JPH0449536B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１，４，５，８−テトラアルコキシナ
フタレン誘導体及びその塩に関する。 本発明の上記誘導体は、文献未載の新規化合物
であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R₁は低級アルコキシ基を示す。R₂及び
R₃は一方が水酸基又は低級アルカノイルオキシ
基を示し、他方が基【式】を示す。該基にお いてR₄及びR₅は同一又は相異なつて水素原子、
低級アルキル基、シクロアルキル基、フエニル環
上に置換基として低級アルコキシ基を有すること
のあるフエニル基又はフエニル環上に置換基とし
て低級アルコキシ基を有することのあるフエニル
低級アルキル基を示す。またR₄及びR₅は酸素原
子もしくは窒素原子を介しもしくは介することな
く互に結合して、隣接する窒素原子と共に複素環
基を形成してもよく、該複素環基は更にフエニル
低級アルキル基を置換基として有していてもよ
い。〕 上記一般式(1)中、R₁で定義される低級アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基等を例
示できる。 R₂及びR₃で定義される低級アルカノイルオキ
シ基としては、例えばアセトキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
バレリルオキシ、イソバレリルオキシ基等を例示
できる。 また基【式】を形成するR₄及びR₅で示さ れる低級アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル基等を、シク
ロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル及びシクロオクチル基を、フエニル環
上に置換基として低級アルコキシ基を有すること
のあるフエニル基としては、例えばフエニル、１
−メトキシフエニル、２−メトキシフエニル、３
−ブトキシフエニル、２−メトキシ−３−エトキ
シフエニル、３，４−ジメトキシフエニル、２，
４−ジプロポキシフエニル、３，４，５−トリメ
トキシフエニル、２，４，６−トリエトキシフエ
ニル基等を、更にフエニル環上に置換基として低
級アルコキシ基を有することのあるフエニル低級
アルキル基としては、例えばベンジル、α−フエ
ネチル、β−フエネチル、１−フエニルプロピ
ル、２−フエニルプロピル、３−フエニルプロピ
ル、１−フエニルブチル、２−フエニルブチル、
３−フエニルブチル、４−フエニルブチル、１−
フエニルペンチル、３−フエニルペンチル、５−
フエニルペンチル、１−フエニルヘキシル、３−
フエニルヘキシル、５−フエニルヘキシル、１，
１−ジメチル−２−フエニルエチル基等の非置換
のフエニルアルキル基及び例えば２−メトキシベ
ンジル、３−エトキシ−β−フエネチル、４−プ
ロポキシ−β−フエネチル、１−（２，３−ジメ
トキシフエニル）プロピル、１−（３，４−ジエ
トキシフエニル）ブチル、３，４，５−トリメト
キシベンジル、３，４−ジメトキシ−β−フエネ
チル、４−（２，３−ジメトキシフエニル）ヘキ
シル基等の置換フエニルアルキル基を夫々例示す
ることができる。 更に上記基【式】が形成し得る複素環基と しては、例えば１−ピロリジニル、ピペリジノ、
ピペラジニル、モルホリノ基等を例示でき、フエ
ニル低級アルキル置換の上記複素環基としては、
上記非置換のフエニルアルキル基で置換されたピ
ペラジニル基例えばＮ−ベンジルピペラジニル、
Ｎ−α−フエネチルピペラジニル、Ｎ−β−フエ
ネチルピペラジニル基等を例示することができ
る。 上記一般式(1)で表わされる本発明誘導体及びそ
の塩即ち無機もしくは有機酸の付加塩は、いずれ
も心臓疾患及び本能性高血圧等の高血圧症の治療
及び予防効果を有しており、之等の薬理作用を利
用した医薬品として、例えばうつ血性心不全、狭
心症、心筋梗塞、高血圧、心臓不整脈、運動亢進
性心臓症候群等の治療及び予防薬として有用であ
る。 本発明誘導体は、種々の方法により製造され
る。その好ましい具体例を下記反応工程式に示し
詳述する。 〔式中R₁、R₄及びR₅は前記に同り。R₂′及び
R₃′は一方が水酸基で他方が基【式】（R₄及 びR₅は前記に同じ）を示す。またR₂″及びR₃″は
一方が低級アルカノイルオキシ基で他方が基
【式】（R₄及びR₅は前記に同じ）を示す。〕 反応行程式−１によれば、一般式(2)で表わされ
る公知のアルデヒドをエポキシ体に変換させて得
られる一般式(3)のエポキシドに、一般式(4)のアミ
ンを反応させることにより一般式(1)中R₂及びR₃
の一方が水酸基である本発明化合物（1a）を収
得でき、該化合物（1a）をアシル化反応させる
ことにより一般式(1)中R₂及びR₃の一方が低級ア
ルカノイルオキシ基である本発明化合物（1b）
を収得できる。 上記における一般式(2)のアルデヒドのエポキシ
化反応は、公知の方法、例えばメルクル（G.
Ma¨rkl）らの方法〔Angew.Chem.，85，867
（1973）〕に準じて実施することができる。即ち約
１〜５モル％の相関移動触媒、例えばベンジルト
リエチルアンモニウムクロライド、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムヨーダイド等の４級アンモニ
ウム塩の存在下、50％水酸化アルカリとジクロル
メタンとの二相系で、一般式(2)のアルデヒドと、
これに対し約１〜1.3倍モル量のトリメチルスル
ホニウムヨーダイドとを反応させることにより行
なわれる。該反応は約50℃前後の温度条件下に、
通常24〜48時間で完結し、これにより一般式(3)の
エポキシドを得る。該エポキシド(3)は文献未載の
新規化合物であり、本発明の１，４，５，８−テ
トラアルコキシナフタレン誘導体の合成中間体と
して重要なものである。 上記エポキシド(3)と一般式(4)で表わされる公知
のアミンとの反応は、通常適当な溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては反応に悪影響を与えない各種
のものを使用でき、特にメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、tert−ブタノール、イソ
アミルアルコール等のアルコール系溶媒が好適で
ある。エポキシド(3)に対するアミン(4)の使用割合
は特に限定されないが、通常少なくとも当量、一
般には約１〜20倍当量の範囲とされる。反応は約
25℃〜溶媒の沸点範囲の温度条件下に、通常約５
時間〜10日間で行なわれる。この反応により一般
式（1a）で表わされる本発明化合物を得る。こ
れは通常一般式（1a）中、R₂′が水酸基である化
合物と、R₃′が水酸基である化合物との混合物で
あり、一般には原料とする一般式(3)のエポキシド
がナフタレン環に電子供与基であるアルコキシ基
（R₁）を有しているため、R₃′が水酸基である化
合物が主成積体として得られる場合が多い。之等
の混合物は常法に従い分離することができる。 上記反応に引き続く一般式（1a）の化合物の
アシル化反応は、通常の方法に従い、塩基例えば
ピリジン、トリエチルアミン等の存在下に、アシ
ル化剤例えば低級アルキルカルボン酸の無水物も
しくは酸ハライドを用いて行なわれる。一般式
（1a）の化合物に対する塩基及びアシル化剤の使
用割合は、適宜に選択できるが、通常塩基を約１
〜100倍当量及びアシル化剤を約１〜10倍当量の
範囲で用いるのがよい。反応は約０〜30℃の温度
条件下に、約１〜20時間を要して行なわれ、これ
により一般式（1b）で表わされる本発明化合物
を収得できる。 上記各行程で得られる目的物は、慣用の分離手
段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグ
ラフイー等により容易に単離精製することができ
る。 〔式中R₁、R₄及びR₅は前記に同じ。〕 上記反応行程式−２によれば、一般式(2)のアル
デヒドをアルカリ金属シアン化物と反応させて、
一般式(5)のシアンヒドリン化合物とした後、これ
を還元、アルキル化反応させることにより、一般
式(1)中R₂が水酸基である本発明化合物を収得で
きる。 一般式(2)のアルデヒドとアルカリ金属シアン化
物との反応は、通常の方法、例えば亜硫酸水素ナ
トリウム塩を経る方法に従い実施できる〔W.
Revue et al.，J.Am.Chem.Soc.，79，1932
（1957）〕。即ち一般式(2)のアルデヒドを、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等に懸濁又
は溶解させ、氷冷下にて該アルデヒドに対して２
〜３倍モル程度の亜硫酸水素ナトリウム水溶液を
加え、30分〜２時間撹拌を続ける。その後析出し
た結晶を取する。更に得られる結晶を水に懸濁
させ、２〜３倍モル程度のアルカリ金属シアン化
物の水溶液を加える。撹拌を１〜２時間続けた
後、析出した結晶を取し、乾燥する。かくして
一般式(5)のシアンヒドリン化合物を得る。これは
文献未載の新規化合物であり、本発明の１，４，
５，８−テトラアルコキシナフタレン誘導体の合
成中間体として重要なものである。 上記シアンヒドリン化合物(5)の還元反応は、通
常の方法に従い、適当な還元剤、例えばLiAlH₄
をやパラジウム−炭素系触媒等用いた接触水添や
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を加えて
NaBH₄等を用いた方法等により行なうことがで
きる。特に試薬の用い易さ、大量合成の可能性を
考慮すればトリフルオロ酢酸−NaBH₄系を用い
る方法〔N.Umino et al.，Tetrahedron Lett.，
33，2875（1977）〕が好ましい。該方法はより詳細
には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中
に、シアンヒドリン化合物(5)に対して約４〜８倍
モル、好ましくは約５倍モル量のNaBH₄を懸濁
させ、これに氷冷下にシアンヒドリン化合物(5)に
対して約５倍モル量のトリフルオロ酢酸を加え、
次いで上記混液中にシアンヒドリン化合物(5)のテ
トラヒドロフラン溶液を加え、約０〜50℃、好ま
しくは０〜20℃程度の温度下に通常約２〜10時間
を要して実施される。かくして一般式（1c）の化
合物を得る。 上記還元反応により得られる一般式（1c）の化
合物のアルキル化反応は、通常の方法、例えば適
当な溶媒中で脱酸剤及びアルキル化剤を用いて行
なわれる。脱酸剤としては一般に用いられる各種
のもの、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の
有機アミン類や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
を利用できる。アルキル化剤としては通常のハロ
ゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル、エチルブ
ロマイド、ベンジルクロライド、フエネチルブロ
マイド、シクロヘキシルクロライド等を利用でき
る。また溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、リン酸ヘキサメチ
ルトリアミド、テトラヒドロフラン、アセトン等
の極性溶媒を好適に用いることができる。脱酸剤
及びアルキル化剤の使用量は、特に制限はない
が、通常一般式（1c）の化合物に対して、脱酸剤
は等モル〜５倍モル程度、ハロゲン化アルキルは
等モル〜６倍モル程度の範囲とされるのがよい。
反応は一般に室温付近で進行し、約５〜48時間で
完結する。また上記アルキル化反応は、還元的ア
ルキル化と呼ばれる通常の方法によつても実施す
ることができる。この方法は一般式（1c）の化合
物（アミン）と任意のケトン又はアルデヒドとの
シツフ塩基を還元することにより行なわれる。ケ
トン及びアルデヒドとしては、例えばアセトン、
シクロヘキサノン、アセトフエノン、ベンズアル
デヒド、２−ブタノン、アニスアルデヒド等を例
示できる。之等は通常一般式（1c）のアミンに対
して等モル〜10倍モル、好ましくは約５倍モル前
後の量で用いられる。反応はメタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド−エタノール、ジメ
チルホルムアミド−メタノール混合溶媒等の適当
な溶媒中に一般式（1c）のアミン及びケトン又は
アルデヒドを加え、この混合物中に氷冷下に還元
剤例えばNaBH₄、NaBH₃CN等の等モル〜５倍
モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量（一般式
（1c）の化合物に対する）を加えることにより約
30分〜20時間程度で終了する。また上記方法は、
他にパラジウム−炭素系触媒を用いる接触水添に
よつても行ない得る。この場合、上記溶媒に溶解
した一般式（1c）の化合物とケトン又はアルデヒ
ドとの混合物に、常圧〜３気圧の圧力下、室温〜
50℃程度の温度条件下に水素添加を行なうのが好
ましい。かくして一般式（1d）の本発明化合物
を得る。 また一般式(1)中R₂が低級アルカノイルオキシ
基である本発明化合物は、上記反応行程式−２に
示す方法により得られる一般式（1d）の化合物
に、前記反応行程式−１に示す一般式（1a）の
化合物のアシル化反応と同様の反応を適用するこ
とによつても製造することができる。 上記各反応行程により得られる化合物は、慣用
の分離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等により容易に単離精製するこ
とができる。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
これに適当な無機もしくは有機酸を反応させるこ
とにより、薬理的に許容される酸付加塩とするこ
とができ、本発明はかかる塩をも包含する。上記
塩の形成反応は常法に従うことができ、その際用
いられる酸も通常のものでよい。その具体例とし
ては例えば硫酸、塩酸、硝酸等の無機酸及びシユ
ウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等の有機
酸を例示できる。更に本発明化合物には光学異性
体が考えられ、本発明はかかる異性体をも当然に
包含する。 以下、本発明化合物の製造に利用する一般式(3)
のエポキシド及び一般式(5)のシアンヒドリン化合
物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化
合物の製造例を挙げる。 参考例 １ ２−（１，２−エポキシエチル）−１，４，５，
８−テトラメトキシナフタレン〔一般式(3)、
R₁＝OCH₃〕の製造 １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンカルボアルデヒド5.6ｇ（20mM）、トリメチ
ルスルホニウムヨーダイド4.3ｇ（21mM）及び
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイド140
mgを、塩化メチレン100ml及び50％水酸化ナトリ
ウム溶液80mlに溶解し、撹拌下に50℃で24時間加
熱し、反応させる。反応終了後、有機層を分取
し、乾燥濃縮して淡黄色結晶5.6ｇを得る。この
ものはエーテル／ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結
晶することができる。 融点 84〜85℃（再結晶後） ¹H−NMR（CDCl₃、TMS、ppm） δ＝6.83（ｓ，2H）、6.62（ｓ，2H）、3.94（ｓ，
3H）、3.91（ｓ，3H）、3.88（ｓ，3H）、3.82（ｓ，
3H）、4.43（dd，4.4，2.6，1H）、3.22（dd，5.7，
4.4，1H）、2.78（dd，5.7，2.6，1H） 参考例 ２ α−ヒドロキシ−１，４，５，８−テトラメト
キシナフタレン−２−アセトニトリル〔一般式
(5)、R₁＝OCH₃〕の製造 １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンカルボアルデヒド2.4ｇのテトラヒドロフラ
ン10ml溶液に、亜硫酸水素ナトリウム2.1ｇの水
６ml溶液を室温で加え、30分撹拌する。反応溶液
に氷冷下エチルエーテル60mlを加え、析出した結
晶を取し、イソプロパノールで洗浄する。得ら
れる結晶を水30mlに懸濁し、シアン化ナトリウム
１ｇの水４ml溶液を加え、30分間撹拌後、生成す
る結晶を取して目的物２ｇを得る。 融点 110〜116℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS、ppm） δ＝6.87（ｓ，3H）、5.87（ｄ，7.3，1H）、4.12
（ｄ，7.3，1H）、3.94（ｓ，3H）、3.89（ｓ，
6H）、3.85（ｓ，3H） 実施例 １ トリフルオロ酢酸3.1ｇのテトラヒドロフラン
２ml溶液を、水素化ホウ素ナトリウム１ｇのテト
ラヒドロフラン20ml溶液中に、20℃以下で加え
る。この混合物中に、参考例２で得たα−ヒドロ
キシ−１，４，５，８−テトラメトキシナフタレ
ン−２−アセトニトリル1.65ｇ（5.4mM）のテト
ラヒドロフラン10ml溶液を20℃以下で加え、その
後室温で４時間撹拌を続ける。反応混合物を水に
移し、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（メ
タノール／クロロホルム）で精製して、α−アミ
ノメチル−１，４，５，８−テトラメトキシナフ
タレン−２−メタノールの500mgを油状物として
得る。 得られた化合物の構造及び物性を第１表に示
す。 実施例 ２ α−アミノメチル−１，４，５，８−テトラメ
トキシナフタレン−２−メタノール310mg
（1mM）及びアセトン300mgのメタノール５ml溶
液に氷冷下NaBH₃CN65mgをゆつくり加える。
その後、室温に徐々にもどし16時間撹拌を続け
る。反応液を水に移し、クロロホルムで抽出し、
有機層を乾燥後、濃縮して得られる粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（クロロホルム：メ
タノール＝20：1V／Ｖ）で精製してα−（１−メ
チルエチル）アミノメチル−１，４，５，８−テ
トラメトキシナフタレン−２−メタノール272mg
（収率78％）を得る。化合物の構造及び物性を第
１表に示す。 実施例 ３〜９ 上記実施例１及び２と同様にして、第１表に示
す実施例３〜９の各化合物を得た。また之等各化
合物は、後述する実施例13に記載の方法に従つて
も製造される。 実施例 10 α−ピペリジノメチル−１，４，５，８−テト
ラメトキシナフタレン−２−メタノール750mgを
ピリジン４mlに溶解し、無水酢酸４mlを加え、25
℃で３時間撹拌する。水に移し酢酸エチルで抽出
し有機層を水洗する。有機層を濃縮後、得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイー（メタ
ノール／クロロホルム1/30Ｖ／Ｖ）で精製すると
740mg（88％）の２−（１−アセトキシ−２−ピペ
リジノエチル）−１，４，５，８−テトラメトキ
シナフタレンを油状物質として得る。その構造及
び物性を第１表に示す。 実施例 11及び12 上記実施例10と同様にして下記第１表に示す実
施例11及び12の化合物を得た。 【表】 【表】 【表】 実施例 13 参考例１で得た２−（１，２−エポキシエチル）
−１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン１
ｇと、イソプロピルアミン４ｇとをメタノール60
mlに溶解し、６日間室温で撹拌する。その後メタ
ノールを留去し、得られた油状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム／メタ
ノール＝30/1Ｖ／Ｖ）で精製して360mg（収率３
％）のβ−（１−メチルエチル）アミノ−１，４，
５，８−テトラメトキシナフタレン−２−エタノ
ールを油状物質として得る。このものは、エタノ
ールに溶解後、乾燥し、塩酸で酸性とし、エーテ
ルを加えることにより結晶として取することが
でき、その物性は前記実施例２で得た化合物のそ
れと一致した。 また上記シリカゲルカラムクロマトグラフイー
において、さらにクロロホルム／メタノール＝2
０／１（Ｖ／Ｖ比）で展開を続けることにより、400
mg（収率33％）のα−（１−メチルエチル）アミ
ノメチル−１，４，５，８−テトラメトキシナフ
タレン−２−メタノールを油状物質として得る。
この油状物質は、エタノールに溶解し、乾燥し、
塩酸で酸性とした後に、エーテルを加えて結晶と
して取することができる。この化合物の構造及
び物性を実施例No.13として第２表に示す。 実施例 14〜21 実施例13と同様にして、前記実施例３〜９に示
す各化合物と共に、後記第２表に示す実施例14〜
21の各化合物を得た。 実施例 22〜24 前記実施例10と同様の操作を行なつて、下記第
２表に示す実施例22〜24の各化合物を得た。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁は低級アルコキシ基を示す。R₂及び
   R₃は一方が水酸基又は低級アルカノイルオキシ
   基を示し、他方が基【式】を示す。該基にお いてR₄及びR₅は同一又は相異なつて水素原子、
   低級アルキル基、シクロアルキル基、フエニル環
   上に置換基として低級アルコキシ基を有すること
   のあるフエニル基又はフエニル環上に置換基とし
   て低級アルコキシ基を有することのあるフエニル
   低級アルキル基を示す。またR₄及びR₅は酸素原
   子もしくは窒素原子を介しもしくは介することな
   く互に結合して、隣接する窒素原子と共に複素環
   基を形成してもよく、該複素環基は更にフエニル
   低級アルキル基を置換基として有していてもよ
   い。〕 で表わされる１，４，５，８−テトラアルコキシ
   ナフタレン誘導体及びその塩。