量のパルミチン酸レチノール、コレカル
シフェロール、メナテトレノンに非イオン性界面活性剤
ＨＣＯ−６０（商品名；日光ケミカルズ（株）製）を加
え蒸留水中に可溶化し、さらにデキストラン４０を加え
溶解後、蒸留水にて全量を５Ｏｎ＋１とした。１の凍結
層上に２の溶液５ｍｌを分注し、−４０℃の凍結庫で凍
結した。このバイアルを凍結乾燥機中に移し、−次乾燥
を棚温Ｏ℃、二次乾燥を棚温３０℃で凍結乾燥を行なっ
た。

一方、比較例として表−８に示した処方の溶液５ｍｌを
２０ｍ１バイアル中に分注し、凍結乾燥機中に移し、−
４０℃まで凍結した後、同一条件で凍結乾燥を行ない、
各工程の乾燥所要時間を測定した。

結果を表−９に示す。

表−９から明かのごとく、実施例の二層凍結乾燥法によ
る凍結乾燥の所要時間は、比較例の混合凍結乾燥法によ
るそれに比べて乾燥時間が明かに短縮された。

表−８ 表−９ カルボコンの４００ｐ　ｇ／ｍｌ溶液２．５０１１を１
０ｍ１バイアルに分注し、−４０℃の凍結庫で６０分間
凍結し、下層とした。別に、０．１Ｍリン酸−水素ナト
リウム溶液（ｐＨ７，２）１ｍｌを冷却し、これを前記
凍結層上に分注し、凍結乾燥機中で、−４０℃で６０分
間凍結した。

これを−次乾燥０℃Ｘ２４時間、次いで二次乾燥を３０
℃×１０時間行なった。その結果、外観の良好な凍結乾
燥製剤が得られた。

一方、比較例として、カルボコンの４００ＡＬｇ／ｍｌ
溶液２．５ｍｌおよび０．１Ｍリン酸−水素ナトリウム
溶液（ｐＨ７，２）１ｍｌの合わせて３．５ｍｌを１０
ｍ１バイアル中に分注し、上記と同様の条件で凍結乾燥
を行なった。

得られた製剤についてカルボコン含量を測定した。

結果を表−１０に示す。

表＝１０から明かのごとく、実施例の二層凍結乾燥法に
よる工程安定性（生薬残存率）は比較例の混合凍結乾燥
法によるそれに比べて優れていた。

表−１０ 本表示量２　ｍ　ｇ　／バイアルに対する残存率従来、
カルボコン水溶液はＰＨ７，０−７，４で最も安定であ
ることが研究結果として得られている。しかし、カルボ
コンをｐＨ７，２のリン酸緩衝液中で凍結乾燥すると、
凍結時のリン酸緩衝液のｐＨの変化（７，２→４．２）
によりカルボコンは分解する（Ｄ、Ｌ、Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ　；　Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｊ、、　１６７゜５９３−６
００　（１９７７））。すなわち、同一容器での凍結は
不可能であった。従って、従来カルボコンは単独で凍結
乾燥した製剤にｐＨ７，２のりンＰ１１緩衝液を溶解液
として添付している。

〔発明の効果〕

少なくともその１つは薬物を１種以上含有する２つ以上
の溶液を調製し、これらを順次分注、凍結を繰り返して
多層凍結品を形成させた後、凍結乾燥することにより次
の効果が得られた。

■　凍結乾燥しにくい薬物が比較的短時間で凍結乾燥製
剤として得ら九た。

■　凍結乾燥しにくい薬物が外観の良好な凍結乾燥製剤
として得ら九た。

■　混合凍結乾燥製剤に比べ経時安定性が向上した。

■　配合により相互作用を起こして不安定であった薬物
が、安定な組合せ製剤として得られた。

■　凍結乾燥製剤に溶解液を添付する従来の組合せ製剤
が１容器製剤として得られた。

の製剤に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくともその１つは薬物を１種以上含有する２つ
   以上の溶液を調製し、最初に１の溶液を凍結せしめ、次
   いでこの上に他の溶液を分注して凍結せしめることを順
   次くり返し、二層以上の多層凍結品を形成せしめた後、
   凍結乾燥することを特徴とする凍結乾燥製剤の製法。 ２、１の溶液が純水であり、他の溶液が薬物を１種以上
   含有する溶液である、請求項１記載の二層凍結乾燥製剤
   の製法。 ３、１の溶液が水溶性ビタミン類を含有する溶液であり
   、他の溶液が脂溶性ビタミン類を含有する可溶化溶液で
   ある、請求項１記載の多層凍結乾燥製剤の製法。 ４、１の溶液が佐薬を含む溶液であり、他の溶液が抗生
   物質を含む溶液である、請求項１記載の二層凍結乾燥製
   剤の製法。 ５、１の溶液と他の溶液が異なる水素イオン濃度を有し
   、そのいずれか一方又は双方が薬物を１種以上含有する
   溶液である、請求項１記載の二層凍結乾燥製剤の製法。