JPH0449539B2 - - Google Patents
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- JPH0449539B2 JPH0449539B2 JP58186070A JP18607083A JPH0449539B2 JP H0449539 B2 JPH0449539 B2 JP H0449539B2 JP 58186070 A JP58186070 A JP 58186070A JP 18607083 A JP18607083 A JP 18607083A JP H0449539 B2 JPH0449539 B2 JP H0449539B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シメチジンの製造に用いるオキシイ
ミノ化合物およびその製造法に関する。 英国特許第1533380号明細書には、式： ［式中、Ｚは離脱基を意味する］ で示される化合物を、式： で示されるメルカプタンと反応させることによつ
てシメチジン、すなわち、式： で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ］
エチル］グアニジンを製造する方法が記載されて
いる。 ドイツ特許第2211454号明細書には、式： Het−CH2Q ［式中、Ｑは離脱基、Hetは、とりわけ４−メ
チル−５−イミダゾリル基を意味する］ で示される化合物と、式： HSCH2CH2NH2 で示されるシステアミンとを反応させて式： Het−CH2SCH2CH2NH2で示されるアミンを形
成させ、これについで例えば、式： ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキル、そしてＺは酸素または硫黄を意味す
る］ で示される化合物を反応させることによる、シメ
チジンを含む１群の化合物の製造法が記載されて
いる。 これらの出発物質、すなわち、置換イミダゾー
ルを、これら公知の方法で得ることは容易でない
ことが知られており、したがつて、本発明の方法
では、出発物質および反応経路の双方に関して全
く異なつた接近法を採用する。 本発明のオキシイミノ化合物は、シメチジン合
成のための新規反応経路における中間体であり、 式： ［式中、置換基ＡおよびＢは、一方がNOH
で、他方が酸素を意味する］ で示される化合物である。 本発明の製造法においては、これらのオキシイ
ミノ化合物は、 式： ［式中、置換基ＡおよびＢは、一方がNOH
で、他方が酸素であり、Ｘは離脱基、例えば、ヒ
ドロキシ、塩素、臭素、アシルオキシ、トシルオ
キシあるいはトリアルキルアンモニオ基を意味す
る］ で示される化合物と、 式： で示される化合物を、好ましくは、ナトリウムエ
トキシドのような強アルカリの存在下、冷却条件
下で反応させることにより製造される。好ましく
は、式（）の出発物質は容易に入手できるハロ
ゲン化合物、１−ブロモ−３−オキシイミノ−２
−ブタノンおよび４−クロロ−３−オキシイミノ
−２−ブタノンである。 シメチジンの製造において、化合物（）は、
ホルムアルデヒドおよび／またはホルムアルデヒ
ド供与体、例えば、パラホルムアルデヒドと、ア
ンモニアまたはアンモニア供与体、例えば、酢酸
アンモニウムまたはベンジルアミンの混合物、あ
るいは式： YN＝CH2 ［式中、Ｙは水素または離脱可能な基、例え
ば、OH、アラルキル基などを意味する］ で示される化合物との反応により閉環され、 式： または ［式中、Ｙは前記と同じである］ で示されるイミダゾールＮ−オキサイド（）ま
たは（）を与える。Ａが酸素でＢがNOHの場
合、３−オキサイド−４−メチルイミダゾール−
５−イル化合物（）が得られ、ＡがNOHでＢ
が酸素の場合、３−オキサイド−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル化合物（）が生成する。 Ｙが水素の場合、これらの化合物は２つの互変
異性体の混合物、すなわち、Ｎ−オキサイドおよ
びそれに対応するＮ−ヒドロキシ互変異性体から
なることができる。好ましくは、化合物YN＝
CH2はＮ−ベンジルメチレンイミンである。 化合物（）は、これまで未知であり、多数の
反応性部位を有しているので、それを良好な収率
でイミダゾールＮ−オキサイドに移行させること
ができることは、予期せぬことであり、驚くべき
ことでもある。特に驚くべきことには、Ｎ−シア
ノグアニジン部分が、閉環に必要な試薬による処
理に耐えることであり、さらにツアイトシユリフ
ト・フオー・ヘミー（Zeitschrift fu¨r chemie）
10（1970），211−215によれば、２−非置換イミ
ダゾールＮ−オキサイドは、本発明で用いる反応
条件と同様な反応条件下では単離できないことで
ある。 ついで、Ｙが離脱可能な基である化合物（）
または（）の場合は、これを還元して離脱可能
な基を除去し、最後に脱酸素して、シメチジンを
得る。還元は、例えば、液体アンモニア中ナトリ
ウムを用いて行なうことができる。脱酸素は、還
元の前に行なうこともできる。Ｙが水素である閉
環反応の生成物においては、脱酸素を直接行なう
ことができる。 化合物（）および（）の脱酸素は、トリア
ルキルアミン−二酸化硫黄錯体、例えば
（CH3）3N+−SO2 -またはホルムアミジノスルフイ
ン酸を用いて行なうことができる。脱酸素は、パ
ラジウム−炭素触媒を用いる接触水素添加によつ
ても行なうことができる。 次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（３−オ
キシイミノ−２−オキソブチルチオ）エチル］グ
アニジン（ａ） ナトリウム11.0ｇ（0.48モル）をエタノール
250mlに加え、ついで、Ｎ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−メルカプトエチル）グアニジン
（）76.0ｇ（0.48モル）を加える。 この混合物に、無水エタノール250ml中の１−
ブロモ−３−オキシイミノ−２−ブタノン86.0ｇ
（0.524モル）の溶液を20〜25℃で滴下する。反応
混合物を５℃で一夜放置した後、沈澱した臭化ナ
トリウムを濾去し、濾液を真空下、蒸発乾固す
る。残渣をアセトニトリル800mlに溶かし、シリ
カと共に30分間撹拌した後、シリカを濾去し、濾
液を真空下、蒸発させる。エーテルでトリチユレ
ートした後、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２
−（３−オキシイミノ−２−オキソブチルチオ）
エチル］グアニジン（ａ）99.0ｇ（収率80％）
を単離する。水と共に撹拌し、濾過して、分析的
に純粋な試料を得る。融点111〜112℃。 元素分析C9H15N5O2Sとして、実測値（計算
値）：C41.97（42.00），H5.90（5.88），N27.08
（27.22），Sl2.66（12.46）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。 実施例 ２ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（２−オ
キシイミノ−３−オキソブチルチオ）エチル］グ
アニジン（ｂ） ナトリウム5.75ｇ（0.250モル）をエタノール
100mlに溶解し、エタノール60ml中のＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グ
アニジン（）39.6ｇ（0.250モル）に添加する。
得られた溶液を窒素雰囲気下、１時間撹拌後、４
−クロロ−３−オキシイミノ−２−ブタノン33.9
ｇ（0.250モル）のエタノール80ml中の溶液に25
℃で40分間かけて添加する。得られた溶液を５℃
で一夜放置し、沈澱物を濾過して単離し、つい
で、エタノールで洗浄する。この生成物を30分間
水と共に撹拌し、再び単離して、Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−［２−（２−オキシイミノ−３
−オキソブチルチオ）エチル］グアニジン（
ｂ）のベージユ色結晶36.8ｇ（収率57％）を得
る。融点133〜134℃（分解）。 元素分析C9H15N5O2Sとして、実測値（計算
値）：C42.15（42.00），H6.00（5.88），N26.96
（27.22），S12.20（12.46）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは構造式と一
致する。 次に、参考例を挙げて、本発明の化合物を用い
るシメチジンの製造を説明する 参考例 １ （閉環） メタノール1.0中、化合物（ａ）67.5ｇ
（0.262モル）を、石油エーテル1.0中のＮ−ベ
ンジルメチレンイミン62.0ｇ（0.521モル）と混
合し、混合液を72時間還流する。メタノール相を
単離し、石油エーテルで抽出し、溶剤を40℃、真
空下で蒸発させる。半結晶残渣をエーテルと共に
撹拌してさらに結晶化させ、結晶物を濾取する。
母液を再度濃縮し、もう一度エーテルで処理して
さらに結晶を得る。生成物を合し、メタノールお
よびクロロホルムの１：４混合液に溶解し、その
溶液をシリカと共に撹拌し、シリカを濾去する。
濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトニトリルと共
に撹拌する。得られた結晶を濾取し、エーテルで
洗浄して、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（１−ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイ
ミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］グ
アニジン（ａ）66.0ｇ（収率70％）を得る。融
点186〜187℃（分解）。 元素分析C17H22N6OSとして、実測値（計算
値）：C56.56（56.95），H6.17（6.19），N23.23
（23.45），S8.78（8.95）。 IR、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは
構造式と一致する。 参考例 ２ （閉環） メタノール60ml中、化合物（ａ）12.9ｇ（50
ミリモル）をＮ−ベンジルメチレンイミン9.0ｇ
（75ミリモル）および酢酸0.6ｇ（10ミリモル）と
混合し、25℃で18時間撹拌する。溶媒を60℃、真
空下にて蒸発させる。得られた残渣をアセトン
100mlと共に30分間加熱還流する。これにより結
晶化が起こる。10℃まで冷却後、結晶を濾取し、
乾燥してＮ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（１−ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイ
ミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］グ
アニジン（ａ）15.2ｇ（収率85％）を得る。融
点183〜184℃（分解）。 参考例 ３ （閉環） メタノール25ml中、化合物（ｂ）2.57ｇ
（0.010モル）を、Ｎ−ベンジルメチレンイミン
2.38ｇ（0.020モル）と混合し、窒素雰囲気下、
17時間加熱還流する。得られた溶液を真空で蒸発
乾固し、残渣をアセトニトリルから結晶化させ
て、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−［（１−
ベンジル−３−オキサイド−５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチルチオ］エチル］グアニジ
ン（ａ）2.87ｇ（収率80％）を得る。融点178
〜180℃（分解）。 元素分析値、C17H22N6OSとして、実測値（計
算値）：C56.77（56.96），H6.20（6.19），N23.61
（23.45），S9.03（8.95）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。 参考例 ４ （還元） 液体アンモニア700mlに化合物（ａ）35.0ｇ
（0.0976モル）を懸濁し、ナトリウム7.2ｇ（0.31
モル）、ついで、塩化アンモニウム16.7ｇ（0.31
モル）を加える。ついで、室温まで加熱してアン
モニアを除去し、無水アルコール200mlを加え、
反応混合物を30分間撹拌し、濾過する。濾液を真
空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、酢酸
エチル相をデカンテーシヨンして除く。得られた
残渣をメタノールから結晶化させて、Ｎ−シアノ
−N′−メチル−N″−［２−［（３−オキサイド−４
−メチルイミダゾール−５−イル）メチルチオ］
エチル］グアニジン（ｂ）15.3ｇ（収率58％）
を得る。融点161〜162℃。 元素分析値、C10H16N6OSとして、実測値（計
算値）：C43.65（44.75），H6.00（6.01），N30.86
（31.32），S12.02（11.95）。 IR、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは
構造式と一致する。 参考例 ５ （還元） 液体アンモニア100mlに化合物（ａ）3.59ｇ
（10.0ミリモル）を溶解し、ナトリウム0.53ｇ
（23ミリモル）を少しずつ加え、ついで、塩化ア
ンモニウム1.23ｇ（23ミリモル）を加える。室温
まで加熱してアンモニアを除去し、プロパノール
を加える。生じた懸濁液を30分間撹拌し、濾過す
る。濾液に化合物（ｂ）の結晶を種付けし、冷
却する。沈澱した結晶物質を濾取し、乾燥してＮ
−シアノ−N′−メチル−N″−［２−［（３−オキサ
イド−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ］エチル］グアニジン（ｂ）2.0ｇ（収
率75％）を得る。融点180〜183℃（分解）。 元素分析値、C10H16N6OSとして、実測値（計
算値：C44.62（44.75），H5.96（6.01），N31.24
（31.32），S11.98（11.95）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。 参考例 ６ （化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環）
2N酢酸20ml中、化合物（ｂ）2.57ｇ（10.0ミリ
モル）、酢酸アンモニウム1.15ｇ（15.0ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド0.33ｇ（11.0ミリモ
ル）を、65℃で２時間撹拌する。HPLC分析は、
72％の収率で目的化合物の生成を示している。溶
媒を真空で除去し、残渣を3N水酸化カリウムで
PH８に調整する。溶媒を真空下で除去し、残渣を
クロロホルム−メタノール（４：１）に溶解し、
シリカと共に撹拌し、濾過する。濾液を真空で蒸
発させ、残渣をメタノールから結晶化させて化合
物（ｂ）−水化物1.20ｇを得る。シリカゲル上
でクロマトグラフイーに付し、母液からさらに化
合物（ｂ）一水化物0.51ｇを得る。結晶（
ｂ）一水化物の総収率は60％である。 元素分析値、C10H16N6OS・H2Oとして、実測
値（計算値）：C41.70（41.94），H6.19（6.34），
N29.42（29.35），S11.25（11.20），H2O6.33（6.29）
。 乾燥エタノールから再結晶すると融点は181〜
183℃（分解）まで上昇する。化合物は標品で同
定した（IRおよび1H−NMRスペクトル分析）。 参考例 ７ （化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環）
水40ml中、化合物（ｂ）5.15ｇ（20.0ミリモ
ル）、リン酸二水素アンモニウム2.30ｇ（20.0ミ
リモル）、リン酸水素アンモニウム1.32ｇ（10.0
ミリモル）およびパラホルムアルデヒド0.72ｇ
（24ミリモル）を65℃で２時間撹拌する。その時
間経過後、HPLC分析は化合物（Vb）の収率57
％を示している。反応混合物をアンモニア水でPH
８に調整し、溶媒を真空で除去する。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（３：１）で溶出する。主フラ
クシヨンをメタノールから結晶化して化合物（
ｂ）一水化物2.73ｇ（収率48％）を得る。 参考例 ８ （化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環） 酢酸40ml中、化合物（ｂ）3.86ｇ（15.0ミリ
モル）、酢酸アンモニウム1.61ｇ（21.0ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド0.63ｇ（21.0ミリモ
ル）を室温で10時間撹拌する。溶媒を真空下で除
去した後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（３：
１）で溶出する。主フラクシヨンをメタノールか
ら結晶化して化合物（ｂ）−水化物1.71ｇ（収
率41％）得る。 IRおよび1H−NMRにより標品を用いて同定
した。 参考例 ９ （化合物（ａ）から（ｂ）への直接閉環） 2N酢酸20ml中、化合物（ａ）2.57ｇ（10.0ミ
リモル）、酢酸アンモニウム1.15ｇ（11.0ミリモ
ル）およびパラホルムアルデヒド0.33ｇ（11.0ミ
リモル）を65℃で２時間撹拌する。その時間経過
後、HPLC分析は化合物（ｂ）の含量40％を示
す。真空下で溶媒を除去し、残渣を3N水酸化カ
リウムでPH８に調整した後、再度真空下で蒸発さ
せる。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（３：
１）で溶出する。主フラクシヨンをメタノールか
ら結晶化して化合物（ｂ）0.68ｇ（収率25％）
を得る。 参考例 10 （脱酸素） メタノール60ml中、化合物（ｂ）3.00ｇ
（11.2ミリモル）およびトリメチルアミン−二酸
化硫黄（（CH3）3N+−SO2 -）2.7ｇ（22ミリモル）
をオートクレーブ中で５時間130℃に加熱する。
冷却後、反応混合物を真空下で濃縮する。水６ml
および炭酸カリウム2.0ｇ（14.5ミリモル）を添
加すると、ほとんど定量的に粗製のシメチジン
2.83ｇ（融点136〜138℃）が単離される。 再結晶後、融点は142〜143℃に上昇する。 参考例 11 （脱酸素） 化合物（ｂ）121mg（0.45ミリモル）をジメ
チルホルムアミド4.8mlに溶かし、ホルムアミジ
ノスルホン酸（（H2N）2 +C−SO2 -）49mg（0.45ミ
リモル）加え、混合物を100℃で１時間加熱する。
その時間経過後、HPLC分析により48％のシメチ
ジンを含有していることが示される。 参考例 12 （脱酸素） 化合物（ｂ）2.00ｇ（7.5ミリモル）を２−
エトキシエタノール40mlに溶かし、トリメチルア
ンモニウムスルホン酸塩2.70ｇ（21.9ミリモル）
を加え、混合物を15分間加熱還流する。HPLC分
析は、72％のシメチジンの存在を示し、その1.30
ｇ（収率69％）が単離できる。 参考例 13 （脱酸素） 参考例10に記載したと同様な方法により化合物
（ｂ）を脱酸素してシメジンを得る。 参考例 14 （還元前の化合物（ａ）の脱酸素） 化合物（ａ）7.2ｇ（20ミリモル）を1.7Mの
トリメチルアミン−二酸化硫黄と共に、エタノー
ル24ml中で16時間加熱還流する。０℃に冷却した
後、結晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−［２−（１−ベンジル−５−メチル
イミダゾール−４−イル）メチルチオ］エチル］
グアニジン（ａ）6.2ｇ（91％）を得る。融点
178〜179℃。 元素分析値、C17H22N6Sとして、実測値（計算
値）：C59.53（59.62），H6.55（6.48），N24.43
（24.54），S9.41（9.36）。 1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、構
造式と一致する。 参考例 15 （還元前の化合物（ａ）の脱酸素） 化合物（ａ）17.9ｇ（50ミリモル）を1.7M
のトリメチルアミン−二酸化硫黄と共にエタノー
ル60ml中で、５時間加熱還流する。０℃まで冷却
後、結晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−［２−（１−ベンジル−４−メチル
イミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］
グアニジン（ｂ）14.9ｇ（収率87％）を得る。
融点173〜175℃。 元素分析値、C17H22N6Sとして、実測値（計算
値）：C59.81（59.62），H6.44（6.48），N24.83
（24.54），S9.42（9.36）。 1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、構
造式と一致する。 参考例 16 （脱酸素） 化合物（ａ）3.58ｇ（10ミリモル）をメタノ
ール（50ml）に溶かし、５％パラジウム−炭素
0.36ｇを添加する。混合物を、水素雰囲気下（１
気圧）、室温で３日間撹拌する。触媒を濾去し、
濾液を蒸発乾固し、残渣にアセトン60mlを加え、
加熱還流する。室温まで冷却後、結晶を濾取し、
乾燥して化合物（ｂ）3.05ｇ（収率89％）を得
る。融点172〜175℃。 参考例 17 （還元） 化合物（ｂ）274ｇ（0.80モル）を液体アン
モニア1200mlに懸濁する。ナトリウム40.0ｇ
（1.74モル）を添加し、ついで、水400mlに溶かし
た塩化アンモニウム93.1ｇ（1.74モル）を加え
る。過剰のアンモニアを蒸発させる。得られた懸
濁液を濾過する。沈濾を乾燥してシメチジン185
ｇ（収率92％）を得る。融点138〜141℃。HPLC
は97％の純度を示している。
ミノ化合物およびその製造法に関する。 英国特許第1533380号明細書には、式： ［式中、Ｚは離脱基を意味する］ で示される化合物を、式： で示されるメルカプタンと反応させることによつ
てシメチジン、すなわち、式： で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ］
エチル］グアニジンを製造する方法が記載されて
いる。 ドイツ特許第2211454号明細書には、式： Het−CH2Q ［式中、Ｑは離脱基、Hetは、とりわけ４−メ
チル−５−イミダゾリル基を意味する］ で示される化合物と、式： HSCH2CH2NH2 で示されるシステアミンとを反応させて式： Het−CH2SCH2CH2NH2で示されるアミンを形
成させ、これについで例えば、式： ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアリー
ルアルキル、そしてＺは酸素または硫黄を意味す
る］ で示される化合物を反応させることによる、シメ
チジンを含む１群の化合物の製造法が記載されて
いる。 これらの出発物質、すなわち、置換イミダゾー
ルを、これら公知の方法で得ることは容易でない
ことが知られており、したがつて、本発明の方法
では、出発物質および反応経路の双方に関して全
く異なつた接近法を採用する。 本発明のオキシイミノ化合物は、シメチジン合
成のための新規反応経路における中間体であり、 式： ［式中、置換基ＡおよびＢは、一方がNOH
で、他方が酸素を意味する］ で示される化合物である。 本発明の製造法においては、これらのオキシイ
ミノ化合物は、 式： ［式中、置換基ＡおよびＢは、一方がNOH
で、他方が酸素であり、Ｘは離脱基、例えば、ヒ
ドロキシ、塩素、臭素、アシルオキシ、トシルオ
キシあるいはトリアルキルアンモニオ基を意味す
る］ で示される化合物と、 式： で示される化合物を、好ましくは、ナトリウムエ
トキシドのような強アルカリの存在下、冷却条件
下で反応させることにより製造される。好ましく
は、式（）の出発物質は容易に入手できるハロ
ゲン化合物、１−ブロモ−３−オキシイミノ−２
−ブタノンおよび４−クロロ−３−オキシイミノ
−２−ブタノンである。 シメチジンの製造において、化合物（）は、
ホルムアルデヒドおよび／またはホルムアルデヒ
ド供与体、例えば、パラホルムアルデヒドと、ア
ンモニアまたはアンモニア供与体、例えば、酢酸
アンモニウムまたはベンジルアミンの混合物、あ
るいは式： YN＝CH2 ［式中、Ｙは水素または離脱可能な基、例え
ば、OH、アラルキル基などを意味する］ で示される化合物との反応により閉環され、 式： または ［式中、Ｙは前記と同じである］ で示されるイミダゾールＮ−オキサイド（）ま
たは（）を与える。Ａが酸素でＢがNOHの場
合、３−オキサイド−４−メチルイミダゾール−
５−イル化合物（）が得られ、ＡがNOHでＢ
が酸素の場合、３−オキサイド−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル化合物（）が生成する。 Ｙが水素の場合、これらの化合物は２つの互変
異性体の混合物、すなわち、Ｎ−オキサイドおよ
びそれに対応するＮ−ヒドロキシ互変異性体から
なることができる。好ましくは、化合物YN＝
CH2はＮ−ベンジルメチレンイミンである。 化合物（）は、これまで未知であり、多数の
反応性部位を有しているので、それを良好な収率
でイミダゾールＮ−オキサイドに移行させること
ができることは、予期せぬことであり、驚くべき
ことでもある。特に驚くべきことには、Ｎ−シア
ノグアニジン部分が、閉環に必要な試薬による処
理に耐えることであり、さらにツアイトシユリフ
ト・フオー・ヘミー（Zeitschrift fu¨r chemie）
10（1970），211−215によれば、２−非置換イミ
ダゾールＮ−オキサイドは、本発明で用いる反応
条件と同様な反応条件下では単離できないことで
ある。 ついで、Ｙが離脱可能な基である化合物（）
または（）の場合は、これを還元して離脱可能
な基を除去し、最後に脱酸素して、シメチジンを
得る。還元は、例えば、液体アンモニア中ナトリ
ウムを用いて行なうことができる。脱酸素は、還
元の前に行なうこともできる。Ｙが水素である閉
環反応の生成物においては、脱酸素を直接行なう
ことができる。 化合物（）および（）の脱酸素は、トリア
ルキルアミン−二酸化硫黄錯体、例えば
（CH3）3N+−SO2 -またはホルムアミジノスルフイ
ン酸を用いて行なうことができる。脱酸素は、パ
ラジウム−炭素触媒を用いる接触水素添加によつ
ても行なうことができる。 次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（３−オ
キシイミノ−２−オキソブチルチオ）エチル］グ
アニジン（ａ） ナトリウム11.0ｇ（0.48モル）をエタノール
250mlに加え、ついで、Ｎ−シアノ−N′−メチル
−N″−（２−メルカプトエチル）グアニジン
（）76.0ｇ（0.48モル）を加える。 この混合物に、無水エタノール250ml中の１−
ブロモ−３−オキシイミノ−２−ブタノン86.0ｇ
（0.524モル）の溶液を20〜25℃で滴下する。反応
混合物を５℃で一夜放置した後、沈澱した臭化ナ
トリウムを濾去し、濾液を真空下、蒸発乾固す
る。残渣をアセトニトリル800mlに溶かし、シリ
カと共に30分間撹拌した後、シリカを濾去し、濾
液を真空下、蒸発させる。エーテルでトリチユレ
ートした後、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２
−（３−オキシイミノ−２−オキソブチルチオ）
エチル］グアニジン（ａ）99.0ｇ（収率80％）
を単離する。水と共に撹拌し、濾過して、分析的
に純粋な試料を得る。融点111〜112℃。 元素分析C9H15N5O2Sとして、実測値（計算
値）：C41.97（42.00），H5.90（5.88），N27.08
（27.22），Sl2.66（12.46）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。 実施例 ２ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−（２−オ
キシイミノ−３−オキソブチルチオ）エチル］グ
アニジン（ｂ） ナトリウム5.75ｇ（0.250モル）をエタノール
100mlに溶解し、エタノール60ml中のＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−（２−メルカプトエチル）グ
アニジン（）39.6ｇ（0.250モル）に添加する。
得られた溶液を窒素雰囲気下、１時間撹拌後、４
−クロロ−３−オキシイミノ−２−ブタノン33.9
ｇ（0.250モル）のエタノール80ml中の溶液に25
℃で40分間かけて添加する。得られた溶液を５℃
で一夜放置し、沈澱物を濾過して単離し、つい
で、エタノールで洗浄する。この生成物を30分間
水と共に撹拌し、再び単離して、Ｎ−シアノ−
N′−メチル−N″−［２−（２−オキシイミノ−３
−オキソブチルチオ）エチル］グアニジン（
ｂ）のベージユ色結晶36.8ｇ（収率57％）を得
る。融点133〜134℃（分解）。 元素分析C9H15N5O2Sとして、実測値（計算
値）：C42.15（42.00），H6.00（5.88），N26.96
（27.22），S12.20（12.46）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは構造式と一
致する。 次に、参考例を挙げて、本発明の化合物を用い
るシメチジンの製造を説明する 参考例 １ （閉環） メタノール1.0中、化合物（ａ）67.5ｇ
（0.262モル）を、石油エーテル1.0中のＮ−ベ
ンジルメチレンイミン62.0ｇ（0.521モル）と混
合し、混合液を72時間還流する。メタノール相を
単離し、石油エーテルで抽出し、溶剤を40℃、真
空下で蒸発させる。半結晶残渣をエーテルと共に
撹拌してさらに結晶化させ、結晶物を濾取する。
母液を再度濃縮し、もう一度エーテルで処理して
さらに結晶を得る。生成物を合し、メタノールお
よびクロロホルムの１：４混合液に溶解し、その
溶液をシリカと共に撹拌し、シリカを濾去する。
濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトニトリルと共
に撹拌する。得られた結晶を濾取し、エーテルで
洗浄して、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（１−ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイ
ミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］グ
アニジン（ａ）66.0ｇ（収率70％）を得る。融
点186〜187℃（分解）。 元素分析C17H22N6OSとして、実測値（計算
値）：C56.56（56.95），H6.17（6.19），N23.23
（23.45），S8.78（8.95）。 IR、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは
構造式と一致する。 参考例 ２ （閉環） メタノール60ml中、化合物（ａ）12.9ｇ（50
ミリモル）をＮ−ベンジルメチレンイミン9.0ｇ
（75ミリモル）および酢酸0.6ｇ（10ミリモル）と
混合し、25℃で18時間撹拌する。溶媒を60℃、真
空下にて蒸発させる。得られた残渣をアセトン
100mlと共に30分間加熱還流する。これにより結
晶化が起こる。10℃まで冷却後、結晶を濾取し、
乾燥してＮ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−
［（１−ベンジル−３−オキサイド−４−メチルイ
ミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］グ
アニジン（ａ）15.2ｇ（収率85％）を得る。融
点183〜184℃（分解）。 参考例 ３ （閉環） メタノール25ml中、化合物（ｂ）2.57ｇ
（0.010モル）を、Ｎ−ベンジルメチレンイミン
2.38ｇ（0.020モル）と混合し、窒素雰囲気下、
17時間加熱還流する。得られた溶液を真空で蒸発
乾固し、残渣をアセトニトリルから結晶化させ
て、Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−［２−［（１−
ベンジル−３−オキサイド−５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチルチオ］エチル］グアニジ
ン（ａ）2.87ｇ（収率80％）を得る。融点178
〜180℃（分解）。 元素分析値、C17H22N6OSとして、実測値（計
算値）：C56.77（56.96），H6.20（6.19），N23.61
（23.45），S9.03（8.95）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。 参考例 ４ （還元） 液体アンモニア700mlに化合物（ａ）35.0ｇ
（0.0976モル）を懸濁し、ナトリウム7.2ｇ（0.31
モル）、ついで、塩化アンモニウム16.7ｇ（0.31
モル）を加える。ついで、室温まで加熱してアン
モニアを除去し、無水アルコール200mlを加え、
反応混合物を30分間撹拌し、濾過する。濾液を真
空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、酢酸
エチル相をデカンテーシヨンして除く。得られた
残渣をメタノールから結晶化させて、Ｎ−シアノ
−N′−メチル−N″−［２−［（３−オキサイド−４
−メチルイミダゾール−５−イル）メチルチオ］
エチル］グアニジン（ｂ）15.3ｇ（収率58％）
を得る。融点161〜162℃。 元素分析値、C10H16N6OSとして、実測値（計
算値）：C43.65（44.75），H6.00（6.01），N30.86
（31.32），S12.02（11.95）。 IR、1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは
構造式と一致する。 参考例 ５ （還元） 液体アンモニア100mlに化合物（ａ）3.59ｇ
（10.0ミリモル）を溶解し、ナトリウム0.53ｇ
（23ミリモル）を少しずつ加え、ついで、塩化ア
ンモニウム1.23ｇ（23ミリモル）を加える。室温
まで加熱してアンモニアを除去し、プロパノール
を加える。生じた懸濁液を30分間撹拌し、濾過す
る。濾液に化合物（ｂ）の結晶を種付けし、冷
却する。沈澱した結晶物質を濾取し、乾燥してＮ
−シアノ−N′−メチル−N″−［２−［（３−オキサ
イド−５−メチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ］エチル］グアニジン（ｂ）2.0ｇ（収
率75％）を得る。融点180〜183℃（分解）。 元素分析値、C10H16N6OSとして、実測値（計
算値：C44.62（44.75），H5.96（6.01），N31.24
（31.32），S11.98（11.95）。 IRおよび1H−NMRスペクトルは、構造式と
一致する。 参考例 ６ （化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環）
2N酢酸20ml中、化合物（ｂ）2.57ｇ（10.0ミリ
モル）、酢酸アンモニウム1.15ｇ（15.0ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド0.33ｇ（11.0ミリモ
ル）を、65℃で２時間撹拌する。HPLC分析は、
72％の収率で目的化合物の生成を示している。溶
媒を真空で除去し、残渣を3N水酸化カリウムで
PH８に調整する。溶媒を真空下で除去し、残渣を
クロロホルム−メタノール（４：１）に溶解し、
シリカと共に撹拌し、濾過する。濾液を真空で蒸
発させ、残渣をメタノールから結晶化させて化合
物（ｂ）−水化物1.20ｇを得る。シリカゲル上
でクロマトグラフイーに付し、母液からさらに化
合物（ｂ）一水化物0.51ｇを得る。結晶（
ｂ）一水化物の総収率は60％である。 元素分析値、C10H16N6OS・H2Oとして、実測
値（計算値）：C41.70（41.94），H6.19（6.34），
N29.42（29.35），S11.25（11.20），H2O6.33（6.29）
。 乾燥エタノールから再結晶すると融点は181〜
183℃（分解）まで上昇する。化合物は標品で同
定した（IRおよび1H−NMRスペクトル分析）。 参考例 ７ （化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環）
水40ml中、化合物（ｂ）5.15ｇ（20.0ミリモ
ル）、リン酸二水素アンモニウム2.30ｇ（20.0ミ
リモル）、リン酸水素アンモニウム1.32ｇ（10.0
ミリモル）およびパラホルムアルデヒド0.72ｇ
（24ミリモル）を65℃で２時間撹拌する。その時
間経過後、HPLC分析は化合物（Vb）の収率57
％を示している。反応混合物をアンモニア水でPH
８に調整し、溶媒を真空で除去する。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（３：１）で溶出する。主フラ
クシヨンをメタノールから結晶化して化合物（
ｂ）一水化物2.73ｇ（収率48％）を得る。 参考例 ８ （化合物（ｂ）から（ｂ）への直接閉環） 酢酸40ml中、化合物（ｂ）3.86ｇ（15.0ミリ
モル）、酢酸アンモニウム1.61ｇ（21.0ミリモル）
およびパラホルムアルデヒド0.63ｇ（21.0ミリモ
ル）を室温で10時間撹拌する。溶媒を真空下で除
去した後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（３：
１）で溶出する。主フラクシヨンをメタノールか
ら結晶化して化合物（ｂ）−水化物1.71ｇ（収
率41％）得る。 IRおよび1H−NMRにより標品を用いて同定
した。 参考例 ９ （化合物（ａ）から（ｂ）への直接閉環） 2N酢酸20ml中、化合物（ａ）2.57ｇ（10.0ミ
リモル）、酢酸アンモニウム1.15ｇ（11.0ミリモ
ル）およびパラホルムアルデヒド0.33ｇ（11.0ミ
リモル）を65℃で２時間撹拌する。その時間経過
後、HPLC分析は化合物（ｂ）の含量40％を示
す。真空下で溶媒を除去し、残渣を3N水酸化カ
リウムでPH８に調整した後、再度真空下で蒸発さ
せる。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（３：
１）で溶出する。主フラクシヨンをメタノールか
ら結晶化して化合物（ｂ）0.68ｇ（収率25％）
を得る。 参考例 10 （脱酸素） メタノール60ml中、化合物（ｂ）3.00ｇ
（11.2ミリモル）およびトリメチルアミン−二酸
化硫黄（（CH3）3N+−SO2 -）2.7ｇ（22ミリモル）
をオートクレーブ中で５時間130℃に加熱する。
冷却後、反応混合物を真空下で濃縮する。水６ml
および炭酸カリウム2.0ｇ（14.5ミリモル）を添
加すると、ほとんど定量的に粗製のシメチジン
2.83ｇ（融点136〜138℃）が単離される。 再結晶後、融点は142〜143℃に上昇する。 参考例 11 （脱酸素） 化合物（ｂ）121mg（0.45ミリモル）をジメ
チルホルムアミド4.8mlに溶かし、ホルムアミジ
ノスルホン酸（（H2N）2 +C−SO2 -）49mg（0.45ミ
リモル）加え、混合物を100℃で１時間加熱する。
その時間経過後、HPLC分析により48％のシメチ
ジンを含有していることが示される。 参考例 12 （脱酸素） 化合物（ｂ）2.00ｇ（7.5ミリモル）を２−
エトキシエタノール40mlに溶かし、トリメチルア
ンモニウムスルホン酸塩2.70ｇ（21.9ミリモル）
を加え、混合物を15分間加熱還流する。HPLC分
析は、72％のシメチジンの存在を示し、その1.30
ｇ（収率69％）が単離できる。 参考例 13 （脱酸素） 参考例10に記載したと同様な方法により化合物
（ｂ）を脱酸素してシメジンを得る。 参考例 14 （還元前の化合物（ａ）の脱酸素） 化合物（ａ）7.2ｇ（20ミリモル）を1.7Mの
トリメチルアミン−二酸化硫黄と共に、エタノー
ル24ml中で16時間加熱還流する。０℃に冷却した
後、結晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−［２−（１−ベンジル−５−メチル
イミダゾール−４−イル）メチルチオ］エチル］
グアニジン（ａ）6.2ｇ（91％）を得る。融点
178〜179℃。 元素分析値、C17H22N6Sとして、実測値（計算
値）：C59.53（59.62），H6.55（6.48），N24.43
（24.54），S9.41（9.36）。 1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、構
造式と一致する。 参考例 15 （還元前の化合物（ａ）の脱酸素） 化合物（ａ）17.9ｇ（50ミリモル）を1.7M
のトリメチルアミン−二酸化硫黄と共にエタノー
ル60ml中で、５時間加熱還流する。０℃まで冷却
後、結晶を濾取し、乾燥してＮ−シアノ−N′−
メチル−N″−［２−（１−ベンジル−４−メチル
イミダゾール−５−イル）メチルチオ］エチル］
グアニジン（ｂ）14.9ｇ（収率87％）を得る。
融点173〜175℃。 元素分析値、C17H22N6Sとして、実測値（計算
値）：C59.81（59.62），H6.44（6.48），N24.83
（24.54），S9.42（9.36）。 1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、構
造式と一致する。 参考例 16 （脱酸素） 化合物（ａ）3.58ｇ（10ミリモル）をメタノ
ール（50ml）に溶かし、５％パラジウム−炭素
0.36ｇを添加する。混合物を、水素雰囲気下（１
気圧）、室温で３日間撹拌する。触媒を濾去し、
濾液を蒸発乾固し、残渣にアセトン60mlを加え、
加熱還流する。室温まで冷却後、結晶を濾取し、
乾燥して化合物（ｂ）3.05ｇ（収率89％）を得
る。融点172〜175℃。 参考例 17 （還元） 化合物（ｂ）274ｇ（0.80モル）を液体アン
モニア1200mlに懸濁する。ナトリウム40.0ｇ
（1.74モル）を添加し、ついで、水400mlに溶かし
た塩化アンモニウム93.1ｇ（1.74モル）を加え
る。過剰のアンモニアを蒸発させる。得られた懸
濁液を濾過する。沈濾を乾燥してシメチジン185
ｇ（収率92％）を得る。融点138〜141℃。HPLC
は97％の純度を示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、置換基ＡおよびＢは、その一方が
NOHであり、他方が酸素を意味する］ で示されるオキシイミノ化合物。 ２ 式： ［式中、ＡおよびＢは、その一方がNOH、他
方が酸素、Ｘは離脱基を意味する］ で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させることを特徴とする
式： ［式中、ＡおよびＢは前記と同じである］ で示されるオキシイミノ化合物の製造法。
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| GB8228782 | 1982-10-08 |
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