JPH04500218A - 生体から放射性同位体を解離するための活性成分及び医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生体から放射性同位体を解離するための活性成分及び医薬組成物の製造方法 本発明は生体から放射性同位体を解離する（　ｄｅｅｏｒｐｏｒｉｔｉｎｇ）た めの活性成分及び医薬組成物の製造に関する。

実験用、同位体生成用又はエネルギー供給用原子炉及び核兵器の試験での核分裂 は、かなりの量の放射性副産物の生成を伴う、これらの高温材料の大半は核分裂 生成物、並びに極めて危険性の高い放射性同位体、例えばヨウ素７．１３１、ス トロンチウム−８９−９０、セシウム−１３４、セシウム−１３７、セリウム− １４１及びセリウムーエ４４を含む放射性元素を包含している。これらが大気中 に放出されると、生物界に放射能汚染が生じ得る。

これらの同位体がヒトの体内に入り込むことのできる経路が、（空気と共に吸い 込む）呼吸器系、（食物及び飲物と共に取り込む）消化器系、及び（損傷を受け た又は損傷を受けていない皮膚と接触する）表皮の３通りある。

健康への被害を少なくするか又は被害を防止するためにかなりの方法が提供され ている。しかしながら適切な吸着剤を経口投与して胃腸吸収を妨げることができ るのは幾つかの同位体、主にラジオストロンチウムだけである。医療救済が汚染 から数時間後と遅く開始された場合、医学技術の現状では、血液流及びリンパ液 流によって輸送された放射性同位体のうち啜収さねｆτ部分については　骨への 同位体の付着に作用して、同位体の組織性結合を妨げ、その解離を促進するのに 有効な方法はない。

このことから、血液中及び他の細胞外部のラジオストロンチウムを安定した錯体 の形態で結合することのできる非常に有効的なヒト及び献用の医薬品について研 究が行われている。これにより、同位体の組織性付着が妨げられ、また生体から の自然な排泄（便、尿）が可能となろう。

このような薬剤には以下の要件が規定されている。

（ａ）　１体の生成は、多量に存在している共在する（　ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ 　）イオン（例えばＣａ”、Ｎａ’、に゛等）及び配位子の存在下でも生物系で 生じる。

（ｂ）　薬剤の毒性は許容し得るほど低い（広範な有効性）。

（ｃ）　薬剤は水溶性である。

（ｄ）　薬剤を非経口投与することもできる。

錯体化学が急速な進歩を遂げ始めた５０年代始めには、簡単に入手できる有機配 位子及び無機配位子と錯体を生成しないか又は安定度定数（生成定数）が非常に 低く、金属イオンと配位子との静電相互関係のみにより維持されているアルカリ 金属及びアルカリ土類金属の錯体を無視して、主に遷移金属の錯体が研究されて いた。この概念は６０年代後半の“クラウンエーテル”及び“クリプテート”配 位子の発見により打ち砕かれた。

クラウンエーテルは主にドナー原子として酸素原子を含んでいるが、クリブテー トは酸素及び窒素の供与体を含んでいる。これらは構造上うまく寸法が規定され た空孔内に取り込まれた金属イオンを保持している。一定寸法の金属のみがこれ らの型の配位子と安定した錯体を生成することができる。従って、クラウンエー テル及びクリブテートは公知の配位子より遥かに特異的である。これらの配位子 のアルカリ土類金属水溶液との生成定数（１０ｇＫ　）を表工に示す（Ｃｏｏｒ ｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏ ｍｐｏｕｎｃｌｓ。

Ｅｄ、　［１；、＾、　Ｍｅｌｓｏｎ、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７ ９）　。

艮± 配位子　Ｃａ”　Ｓｒ”　Ｂａ” １５−クラウン−５０，５２，７２３，８７ジシクロへキシル−１８−クラウン −６０，４２，６４３，２７ジベンゾー１８−クラウン−６１，００１，９５１ ，１０−ジアザ−４，７，１３，１６−チトラーオキシシクローオクタデカン　 ２．５６　２．９７クリブテートー（２，１，１＞　２．５０　２．００　２． ００クリプテート−（２，２，ｉ）　６．９５　７．３５　６．３０クリプテー トー（２，２，２）　４．４０　８．００　９．５０クリブテート（３，２，２ ）　２．００　３．４０　６．００クリプテートー（３，３，２）　２．００　 ２．００　３．６５表■のデータは配位子の“空孔”の寸法が生成定数にかなり 作用していることを示している。場合によって、例えばクリブテートー（２，２ ，２）の場合、Ｓｒ”での生成定数はＣａ”での生成定数より遥かに高くなって いる。

上記データが得られたことから、５ｒ−８５，Ｒａ−２２４，Ｐｂ−２１２゜Ｂ ａ−１４０，Ｌａ−１４０同位体の生体からの除去について、配位子クリブチ− ）−（２，２，２）（４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１゜１ ０−ジアザビシクロ−／Ｓ、８．８／−ヘキサコサン）と使用して動物実験を行 った（Ｗ、Ｈ，Ｍｊｉｌｌｅｒ、　Ｎａｔｕｒｗｉｓｓ、　５７．２４８／１９ ７０／；　Ｎ、１１．　Ｍｉｌｌｅｒ　ａｎｄ　ＩＡ、＾、　Ｍｉｌｌｅｒ、　 Ｎａｔｕｒｗｉｓｓ、　６１．４５５／１９７４／；　ＪＨ，Ｍｉｉｌｌｅｒ　 ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｗｉｓｓ、　６４．９６／１９７７７’；　Ｊ。

Ｋｎａｊｆｌ　ｅｔ　ｉｆ、、１２ｔｈ　＾ｎｎ、Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ＥＳ ＲＢ、Ｂｕｄａｐｅｓｔ。

１９７６；　Ｊ、Ｂａｒｓｃｈ、Ｊ、にｅｉｓｌｅｒ　ａｎｄ　Ｚ、５ｚｏｔ、 Ｎｕｋｌｅｏｎｉｋａ輩、３０５／１９７８／）、金属錯体をｉｎ　ｖｉｔｒｏ 生成し、次いで皮下投与して、錯体の排出を調査するというコンセプトにより、 実験結果の価値は下がった。これらの実験により、既に動物中に存在している放 射性同位体が、その後投与された配位子とｉｎ　ｖｉｖｏｉ形成反応を生じ、自 然な排泄方法で生体から解離され得る安定した錯体になるどころか、放射性金属 及び配位子から外部で生成された錯体の解離が複雑な生物系では生じないという ことだけが証明され得た。実際の経験に基づき、配位子化合物が配位子自体より 錯体形態での方が遥かに毒性が小さいことに留意すべきである。

公知の錯体とは対照的に、単環クリブテートから合成した１、１０−ジアザ−４ ，７，１３，１６−チトラオキサシクロオクタデカン〜Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸の希土 類金属の錯体の生成定数は、原子数が増す（イオン寸法が小さくなる）と共に低 減した。しかしながら、Ｃａ”及びＳｒ”との錯体の生成定数は実験誤差の範囲 内において同様である（各々８．３９及び８．２９）　（Ｃ，＾、　Ｃｈａｎｇ 。

Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｂｅｖ、　２５．３５５／１９８６／）が、非環状アミノポリ カルボン酸の錯体（ＥＤＴ＾、エチレンジアミンテトラ酸［ＩＱ、ＤＴＰ＾。

ジエチレントリアミンペンタ酢酸等）はＳｒ”よりＣａ”との方がかなり安定し ている。

本発明のｊ］的は、好まシ、＜は官【Ｉ大員環に結合して錯体の１ｎｖｉｖｏ安 定性に１を用するために、嘔環クリブチ・−１・配位ｒ及びそｈらの木１体を製 造することであった。最終［］的は、フジオス１〜ロンチウム、場合によっては 他の放躬性金、又の同位体と生体かハ）除去するのにａｌ−た誘導体と得る−と でりる。、幾つかの実験データから、１，４．１０ｊ３−テ１−ラオキ丈乙１６ −ジアサふクロオクタテカンーＮ、Ｎ’−シマロン酸、７）テトうｆ　）　’− ｉウム塩登ベースとする活性剤が、動物Ｊ）体内・フ）種２の部位（腹膜腔、皮 下間質組織、肺）に投与されたラジオスｌ−■コンチウム及びラジオセリウムの 排泄を促進し得ることが証明された。

本発明の方法は、１．４．１０，１．３−チトラオキサー７．１０−ジアザシク ロオクタデカンシマロン酸塩を含んでいる組成物の新規製３な方法からなる。

このような化合物の製造はＦ、　ｄｅ　Ｊｏｎｇ等により説明されている（Ｒｅ ｃｌ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｂｉ＋ｎ、　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、　１０２．１６４１７ ３７’１９８３／）。この方法では、水素原子を窒素原子と置換するために１、 ．４．１０．１３−テトラオキサ−７、ｌＯ−ジアザシクロオクタデカンをα− ハロゲン化メチルマロネートエステルと反応させ、次いでエステルをリチウム塩 に加水分解している。

水素原子を窒素原子と置換するには、α−臭素化ジナト１１ウムマロ主−１がα −ハロゲン化メ千ルマロオ・−トより好まＩ−いことが判明した。この場合加水 分解は不要であり、水溶性塩が直接得られる。更には、ナトリウム塩はリチウム 塩とは対照的に吸湿性がなく、従って医薬組成物等の製造にはより好都合な活性 成分である。リチウム塩に対するナトリウム塩の他の利点は、価格が安いことで ある。

本発明方法においては、　１，４，１．０．１３−テトラオキシ−７，１６−ジ アザシクロオクタデカンを、２−ブロモマロン酸ジナトリウム塩と反応させて、 １．４，１０．１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカ＞′− Ｎ、Ｎ’−シマロン酸テトラナトリウム塩を含んでいる活性剤を製造する。好ま しくは７０〜８０℃の弱アルカリ性水性媒体中で反応を実施する０反応混合物の アルカリ度をフェノールフタレイン指示薬で適当に検査し、反応中は混合物を淡 いピンク色に調整して、この状態を維持する。

１．４，１０．１３−テトラオキシ−７，１６−ジアザシクロオクタデカンーＮ 、Ｎ’−シマロン酸テトラナトリウム塩を含んでいる活性剤は、生体内に取り込 まれた放射性金属同位体、主にラジオストロンチウム及びラジオセリウムを結合 することができる。　ｉｎ　ｖｉｖｏ生成した安定した錯体を、自然な方法でこ の錯体の形態にて体内から解離することができる。　本発明の医薬組成物は、本 発明方法に基づき製造した１、４，１０．１３−テトラオキサ−７，１６−ジア ザシクロオクタデカンーＮ、Ｎ’−シマロン酸テトラナトリウム塩を含む活性成 分と、医薬として許容される担体く例えば正生理的食塩水（ｎｏｒ＋ｌ１ａｌｓ ａｌｉｎｅ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）又は５容量％のグルコース溶液）を含んでいる 。

組成物は、好ましくは５容量％のグルコース溶液と混合した活性成分を１００〜 ５００ｍｇはど、好ましくは２５０１はど含んでいる。

組成物の治恒力は動物実験により実証された。このようにして最小致死量及び平 均致死量（ＬＤ、　、　、及びＬＤｓｏ　）が設定された。

致死量を算出するために、濃度を増しながら活性成分を動物の静脈に投与した。

３０日以内の死亡率から最小致死量及び平均致死量を算出した。実施例１に基づ いて製造した１、４，１０．１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオク タデカンーＮ、Ｎ’−シマロン酸テトラナトリウム（ＤＭＣＲＹＰ）塩ｘＮａＢ ｒ　（ｘ＝２．５〜８）を含んでいる活性剤の体重１ｋｇ当たりのＬＤ、。７３ ゜値は１．０５ｍｍｏｌｅであった。いずれの場合でも、この実験ではこの用量 の１０分の１を各動物に投与した。

ＤＭＣＲＹＰの　に　につい　の　゛のノ１惣圭ｎ駁七 ＤＭＣＲＹＰ活性成分を含んでいる医薬組成物を“ＰＴＲ−２３”で表した０組 成物は、担体、好ましくは滅菌した正生理的食塩水又は５重量％のグルコース溶 液を含んでいた。担体ｌ　ｅｍ３当たりの好ましい活性剤の比は１００〜５００ ｍｇであった。

体内からのラジオストロンチウム及び希土類金属のラジオセリウムの解離の強化 に対するＤＭＣＲＹＰの作用を試験するために、オス及びメスのスイスマウス並 びにウィスターラットを選択した。実験は一般に、放射能が３７〜５４ｋＢＱ（ １〜２μＣｉ）のラジオストロンチウム（”５ｒＣＩ□）又はラジオセリウムく １″’　ＣｅＣｌ　、　）を動物の体内の種々の部位〈腹Ｈ，腔、皮下間質組織 、肺）に投与し、次いで１回の注射で１００μ５ｏｌｅ／ｋｇの活性剤を導入す るように、３０〜６０分後にＰＴＲ−２３を静脈注射して実施した。比較試験で は、公知のポリアミノポリカルボン酸型解離剤、ＤＴＰ＾（ジエチレントリアミ ノペンタ酢Ｒ）のカルシウム−トリナトリウム塩（Ｈｅｙｌ　ａｎｄ　Ｃｏ、、 ベルリン）を等モル濃度で使用した。１〜４日毎に体全体の放射能を測定するこ とにより動物体内での残留同位体の量を算定して、導入１．た放射能の％で表し た。

腹膜腔内に導入された５ｒ−８５同位体の排泄強化に対するＰＴＲ−２３の１回 の静脈投与（０日）の作用を第１図に示す。第１図は動物体内の残留同位体のパ ーセンテージ（体全体の残留率）を実験日に対してプロットしたものである。同 位体投与から３０分後に行った本発明の化合物による処理の有効性は対応する曲 線の急降下に示されている。１日目に３５．８％に達したが、この値は対照動物 の５ｒ−８５含量７３．２％の半分未満である。この比率は実験を通じてばらつ きがなく　、ＰＴＲ−２３で処理した後には未処理の対照の４５，５％とは対照 的に２１２％に達した。この一連の実験は更に、解離剤ＤＴＰＡが動物の体内か らのＳｒ同位体の除去には効果がないことを示している（＾、　Ｃａｔｓｃｈ： 　ＤｅｋｏｒｐｏｒｉｅｒｕｎＢ　ｒａｄｉｏａｋｔｉｖｅｒｕｎｄ　５ｔａｂ ｉｌｅｒ　Ｍｅｔａｌ！１ｏｎｅｎ、　Ｋ、　Ｔｈｉｅｍｉｇ　Ｖｅｒｌａｇ、 　Ｍｉｉｎｃｈｅｎ。

１９６Ｂ）　。

本発明を特に以下の実施例により説明する。以下の実施例は本発明の範囲を制限 するものではない。

実施例１は活性剤の製造を示している。実施例２〜実施例６はこの活性剤から製 造した医薬組成物の治癒力を示している。

実施例１ １．４，１０Ｊ３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカンーＮ、 Ｎ’−シマロン酸テトラナトリウム塩（［）ＭＣＲＹＰ）を含む活性剤の製造 ２．８０ｇ＜１５．３ｍｍｏｉｅ）の２−ブロモマロン酸を２ｃｍ’の水に溶解 し、１．５〜２８８ａＯＢ溶液を加えてこの溶液を滴定した。フェノールフタレ イン指示薬を１滴加えると淡いピンク色になった。１．ＯＯｇ（３，８１ｍｍｏ ｌｅ＞の１．４，１０．１３−テトラオキシ−７，１６−ジアザシクロオクタデ カン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ　２２．Ｍｅｒｃｋ）を）８液に加えた。反応混合物 を７５〜８０℃で１４時間維持する一方、８．５５ｃｔａｆｆの１．８７３８　 ＮｉＯＨ溶液をビユレットから滴下してピンク色を維持した１次いで溶液を真空 蒸発させ、尚８０℃の水浴上で６時間真空脱水した。残留物を１５０１のジクロ ルメタンで捕集し、沢通し、３度ジクロルメタンで抽出し、窒素流で乾燥した。

材料がそれほど溶解しなくなるまで（１５回〜１７回）無水エタノールで白色固 形生成物を抽出した。抽出中に白色の沈積物が抽出物から沈澱した。エタノール 抽出物を蒸発し、ジクロルメタンで捕集し、濾過し、３度ジクロルメタンで抽出 し、窒素流で乾燥した。生成物の収量は１．４４７ｇであった。

ジクロルメタン抽出物を窒素流で蒸発すると、吸湿性の高い帯黄色の結晶が０． ３５７ｇ得られた。

エタノール抽出による残留物（白色の沈澱物）を２０ｃｍ’の水に溶解し、２０ 分間８０℃に維持した。溶液を真空蒸発し、尚８０℃の水浴上で５時間真空脱水 した。他の処理は上述した通りである。エタノール抽出物を真空蒸発し、ジクロ ルメタンで捕集し、−過して、窒素流で乾燥した。　０．４３０Ｂの固体が得ら れた。

エタノール抽出物からの生成物を結合して、エタノールに懸濁して、７０℃で３ ０分間撹拌した０次いでこの混合物を蒸発させ、ジクロルメタンで捕集し、濾過 して、窒素流で乾燥した。生成物の買置は５８％の収率で１．８３０ｇであった 。

生成物はく３３重量？６の臭化ナトリウムを含んでいる）１，４，１０゜１３− テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカンーＮ、Ｎ’−シマロン酸テ トラナトリウム塩と臭化ナトリウムとの複塩である。

■ 特性ＩＲバンド（ＫＢｒ）、　ｃ蒙−寞・２９５０．２８６８（＋ｅ、シ／Ｃ− Ｈ／）１６０５（ｖｓ、　ν／ＣＯＯ八、） １４３０（論、ν　／ＣＯＯ，） 特性未確認（ｕｎｉｃｉｅｎｔｉｆｉｅｄ）　ＩＲバンド：１３５０（ｓ）　、 １３２０（ｓ）　、１０１０９５（ｓ）９２８（ ’ＨＮＭＲデータ（Ｄ２０）　、ｐｐ＋ｏ　：２．９２（ｔ、８Ｈ，Ｎ−Ｃｌ１ ２） ３．６３（ｔ、８Ｈ，０−Ｃ１１２） ３．７０（ｓｇ、８Ｈ，０−ＣＲ２−ＣＢｚ−０）４．００（ｓｇ、２Ｈ，Ｎ− Ｃ）ｌ）。

丞」Ｌ１ニ１よく溶ける。

実施例２ メスのウィスターラットでの結果を第２図に示す。実験プロセスは前記の説明通 りであり、また第１図と同様に表記する。唯一の相違点はＩＩＩＭ腔内への同位 体の導入がら６゜日後に活性剤を静脈投与していることである０本発明の組成物 はラットの場合更に効果的である。新規鎧体刑を使用した結果、処理後１日目に は動物体内のラジオストロンチラムの量が、３倍を上回る対照の６９．６％と比 較して２２．０％に低下した。マウスで得られた結果と同様に、曲線間の比率は 実験を通じてばらつきがなく、試験終了時には処理を施した動物及び対照動物で の残留率がそれぞれ１３゜５％及び３６．８％に達した。ＤＴＰＡで処理したグ ループでの残留値は対照での値より低かったが、その差は統計的に！味のあるも のではなかった。

活性剤が同位体投与から６０分後に血液流中に取り込まれると、組成物ＰＴＲ− ２３が腹膜腔内に投与された５ｒ−８５の解離をかなり促進し、それにより比較 的少量の同位体を１度投与された動物体内の放射性同位体の量が低減することを 実施例２の実験データは明示していた。

実施例３ この一連の実験では、ＰＴＲ−２３を１度静脈処理することにより、皮膚又は皮 下間質組織に入り込んだラジオストロンチウムの解離の可能性を調査したく第３ ０）。

結果は、表皮の傷口（穿刺、挫傷、切傷）から入り込んだラジオストロンチウム の量がＰＴＲ−２３組成物によりＷｉ著に低減することを示していた。感染から ３０分後に処理すると、１回目での動物の体全体の残留値は対照の５６．９％と は対照的に３１，５％であった（はぼ５０％良好であった）、この比率は実験を 通じてばらつきがなかった。　ＤＴＰＡで処理しても効果はなかった。

実施例４ 第４図の体全体の残留曲線は、組成物ＰＴＲ−２３の静脈又は腹膜組織内投与後 での気管を通じてウィスターラットの肺に取り込まれたラジオストロンチウムの 除去に関する。活性剤の有効性が投与経路に左右されない、即ち静脈処理でも腹 膜組織内処理でも同一の効果が得られることが実験データにより多義的に証明さ れた。

Ｓｒ解離促進に対する本発明の組成物の作用を第４図の下方２つの曲線に示す、 肺に取り込まれたＳｒ同位体の量が上記組成物の投与後に急激に減少しているこ ともわかる。１回目に同位体の量は４８，２％に低下した。一方対照での同位体 の量は８８，３％であった。１８８回目最も大きな差が認められ、その時点での 処理したグループ及び対照グループでの残留値はそれぞれ２８，６％及び５８， ７％であった。

実施例５ 本発明の解離剤の用量による作用をスイスマウスで測定した。第５図の残留曲線 は、腹膜に取り込まれたＳｒ同位体の排泄後の（１０〜１００μａｏｌｅｚ’ｋ ｓの）活性剤濃度での量を示している。１０μｍｏｌｅ／ｋｇと低い濃度では体 内に残留した同位体の量が対照での同位体の量よりがなり少ないことが実験デー ・夕から判明した。効果は用量と共に増したが、５０μｍｏｌｅ、’ｋｇを越え ると、実験終了時（３００回目での残留値が対照の場合で４０．６％、それから 用量が増す順に３４．３％。

２８．３％、　２５．２％、　２３．９％、　２１．８％となっていることでわ がるように、排泄強化は活性剤の量に比例しなくなった。従って、ラジオストロ 〉チウムの内部感染を治療するには、少なめの用量を繰り返し投与するのが穏当 であるように思われる。

実施例６ ラジオストロンチウム以外の放射性金属、主に希土類金属であるセリｒ’）ムー １４４の動物の体内からの除去について本発明の医薬組成物を試験し六二、セリ ウム・−１４４同位体をメスのスイスマウスの腹膜に導入した。３０分後にこの マウスを１００μ障０１Ｑ７’ｋｉ）のＰＴＲ−２３又はＤＴＰＡで静脈処理し ２な。

２８目及び４日口に、、１文処理を繰り返した。結果を第６図に示す、同位体の 排泄に対する体全体の残留特性は、動物からの活性同位体の解離が対照グループ では比較的ゆっくりと行われていることを示していた。ＤＴＰＡによる１回目の 処理により２日目には残留値が僅かに減少した（８５．９％に対して７２．８％ ）が、２回目及び３回目の処理では効果はなかった。即ちその後の２つの曲線の 流れは同一であった。

それに反して本発明の組成物の投与後２回目く２日目の処理時）の体内残留放射 能値は上記の８５，９％とは対照的に僅かに５６．２％であった。２回目及び３ 回目の処理を行うことにより差は７日目まで広がった。７日目でのＰＴＲ’−２ ３グループでの量が３３，４％であるのに対して対照での量は７６．３％、（即 ち前者の約２倍半であった）、この時点からは排泄（解離）速度は同一となり、 従って曲線の流れは平行になった。

１．４４０．１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカンーＮ、 Ｎ”−ジマロ〉酸テトラナトリウム塩（ＤＭＣＲＹＰ）を含んでいる組成￥′！ ５（ＰＴＲ−２３）がラジオストロンチウム及びラジオセリウムの可動化に好ま しく作用することが実施夙により多義的に証明さり、大：、この組成物は、放射 性同位体が腹膜腔、皮下間質組織又は肺に入り込んだ場合に有効である。数百匹 の試験用動物について調査したところ、有害な副作用がないことが判明し、従っ て本発明の組成物は放射性同位体に汚染された患者の治療に適していると期待さ れる。

表■のデータにより結論付けられているように、生体からのラジオストロンチウ ムの除去についてのクリブテート−（２，２，２）配位子による初期の研究では 、ｉｌ　ｖｉｔｒｏ生成した金属／配位子錯体を体内に投与したときの挙動しか 調査しなかった（Ｍｊｌｌｅｒ、　１９７０；　５ｔｉｌｌｅｒ　ｅＬ　ａｌ、 、　１９７４　ａｎｄ　１９７７；にｎａｊｆｌ　ｅｔ　ａｌ、、　１９７６） 、　Ｊ、　Ｂａｔｓｃｈ等（Ｎｕｋｌｅｏｎｉｋａ　２３゜３０５／１９７Ｂ／ ）だけが、ラジオストロンチウムをラットの静脈に投与し、それから０．５時間 、２時間、４時間、２４時間、４８時間、７２時間、１９２時間及び２１６時間 後にクリブテート−（２゜２．２）を腹膜内で処理して検査する実験プロセスを 報告している。かなりの解離を達成するには、動物１匹当たり１０〜８０ＩＩ＋ ８と非常に多量の活性剤が必要である。これは半致死量（ＬＤｓ。７．。）と同 等、更にはそれと上回る量である。　Ｌｌｌ、。に関してのラットに対するクリ ブテート−（２，２，２）の急性毒性は２９２μｍｏｌｅ／ｋｇであることを明 記すべきである（１．Ｃ，Ｒ，Ｐ。

Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ。２０．　ｐ、　７６／１９７２／几これらの処 理の場合でも残留率の低減は決して１０〜・１２％を上回ることはなかった。こ れに対して本発明の組成物では半致死１の１／１０の量でラットの放射能Ｉが４ ９，６％まで低減しく実施例２及び第６図参照）、本発明の組成物の効能が非常 に好ましいことを示している。

処理後の日数 ＦＩＧ、４ 処理後の日数 ＦＩＧ、　２ ！に！１ｍ後の日数 処理後の日数 ＦＩＧ、５ 処理後の日数 １”ｌＧ、６ 国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロオクタデカン を２−ブロモマロン酸ジナトリウム塩と反応させて、得られた生成物を単離する ことを特徴とする、放射性同位体を生体から解離するのに適した活性剤の製造方 法。
2. ２．７０〜８０℃の弱アルカリ性水性媒体中で反応を実施することを特徴とする 請求項１に記載の方法。
3. ３．フェノールフタレイン指示薬を系に加えて反応混合物のアルカリ度を検査し 、反応中は混合物を淡いピンク色に維持することを特徴とする請求項１又は２に 記載の方法。
4. ４．請求項１から３のいずれか一項に記載の方法に基づき製造した活性剤からな ることを特徴とする放射性金属同位体を生体から解離するための医薬組成物。
5. ５．滅菌した正生理的食塩水又は５容量％のグルコース溶液である担体を更に含 んでいることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
6. ６．５容量％のグルコース溶液である担体１ｃｍ３中に溶解した１００〜５００ ｍｇの活性剤を含んでいることを特徴とする請求項４又は５に記載の医薬組成物 。