JPH0145451B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は湿疹性皮膚疾患および薬疹治療剤に関
し、特にＬ―カルノシンまたはその塩を有効成分
として含有することを特徴とする湿疹性皮膚疾患
および薬疹治療剤に関する。 湿疹はもつとも多く見られる皮膚病で、皮膚病
患者の約1/3は湿疹患者であり、さらにその1/3は
幼小児によつて占められるといわれている。急
性、慢性に大別され、そのほかに小児湿疹、脂漏
性湿疹がある。急性湿疹の症状は、初め境界不鮮
明な紅斑を生じ、ついでその面内に点状をなして
小丘疹が現われ、つづいて丘疹個々の頂上に小水
疱を生ずる。小水疱はそのまま、または二次的に
化膿菌が感染して膿疱となつてから破れてびらん
面をつくり、その表面が湿潤する。その分泌物は
やがて凝固してかさぶたとなり、角質片がはがれ
落ちるとその下は乾燥しており、その後しばらく
落屑する期間が続いた後に健康な皮膚に戻り治癒
する。湿疹を生ずる内因として湿疹準備性があ
り、これに外因としての湿疹刺激が加わつて発病
すると考えられている。湿疹準備性となるものに
は、体質、代謝障害、肝臓や賢臓の機能障害、ビ
タミンやホルモンの異常などがあげられていた
が、その後、皮膚アレルギーによるという説が出
された。しかしながら実際にはアレルギーで湿疹
の原因がすべて解明されたとはいえず、詳細な原
因についてはいまだに不明な点が多い。 湿疹が長く続くか繰り返すときは慢性湿疹に変
るが、急性湿疹を経ずに生ずることもある。皮膚
は肥厚、硬化して皮膚の細かいひだがはつきりと
見られる状態となり、または小丘疹状の隆起が密
生し、またはいぼ状となつて皮膚一帯に色素沈着
をきたす。このような慢性湿疹では、病変を呈す
る皮膚のところどころに急性湿疹の湿潤、びらん
面が見られることが多く、またその経過中ときど
き急性湿疹の状態が出現する。慢性湿疹は広い皮
膚面に一帯に境界下鮮明に生ずる場合もあり、ま
たところどころに限局していわゆる局面性湿疹、
貨幣状湿疹の形をとる場合もある。 小児湿疹は１〜６歳の幼小児にあらわれる湿疹
で成人の湿疹とは別に扱われることが多い。症状
としては乳児のほおに赤変部と漿液性丘疹がで
き、かゆみが強く、かくとただれたりかさぶたが
できたりする。幼児になると首、ひじ、ひざなど
の関節屈曲部や、顔、手足に苔癬化がおこり、か
ゆみが強く、全身の皮膚が乾燥し、毛包が角化す
る。気管支ぜんそく、枯草熱、鼻アレルギーと同
様遺伝的、家族的に発生するので特定な素因が発
病原因と考えられている。これはアトピー性皮膚
炎またはアトピー性湿疹ともよばれる（アトピー
性皮膚炎には前記小児型のものにひきつづいて、
あるいは一旦治癒後数年を経て生ずる成人アトピ
ー性皮膚炎を含む）。アトピー性皮膚炎ではいろ
いろな物質に対して過敏性を示し、乳児では卵
白、牛乳、小麦などの食事性物質に、成人では室
内の塵、羊毛、羽毛などの環境性物質に過敏性が
証明されている。 脂漏性湿疹は、脂漏の多い頭、顔、わきの下、
外陰部などに赤変部ができ、脂漏性の角質片がは
がれ、かゆみのないのが特徴である。 湿疹の治療法としては膏薬療法、放射線療法、
全身療法などがあげられる。亜鉛華油は患部に塗
布してその上から湿布する。ホウ酸亜鉛華軟膏お
よびカーボワツクスは貼布する。多くの場合これ
らにピチロール、イヒチオール、グリテール、ツ
メノールなどの消炎かゆみどめ剤を加えて用いる
のが普通である。放射線療法としては急性湿疹に
赤外線、慢性湿疹の皮膚肥厚に対してＸ線が有効
であるといわれている。全身療法としては生理食
塩水200〜300c.c.の静脈内注射、カルシウム剤、チ
オ硫酸ソーダなどの注射および内服、各種ビタミ
ン、抗ヒスタミン剤、コーチゾンなどがよく、ま
た慢性湿疹にヒ素剤の内服、注射が行なわれる。
小児アトピー性皮膚炎では湿潤傾向が比較的少な
いので、タール剤添加軟膏、ステロイドホルモン
の軟膏等が使用される。 薬疹は中毒作用を示さない程度のわずかな量の
薬物が血流により皮膚や粘膜に達することにより
生じた発疹であつて、薬物の内服、注射、吸入な
どによつて生ずる。投薬後数分ないし十数時間で
生ずることが多い。発疹は多種多様であるが、常
に同じ部位に紅斑ができる固定疹と、全身に大小
の紅斑ができ、はしかや猩紅熱のようになる中毒
性紅斑が多い。発生の原因は薬理作用では説明し
にくく大部分はアレルギーによるとされるが詳細
はいまだに不明である。治療法としては全身的薬
物療法と局所療法が行なわれる。全身薬物療法と
しては炎症に対しては抗プラスミン剤療法を中心
とし、その作用を増強することを目的としてビタ
ミンK₁を併用し、このほか適宜解毒剤療法が加
えられる。急性症状の強度のものに対しては副腎
皮質ホルモン剤が用いられる。局所療法として
は、副腎皮質ホルモン剤含有の軟膏またはそれに
さらに抗生物質を含有させた軟膏などが用いられ
るが、決定的な治療剤はまだ現われていない。 前記のとおり湿疹性皮膚疾患および薬疹発生の
詳細な原因については不明な点が多く、また薬物
による治療についても短期間で確実にすぐれた効
果のある治療剤は見当らず、そのような治療剤の
出現が強く要望されているのが現状である。 本発明者は生体内オリゴペプタイドであるＬ―
カルノシンの特異な生理活性に着目して、その生
理学的存在意義、薬理的有用性について永年に亘
り研究を重ねてきたが、此度図らずもこのＬ―カ
ルノシンまたはその生理学的に許容される塩が湿
疹性皮膚疾患および薬疹治療剤として卓効を有す
ることを見出した。 Ｌ―カルノシンは融点250℃（分解）、〔α²⁰ _D＝＋
20.0゜（H₂O）で、無味、無臭の、水に溶け易い白
色結晶性粉末であり、その水溶液のPHは8.0〜8.5
である。諸種の動物の、主として肝、筋に多量に
存在する物質で、日常食肉類より食品として摂取
され、またＬ―ヒスチジンとβ―アラニンとから
生合成される。摂取されたＬ―カルノシンは血中
に入り、カルノシナーゼによりＬ―ヒスチジンと
β―アラニンに分解されて栄養源となり、一部は
Ｌ―カルノシンに再合成される。 上記のごとくＬ―カルノシンは食品類似の物質
であり、吸収後は血中カルノシナーゼにより分解
され、栄養素アミノ酸となることは、多くの医薬
品が肝臓で代謝され、肝機能の負担になるのとは
全く異なる。Ｌ―カルノシンの合成法は公知であ
り（Journal ot Biological Chemistry.，108、
753，1935）、カルボベンズオキシβ―アラニンを
五塩化リンでクロライドとし、メタノールでメチ
ルエステルに導き、ハイドロアザイドを経てアザ
イドとなし、Ｌ―ヒスチジンメチルエステルとカ
ツプリングし、最後に接触還元によつてカルボベ
ンズオキシ基をはずすことによつてＬ―カルノシ
ンを得ることができる。本発明はＬ―カルノシン
の塩からなる治療剤をも包含するが、Ｌ―カルノ
シンの塩としてはカルボン酸基にもとづく塩と、
アミノ基にもとづく、薬理学上許容される酸との
酸付加塩があり、またカルボン酸基とアミノ基の
双方にもとづく塩がある。カルボン酸基にもとづ
く塩にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛およびアルミニウムのような金
属との塩、アンモニウム塩および置換アンモニウ
ム塩たとえばトリエチルアミンのようなトリアル
キルアミンその他のアミンとの塩があり、アミノ
基にもとづく塩には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク
酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸等の無機酸、有機酸との塩などがある
が、これらはそれ自体公知の方法により、遊離の
Ｌ―カルノシンを化学量論的に計算された量の、
選択された酸または塩基と反応させることによつ
て製造することができる。 つぎにＬ―カルノシンの急性毒性について述べ
る。 急性毒性 マウス１群10匹として種々の用量のＬカルノシ
ンを腹腔内ならびに経口的に投与し、投与後５時
間の急性中毒症状を観察した。LD₅₀は72時間後
の死亡数よりフアンデアヴエルデン（Van der
Waerden）法により算出した。Ｌ―カルノシン
は投与液量が0.1〜0.3ml／10ｇになるよう生理食
塩液に溶解した。 Ｌ―カルノシンの中毒症状としては15000mg／
Kg腹腔内投与（LD₁₀₀）後約30分頃より自発運動
の低下を招き腹位をとり呼吸数は減少して不整と
なるが、正向反射あるいは逃避反射の消失はみら
れず、時々挙尾反応を示したり間代性痙攣の発現
をみるものが半数にみられた。さらに症状が進む
と横転を繰り返し、接触刺激に対して反射亢進し
痙攣に誘発がみられるようになり、強直性痙攣に
移行し死に至つた。１時間30分後に半数、２時間
後に80％、５時間後には全例が死亡した。15000
mg／Kgの経口投与後には殆んど影響を示さなかつ
たが、12時間後に10例中１例の死亡を認めた。

【表】 dd系雄マウスに対する急性毒性（72時間値）
は表に示す通りであり、Ｌ―カルノシンは極めて
毒性の低い化合物であるといえる。 本発明の湿疹性皮膚疾患および薬疹治療剤の形
態としては、Ｌ―カルノシンの粉末剤、Ｌ―カル
ノシンを有効成分とする軟膏のごとき固体組成
物、注射用溶液などがあげられる。Ｌ―カルノシ
ンを注射用或いは点滴用製剤とするときは単位投
与量アンプルまたは無痛注射器用カートリツジに
充填して供されるのが普通である。Ｌ―カルノシ
ンは水に易溶であるので無菌的操作のもとに容易
にＬ―カルノシンの水溶液をつくるこができる。
予めアンプルに入れた一定量のＬ―カルノシンを
注射直前に無菌蒸留水で溶解して直ちに注射に使
用してもよい。また水溶液のPHを調節するため
に、Ｌ―カルノシンとその塩例えば塩酸塩との混
合溶液とするこもできる。 軟膏剤を製造するには、製剤界に公知の技術に
したがい、例えば５％または10％濃度の軟膏とな
る量のＬ―カルノシンの微粉末を軟膏基剤例えば
サラシ密ロウ、鯨ロウ、脱水ラノリン、白色ワセ
リン、高級アルコール、マクロゴール類あるいは
プラスチベース（大正製薬K.K、製ハイドロカー
ボンゲル軟膏基剤）、日本薬局方収載の親水性軟
膏、吸水軟膏またはこれらの混合物と混和し、こ
れに必要に応じゴマ油、落花生油、オリーブ油な
どの油類、樹脂類、グリセリン、プロピレングリ
コール、界面活性剤、殺菌剤、防黴剤、酸化防止
剤等を添加し、均質となるまで十分にかきまぜて
練り合わせる。粉末剤をつくるには合成したＬ―
カルノシンを200メツシユ程度の微粉末としてガ
ラス容器に入れ、約120℃の温度で数時間乾熱滅
菌する。 Ｌ―カルノシンは粉末剤の局所撒布、軟膏剤の
局所塗布あるいは静脈内注射または局所皮下注射
などの方法で投与され、成人の症患に対して用い
られる場合の投与量は投与経路、投与回数、症状
などにより大きく変ることは当然であるが、本発
明の治療剤の典型的な剤形、投与量および投与方
法を例示するとつぎのとおりである。 剤 形 投与量および投与方法 粉末剤 患部全面にほぼ20mg／cm²を基準として
均一に撒布する（１日１回） 注射液 ３％皮下 １日１回30〜50mg 軟 膏 ５％または10％ 患部全面に均一に塗
布する（１日１回） なおここに記述した用法用量は単なる目安であ
り、Ｌ―カルノシンは前述のように極めて安全な
物質であるから、患者の症状によりその量を適宜
増減することは何等差支えない。また抗ヒスタミ
ン剤、綜合ビタミン剤の内服併用は好ましい。 つぎに本発明の治療剤の製剤例をあげる。 製剤例１ （粉末剤） 合成したＬ―カルノシンを電動擂鉢を使用して
微粉末とし、局方200メツシユの篩でふるつた。
この微粉末をガラス容器に入れ、常法により乾熱
滅菌して粉末剤とした。 製剤例２ （注射剤） 無菌的操作のものにＬ―カルノシンおよびＬ―
カルノシン・塩酸塩の粉末の当量混合物を３％、
５％または10％（いずれもＬ―カルノシンとし
て）の水溶液として不活性ガス気流下にアンプル
に充填した。 製剤例３ （軟膏剤） 合成したＬ―カルノシンを用い、プラスチベー
スを基剤として下記処方 Ｌ―カルノシン 10ｇ プラスチベース 90ｇ で10％軟膏剤を製造した。 つぎに本発明の治療剤を使用した臨床例を示
す。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｌ―カルノシンまたはその塩を有効成分とし
   て含有する湿疹性皮膚疾患および薬疹治療剤。