JPH04500070A - アスピリンの新規投与方法およびアスピリンを含有する新規剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アスピリンの新規投与方法および アスピリンを含有する新規剤形 光里皇宵景 １里坐立団 本発明は、アスピリンの新規投与方法、および鼻内投与に適するアスピリンを含 有する新規剤形に間する。

豆景茨王 アスピリンは、痛み、熱および炎症の治療において広く使われている鎮痛性、解 熱性および抗炎症性物質である。それは特に術後疼痛のような急性の痛みの処置 に有用である。

アスピリンは、最近、片頭痛の治療に用いられているが、成功の程度は様々であ る。例えば、Ｒｏｓｓ−Ｌｅｅら、如俳刀ま１櫨。

Ｖｏｌ、２．９−１４（１９８２）およびその中に引用された他の研究を参照の こと。Ｒｏｓｓ−Ｌｅｅらは、経口アスピリン（９００■）が、特に経口または 筋肉メトクロプラミド（１０■）と併用した時に、しばしば片頭痛発作の苦痛を 緩和することを発見した。更に、彼らは苦痛の軽減と高いアスピリンおよびサリ チレートの血漿レベルとの間の相関関係を記載している。その後、Ｎｏｄａら、 ム芭門ＩＬ回ｕｒｏｃ連１」シ煩住旺び、移（１１）、　１１８７（１９８５） は、４９７■の静的アスピリン（ＤＬ−リジン−アセチルサリチレート）による 片頭痛発作の処置を報告している。

アスピリンは２つの理由で片頭痛の治療において成功することができると思われ る。発作の初期に投与すると、アスピリンは片頭痛発作の生化学的引き金である と思われる血小板凝集を阻害するごとにより作用することができる。後期に投与 すると、アスピ１Ｊンまたはそれを遊離するサリチレートは、プロスタグランジ ン合成を阻害し、それによって痛みをｑＬ減させるのを助けることができる。Ｒ ｏｓｓ−ＬｅｅらおよびＮｏｄａら、前掲を参照のこと。

深刻な片頭痛の処置においては、迅速で且つ確実な軽減が最も重要なことである 。不運にも、アスピリンは静的投与した時に最も効果的であり、最も迅速に作用 するようである。

この投与経路は、感覚的理由による患者の承諾の欠如および簡便さの欠如を含む 本質的な欠点を明らかに有する。例えば、静的アスピリンは、典型的には病院環 境において熟練した人により投与される。患者の自己投薬には適当でない。更に 、アスピリンは片頭痛発作の初期に投与した時に最も有効であるため、即座に処 置できることと投与の容易さが特に重要である。

経口摂取は理想的な投与経路であるが、経口剤形からの吸収はずっと遅く、そし てより不規則であり、更に、片頭痛にしばしば伴う嘔吐が投与された薬剤の一部 または全部の損失を引き起こす。実際、経口アスピリンは胃をしばしば刺激し、 経口投与が嘔吐への傾向を更に増加させるだろう。

アスピリンの直腸剤形が現存しており、そして片頭痛の処置において有用である かもしれない。しかし、片頭痛発作に下痢を伴う場合は実施不可能であろう。更 に、直腸剤形は感覚的理由により患者の不承諾を受ける。

最近、心臓発作患者へのアスピリンの初期投与が、アスピリンによる動脈におけ る血小板凝集の防止のため、心筋に対する損傷を制限することにおいて非常に有 効であることが報告されている。心臓発作直後の時間の間、処置が最も重大であ る時、患者は意識不明であり、経口投与が不可能である。

そして、片頭痛の場合と同様に、経口吸収は遅く且つ不規則であり得る。他方、 静的投与は、移動中の救急車内で医療補助員により投与しなければならない時、 実施できないであろう。心臓発作後数週間の静的投与の連続は、この経路による 自己投薬が実行不可能であるため、実施不可能である。

従って、アスピリンは相変わらず様々なタイプの痛みに対する鎮痛療法の基礎で ある一方、片頭痛および術後疼痛のような比較的ひどい痛みの処置におけるそれ の使用、並びに心臓発作の初期処置におけるそれの使用は困難を伴う。片頭痛お よび術後疼痛は経口アスピリンに応答し得るが、その応答は可変的であり且つ予 想できない。他方、中和アスピリンの静的投与は、術後疼痛の処置および片頭痛 の中断において効果的で且つ確実であることが判っている。しかし、この投与経 路は技術者を必要とし、そして患者の自己投薬に適当でない。

本発明者および協力者による以前の研究は、特定の薬剤、例えばプロパノロール 、プロゲステロンおよびエストラジオールが好結果に鼻内投与できることを示し た。例えば、Ｈｕｓｓ−ａｉｎ　ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、　６８．１１ ９６（１９７９）；Ｈｕｓｓａｉｎら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、、　６９．　１４１１（１９８０）；Ｈｕｓｓａｉｎら、Ｊ、Ｐｈａｒ ｍ、Ｓｃｉ、、　７０＋　４６６（１９８１）　Ｈｆ１ｕｓｓａｉｎら、米国特 許第４．２８４．６４８号および第４，３１５，９２５号を参照のこと。多数の 他の医薬が様々な成功率で鼻内投与されている。この分野における文献の大要に ついては、Ｔｒａｎｓｎａｓａｌ　Ｓ　ｓｔｅｍｉｃ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ 、Ｙ、Ｗ、Ｃｈｉｅｎ編、ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅ ｒｓ　Ｂ、Ｖ、＋Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５＋１−９９におけるＹ、Ｗ、Ｃ ｈｉｅｎおよびＳ、Ｆ、Ｃｈａｎｇ、”Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ　Ｄｅｖｅｌｏｐ ｏ＋ｅｎｔ　ｏｆＴｒａｎｓｎａｓａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｍｅｄｉｃａｔｉ ｏｎｓ”を参照のこと。しかしながら、以前に研究された薬剤は構造的にアスピ リンからかけ離れており、アスピリンの鼻内投与については前に示唆されていな い。

発ｙ坏と」絢 上記の点から見て、特に片頭痛および他のタイプのひどい痛みを処置するため、 並びに心臓発作に起因する心血管損傷を軽減するため、改善されたアスピリン供 給の必要性があることは明白である。従って本発明の目的は、経口アスピリンに 比べて増加された生体適合性および最小化された血中レベルの変動を提供し、そ れと同時に、静的注射に比べた時に比較的投与の容易さを提供するように考案さ れたアスピリンの新規投与方法を提供することである。

本発明の更なる目的は、片頭痛および他のタイプのひどい痛みの処置並びに心臓 発作により生じる心血管損傷において有用な、アスピリンを含有する新規剤形お よび新規方法を提供することである。

本発明の別の目的は、血小板凝集およびプロスタグランジン合成を阻害するのに 必要である完全アスピリンの高血液濃度を迅速に生じるアスピリンの新規投与方 法を提供することである。

本発明の更に別の目的は、初回通過代謝を回避し、完全で且つ安価であり、技術 者を必要とせず、そして完全アスピリンの高血液濃度を迅速に生じる、便利で非 侵略的なアスピリンの新規投与方法を提供することである。

上記の目的は、中和アスピリンの鼻内投与により達成される。本発明によれば、 中和アスピリンは便利には新規剤形、即ち鼻内投与に適した水溶液、懸濁液、軟 膏またはゲルにより投与される。

回Ｕ〜藍肌 図面は、０．１　ｄのｐｆ（７，４リン酸緩衝液に溶解された２■用量のアスピ リンの静的（ム）および鼻内（・）投与後のう・ノドにおけるサリチレートの平 均血漿レベルの片対数プロ・ントである。

兄漕！υ口１憚礼皿 本明細書で用いる「アスピリン」という用語は、サリチル酸アセテートまたはア セチルサリチル酸としても知られる次の構造式 を有する２−（アセチルオキシ）安息香酸を言う。経口アスピリン製剤は、典型 的には投薬単位あたり約３００〜約５００■を含有する。静的アスピリンは、バ イアルあたり約５００■のアスピリンを含有し、アスピリンはアミノ酸塩である ＤＬ−リジン−アセチルサリチレートの形で用いられる。

本明細書中で用いる「中和アスピリン」という用語は、中性水性媒体中に製剤化 された水溶性塩の形のアセチルサリチル酸を意味する。そのような塩の形として は、アミン塩のような安定な水溶性塩、例えばアスピリンとトリエタノールアミ ンまたはトリエチルアミンのようなアミンとにより形成された塩、およびＯＬ− リジン−アセチルサリチレートのようなアミノ酸塩が挙げられ、中性ｐＨ（約ｐ Ｈ７〜８）において水性媒体中に製剤化される。これらの塩は既知の方法により 調製され、次いで鼻内投与に適当な水性媒体中に溶解され、そして必要であれば 中性ｐ）ｌに調整され得る。水性媒体については下記で詳細に検討する。しかし ながら、重用組成物を調製する前に塩を単離する必要はない。本発明の好ましい 態様においては、選択された塩基の水溶液を調製し、そして適当量の水性アルカ リ溶液に選択されたアスピリン剤形を単に溶解する。例えば、７％トリエタノー ルアミン水溶液が調製される。

次に、鼻内投与用の単位用量を調製するために、４ｄの前記トリエタノールアミ ン溶液に３００■のアスピリンが溶解される。中和アスピリンは、例えば、ジエ チルアミン、リン酸綴らば、はぼ中性かられずかにアルカリ性のｐＨ（７〜８） までに調整される。

本発明によれば、アスピリンが鼻内投与により全身循環に非常に効率的に供給で きることが見い出された。静的投与に比較した算用溶液のアスピリンの生体適合 性を調べるために、次の実験を行った。

サリチル酸塩の血漿レベルは、０．１ｄのｐ）１７．４リン酸緩衝液に溶解され た２■のアスピリンの静的および鼻内投与後のラットにおいて実験した。

各々が約３００ｇの体重を有する雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断食 させることなく使用した。鼻内投与については、ベントパルビタールナトリウム （５０■／ｋｇ）で麻酔した後、既に記載された様にして　［Ｈｕｓｓａｉｎ　 ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、　６９，１４１１（１９８０）］　ラットに外 科手術を行った。食道から鼻腔に至る管の端を閉鎖した。マイクロピペットを使 って外鼻孔から鼻腔に中和アスピリン溶液を投与し、そして外鼻孔を接着剤で封 鎖した。静的投与については、ラットを麻酔し、そして大腿静脈から中和アスピ リン溶液を注入した。

薬剤の投与後、大腿大動脈から定期的に０．４　ｄの血液をサンプリングした。

血液検体中のサリチレートの濃度を、特異的ＨＰＬＣアッセイを使って測定した 。図面に示された結果は、アスピリンが本発明に従った鼻内投与後にラットによ り迅速に吸収されたことを証明する。

アスピリンは、便利には、選択された形態の中和アスピリンとそのための非毒性 の医薬上許容される算用担体を含んで成る算用剤形に製剤化することにより、鼻 内投与することができる。

本発明の組成物において使用される適当な非毒性の医薬上許容される算用担体は 、重用医薬製剤業者には明白であろう。

当業者でない人々は、“ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ”Ｓ　Ｐ）ＩＡＲＭＡｃＥＵＴＩｃ ＡＬ　５ＣＩＥＮＣＥＳ”と題するテキスト第１７版１９８５年、並びに鼻内ド ラッグデリバリ−に関する多数の最近の刊行物、例えば）ｌｕｓｓａｉｎら米国 特許第４，２８４，６４８号と第４，３１５，９２５号、およびＨｕｓｓａｉｎ 米国特許第４，４２８．８８３号と第４，４６４，３７８号を参照のこと。明ら かに、適当な担体の選択は、所望の特定の算用剤形の厳密な性質、例えば活性成 分が算用溶液（点鼻液または噴霧剤として用いる）、算用懸濁液、算用軟膏もし くはクリームまたは算用ゲルのいずれに製剤化されるか、に依存するだろう。好 ましい算用剤形は、活性成分に加えて多量の水（好ましくは精製水）を含有する 溶液、懸濁液およびゲルである。少量の他の成分、例えばｐＨ調整剤（例えばＮ ａＯＨのような塩基）、乳化剤または分散剤（例えばポリオキシエチレン２０ソ ルビタンモノオレエート）、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤およびゲル化剤（例えばメ チルセルロース）が存在することもできる。特効性組成物、例えば荷動性軟膏お よびゲルが特に着目される。

本発明の方法および組成物は、アスピリンを使用できるような任意の状態の処置 に用いることができるが、特に片頭痛の処置および心臓発作から生じる心血管の 損傷の軽減が特に着目される。

典型的な算用組成物の調製例を下記に示す。しかしながら、それらの例は単に例 示のためにのみ与えられ、本発明の精神または範囲を限定するものと解釈しては ならないことは理解できよう。材料および方法の両方に多くの変更を成し得るこ とは当業者にとって明白であろう。

２旌炎上 ７．５ｇのアスピリンを水中の７％トリエタノールアミン溶液９０ｄと混合する 。ｐＨを約ｐＨ８に調整し、塩化ナトリウム溶液で等張溶液にし、そして全量を １００雁にする。この組成物は４ｄあたり３００■のアスピリンを含有する。

失施五Ｉ 等張食塩溶液（５００ｄ）を８０“Ｃに加熱し、そして撹拌しながらメチルセル ロース（２ｇ）を添加する。生じた混合物を室温で２時間放置しておく。次に、 等張食塩溶液中の７％トリエタノールアミン４５０戚中の７５ｇのアスピリンを 添加し、そしてｐＨを約ｐ）１８に調整する。全量を１リツトルにするのに十分 な量の等張食塩溶液をゲルに更に添加し、そして徹底的に混合する。このゲルは ４ｍｌあたり３００ｍｇのアスピリンを含有する。

本来、本発明の組成物の鼻内投与についての療法的用量範囲は、患者のサイズお よび該組成物が投与される状態により異なるであろう。更に、所望の用量を供給 するのに必要な算用剤形の量は、組成物中のアスピリンの濃度に依存するだろう 。片頭痛または心臓発作の処置についての典型的な単位用量は、６時間ごとに３ ００■である。

本発明を様々な好ましい態様に関して記載してきたが、本発明の精神から逸脱す ることなく様々な変更、置換、削除および追加を行い得ることを当業者は認識す るであろう。従って、本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ限定され る。

血漿濃度（μｇ／ｍｌ） 手続補正書Ｃ方式） 平成３年１０月７日

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．血小板凝集および／またはブロスタグランジン合成の阻害方法であって、そ のような処置を必要とする哺乳動物に、血小板凝集阻害および／またはブロスタ グランジン合成阻害有効量の中和アスピリンを鼻内投与することを含んで成る方 法。
2. ２．前記哺乳動物に、血小板凝集阻害および／またはブロスタグランジン合成阻 害有効量の中和アスピリン並びにそのための非毒性の医薬上許容される鼻用担体 を含有する医薬上許容される鼻用剤形を鼻内投与することを含んで成る方法。
3. ３．前記鼻用剤形が鼻用溶液、鼻用懸濁液、鼻用軟膏または鼻用ゲルである、請 求項２に記載の方法。
4. ４．前記剤形が特効性鼻用剤形である、請求項２に記載の方法。
5. ５．前記剤形が特効性鼻用ゲルである、請求項２に記載の方法。
6. ６．前記剤形が等張である、請求項２に記載の方法。
7. ７．片頭痛の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者に、抗一片頭 痛有効量の中和アスピリンを鼻内投与することを含んで成る方法。
8. ８．前記患者に、抗一片頭痛有効量の中和アスピリンおよび非毒性の医薬上許容 される鼻用担体を含有する医薬上許容される鼻用剤形を鼻内投与することを含ん で成る、請求項７に記載の方法。
9. ９．前記鼻用剤形が鼻用溶液、鼻用懸濁液、鼻用軟膏または鼻用ゲルである、請 求項８に記載の方法。
10. １０．前記剤形が特効性鼻用剤形である、請求項８に記載の方法。
11. １１．前記剤形が特効性鼻用ゲルである、請求項８に記載の方法。
12. １２．前記剤形が等張である、請求項８に記載の方法。
13. １３．心臓発作から生じる心血管損傷の軽減方法であって、心臓発作患者に有効 量の中和アスピリンを鼻内投与することを含んで成る方法。
14. １４．前記心臓発作患者に、有効量の中和アスピリンおよび非毒性の医薬上許容 される担体を含有する医薬上許容される鼻用剤形を鼻内投与することを含んで成 る、請求項１３に記載の方法。
15. １５．前記鼻用剤形が鼻用溶液、鼻用懸濁液、鼻用軟膏または鼻用ゲルである、 請求項１４に記載の方法。
16. １６．前記剤形が特効性鼻用剤形である、請求項１４に記載の方法。
17. １７．前記剤形が特効性鼻用ゲルである、請求項１４に記載の方法。
18. １８．前記剤形が等張である、請求項１４に記載の方法。
19. １９．哺乳動物において血小板凝集および／またはプロスタグランジン合成を阻 害するための鼻内投与用の投薬単位形の医薬上許容される鼻用組成物であって、 鼻内投薬単位あたり、全身的な血小板凝集阻害および／またはプロスタグランジ ン合成阻害有効量の中和アスピリン並びに非毒性の医薬上許容される担体を含有 し、鼻用軟膏または鼻用ゲルを含んで成ることを特徴とする組成物。
20. ２０．片頭痛の処置における鼻内投与用の投薬単位形の医薬上許容される鼻用組 成物であって、鼻内投薬単位あたり、全身的な抗一片頭痛有効量の中和アスピリ ンおよび非毒性の医薬上許容される担体を含有し、鼻用軟膏または鼻用ゲルを含 んで成ることを特徴とする組成物。
21. ２１．心臓発作から生じる心血管損傷の軽減における鼻内投与用の投薬単位形の 医薬上許容される鼻用組成物であって、全身的有効量の中和アスピリンおよび非 毒性の医薬上許容される担体を含有し、鼻用軟膏または鼻用ゲルを含んで成る組 成物。
22. ２２．前記組成物が、鼻粘膜への持続性放出のために改造される、請求項１９に 記載の組成物。
23. ２３．前記組成物が、鼻粘膜への持続性放出のために改造される、請求項２０に 記載の組成物。
24. ２４．前記組成物が、鼻粘膜への持続性放出のために改造される、請求項２１に 記載の組成物。