【発明の詳細な説明】
本発明は、シメチジンの製造に用いるオキシイ
ミノ化合物およびその製造法に関する。
英国特許第1533380号明細書には、式：
［式中、Ｚは離脱基を意味する］
で示される化合物を、式：
で示されるメルカプタンと反応させることによつ
てシメチジン、すなわち、式：
で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ］
エチル］グアニジンを製造する方法が記載されて
いる。
ドイツ特許第2211454号明細書には、式：
Het−CH2Q
［式中、Ｑは離脱基、Hetは、とりわけ４−メ
チル−５−イミダゾリル基を意味する］
で示される化合物と、式：
HSCH2CH2NH2
で示されるシステアミンとを反応させて式：
Het−CH2SCH2CH2NH2で示されるアミンを形
成させ、これについで例えば、式：
［式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキル、そしてＺは酸素または硫黄を意味す
る］
で示される化合物を反応させることによる、シメ
チジンを含む１群の化合物の製造法が記載されて
いる。
これらの出発物質、すなわち、置換イミダゾー
ルを、これら公知の方法で得ることは容易でない
ことが知られており、したがつて、本発明の方法
では、出発物質および反応経路の双方に関して全
く異なつた接近法を採用する。
本発明のオキシイミノ化合物は、シメチジン合
成のための新規反応経路における中間体であり、
式：
［式中、置換基ＡおよびＢは、一方がNOH
で、他方が酸素を意味する］
で示される化合物である。
本発明の製造法においては、これらのオキシイ
ミノ化合物は、
式：
［式中、置換基ＡおよびＢは、一方がNOH
で、他方が酸素であり、Ｘは離脱基、例えば、ヒ
ドロキシ、塩素、臭素、アシルオキシ、トシルオ
キシあるいはトリアルキルアンモニオ基を意味す
る］
で示される化合物と、
式：
で示される化合物を、好ましくは、ナトリウムエ
トキシドのような強アルカリの存在下、冷却条件
下で反応させることにより製造される。好ましく
は、式（）の出発物質は容易に入手できるハロ
ゲン化合物、１−ブロモ−３−オキシイミノ−２
−ブタノンおよび４−クロロ−３−オキシイミノ
−２−ブタノンである。
シメチジンの製造において、化合物（）は、
ホルムアルデヒドおよび／またはホルムアルデヒ
ド供与体、例えば、パラホルムアルデヒドと、ア
ンモニアまたはアンモニア供与体、例えば、酢酸
アンモニウムまたはベンジルアミンの混合物、あ
るいは式：
YN＝CH2
［式中、Ｙは水素または離脱可能な基、例え
ば、OH、アラルキル基などを意味する］
で示される化合物との反応により閉環され、
式：
または
［式中、Ｙは前記と同じである］
で示されるイミダゾールＮ−オキサイド（）ま
たは（）を与える。Ａが酸素でＢがNOHの場
合、３−オキサイド−４−メチルイミダゾール−
５−イル化合物（）が得られ、ＡがNOHでＢ
が酸素の場合、３−オキサイド−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル化合物（）が生成する。
Ｙが水素の場合、これらの化合物は２つの互変
異性体の混合物、すなわち、Ｎ−オキサイドおよ
びそれに対応するＮ−ヒドロキシ互変異性体から
なることができる。好ましくは、化合物YN＝
CH2はＮ−ベンジルメチレンイミンである。
化合物（）は、これまで未知であり、多数の
反応性部位を有しているので、それを良好な収率
でイミダゾールＮ−オキサイドに移行させること
ができることは、予期せぬことであり、驚くべき
ことでもある。特に驚くべきことには、Ｎ−シア
ノグアニジン部分が、閉環に必要な試薬による処
理に耐えることであり、さらにツアイトシユリフ
ト・フオー・ヘミー（Zeitschrift fu¨r chemie）
10（1970），211−215によれば、２−非置換イミ
ダゾールＮ−オキサイドは、本発明で用いる反応
条件と同様な反応条件下では単離できないことで
ある。
ついで、Ｙが離脱可能な基である化合物（）
または（）の場合は、これを還元して離脱可能
な基を除去し、最後に脱酸素して、シメチジンを
得る。還元は、例えば、液体アンモニア中ナトリ
ウムを用いて行なうことができる。脱酸素は、還
元の前に行なうこともできる。Ｙが水素である閉
環反応の生成物においては、脱酸素を直接行なう
ことができる。
化合物（）および（）の脱酸素は、トリア
ルキルアミン−二酸化硫黄錯体、例えば
（CH3）3N+−SO2 -またはホルムアミジノスルフイ
ン酸を用いて行なうことができる。脱酸素は、パ
ラジウム−炭素触媒を用いる接触水素添加によつ
ても行なうことができる。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
実施例 １
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（３−オ
キシイミノ−２−オキソブチルチオ）エチル］グ
アニジン（ａ）
ナトリウム11.0ｇ（0.48モル）をエタノール
250mlに加え、ついで、Ｎ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−メルカプトエチル）グアニジン
（）76.0ｇ（0.48モル）を加える。
この混合物に、無水エタノール250ml中の１−
ブロモ−３−オキシイミノ−２−ブタノン86.0ｇ
（0.524モル）の溶液を20〜25℃で滴下する。反応
混合物を５℃で一夜放置した後、沈澱した臭化ナ
トリウムを濾去し、濾液を真空下、蒸発乾固す
る。残渣をアセトニトリル800mlに溶かし、シリ
カと共に30分間撹拌した後、シリカを濾去し、濾
液を真空下、蒸発させる。エーテルでトリチユレ
ートした後、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２
−（３−オキシイミノ−２−オキソブチルチオ）
エチル］グアニジン（ａ）99.0ｇ（収率80％）
を単離する。水と共に撹拌し、濾過して、分析的
に純粋な試料を得る。融点111〜112℃。
元素分析C9H15N5O2Sとして、実測値（計算
値）：C41.97（42.00），H5.90（5.88），N27.08
（27.22），Sl2.66（12.46）。
IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。
実施例 ２
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（２−オ
キシイミノ−３−オキソブチルチオ）エチル］グ
アニジン（ｂ）
ナトリウム5.75ｇ（0.250モル）をエタノール
100mlに溶解し、エタノール60ml中のＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グ
アニジン（）39.6ｇ（0.250モル）に添加する。
得られた溶液を窒素雰囲気下、１時間撹拌後、４
−クロロ−３−オキシイミノ−２−ブタノン33.9
ｇ（0.250モル）のエタノール80ml中の溶液に25
℃で40分間かけて添加する。得られた溶液を５℃
で一夜放置し、沈澱物を濾過して単離し、つい
で、エタノールで洗浄する。この生成物を30分間
水と共に撹拌し、再び単離して、Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−［２−（２−オキシイミノ−３
−オキソブチルチオ）エチル］グアニジン（
ｂ）のベージユ色結晶36.8ｇ（収率57％）を得
る。融点133〜134℃（分解）。
元素分析C9H15N5O2Sとして、実測値（計算
値）：C42.15（42.00），H6.00（5.88），N26.96
（27.22），S12.20（12.46）。
IRおよび1H−NMRスペクトルは構造式と一
致する。
次に、参考例を挙げて、本発明の化合物を用い
るシメチジンの製造を説明する
参考例 １
（閉環）
メタノール1.0中、化合物（ａ）67.5ｇ
（0.262モル）を、石油エーテル1.0中のＮ−ベ
ンジルメチレンイミン62.0ｇ（0.521モル）と混
合し、混合液を72時間還流する。メタノール相を
単離し、石油エーテルで抽出し、溶剤を40℃、真
空下で蒸発させる。半結晶残渣をエーテルと共に
撹拌してさらに結晶化させ、結晶物を濾取する。
母液を再度濃縮し、もう一度エーテルで処理して
さらに結晶を得る。生成物を合し、メタノールお
よびクロロホルムの１：４混合液に溶解し、その
溶液をシリカと共に撹拌し、シリカを濾去する。
濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトニトリルと共
に撹拌する。得られた結晶を濾取し、エーテルで
洗浄して、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（１−ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイ
ミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］グ
アニジン（ａ）66.0ｇ（収率70％）を得る。融
点186〜187℃（分解）。
元素分析C17H22N6OSとして、実測値（計算
値）：C56.56（56.95），H6.17（6.19），N23.23
（23.45），S8.78（8.95）。
IR、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは
構造式と一致する。
参考例 ２
（閉環）
メタノール60ml中、化合物（ａ）12.9ｇ（50
ミリモル）をＮ−ベンジルメチレンイミン9.0ｇ
（75ミリモル）および酢酸0.6ｇ（10ミリモル）と
混合し、25℃で18時間撹拌する。溶媒を60℃、真
空下にて蒸発させる。得られた残渣をアセトン
100mlと共に30分間加熱還流する。これにより結
晶化が起こる。10℃まで冷却後、結晶を濾取し、
乾燥してＮ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（１−ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイ
ミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］グ
アニジン（ａ）15.2ｇ（収率85％）を得る。融
点183〜184℃（分解）。
参考例 ３
（閉環）
メタノール25ml中、化合物（ｂ）2.57ｇ
（0.010モル）を、Ｎ−ベンジルメチレンイミン
2.38ｇ（0.020モル）と混合し、窒素雰囲気下、
17時間加熱還流する。得られた溶液を真空で蒸発
乾固し、残渣をアセトニトリルから結晶化させ
て、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−［（１−
ベンジル−３−オキサイド−５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチルチオ］エチル］グアニジ
ン（ａ）2.87ｇ（収率80％）を得る。融点178
〜180℃（分解）。
元素分析値、C17H22N6OSとして、実測値（計
算値）：C56.77（56.96），H6.20（6.19），N23.61
（23.45），S9.03（8.95）。
IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。
参考例 ４
（還元）
液体アンモニア700mlに化合物（ａ）35.0ｇ
（0.0976モル）を懸濁し、ナトリウム7.2ｇ（0.31
モル）、ついで、塩化アンモニウム16.7ｇ（0.31
モル）を加える。ついで、室温まで加熱してアン
モニアを除去し、無水アルコール200mlを加え、
反応混合物を30分間撹拌し、濾過する。濾液を真
空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、酢酸
エチル相をデカンテーシヨンして除く。得られた
残渣をメタノールから結晶化させて、Ｎ−シアノ
−N′−メチル−N″−［２−［（３−オキサイド−４
−メチルイミダゾール−５−イル）メチルチオ］
エチル］グアニジン（ｂ）15.3ｇ（収率58％）
を得る。融点161〜162℃。
元素分析値、C10H16N6OSとして、実測値（計
算値）：C43.65（44.75），H6.00（6.01），N30.86
（31.32），S12.02（11.95）。
IR、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは
構造式と一致する。
参考例 ５
（還元）
液体アンモニア100mlに化合物（ａ）3.59ｇ
（10.0ミリモル）を溶解し、ナトリウム0.53ｇ
（23ミリモル）を少しずつ加え、ついで、塩化ア
ンモニウム1.23ｇ（23ミリモル）を加える。室温
まで加熱してアンモニアを除去し、プロパノール
を加える。生じた懸濁液を30分間撹拌し、濾過す
る。濾液に化合物（ｂ）の結晶を種付けし、冷
却する。沈澱した結晶物質を濾取し、乾燥してＮ
−シアノ−N′−メチル−N″−［２−［（３−オキサ
イド−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ］エチル］グアニジン（ｂ）2.0ｇ（収
率75％）を得る。融点180〜183℃（分解）。
元素分析値、C10H16N6OSとして、実測値（計
算値：C44.62（44.75），H5.96（6.01），N31.24
（31.32），S11.98（11.95）。
IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。
参考例 ６
（化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環）
2N酢酸20ml中、化合物（ｂ）2.57ｇ（10.0ミリ
モル）、酢酸アンモニウム1.15ｇ（15.0ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド0.33ｇ（11.0ミリモ
ル）を、65℃で２時間撹拌する。HPLC分析は、
72％の収率で目的化合物の生成を示している。溶
媒を真空で除去し、残渣を3N水酸化カリウムで
PH８に調整する。溶媒を真空下で除去し、残渣を
クロロホルム−メタノール（４：１）に溶解し、
シリカと共に撹拌し、濾過する。濾液を真空で蒸
発させ、残渣をメタノールから結晶化させて化合
物（ｂ）−水化物1.20ｇを得る。シリカゲル上
でクロマトグラフイーに付し、母液からさらに化
合物（ｂ）一水化物0.51ｇを得る。結晶（
ｂ）一水化物の総収率は60％である。
元素分析値、C10H16N6OS・H2Oとして、実測
値（計算値）：C41.70（41.94），H6.19（6.34），
N29.42（29.35），S11.25（11.20），H2O6.33（6.29）
。
乾燥エタノールから再結晶すると融点は181〜
183℃（分解）まで上昇する。化合物は標品で同
定した（IRおよび1H−NMRスペクトル分析）。
参考例 ７
（化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環）
水40ml中、化合物（ｂ）5.15ｇ（20.0ミリモ
ル）、リン酸二水素アンモニウム2.30ｇ（20.0ミ
リモル）、リン酸水素アンモニウム1.32ｇ（10.0
ミリモル）およびパラホルムアルデヒド0.72ｇ
（24ミリモル）を65℃で２時間撹拌する。その時
間経過後、HPLC分析は化合物（Vb）の収率57
％を示している。反応混合物をアンモニア水でPH
８に調整し、溶媒を真空で除去する。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（３：１）で溶出する。主フラ
クシヨンをメタノールから結晶化して化合物（
ｂ）一水化物2.73ｇ（収率48％）を得る。
参考例 ８
（化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環）
酢酸40ml中、化合物（ｂ）3.86ｇ（15.0ミリ
モル）、酢酸アンモニウム1.61ｇ（21.0ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド0.63ｇ（21.0ミリモ
ル）を室温で10時間撹拌する。溶媒を真空下で除
去した後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（３：
１）で溶出する。主フラクシヨンをメタノールか
ら結晶化して化合物（ｂ）−水化物1.71ｇ（収
率41％）得る。
IRおよび1H−NMRにより標品を用いて同定
した。
参考例 ９
（化合物（ａ）から（ｂ）への直接閉環）
2N酢酸20ml中、化合物（ａ）2.57ｇ（10.0ミ
リモル）、酢酸アンモニウム1.15ｇ（11.0ミリモ
ル）およびパラホルムアルデヒド0.33ｇ（11.0ミ
リモル）を65℃で２時間撹拌する。その時間経過
後、HPLC分析は化合物（ｂ）の含量40％を示
す。真空下で溶媒を除去し、残渣を3N水酸化カ
リウムでPH８に調整した後、再度真空下で蒸発さ
せる。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（３：
１）で溶出する。主フラクシヨンをメタノールか
ら結晶化して化合物（ｂ）0.68ｇ（収率25％）
を得る。
参考例 10
（脱酸素）
メタノール60ml中、化合物（ｂ）3.00ｇ
（11.2ミリモル）およびトリメチルアミン−二酸
化硫黄（（CH3）3N+−SO2 -）2.7ｇ（22ミリモル）
をオートクレーブ中で５時間130℃に加熱する。
冷却後、反応混合物を真空下で濃縮する。水６ml
および炭酸カリウム2.0ｇ（14.5ミリモル）を添
加すると、ほとんど定量的に粗製のシメチジン
2.83ｇ（融点136〜138℃）が単離される。
再結晶後、融点は142〜143℃に上昇する。
参考例 11
（脱酸素）
化合物（ｂ）121mg（0.45ミリモル）をジメ
チルホルムアミド4.8mlに溶かし、ホルムアミジ
ノスルホン酸（（H2N）2 +C−SO2 -）49mg（0.45ミ
リモル）加え、混合物を100℃で１時間加熱する。
その時間経過後、HPLC分析により48％のシメチ
ジンを含有していることが示される。
参考例 12
（脱酸素）
化合物（ｂ）2.00ｇ（7.5ミリモル）を２−
エトキシエタノール40mlに溶かし、トリメチルア
ンモニウムスルホン酸塩2.70ｇ（21.9ミリモル）
を加え、混合物を15分間加熱還流する。HPLC分
析は、72％のシメチジンの存在を示し、その1.30
ｇ（収率69％）が単離できる。
参考例 13
（脱酸素）
参考例10に記載したと同様な方法により化合物
（ｂ）を脱酸素してシメジンを得る。
参考例 14
（還元前の化合物（ａ）の脱酸素）
化合物（ａ）7.2ｇ（20ミリモル）を1.7Mの
トリメチルアミン−二酸化硫黄と共に、エタノー
ル24ml中で16時間加熱還流する。０℃に冷却した
後、結晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−［２−（１−ベンジル−５−メチル
イミダゾール−４−イル）メチルチオ］エチル］
グアニジン（ａ）6.2ｇ（91％）を得る。融点
178〜179℃。
元素分析値、C17H22N6Sとして、実測値（計算
値）：C59.53（59.62），H6.55（6.48），N24.43
（24.54），S9.41（9.36）。
1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、構
造式と一致する。
参考例 15
（還元前の化合物（ａ）の脱酸素）
化合物（ａ）17.9ｇ（50ミリモル）を1.7M
のトリメチルアミン−二酸化硫黄と共にエタノー
ル60ml中で、５時間加熱還流する。０℃まで冷却
後、結晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−［２−（１−ベンジル−４−メチル
イミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］
グアニジン（ｂ）14.9ｇ（収率87％）を得る。
融点173〜175℃。
元素分析値、C17H22N6Sとして、実測値（計算
値）：C59.81（59.62），H6.44（6.48），N24.83
（24.54），S9.42（9.36）。
1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、構
造式と一致する。
参考例 16
（脱酸素）
化合物（ａ）3.58ｇ（10ミリモル）をメタノ
ール（50ml）に溶かし、５％パラジウム−炭素
0.36ｇを添加する。混合物を、水素雰囲気下（１
気圧）、室温で３日間撹拌する。触媒を濾去し、
濾液を蒸発乾固し、残渣にアセトン60mlを加え、
加熱還流する。室温まで冷却後、結晶を濾取し、
乾燥して化合物（ｂ）3.05ｇ（収率89％）を得
る。融点172〜175℃。
参考例 17
（還元）
化合物（ｂ）274ｇ（0.80モル）を液体アン
モニア1200mlに懸濁する。ナトリウム40.0ｇ
（1.74モル）を添加し、ついで、水400mlに溶かし
た塩化アンモニウム93.1ｇ（1.74モル）を加え
る。過剰のアンモニアを蒸発させる。得られた懸
濁液を濾過する。沈濾を乾燥してシメチジン185
ｇ（収率92％）を得る。融点138〜141℃。HPLC
は97％の純度を示している。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an oximino compound used in the production of cimetidine and a method for producing the same. British Patent No. 1533380 describes the formula: [In the formula, Z means a leaving group] A compound represented by the formula: cimetidine by reacting with a mercaptan of the formula: N-cyano-N'-methyl-N''-[2-
[(5-methyl-4-imidazolyl)methylthio]
A method for producing ethyl]guanidine is described. German Patent No. 2211454 describes compounds of the formula: Het-CH 2 Q in which Q is a leaving group and Het in particular stands for a 4-methyl-5-imidazolyl group; and compounds of the formula: HSCH 2 CH 2 NH 2 to form an amine of the formula: Het-CH 2 SCH 2 CH 2 NH 2 , followed by, for example, the formula: A process is described for the preparation of a group of compounds, including cimetidine, by reacting compounds of the formula: wherein R is alkyl, aryl or arylalkyl and Z is oxygen or sulfur. It is known that these starting materials, i.e. substituted imidazoles, are not easy to obtain by these known methods, and the process of the invention therefore offers a completely different approach, both with regard to the starting materials and the reaction route. Adopt the law. The oximino compounds of the present invention are intermediates in a new reaction route for the synthesis of cimetidine, and have the formula: [In the formula, one of substituents A and B is NOH
and the other means oxygen]. In the production method of the present invention, these oximino compounds have the following formula: [In the formula, one of substituents A and B is NOH
and the other is oxygen, and X means a leaving group such as hydroxy, chlorine, bromine, acyloxy, tosyloxy or trialkylammonio group] and a compound of the formula: It is produced by reacting the compound represented by, preferably in the presence of a strong alkali such as sodium ethoxide under cooling conditions. Preferably, the starting material of formula () is a readily available halogen compound, 1-bromo-3-oximino-2
-butanone and 4-chloro-3-oximino-2-butanone. In the production of cimetidine, the compound () is
A mixture of formaldehyde and/or a formaldehyde donor, such as paraformaldehyde, and ammonia or an ammonia donor, such as ammonium acetate or benzylamine, or of the formula: YN= CH2 , where Y is hydrogen or a leaving group, For example, meaning OH, aralkyl group, etc.] The ring is closed by reaction with a compound represented by the formula: or [In the formula, Y is the same as above] An imidazole N-oxide () or () represented by the formula is provided. When A is oxygen and B is NOH, 3-oxide-4-methylimidazole-
5-yl compound () is obtained, where A is NOH and B
When is oxygen, 3-oxide-5-methylimidazol-4-yl compound () is produced. When Y is hydrogen, these compounds may consist of a mixture of two tautomers, namely the N-oxide and the corresponding N-hydroxy tautomer. Preferably, the compound YN=
CH2 is N-benzylmethyleneimine. Since compound () is hitherto unknown and possesses a large number of reactive sites, it is unexpected and surprising that it can be transferred to imidazole N-oxide in good yields. It is also something that should be done. Particularly surprising is that the N-cyanoguanidine moiety survives treatment with the reagents necessary for ring closure and is even more resistant to treatment with the reagents necessary for ring closure.
10 (1970), 211-215, 2-unsubstituted imidazole N-oxides cannot be isolated under reaction conditions similar to those used in the present invention. Then, a compound () in which Y is a leaving group
or (), it is reduced to remove the leaving group and finally deoxygenated to give cimetidine. Reduction can be carried out using, for example, sodium in liquid ammonia. Deoxygenation can also be carried out before reduction. In the products of the ring-closing reaction where Y is hydrogen, deoxygenation can be carried out directly. Deoxygenation of compounds () and ( ) can be carried out using trialkylamine-sulfur dioxide complexes, such as ( CH3 ) 3N + -SO2- or formamidinosulfinic acid. Deoxygenation can also be carried out by catalytic hydrogenation using a palladium-carbon catalyst. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 N-cyano-N'-methyl-N''-[2-(3-oxyimino-2-oxobutylthio)ethyl]guanidine (a) 11.0 g (0.48 mol) of sodium was dissolved in ethanol
250 ml and then 76.0 g (0.48 mol) of N-cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)guanidine (). To this mixture, 1-
Bromo-3-oximino-2-butanone 86.0g
(0.524 mol) dropwise at 20-25°C. After the reaction mixture is left at 5° C. overnight, the precipitated sodium bromide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. After the residue is dissolved in 800 ml of acetonitrile and stirred with silica for 30 minutes, the silica is filtered off and the filtrate is evaporated under vacuum. After trituration with ether, N-cyano-N′-methyl-N″-[2
-(3-oxyimino-2-oxobutylthio)
ethyl]guanidine (a) 99.0g (yield 80%)
isolate. Stir with water and filter to obtain an analytically pure sample. Melting point 111-112℃. Elemental analysis: C 9 H 15 N 5 O 2 S, actual measured value (calculated value): C41.97 (42.00), H5.90 (5.88), N27.08
(27.22), Sl2.66 (12.46). IR and 1 H-NMR spectra are consistent with the structural formula. Example 2 N-cyano-N'-methyl-N''-[2-(2-oxyimino-3-oxobutylthio)ethyl]guanidine (b) 5.75 g (0.250 mol) of sodium was dissolved in ethanol.
100 ml and added to 39.6 g (0.250 mol) of N-cyano-N'-methyl-N''-(2-mercaptoethyl)guanidine () in 60 ml of ethanol.
After stirring the obtained solution for 1 hour under nitrogen atmosphere,
-Chloro-3-oximino-2-butanone 33.9
A solution of 25 g (0.250 mol) in 80 ml of ethanol
Add over 40 minutes at °C. The resulting solution was heated to 5°C.
The precipitate is isolated by filtration and then washed with ethanol. The product was stirred with water for 30 minutes, isolated again and N-cyano-
N′-methyl-N″-[2-(2-oximino-3
-oxobutylthio)ethyl]guanidine (
36.8 g (yield 57%) of beige crystals of b) are obtained. Melting point 133-134°C (decomposition). Elemental analysis: C 9 H 15 N 5 O 2 S, actual measured value (calculated value): C42.15 (42.00), H6.00 (5.88), N26.96
(27.22), S12.20 (12.46). IR and 1 H-NMR spectra are consistent with the structural formula. Next, a reference example will be given to explain the production of cimetidine using the compound of the present invention. Reference Example 1 (Ring closure) 67.5 g of compound (a) in 1.0 methanol
(0.262 mol) is mixed with 62.0 g (0.521 mol) of N-benzylmethyleneimine in 1.0 petroleum ether and the mixture is refluxed for 72 hours. The methanol phase is isolated, extracted with petroleum ether and the solvent is evaporated at 40° C. under vacuum. The semi-crystalline residue is further crystallized by stirring with ether and the crystals are filtered off.
The mother liquor is concentrated again and treated once more with ether to obtain more crystals. The products are combined and dissolved in a 1:4 mixture of methanol and chloroform, the solution is stirred with silica and the silica is filtered off.
Concentrate the filtrate in vacuo and stir the residue with acetonitrile. The obtained crystals were collected by filtration and washed with ether to give N-cyano-N'-methyl-N''-[2-
66.0 g (yield 70%) of [(1-benzyl-3-oxide-4-methylimidazol-5-yl)methylthio]ethyl]guanidine (a) are obtained. Melting point 186-187°C (decomposition). Elemental analysis C 17 H 22 N 6 As OS, measured value (calculated value): C56.56 (56.95), H6.17 (6.19), N23.23
(23.45), S8.78 (8.95). IR, 1 H-NMR and 13 C-NMR spectra are consistent with the structural formula. Reference example 2 (ring closure) Compound (a) 12.9g (50ml) in 60ml methanol
mmol) to 9.0 g of N-benzylmethyleneimine
(75 mmol) and 0.6 g (10 mmol) of acetic acid and stirred at 25° C. for 18 hours. Evaporate the solvent under vacuum at 60°C. The resulting residue was dissolved in acetone.
Heat to reflux with 100 ml for 30 minutes. This causes crystallization. After cooling to 10℃, the crystals were collected by filtration.
Dry to give N-cyano-N′-methyl-N″-[2-
15.2 g (yield: 85%) of [(1-benzyl-3-oxide-4-methylimidazol-5-yl)methylthio]ethyl]guanidine (a) are obtained. Melting point 183-184°C (decomposition). Reference example 3 (ring closure) 2.57 g of compound (b) in 25 ml of methanol
(0.010 mol), N-benzylmethyleneimine
Mixed with 2.38g (0.020mol) under nitrogen atmosphere,
Heat to reflux for 17 hours. The resulting solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue was crystallized from acetonitrile to give N-cyano-N'-methyl-N''-[2-[(1-
2.87 g (yield: 80%) of benzyl-3-oxide-5-methylimidazol-4-yl)methylthio]ethyl]guanidine (a) is obtained. Melting point 178
~180℃ (decomposition). Elemental analysis value, C 17 H 22 N 6 OS, actual measured value (calculated value): C56.77 (56.96), H6.20 (6.19), N23.61
(23.45), S9.03 (8.95). IR and 1 H-NMR spectra are consistent with the structural formula. Reference example 4 (reduction) 35.0 g of compound (a) in 700 ml of liquid ammonia
(0.0976 mol) and 7.2 g (0.31 mol) of sodium
mol), then 16.7 g (0.31 mol) of ammonium chloride
mol). Next, heat to room temperature to remove ammonia, add 200 ml of absolute alcohol,
Stir the reaction mixture for 30 minutes and filter. The filtrate is concentrated under vacuum, the residue is washed with ethyl acetate and the ethyl acetate phase is decanted off. The resulting residue was crystallized from methanol to give N-cyano-N'-methyl-N''-[2-[(3-oxide-4
-methylimidazol-5-yl)methylthio]
ethyl]guanidine (b) 15.3g (yield 58%)
get. Melting point 161-162℃. Elemental analysis value, C 10 H 16 N 6 OS, actual measured value (calculated value): C43.65 (44.75), H6.00 (6.01), N30.86
(31.32), S12.02 (11.95). IR, 1 H-NMR and 13 C-NMR spectra are consistent with the structural formula. Reference example 5 (reduction) 3.59 g of compound (a) in 100 ml of liquid ammonia
(10.0 mmol) dissolved, 0.53 g of sodium
(23 mmol) is added little by little, followed by 1.23 g (23 mmol) of ammonium chloride. Heat to room temperature to remove ammonia and add propanol. The resulting suspension is stirred for 30 minutes and filtered. The filtrate is seeded with crystals of compound (b) and cooled. The precipitated crystalline material was filtered, dried, and
-Cyano-N'-methyl-N''-[2-[(3-oxide-5-methylimidazol-4-yl)methylthio]ethyl]guanidine (b) 2.0 g (yield 75%) is obtained. Melting point 180 ~183℃ (decomposition). Elemental analysis value, C 10 H 16 N 6 OS, measured value (calculated value: C44.62 (44.75), H5.96 (6.01), N31.24
(31.32), S11.98 (11.95). IR and 1 H-NMR spectra are consistent with the structural formula. Reference example 6 (direct ring closure from compound (b) to (b))
In 20 ml of 2N acetic acid, 2.57 g (10.0 mmol) of compound (b), 1.15 g (15.0 mmol) of ammonium acetate
and 0.33 g (11.0 mmol) of paraformaldehyde are stirred at 65° C. for 2 hours. HPLC analysis is
This shows the production of the target compound with a yield of 72%. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in 3N potassium hydroxide.
Adjust to PH8. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in chloroform-methanol (4:1),
Stir with silica and filter. The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from methanol to yield 1.20 g of compound (b)-hydrate. A further 0.51 g of compound (b) monohydrate is obtained from the mother liquor by chromatography on silica gel. crystal(
b) The total yield of monohydrate is 60%. Elemental analysis value, C 10 H 16 N 6 OS・H 2 O, actual measured value (calculated value): C41.70 (41.94), H6.19 (6.34),
N29.42 (29.35), S11.25 (11.20), H2O6.33 (6.29)
. When recrystallized from dry ethanol, the melting point is 181 ~
The temperature rises to 183℃ (decomposition). Compounds were identified in standard preparations (IR and 1 H-NMR spectroscopy). Reference example 7 (direct ring closure from compound (b) to (b))
In 40 ml of water, compound (b) 5.15 g (20.0 mmol), ammonium dihydrogen phosphate 2.30 g (20.0 mmol), ammonium hydrogen phosphate 1.32 g (10.0
mmol) and paraformaldehyde 0.72g
(24 mmol) was stirred at 65° C. for 2 hours. After that time, HPLC analysis showed that the yield of compound (Vb) was 57
% is shown. PH the reaction mixture with aqueous ammonia
8 and remove the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with chloroform-methanol (3:1). The main fraction was crystallized from methanol to form the compound (
b) 2.73 g (48% yield) of monohydrate are obtained. Reference Example 8 (Direct ring closure from compound (b) to (b)) In 40 ml of acetic acid, 3.86 g (15.0 mmol) of compound (b), 1.61 g (21.0 mmol) of ammonium acetate
and 0.63 g (21.0 mmol) of paraformaldehyde are stirred at room temperature for 10 hours. After removing the solvent under vacuum, the residue was chromatographed on silica gel with chloroform-methanol (3:
Elute with 1). The main fraction is crystallized from methanol to obtain 1.71 g (41% yield) of compound (b)-hydrate. Identification was performed using standard specimens by IR and 1 H-NMR. Reference Example 9 (Direct ring closure from compound (a) to (b)) In 20 ml of 2N acetic acid, 2.57 g (10.0 mmol) of compound (a), 1.15 g (11.0 mmol) of ammonium acetate, and 0.33 g (11.0 mmol) of paraformaldehyde. Stir at 65°C for 2 hours. After that time, HPLC analysis shows a content of compound (b) of 40%. The solvent is removed under vacuum and the residue is adjusted to pH 8 with 3N potassium hydroxide and then evaporated again under vacuum. The residue was chromatographed on silica gel using chloroform-methanol (3:
Elute with 1). The main fraction was crystallized from methanol to yield 0.68 g of compound (b) (yield 25%).
get. Reference example 10 (Deoxygenation) Compound (b) 3.00g in 60ml methanol
(11.2 mmol) and 2.7 g (22 mmol ) of trimethylamine-sulfur dioxide (( CH3 ) 3N + -SO2- )
is heated to 130°C for 5 hours in an autoclave.
After cooling, the reaction mixture is concentrated under vacuum. 6ml water
and 2.0 g (14.5 mmol) of potassium carbonate almost quantitatively produced crude cimetidine.
2.83 g (melting point 136-138°C) are isolated. After recrystallization, the melting point increases to 142-143 °C. Reference Example 11 (Deoxygenation) 121 mg (0.45 mmol) of compound (b) was dissolved in 4.8 ml of dimethylformamide, 49 mg (0.45 mmol) of formamidinosulfonic acid ((H 2 N) 2 + C−SO 2 − ) was added, and the mixture Heat at 100℃ for 1 hour.
After that time, HPLC analysis shows it contains 48% cimetidine. Reference example 12 (Deoxygenation) 2.00g (7.5 mmol) of compound (b) was
2.70 g (21.9 mmol) of trimethylammonium sulfonate dissolved in 40 ml of ethoxyethanol
is added and the mixture is heated to reflux for 15 minutes. HPLC analysis showed the presence of 72% cimetidine, its 1.30
g (69% yield) can be isolated. Reference Example 13 (Deoxygenation) Compound (b) is deoxidized by the same method as described in Reference Example 10 to obtain cimedine. Reference Example 14 (Deoxygenation of compound (a) before reduction) 7.2 g (20 mmol) of compound (a) is heated under reflux in 24 ml of ethanol with 1.7 M trimethylamine-sulfur dioxide for 16 hours. After cooling to 0°C, the crystals were collected by filtration and dried to give N-cyano-N'-
Methyl-N″-[2-(1-benzyl-5-methylimidazol-4-yl)methylthio]ethyl]
6.2 g (91%) of guanidine (a) are obtained. melting point
178-179℃. Elemental analysis value, C 17 H 22 N 6 S, actual measured value (calculated value): C59.53 (59.62), H6.55 (6.48), N24.43
(24.54), S9.41 (9.36). 1 H-NMR and 13 C-NMR spectra are consistent with the structural formula. Reference example 15 (Deoxygenation of compound (a) before reduction) 17.9g (50 mmol) of compound (a) was added to 1.7M
of trimethylamine-sulfur dioxide in 60 ml of ethanol and heated under reflux for 5 hours. After cooling to 0°C, the crystals were collected by filtration and dried to give N-cyano-N'-
Methyl-N″-[2-(1-benzyl-4-methylimidazol-5-yl)methylthio]ethyl]
14.9 g (yield 87%) of guanidine (b) is obtained.
Melting point 173-175℃. Elemental analysis value, C 17 H 22 N 6 S, actual measured value (calculated value): C59.81 (59.62), H6.44 (6.48), N24.83
(24.54), S9.42 (9.36). 1 H-NMR and 13 C-NMR spectra are consistent with the structural formula. Reference Example 16 (Deoxygenation) Dissolve 3.58 g (10 mmol) of compound (a) in methanol (50 ml) and add 5% palladium-carbon.
Add 0.36g. The mixture was heated under hydrogen atmosphere (1
at room temperature for 3 days. Filter off the catalyst;
Evaporate the filtrate to dryness, add 60 ml of acetone to the residue,
Heat to reflux. After cooling to room temperature, filter the crystals,
After drying, 3.05 g of compound (b) (yield 89%) is obtained. Melting point 172-175℃. Reference Example 17 (Reduction) 274 g (0.80 mol) of compound (b) was suspended in 1200 ml of liquid ammonia. Sodium 40.0g
(1.74 mol) is added followed by 93.1 g (1.74 mol) of ammonium chloride dissolved in 400 ml of water. Evaporate excess ammonia. The resulting suspension is filtered. Cimetidine 185 by drying the sediment
g (yield 92%). Melting point 138-141℃. HPLC
indicates a purity of 97%.