【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
心房ペプチド誘導体
技術的分野
本発明は、有用な血圧降下、ナトリウム排泄増加、利尿腎血管拡張、腎臓保護、
血管緊張低下及び平滑筋弛緩活性を示す心房ナトリウム排泄増加ポリペプチド（
ＡＮＰ）の誘導体に係わる。
発明の背景
従東、高血圧症は疾患因子が明瞭なものと曖昧なしのとに分類されている。疾患
因子が明瞭な高血圧症は、二次性高血圧症としても知られており、主に腎疾患、
内分泌疾患、妊娠中毒症、動脈塞栓症、アテローム性動脈硬化症、中枢神経系疾
患等によって惹起される高血圧症である。二次性高血圧症の状態は疾患因子の治
療によって改善することができる。
しかし、全高血圧症患者の８０〜９０％は、通常本態性高血圧症とし、て知られ
ている、疾患因子の曖昧な高血圧症に罹患している０本態性高血圧症患者の治療
は、症状を軽減する降圧利尿剤または血管拡張剤のような薬剤の悪い影響を受け
てきた。上記のような抗高血圧剤を用いた場合は通常、目眩、疲労、悪心、呼吸
困難、頭痛、動悸、轡症状及び不能症状を含めた副作用が生起する。
最近、α−ヒｌ−心心房ポリベグトドα−ｈＡＮＰ）がヒトのｌｃ〜房から単離
され、式：
％式％
を有する、アミノ酸２８個から成るポリペプチドであると確認された。
α−１１＾ＮＰは、目標組織中の細胞の形質膜上に位置する特定レセプターと反
応してヒトにおける幾つかの血行力学的及び代謝的事象を実現するペプチドホル
モンである。このようなα−ｈＡＮＰは、高血圧症、−血性心不全、硬変症、腎
不全、脳水腫の制御、及び正常な細胞外液体積の維持に関与する物質の一つであ
ることが示唆されている。また、α−ｈＡＮＰの利尿作用は降圧利尿剤として用
いられるフロセミドの利尿作用より約１０ＱＯ倍強いことが報告されている。更
に、α−ｈＡＮＰが尿のナトリウム濃度を高め、かつ尿量を増すことも判明して
いる。
公知のα−ｈＡＮＰ類似化合物はそのα−ｈＡＮＰレセプターへの親和性と良く
相関する生物学的効力を示すことが報告されている（Ｊａｃｏｂｓ、 Ｊ、 Ｌ
； Ｖｌａｓｕｋ、 Ｇ、 Ｐ、 ； Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ。
Ｈ，、Ｅｎ ｏｃｒｉｎｏｌｏ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｃｌ１ｎｉｃ
ｓ ｏｒ Ｎｏｒｔｈ静ｅｒｉｅａ、 １６．６３−７７ （１９８７））、
Ｌかし、治療に有用な効力及び作用持続時間を有する、化学的に安定で、また酵
素（３関しても安定なα−ｈＡＮＰまたはその誘導体は市販されてＶ）ない、こ
のため、上記のような好ましい特性を有するα−ｈＡＮＰｔ＊導体の探求が盛ん
に為されてきた。加えて、ＡＮＰが細胞形質膜レセプターと結合し、更にはレセ
プターを占有してそれにより生理活性を引き出している領域を特定するには、そ
のような八ＨＰの類似化合物を製造することが望ましいと考えられる。米国特許
第４，７５７，０４８号は、８〜２５個のアミノ酸残基から成る様々な大きさの
α−ｈＡＮＰ類似化合物を開示している０本発明の化合物は、先行技術による上
記化合物とは幾つかの重要な点で異なり、特にそのアミノ酸配列と＝ ｃＧＭＰ
のレセプター媒介合成を誘発する能力とにおいて相違は明らかである。そのうえ
、公知の＾ＨＰ類似化合物には、本発明の説明に述べたようにＣ末端部分でアミ
ノ酸配列が切れた状態でジスルフィド環に含まれることを特徴とするものは無い
。
発明の概要
本発明は、有用な血圧降下、ナトリウム排泄増加、利尿、腎血管拡張、腎臓保護
、平滑筋弛緩及び血管緊張低下活性を示す新規なペプチドを提供する０本発明の
化合物には、アミノ酸配列：
を有する生理的に活性なペプチドまたはその薬剤学的に許容可能な塩、エステル
もしくはアミドが含まれる。
上記式中、
Ｒ１は水素、アセチル＾ｒｇ、＾ｈａ、＾ｒｇ、 Ｃｉｔ、 Ｈｉｓ、 Ｌｙｓ
、 Ｏｒｎ及び５ｅｒ−Ｓｅｒの中から選択され、Ｒ２は硫黄含有基であり、
Ｒ３は疎水性アミノ酸またはジペプチドであり、Ｒ４はジペプチドスペーサーで
あるか、またはジペプチドスペーサーに加えて塩基性アミノ酸残基も含むトリペ
プチドであり、
Ｒ５は疎水性アミノ酸であり、
Ｒ６はアミノ酸３個以下のペプチドであり、Ｒ７はＣｈｉ、Ｐｈｅ、 Ｃｈａ−
＾ｒｇ、Ｐｈｅ−＾「ｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ−＾ｒｇ、 Ｐｂｅ−（Ｄ）から選択さ
れ、
Ｒｓは硫黄含有基である。
本発明は、治療に有効な量の式（１）のポリペプチドと、薬剤学的に許容可能な
キャリヤまたは稀釈剤とを含有する組成物にも係わる。
発明の詳細な説明
本発明は、有用な血圧降下、ナトリウム排泄増加、利尿、腎血管拡張、腎臓保護
、平滑筋弛緩及び血管緊張低下活性を示す新規なペプチドを提供する０本発明の
化合物には、アミノ酸配列ニ
スチルもしくはアミドが含まれ、その際上記式中の８１は水素、アセチル＾「ｇ
、八ｈａ、＾ｒｇ、Ｃｉｔ、旧ｓ、 Ｌｙｓ、 Ｏｒｎ及び５ｅｒ−Ｓｅｒの中
から選択され、好ましくは水素（Ｒ２がＮｐｍの場合）か、または塩基性アミノ
酸であり、Ｒ２は硫黄含有基であり、
Ｒ３は、例えばＰｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ、（Ｄ）Ｐｈｇ
、 Ｃｈａ、（Ｄ）Ｃｈａ、Ｃｈｇ、 Ｃｈａ−（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）＾１ａ−
Ｃｈａ、＾ｒｇ−Ｃｈａ、Ｐｉｅ、Ｔｉｅ及び３，５−ショートＴｙｒ（３，５
−１ｚＴｙｒ）などの疎水性アミノ酸またはジペプチドで、好ましくはシクロア
ルキル基を含む疎水性アミノ酸であり、
Ｒ４は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙまたは（Ｄ）＾Ｉａ−＾１ａのようなジペプチドスペー
サーであるか、またはジペプチドスペーサーＸと塩基性アミノ酸Ｙとから成る弐
Ｘ−Ｙのトリペプチド、即ち例えばＧｌｙ−Ｇｌ、−＾ｒｇ、 Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−（Ｄ）＾ｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、 Ｇｌｙ−＾ｒｇ−＾ｒｇ、（Ｄ）
＾Ｉａ−＾ｒｇ−＾ｒｇ、（Ｄ）＾１ａ−＾ｌａ−＾「ｇ及び（Ｄ）＾１ａ−（
Ｄ）＾Ｉａ−＾ｒｇなどであり、
Ｒｓは疎水性アミノ酸であり、
Ｒ６は、＾ｓｐ−＾ｒｇ−１１ｅ、（Ｄ）＾ｓｐ−＾ｒｇ−１１ｅ、＾ｓｐ−＾
「ｇ−（［１）Ｉｌｅ、β＾ｓｐ−＾ｒｇ１１ｅ、＾ｓｐ−＾ｒｇ−＾１ｍ、＾
８ｐ−＾ｒｇ−Ｎｖａ、＾ｓｐ−＾１ａ−１１ｅ。
Ｇ １−ｕ−＾ｒｇ−１１ｅ、旧３−＾ｒｇ−１１ｅまたは＾１ａ−＾ｒｇ−１
１ｅといったアミノ酸３個以下のペプチドであり、
Ｒ７はＣｈｉ、 Ｐｈｅ、 Ｃｈａ−Ａｒｇ、 Ｐｈｅ−Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ
−＾ｒｇ、 Ｐｈｅ−（Ｄ）！
＾ｒｇ、 Ｐｈｅ−Ａｒｇ、 Ｌｅｕ−Ａｒｇ、＾１ａ−＾ｒｇ、Ａｒ「及びＧ
ｌ、−＾１ｍの中から選択され、
Ｒｓは硫黄含有基である。
本発明の医薬組成物には、治療に有効な量の式（１）のポリペプチドと、薬剤学
的に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤とを含有する組成物が含まれる。
本発明の好ましい化合物の代表例として、次のポリペプチドとその薬剤学的に許
容可能な塩、エステル及びアミドｘｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａｌａ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＡＳｐ−Ａｒ（ｉ−１１ｓ−Ｐｈａ−Ａｒｇ−ｃ
３／５−ＮＨQ；
５ｅｒ−５ａｒ−Ｃｙｓ −Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１＠−Ａｓｐ
−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｓｅ ｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ −Ｃ
ｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ −Ａｒｇ −Ｘ ｌｅ −Ａｓ ｐ−Ａｒｇ−ｒ ｌ
ｅ−Ｃｈａ−Ａｒｇ−Ｃｙ刀@；
Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−ｋｒｑ−
工１ｅ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ）！２ ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｄ） Ａ
ｌａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ａ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２G
Ａｒｇ−Ｃｙｓ −Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ
（ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；５ｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−（ＤＩＡｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃ
ｙｓ；Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１
１ａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｃｙ ｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ −Ｇｌｙ−Ｇ ｌ
ｙ−Ａｒｇ−Ｘ １ｅ−Ａｓｐ−Ａ ｒｑ−工１ｅ −Ｐ ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙ
ｓ ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ −Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−
Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙａ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−（
Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｉｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−丁１
ｅ−Ａｇｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−八ｙｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙ
ｓ−Ｐｈｆ！−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−４１ｅ−八ｓｐ−Ａｒｇ ｌ１ｓ−Ｐｈｅ−八
ｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；！（１ｓ−Ｃｙｒ＋−Ｃｂａ貧；］、］ｙ−Ｇｌｙ−八
ｒｇ−１１へ−八ｓｐ八ｒｇ−’、（ｌｅ−Ｐ’ｎｅ・−ｋｒｇ−ＣＹ３−Ｎ１
３；Ａｒｑ−Ｃｙ３．−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−へＳｐ−へ
ｒｑ −工１ｅニーＰｈｅ−Ａｒｑ−Ｃｙａ−’ＮＨ７；ＣＩ／ｉ’−Ｃｈａ−
−Ｇｌ、７ Ｇ１．ｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１：ｌｃ Ｐｌ）ｅ
−八ｒｑ 〜Ｃ”５−Ｎ１−１２；０ｒｎ−（二ｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇコｙ
−Ａｒｇ−１１ｑ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｘｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｑ−Ｃｙｓ−Ｎ１３
；Ｊアケナ剪、・
ムＱ番ｉ夛ηンｇ−Ｃｙｓ−ｃｈａ、−Ｇｉｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１，ｅ−へ
５ｐ−へ］′９−丁〕ｅ−ＩＦｈｅ−八ｒ（Ｊ−Ｃ：／９−PＮＨ２；
Ｃｊ、ｔ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−４１ｅ−Ａｓｐ−八ｒｇ
−１，１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｂａ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−八ｒｑ −Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｑ−Ｉｌｅ−ｐｈｅ−ＣｙＳ−Ｎ
１３；ｘｒｇ−Ｃｙｓ−３、５−ｌ２Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌ−ｙ−Ａｒｇ−Ｉ
１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ１３@；
Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇ １ｙ−Ａｒｑ −Ｉ ｌｅ−Ａｓｐ−Ａ
ｒｇ −Ｉ ｌｅ−Ａｗｇ−Ｃｙ ５−Ｎ１３ ；八ｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇ
］、ｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−１１，ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
−Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ａｒｇ−Ｃｙ５−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇ ｌｙ−Ａｒｇ−Ｉ
ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ −Ｇ ］、］ｙ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｎ１３
G
Ａｒｇ−Ｃｙｓ −Ｃｈａ −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ−（Ｄ ）Ａ
ｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ１３@；
（Ｄ）八ｒｑ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ａ
ｒｑ−Ｉ］、ｅ−Ｐｈｅ−へｒｇ−ＣＹＳ−ＮＨ２；八ｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈｑ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−
Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−
Δｓｐ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−ｃＹ８−Ｎ１３；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−
（Ｄ ） Ｃｈａ −Ｇ ｉｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ−ＡＦｌｐ−Ａｒｇ
−Ｘ １ｅ−Ｐｈｅ−ＡＸ？９−Ｃｙｓ |Ｎ１３ ；
Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−へｒ９−工１ｅ−Ａｌａ−八ｒ ９
− Ｉ ｌ ｅ −Ａ ｌ ａ、−Ａ ｒ ９− ＣＹ ８@；
Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−人ｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−
１１’ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−（Ｄ）へｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ
；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｉｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１ｉｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ
−■”ｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；Ｓｅ ｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ −Ｐｈｅ
−Ｇ １ｙ−Ｇｌ ｙ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ １ｅ−Ｐｈｅ
−Ａｒｇ−Ｃｙ幻ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−（Ｄ）
Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ）１２；Ｃｙｓ−Ｃｈａ
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−八］、ａ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ｃｙａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓ
ｐ−Ａｌａ−Ｉコ、ｅ−Ｐｂｅ−八ｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−詰ｓｐ−へｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃ
ｙｓ−Ｎ１３；Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌ、ｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−
Ａｒｇ−＜Ｄ）Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−八ｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｃｙｓ −Ｃｈ、ａ
−Ｇ Ａｙ−Ｇｌｙ−Ａ ｒｇ−Ｎｖａ −Ａｓ ｐ−Ａｒｇ−Ｎｖａ −Ｐ
ｈ ｅ−Ａｒｇ−Ｃｙ ５−Ｎ１３ G
Ｃｙｓ −（Ｄ ） Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ−Ａｓｐ−Ａ
ｒｇ−Ｉ ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ１３ ；Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−人ｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｒｇ−
Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−
Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ）Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ｍｐａ−Ｃｈａ−（
ＤＩＡｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−１１ｅ−八ｓｐ−Ａｒｇ（ｌｅ（’ｈｅ−Ａｒｇ
−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ７Ａｓｐ
−へｒ９−工１ｅ−Ｌｅｕ−八ｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２ｉＭｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−八ｒｇ（ｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−
Ｎ１３；Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−（Ｄ）Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａ
ｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−（Ｄ）Ｉ’ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃ
ｙｓ−Ｎ１３；Ａｈａ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−（Ｄ）八ｌａ−（ＤｉＡｌａ−Ａｒｇ
−Ｉｃｅ−Ａｓｐ−へｒ９−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ１３；Ｍｐａ
−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−人ｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−
（ｐｈｅ′：Ｊ！Ａｒｇ）−（Ｄ）ｃｙｓ−Ｎ１３゜本発明の好ましい化合物に
は、次のポリペプチドとその薬剤学的に許容可能な塩、エステル及びアミドが含
まれる。
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−４１ｅ−Ａｓｐ−
Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；Ｓｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｃｈａ−Ａｒｇ
−Ｃｙ！Ｓ ｊＣｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ ｅ−Ａｓｐ
−Ａｒｑ −Ｉ １ｅ−Ｐ ｈｅ−ＡＩ：ｑ−Ｃｙ幻Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｚｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−
Ｃｙｓ ；Ａｒｇ−ＣｙＳ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ａｓｐ−
Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ −Ｃｈａ
−（Ｄ） Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈｌｓ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−へｒ
ｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｃｙ
ｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐｈｅ
−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１＠−Ｐｈｅ−Ｃｙｇ−Ｎ）！２ ；Ａｒｇ−Ｃ
ｙｓ −Ｃｈａ −Ｇｌｙ−Ｇ １ｙ−Ｌｙｓ −Ｘ ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−
Ｘ ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ −ＮＨ２；（Ｄ ） Ａｒｇ−Ｃｙｓ −
Ｃｈａ −Ｇ ｌ ｙ−Ｇｌ ｙ−Ａｒｇ−Ｉ ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ ｌ
ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ@−ＮＨ２；
Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ
；Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｌａ
＝Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ）工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；
Ｃｙｓ −（ＤＩ Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ
−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ）Ｃｙｓ−
ＮＨ２；Ｍｐａ −Ｃｈａ −（Ｄ Ｉ Ａｌａ −Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉ １ｅ
−Ａｓ ｐ−Ａｒｇ −Ｘ ｌｅ −Ｐ ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎg２；
Ａｈａ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−（ＤＩＡｌａ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−八ｓ
ｐ−八１″９−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；（以下余白）
上記化合物のアミノ酸成分は、次のような通常の略号で示しである。
Ｌν且 １号 ＝幼嘩記
アラニン Ａｌａ ＾
６−アミノヘキサン酸 ＾ｈａ
アミノイソブチル酸 ＾ｉｂ
アルギニン Ａｒｇ Ｒ
アスパラギン酸 Ａｓｐ Ｄ
シトルリン Ｃｉｔ
シクロへキシルアラニン Ｃｈａ
シクロへキシルグリシン Ｃｈｇ
システィン Ｃｙｓ Ｃ
グルタミン酸 Ｇｌｕ Ｅ
グリシン Ｇｌ、 Ｇ
ヒスチジン １ｌｉｓ Ｈ
ロイシン Ｌｅｕ Ｌ
リシン Ｌｙｓ Ｋ
メｌレカブトブロビオン酸 Ｈｐａ
ルミメチオニン Ｎｅｔ Ｈ
ノルバリン Ｎｖａ
オルニチン Ｏｒｎ
ペニシラミン Ｐｅｎ
フェニルアラニン Ｐｈｅ Ｆ
フェニルアラニル−アルギニン還元アミドフェニルグリシン Ｐｈｔｒ
ベルヒドロインダンカルボン酸 Ｐｉｅセリン Ｓｅｒ Ｓ
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 Ｔｉｅ、 トリプトファン Ｔｒ
ｐ ＠
チロシン Ｔｙｒ ’１
バリン Ｖａｉ Ｖ
上記アミノ酸は総て、１体であっても、０体であっても、あるいはまた二つの異
性体のラセミ混合物を含めた、１体と０体との混合物であってもよい、特に断ら
ないかぎり、アミノ酸はいずれも光学的に活性で、Ｌ型構造を有する。
本明細書中に用いた“アセチル＾ｒｇｎという語は、アセチル基がそれ自体のカ
ルボニルの炭素を介してアミノ酸アルギニンのα−アミノ基に付加されている基
を意味する。
本明細書中に用いた″酸性アミノ酸″ξいう語は、α−カルボン酸基以外にも中
性水溶液中でイオン化する基を有するアミノ酸、即ち例えば＾ｓｐ、Ｇｌｕ等を
意味する。
本明細書中に用いた“塩基性アミノ酸”という語は、α−アミノ基以外にも中性
水溶液中にプロトン付加形態で存在する基を有するアミノ酸、即ち例えばＬｙｓ
、 Ｏｒｎ、Ａｒｇ等を意味する。
本明細書中に用いた“シクロアルキル”という語は、炭素３〜７個の環状基を意
味する。この基は置換されていないか、または置換基がペプチドの心房ナトリウ
ム排泄増加ポリペプチドレセプターへの親和性を損なわないという条件で置換可
能である。
本明細書中に用いた“疎水性アミノ酸”という語は、＾ｉｔ、Ｉ！ｅ、１．、ｅ
ｕ 、、Ｖａ ｌ、Ｎｅｔ、Ｎｖ３ Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｃｈｉ、Ｃｈｇ、Ｔｉｅ
等のような、水への親和性に欠けるアミノ酸を意味する。
本明細書中に用いた゛疏黄含有基゛という語は、ジスルフィド架橋を成す結合に
関与さぜ得る硫黄分を有する基を意味し、例えばＣ１、Ｍｐａ、Ｐｅｎ及びｌ＋
Ｃｙ ｓなどのことである。
°゛薬薬学学的許容可能な塩、エステルまたはアミド”とは、医学常識の範囲内
でし１〜及び下等動物の組織と接触させて用いるのに適当であり、その際過度の
毒性、刺激、アレルギ一応答等は伴わず、穏当な効果対危険比を有し、かつその
所期の用途４．７おいて有効である塩、エステル及びアミドのことである。薬剤
学的に許容可能な非毒性付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び
過塩素酸のような無機酸か、または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸
、琥珀酸も１．＜はマロン酸といった有機酸を用いて生成させた塩が有る。その
他の薬剤学的に許容可能な塩としては、硝酸塩、ビスルフェート、ホルメート、
バレレート、ラフチー ｌ・、フマレーｌ〜、オレエート、パルミテート、ステ
アレート、ラウし・−ト、ボレート、ベンゾエート、メシトー■・、アスコルベ
ート、９−）ルエンスルホネート、グルコヘブトネー■、ラクトビオニー１・、
ラウリルスルフェート等、またはすｌ・リウム、カリウム、カルシウムもしくＪ
Ｊマグネシウム塩といった金属塩、またはアンモニウム塩、１−リエチルアミン
塩のようなアミン塩などを挙げることができ、これらの塩は通常の方法で製造し
得る。
式（ｒ）の化合物の薬剤学的に許容可能な非毒性エステルの例にはＣ２−〇〇ア
ルキルエステルが含まれ、その際アルキル基は直鎖状または分校鎖状である。Ｃ
ｓ〜Ｃ１シクロアルキルエステルも許容可能なエステルである。Ｃ４〜Ｃ，アル
キルエステルが好ましい。式＜１＞の化合物のエステルは通常の方法で製造し得
る。
式（１）の化合物の薬剤学的に許容可能な非毒性アミドの例には、アンモニア、
第一級Ｃ８〜Ｃ，アルキルアミン及び第二級Ｃ１〜Ｃ，ジアルキルアミンから誘
導したアミドが含まれ、その際アルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。アミ
ドを第二級アミンから誘導する場合、このアミンは窒素原子１個を有する５また
は６員複素環の形態であってもよい、アンモニア、Ｃ，〜Ｃ３アルキル第一級ア
ミン及びＣ１またはＣ２ジアルキル第二級アミンに由来するアミドが好ましい０
式（１）の化合物のアミドは通常の方法で製造できる。
本発明の化合物の毎日の用量は当業者によって患者の状態に従い適宜決定され得
るが、本発明化合物は通常体重１ｋｇ当たり０．２〜２５０Ｂの量で投与し得る
。−同量組成物は本発明の化合物を、毎日の用量の何分の−かの量で含有し得る
。
キャリヤ物質と組み合わせて一回量形態とし得る活性成分の量は、治療される被
投与者及び個々の投与モードに従属して様々となる。
しかし、いずれの患者のための特定の投与レベルも、用いる特定化合物の活性、
患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与経路及び特定化合物
の排出速度、用いる薬物組み合わせ、並びに治療される特定疾患の重さを含めた
様々な因子に従属すると理解される。
本発明の化合物は、非毒性で薬剤学的に許容可能な通常のキャリヤ、添加剤及び
賦形剤を所望に応じ含有させた一回量製剤の形態において経口で、非経口で、吸
入噴霧によって、直腸から、または局所的に投与し得る９本明細書中に用いる“
非経口”という語は、皮下注射及び静脈内、筋肉内、胸骨的注射または注入技術
などを意味する。
例えば水性または油脂性の注射用滅菌懸濁液のような注射剤は、適当な分散また
は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる公知技術に従って調製し得る。滅菌注射剤は、非
経口的に許容可能な非毒性稀釈剤または溶剤を用いた注射可能な滅菌溶液または
懸濁液、即ち例えば１．３−ブタンジオール溶液などであってもよい、用い得る
許容可能な賦形剤及び溶剤としては、水、リンゲル液及び生理食塩水などを挙げ
ることができる。加えて通常、合成モノまたはジグリセリドを含めた滅菌固定油
を用いる。注射剤の調製には更に、オレイン酸のような脂肪酸ら用いる。
薬物を直腸投与、するための坐剤は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温
度では液体となり、従って直腸内で融解して薬物を放出するココアバター及びポ
リエチレングリコールのような非刺激性の適当な賦形剤と混合することによって
調製し得る。
経口投与のための固体投与形態には、カプセル、タブレット、ビル、粉末及び顆
粒が含まれ得る。このような固体投与形態では活性化合物を少なくとも１種の、
シー１糖、乳糖または澱粉といった不活性稀釈剤と混合し得る。このような投与
形態は、通常のように、不活性稀釈剤以外の付加的物質、即ち例えばマグネシウ
ムステアレートのような滑沢剤なども含有し得る。カプセル、タブレット及びビ
ルの場合は、これらの投与形態に緩衝剤を含有させることも可能である。更に、
タブレット及びビルの製造では腸溶コーティングを用い得る。
経口投与のための液体投与形態には、水など当該分野で通常用いられる不活性稀
釈剤を含有する薬剤学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエ
リキシル剤が含まれ得る。このような組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘
味側、風味剤及び芳香剤といった添加剤も含有し得る。
本発明の新規なポリペプチドとその塩は、血管緊張低下剤、利尿剤、ナトリウム
排泄増加剤、腎血管拡張剤または腎臓保護剤として有効に用い得る。従って本発
明は、一般式（１）を有する新規なポリペプチドとその塩を活性成分として含有
する血管緊張低下、利尿、ナトリウム排泄増加、腎血管拡張または腎臓保護組成
物にも係わる。
本発明のポリペプチドは、通常のペプチド合成法により１個のアミノ酸を１個ま
たは数個のアミノ酸と縮合させて、またはこれらの方法の組み合わせによってペ
プチド鎖を延長する合成的方法によって製造し得る。
２個のアミノ酸の縮合、アミノ酸とペプチドとの縮合、またはペプチド同士の縮
合は、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）
法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イ
ミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、ウッドワード試薬に法、ＤＣＣ
−１１０ＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法等のような通常の縮合
方法に従って実現することができる。上記縮合反応は溶液法によってか、または
固相合成法によって生起させ得る。固相法でペプチド鎖を延長する場合は、Ｃ末
端アミノ酸を不溶性の担体に連結する。Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基と反応
することにより分離可能な結合を形成し得る任意の不溶性担体を用い得、このよ
うな担体としては例えば、クロロメチルまたはブロモメチル樹脂のようなハロメ
チル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹
脂、及びｔ−アルキルオキシカルボニルヒドラジド樹脂などを挙げることができ
る。
通常のポリペプチド合成でのように、アミノ酸のα及びω位の分枝鎖アミノ及び
カルボキシル基は必要に応じて保護し得る。アミノ基の保護基として用い得る基
は、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、Ｏ−クロロベンジルオキシカフレ
ボニル（（２−ＣＩ）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ（Ｎｏｖ
））、ｐ−メ）キシベンジルオキシカルボニル（ｚ（ＯＭｅ））、・ｔ−ブトキ
シカルボニル（Ｂｏａ）、ｔ−アミルオキシカルボニル（＾ｏｃ）、インボルネ
アルオキシ力ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４
−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニ
ル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｅ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（
Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルス
ルフェニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）及びジメチル
ホスフィノチオイル（Ｈｐｔ）などである。
カルボキシル基の保護基の例には、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキ
シルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯｘ＞、 ｔ−ブチル
エステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）等が含まれる
。
次のペプチドの合成の間、必要であればアルギニン、システィン、セリン等のよ
うな、分枝鎖中にアミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定アミノ酸
を適当な保護基で保護することも可能である１例えば、アルギニンのグアニジノ
基（Ｎ’、便宜上ＮＧと記すことがある）はニトロ、ｐ−）ルエンスルホニル（
Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（
Ａｄｏｃ ）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−シメ
チルーベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）等で保護し、システィンのチオール基はベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチル、エ
チルカルバミル
く４−ＨｅＢｚｌ）、２，４．６− ）リメチルベンジル（ＴＩｌｂ）等で保護
し、またセリンのヒドロキシル基はベンジル（Ｂｚ ｌ ）、ｔ−ブチル、アセ
チル、テトラヒドロピラニル（ＴＩ（Ｐ）等で保護することが好ましい。
本発明の化合物は、Ｊｏｈｎ Ｍ． ＳＬｅｗａｒｔ ａｎｃｆ Ｊａｎｉｓ
Ｄ。
Ｙ ｏ ｕ ｎ ｇ ＋“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，” Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉ−ｔｉｏｎ （１９８４）に記載された
標準的な固相ペプチド合成条件によって製造でき、前記条件は実験に関する記述
部分の実施例１及び２に詳述しである。
本発明の化合物は、部分固相合成法、フラグメント縮合法、及び例えばＮ． Ｂ
ｏｄａｎｓｋｙ， Ｙ． Ｓ． Ｋｌａｕｓｎｅｒ ａｎｄ Ｎ．＾。
Ｏｎｄｅｔｔｉ， ”Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｓｅｃｏｎｄ
Ｅｃｆｉｔｉｏｎ （１９７８）に記載されている方法のような古典的な溶液
法によって製造することも可能である。
ここまでの説明は、本発明を詳述するべく以下に示す、本発明の実施の４１限定
的な例を参照することによってより良く理解されよう。
Ｘ月］ユ
乙亙ン］Ｉ［にｌ」ＨＩ１
樹脂（Ｂａｅｈｅｍ、 Ｉｎｃがら市販のｐ−メチルベンズヒドリルアミン官能
化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー０．５ｇ）を固相ペプチド合成容器に
入れ、アジェンダへに略記したプロトコルに従って上記ペプチド樹脂にアミンｉ
！＊Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＮｅＢｚ Ｉ ）、 Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ’−丁ｏｓ
）、 Ｂｏａ−Ｐｂｅ、 Ｂｏｃ−Ｊｌｅ、Ｂｏｅ−＾ｒｇ（Ｎ’−丁ｏｓ）、
８ｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシＪし）、ｆ？ｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｅ−＾ｒｇ
（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−（Ｄ）＾ｌａ、
Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ’−
Ｔｏｓ）をこの頭注で逐次付加して保護ペプチド樹脂、即ちアルギニル−システ
イニル（４−ＭｅＢｚｌ）−シクロへキシルアラニル−（Ｄ）アラニルーグ、リ
シル−グリシル−アルギニル（Ｎ’−Ｔｏｓ）−ロイシル−アスパルチル（β−
シクロヘキシル）−アルギニル（Ｎ’４’ｏｓ）−イソロイシル−フェニルアラ
ニル−アルギニル（Ｎ’−Ｔｏｓ）−システイニル（４−ＨｅＢｚｌ）−ｐ−メ
チルベンズヒドリルアミン樹脂と得た。
合成後、樹脂を２０＋ｏｌのＮ 、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３
回洗浄して６０ｍ ｌ半融ガラス漏斗へと注ぎ、続いて３０ｍ１の塩化メチレン
（Ｃｌ（、Ｃｌ２）で３回洗浄することによ−）で保護ペプチドを反応容器から
取り出した。得られた樹脂を、真空下に３時間乾燥してから重量測定した。
１乏ニア”Ａ、
１、ブロック解除・アニソールを２％、エタンジチオールと０ 、５９に含有す
るＣＬＣＩｚ中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦ＾）〈シ／シ／Ｖ）。
２、中和： Ｃｌ２ＣＩ２中の１０％ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥ八）
＜ｖ／ｖ）。
３、単独結合Ｘ ＤＭＦ中の０．２Ｍ ＢｏＣ−アミノ酸誘導体、ＣＨ２Ｃｌ。
中の０，２Ｍシ′イソプロピルカルボジイミド、反応時間６０分。
４、樹脂清浄化： ｃ’）Ｉ２ｃ＋、中の１０％ＤＴＥＡ。
５、単独結合： ＤＭＦ中の０．２Ｍ Ｂｏａ−アミノ酸誘導体くステ・γブ３
に同し＞、 Ｃ）Ｉ２Ｃ１２中の０．２Ｍジイソプロピルカルボジイミド、反応
時ｒｉｎ６０分。
６、キャップ： ＤＭＦ中の０．３Ｍアセチルイミダゾール。
７、次のアミノ酸残基へ。
８６延長するペプチド値にＡｆ＆のアミノ酸を付加する際には、ステップ１での
ようにして保護基（ｔ−Ｂｏａ）を除去する。
夏上正ユ
アル ニルーシスーイニルーシーコヱΣ店二ｋ」ヒ１ニフ≦≧ル１１シーシス−
・イニル ルボ シ ミド ジスルフ ド実施例１の保護樹脂（０，５０ｇ）を
１．３ｍｌのアニソール及び１３ｍ１の液体フッ化水素（）ＩＦ）で、温度０℃
において６０分間処理した。）！Ｆ及びアニソールを真空下に樹脂がら除去し、
樹脂を音素雰囲気中で、毎回２５彌１のジエチルエーテルまたは酢酸エチルで２
回洗浄した。毎回５０ｍ ｌの脱酸素２０％水性酢酸での一６回の処理によって
、樹脂から粗ペプチドを抽出した。
酢酸溶液を蒸留水で稀釈して１．５１とし、溶液のｐＨｅｌ水酸化アンモニウム
を用いて約７．２に調節した。溶液を１７−１の０．０２Ｎヨウ素溶液（エタノ
ール中）で酸化した。得られた黄色溶液を室温で６０分間攪拌し、その間ｐｕは
約７．２に維持した。溶液から過剰なヨウ素を、まず氷酢酸５０ｍ１でｐｌｌを
約５．５に調節し、次に３〜６ｍｌの０．０ＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を添加
することによって除去した。水溶液と合わせて、３００ｇの分子吸着樹脂χＡＤ
−１６（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｂａａｓ Ｃｏ翔ｐａｎｙがら市販）の入ったカラ
ムに流し込んだ、最初にカラムを３１の蒸留水で洗浄することにより、試料を脱
塩した。 ｉ、５１０５０％水性エタノールを用いて、試料をカラムから溶離し
た。エタノール画分を合わせて真空下に濃縮して約１００＋＊ｌとしてから更に
１００ｍ１の蒸留水中に取り、これを凍結乾燥して乾燥非晶質粉末とした。乾燥
粉末を、有機性調節剤として０．１％水性トリフルオロ酢ｉ （ＴＦ＾）及びア
セトニトリルを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製し
た。
Ｄｙｎａｓａｘ （ＲＡＩＮＩＮ） Ｃ＋＊逆相カラム（２，１ｃｍ内径ｘ ２
５ｃ＋ａ）を用い、流量１：’−１５ｍ１／＋ｉｎ、で分取ＨＰＬＣを実施した
。試料を、１０％アセトニトリル／９０％水性溶！！ （）１２０中の０．１％
ＴＦ＾）から３５％−アセトニトリル／６５％水性溶媒まで比率を等単変化させ
る溶媒グラジェント溶離で精製した。 ＶＹＤＡＣ２１８ＴＰ １０μｌ＊ｃ＋
ｓ逆相カラム（０，４６ｃｎ＋内径Ｘ ２０ｃａ＋）を用いて分析ＨＰＬＣを実
施した。白色粉末状の標記化合物２．５Ｂを得た。
アミノ酸分析：＾１ａ（１，１’）、Ａｒｇ（４，０）、Ａｓｐ（１，１）、Ｃ
ｈａ（０，９）、Ｃｙｓ（１，４）、Ｇｌｙ（２，２）、１ｉｅ（１，２＞、Ｌ
ｅｕ（１，２）、Ｐｈｅ（１，２＞
Ｍ／ＺテノＦＡＢ （Ｍ十Ｈ）” ： １６７２３００ＭＨｚ ’ＨＮＨＲスペ
クトルは予定構造に合致することが判明した。
Ｘ里」ｌ
セ１ルーセ１ルーシスーイニルーシ 口へ シル −ニル−１シル−１シル−ル
′ニル−口 シル−エフ、 ）’Ｃ／Ｌ二ｌ二ルー−ル ニル−インロイシル−
フェニル −二ルー ル ニル−シス−イニル ジスルフィド
Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ １ｅｌｄｔ１脂（Ｂａ
ｃｈｅｍ、 Ｉｎｃ、がら市販）にアミノ１ｌＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）
、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’４ｏｓ）、Ｂｏａ
−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ａｒｇ （Ｎ’−
Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇ！ｙ＋Ｂｏａ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｃｈａ％Ｂｏａ−Ｃｙ
ｓ（４−ＭｅＢｚ Ｉ ）、Ｂｏｅ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚ
ｌ）をこの順序で逐次付−加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプ
チド樹脂（０，５０ｇ）を［ｌＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように
精製した。白色粉末状の標記化合物１７ａｇを得な。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、Ａｓｐ（１，０＞、Ｃｙｓ（０，８）、Ｇｌ
ｙ（２，１）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０＞、５ｅｒ（２，０＞Ｍ／Ｚ
でのＦＡＢ側＋Ｈ）’ ： １６２１３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲスペクトルは予
定構造に合致することが判明した。
罠藷」（
セ１ルーセ１ルーシス−ニルーシ 口へ シルア−ニル−１シル−ｌシル−ル
ニル−インロイシル−スバル ルー ル ニル−ロ シルーシ 口へ シル −
ニルーアルニルーシスーイニル ジスル
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ １ｅｌｄ１！ｌ脂にア
ミノ酸Ｂｏａ−＾ｒｇ（Ｎ’４ｏｓ）、Ｂｏａ−Ｃｈｉ、 Ｂｏｃ−１１ｅ、
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、１３ｏｅ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、
Ｂｏａ−１ｉｅ、 Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−にＩｙ、 Ｂｏ
ａ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｂｏｅ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）をこの順序で逐次付加して（実施
Ｎｌに述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体）
で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記−化合物１８
．１ｍｇを得た。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、Ａｓｐ（ｉ、ｏ）、Ｃｈａ（２，０）、Ｃｙ
ｓ（１，５）、に１１（２，０）、ｌ１ｅ（２，０）、５ｅｔ（１，５）Ｎ／Ｚ
でのＦＡＢ （Ｍ）”＋ １６２８３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲスペクトルは予定
構造に合致することが判明した。
罠韮１１
ル ニル−シス−イニル−フェニル −ニルーグｌシルーリシルーアルギニルー
イソロイシルーアスパル ルーアル ニルーイゝロイシルーフェニル −ニルー
アル ニル−シス−イニル ルボ シ ミド ゛ジスルフィ゛ρ−メチルベンズ
ヒドリルアミン樹脂にアミノｉＱＢｏｃ−ＣＦＳ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−
Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１ｉｅ、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ −Ｉ Ｉ
ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）＋Ｂｏｃ−Ｃｌｙ＋ＢＯ（！−にＩＦ＋
Ｂｏａ−Ｐｈｅ＋Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−
Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペ
プチド樹脂（０，５０ｇ＞をＨＦＣＭ体）で処理して、実施例２に述べたように
精製した。
白色粉末状の標記化合物１５１１１ｇを得た。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，９）、Ａｓｐ（０，９）、Ｃｙｓ（１，８）、！’
１−ｅ（２，１）、Ｇｌｙ（１，９）、Ｐｈｅ（２，０）Ｍ／Ｚテ（７）ＦＡＢ
（Ｍ＋Ｈ）” ＋ １５９７３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造
に合致することが判明しな。
え蓬１１
、アル ニル−シス−イニル−Ｄアーニルーシ 口へ シルア−ニル−１シル−
１シル−アル ニルーロイシルーアスバル ルーアル ニルーイソ口イシルーフ
ェニルア一二ルー ルキニ＋ｌ−ジステイニルカルーボキシアミド環状ジスルフ
ィド１〕−メチルベンズヒドリ１１７：Ｅン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ〜Ｃｙｓ（４
−Ｍｅｆ３ｚｌ）、Ｂｏｅ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｂ−Ｐｈｅ、 Ｂｏ
ａ−１１ｅ、Ｂｏｃ−１へｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾３■）（β−シク
ロヘキシル）、 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｃ −八ｒｌｉ （Ｎ’−Ｔｏｓ） 、
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ 、Ｆｏｅ−Ｇｌｙ、 Ｂｏｃ−＋Ｊａ 、Ｂｏａ（Ｄ）へＩａ
、Ｆｏｅ−Ｃｙｓ（４−ｔ４ｅＢｚ ｌ）、Ｂｏｃ−八ｌ＆ｔ（Ｎｏ−丁ＯＳ＞
をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹
脂＜０．５０ｇ）を肝（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。
白色粉末’ｊｆ、ｖ慄記化合物１５ｍｇき得た。
アミノ酸分析 八Ｉａ（０，９）、八ｒｇ＜４．１）、Ａｓｐ＜０．９）、Ｃｈ
ａ（１，０）、 Ｃｙｓ（１，７）、Ｇｌｙ（２，０）、１ｉｅ（Ｌｌ）、Ｌｅ
ｕ（１，１）、Ｐｈｅ（１，０）
ＭＸＺてのＦＡＢ （Ｍ＋Ｈ）’・１６７２３００Ｍ＋（Ｚ ’ｔ（ＮＭＲスベ
リトルは予定構造に合致することが判明した。
人１１二
旺１土並ニュ」ＵＣニー５乞止−７−二上−ＢＯｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）
−０−Ｍｅｒｒｉｆ １ｅｌｄ樹脂にアミノｕ８ｏｃ−八ｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）
、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１ｉｅ、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎｅ−Ｔｏｓ）、Ｂ
ｏｃ−八ｓｐ（β−シ・タロヘキシル）、Ｂｏｃ−１ｉｅ、 Ｂｏａ−八ｒｇ（
Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−
Ｃｙｓ＜４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Δｒ３（Ｎ’−Ｔｏｓ）をこグ４１７Ｎ序
で゛逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂＜０．
５０ｇ）を）ＩＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色
粉末状の標記化合物１３ＩＩ１ｇを得た。
アミ、／酸分析：＾ｒｇ（４，ｉ＞、Ａｓｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃ
ｙｓ（１，９）、 Ｇｌｙ（１，９）、 ｌ１ｅ（２，０）、 Ｐｈｅ（１，０
）Ｍ／ＺテノＦＡＢ （Ｍ−Ｈ）’ ： １６０４３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲス
ペクトルは予定構造に合致することが判明した。
叉里Ｌ１
セ１ルーセ１ルーシスーイニルーシクロへ シルアーニルーグＩシル−１シル−
姐バー冴Ｎニルーイソロイシルーアスバルｆｔｌ、コ］己を一二不ヱ旦イシルー
２エニル −ニルー−ルニルーシス二イニル ″ジスルフィド
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂にアミノ９
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃｉｌｅ、 Ｂｏｃ−
Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１
ｉｅ、Ｂｏａ−＜Ｄ）Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−（：ｌｙ、Ｂｏａ−Ｃ
ｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ｓｅｒ（
Ｂｚ Ｉ ）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）をこの順序で逐次付加して（実施例１
に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ＞をＩＦ（液体）で処
理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記化合物１７．５ｍ
ｇを得た。
アミノ酸分析・Ａｒｇ（３，２）、八ｓｐ＜１．０）、Ｃｈａ＜０．９）、Ｃｙ
ｓ（１，８） 、 Ｃ１ｙ（１，９）、 ｌｌｅ＜２．０）、 Ｐｈｅ（０，９
）、 ５ｅｔ（１，４）Ｍ／ＺテノＦＡＢ （Ｍ−）１）” ： １６２０３０
０ＭＨｚ ’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致することが判明した。
ＭＪＡｉｉ
Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ １ｅｌｄｔｌ脂にアミ
ノＭＢｏｃ−＾ｒＢ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｊｌｅ、
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎｏ−丁ａｓ）、 Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、
ＢＯｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ −Ｇｌｙ、Ｂｏｃ
−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−ＣＩ＋ａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｉ）をこの順序で
逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５（
ｎ）をＨＦ（？！Ｗ体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉
末状の標記化合物２５．１ｍｇを得た。
アミノ酸分析・Ａｒｇ（３，０＞、Ａｓｐ（１，０＞、Ｃｈｉ（１，，０）、口
ｙｓ（１，７）、 Ｇｉｙ（２，１）、 １ｉｅ（２，０）、 Ｐｂｅ（１，０
）Ｍ／ＺでのＦＡＢ （Ｍ＋）Ｉ）” ： １４４８３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲ
スペクトルは予定構造に合致することが判明した。
支１匠跨
シス−イニル−アル？ニルーシ 口へ シルア−ニル−ニジルー １シル−ル
ニルーノ゛ロ シル−スバル ルーア／Ｌ−ぎ〕；表二！仁ヅー１血えルーフェ
ニル −二ルー ル ニル−シス−ニル ジスルフζＬ
Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ １ｅｌｄｌｌ（脂にア
ミノｐＢｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、
Ｈｏｅ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂ
ｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ＜Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−ｃ＋ｙ、、Ｂｏｅ−
Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｃｈａ、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ
（４−ＭｅＢｚ Ｉ ）をこの１頂序で逐次付加して（実施例１に述べたように
ン製造した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）をＦＩＦ（液体）で処理して５実施
例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記化合物１８ｍｇを得た。
アミノ酸分析： Ａｒｇ（３，９）、＾ｓｐ＜０．９）、Ｃｈａ（１，０）。
Ｃｙｓ（０，６）、 ＣＩｙ（２，１’）、Ｊｌｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０
）Ｍ／ＺテノＦＡＢ （Ｍ＋Ｈ）” ： １６０２３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲス
ペクトルは予定構造に合致することが判明した。
え東九■
ル ニルーシスーイニルーシ ロへ シルア−ニル−１シル−１シル−ルギニル
ーイソロイシルーアスバル ルール ニルーイ１０イシルーフェニル −二ルー
ル ニル−シス−ニル ルボ シ ミド ジスルフノ゛ｐ−メチルベンズヒド
リルアミン樹脂にアミノ９Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４４ｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（
Ｎ’−Ｔｏｓ）、ＢｏＣ−Ｐｈｅ、 Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ａｒｇ（Ｎ’−
Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−
Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏｅ−Ｃｈａ−
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）をこの順
序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，
５０ｇ）、をＩＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。
白色粉末状の標記化合物１２．４ｍｇを得た。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，９）、八５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃｙ
ｓ（１，２）、Ｇｌｙ（２，１）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）Ｍ／Ｚ
でのＦＡＢ （Ｍ＋）ｌ）” ： １６０２３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲスペクト
ルは予定構造に合致することが判明した。
えＬＩＬ
ル ニル−シス−二ルーシ 口へ シル −二ルーＤ−ニル−−二ルー ル ニ
ル−ソロ シレー スバル ルー ル ニルーイ゛ロイシルーフェニル −二ル
ー ル ニル−ジス−イニル ルボ ジアミド ナシスルフィドｐ−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ−ＣｙＢ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−
Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｅｉｌｅ、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Δｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ。
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｌａ、Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉａ、
Ｂｏａ−Ｃｈａ、 Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’
−Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたようにン製造した保護
ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を）ＩＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたよ
うに精製した。白色粉末状の標記化合ｅＡ４０＋＾ｇを得た。
アミノ酸分析：＾Ｌａ（１，９）、＾＋ａｒ（４，０＞、＾５ｐ（０，９）、Ｃ
ｈａ（１，０）、Ｃｙｓ（１，７）、ｌ１ｅ（２，０＞、Ｐｈｅ（１，０＞Ｍ／
ＺテノＦＡＢ （Ｍ＋Ｈ）” ： １６２９３００ＭＨｚ ’＋（、ＮＭＦｔス
ペクトルは予定構造に合致することが判明した。
■１庄
し ニルーシスーイニルーートーヒζロイ−）１ンー３−ルー １シル〜 １シ
ル−ル ニルーイゝロイシルーアスバル ルー ル′ニルーイ゛ロイシルーフェ
ニル −二ルール ニル−シス−ニル ル１、 シ ミ゛ ジスルフイｐ−メチ
ルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ９Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂ
ｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 Ｂｏａ−１１ｅ、 Ｂｏｅ
−八ｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−
１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ＋Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、
Ｂｏａ−Ｔｉｅ＋Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４４ｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−
Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペ
プチド樹脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように
精製した。
白色粉末状の標記化合物１４．６ａ＋ｇｆ！−得た。
アミノ酸分析： Ａｒｇ（４，０＞、＾５ｐ（１，１）、Ｃｙｓ（１，７）１、
Ｇｌｙ（１，９＞、１ｉｅ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０＞Ｍ／ＺテロＱＦＡＢ
（Ｍｌ）”： １６０７３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致
することが判明した。
及Ｌｉ区
ル ニルーシスーイニルーフェニルア一二ルー １シル−１シルーイソロイシル
ーアスバル ルー ル ニル−イソロイシル−フェニル −ニルーアル ニル−
シス−ニルカルポジ ζ ゛ ジスルフィ ゛
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ （Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１１ｅ、
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、
Ｂｏｅ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｃｌｙ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、 Ｂｏ
ａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）をこの順序で
逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５０
Ｍ）を）ＩＦ（液体）で処理して、−実施例２に述べたように精製した。白色粉
末状の標記化合物３１ｍｇを得た。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０＞、八５ｐ（１，０＞、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ
ｙ（１，９）、Ｉ！ｅ（２，１）、Ｐｈｅ（２，０）Ｍ／ＺでのＦＡＢ （Ｍ＋
ｌ＋＞”： １４３９３００ＭＩ（ｚ ’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致
することが判明した。
え１１臣
ヒス千ジルーニスチイニルーシクロへキンルアラニルーグリに’−−入−二−イ
ーーニュ牛二γノし一二ｔＸ七旦二Ｚニミート」累二因返ど、二に士ニー」」江
ρ−イチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸ＢＯｃ −Ｃｙｓ（４−Ｍｅｔ
３ｚｌ）、 Ｂｏｃ−＾ｒｌ？（Ｎ’−Ｔ＋：＋５） 、 Ｂｏａ−Ｐｈｅ、
Ｂｏｃ−１１ｅ、 Ｂｏｅ−八ｒＢ（Ｎ”Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−八ｓ ｐ （β−
５・クロヘキシル）、Ｂｏｅ−１！ｅ。
ＢＯｃ−Ａｒｃ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、ｌ’１ｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏ
ｃ−Ｃｈｉ＋Ｂｏｃ−Ｃｙｓ＜４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ＜Ｎ−Ｉｍ−
Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペ
プチド樹脂（０，５０ｇ）を１（Ｆ（液体）で処理して、実砲ρ］２に述べたよ
うに精製した。白色粉末状の原記化合物ユ３１１１ｇを得た。
アミノ酸分析・Ａｒｇ（２，９）２．へ５ｐ（０，９＞、Ｃｈａ（１，０）、Ｃ
ｙｓ（１，５）、Ｇｉｙ（１，９）、Ｈｉｓ（０，８）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐ
ｈｅ（１，０）Ｍ／ＺテノＦＡＢ （Ｍ−ｉｆビ ュ５８３３００ＭＨｚ ＩＨ
ＮＭＲスベク（−ルは予定構造にき致することか′４：Ｉ］明した。
天１Ｍ用
フ二−少−うｆ−；エフ１−一−（≧−λうｉ−で（−５壬−Ｊしニーシー−」
？−Ｘ７−ぐ）、―づ亡−〜も一±７二−：ζ−三呵４４ニ[ーー２−二２ノー
旺エニク刀形＝住−ニールー上二Ｊ二二石−二少アラニルーアスバノＩＬルーア
ルギニル−イソロイシル−フェニルアラニル−アルギニｐ−メチルベンズヒＦリ
ルアミン樹脂にアミノｉＱＢｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ） 、 Ｂｏｃ−Ａ
ｒｃ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｃ（
Ｎ”４ｏｓ）、Ｂｏｃ−Δｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｅｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏ
ｅ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、ＢｏＣ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｃ
ｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒＦｌ（Ｎ’−Ｔｏｓ）
をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹
脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した
。
白色粉末状の標記化合物２５．１ｍｇを得た。
アミノ酸分析二へｒｇ（４，０）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ
ｓ（１，８）、Ｇｌｙ（１，９）、１ｉｅ（１，１）、Ｐｈｅ（２，１）Ｍ／Ｚ
でのＦＡＢ （Ｍ＋Ｈ）’ ： １６３５３００ＭＨｚ ’ＨＮＭＲスペクトル
は予定構造に合致することが判明した。
え１Ｌ二
シス−ニルーシ ロへ シル −二ルー １シル−１シ胚−７／Ｉ、＝ ： ／
ｌ／ Ｔイソロイシルｆアスバル ルーアル′ニルーイソロイシルーフェニルア
ラニルーアルギニルーシステイニ胆り之本土之ニュ上１１ジスルフィド
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、ＢｏＣ−Ｐｈｅ、Ｂｏｅｌｌｅ、 Ｂ
ｏｃ−＾ｒ６（Ｎｏ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂａ
ｃ−１１ｅ、１１！ｏｅ−八ｒＨ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｅ−（：ｌｙ−Ｂｏ
ｅ−Ｇｉｙ、ＢｏＣ−Ｃｈａ、 ＢｏＣ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）をこの順序
て逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，３
１ｇ＞をＨＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉末
状の標記化合物２．３Ｂを得た。
アミノ酸分析： Ａｒｃ（２，７）、八５ｐ（０−８＞、Ｃｈａ（０，９）、Ｃ
ｙｓ（１，６）、 Ｃ１ｙ（１，８）、 Ｉｌｅ＜１．９）、 Ｐｈｅ（１，１
＞Ｍ／Ｚテ（７）ＦＡＢ （Ｍ”Ｈ）” ： １４４５３００ＭＨｚ ’ＨＮＭ
Ｒスベクｌ−ルは予定構造に合致することが判明した。
え１隨■
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）、 Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、 Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１ｉｅ
、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−シクロヘキシル）、
Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−
Ｇ：Ｉｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ。
Ｂｏｅ−Ｏｒｎ（Ｃｈｚ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように
）製造した保護ペプチド樹脂（０，３７ｇ）を）ＩＦ（液体）で処理して、実施
例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記化合物２０．０ｍｇを得た。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ
ｓ（１，７＞、Ｇｌｙ（２，０）、ｌ１ｅ（２，１）、０ｒｎ（１，０＞、Ｐｈ
ｅ（１，、Ｏ）Ｍ／ＺテノＦＡＢ （Ｍ＋Ｈ）” ： １５５９３００ＭＨｚ
’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致することが判明した。
夾１」１１
アセ ルアル ニル−シス−イニル−シクロへ シルアラニルーグ１シルーグリ
シル−アル ニルーインロイシルーアスパル ルーアル ニル−イソロイシル−
フェニルアラニル−アルニル−シス−イニル ルボ ミド ジスルフィドｐ−メ
チルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＮｅＢｚｌ）
、Ｂｏｃ−＾ｒＨ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏｃ
−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシＩしン、Ｈｏｅ
−１１ｅ、８ｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ＋Ｂｏａ−Ｇｌ
ｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載
の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（
０，３０ｇ）を、肝で処理し実施例２に記載のごとく精製した。精製の前に、（
実施例１の段１ｌ１６、項Ａに従って）ＤＭＦ中の０．３Ｍのアセチルイミダゾ
ールでト末端側のアルギニル残基をアセチル化した。 ２．３ＪＩＩＦの標題化
合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾ｒｇ（４，１＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ
ｓ（１，６）、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，１）。
Ｆ、ＡＢ（Ｍ＋Ｈν くトイ／Ｚ） ：１６４５３００ＭＨｚの’ＨＮＨＲスペ
クトルは理論構造と一致した。
え１匠硯
シ）・ル１ニルーシスーイニルーシ 口へ シルア−ニル−１シル−１シル−ア
ル ニル−インロイシル−スバル ルーアル ニル−イソロイシル−フェニルア
ラニル−アル ニル−シス−イニルカルボ ミド環 ジスルフィドｐ−メチルベ
ンズしドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏ
ａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−ＰｈｅＳＢｏａ−１１ｅＪｏｃ−＾ｒｇ
（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−、Ｉｌｅ
、 Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏ
ａ−Ｃｈｉ、 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｃｉｔを記載の順
序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，
４２ｙ）を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。２４．９
ｍｇの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾ｒｇ＜３．０）、八ＳＧ＋＜１．０）、Ｃｙｓ（１，２）、Ｇ
ｌｙ（Ｌ、Ｓ）、１１ｅ（１，６＞、Ｐｈｅ（１，２）。
ＦＡＢ（Ｍ十〇）’ （Ｍ／Ｚ）：１６０２３００ＭＨｚの’Ｉｔ ＮＨＲスペ
クトルは理論構造と一致した。
夫１１旺
ル ニル−シス−イニル−シクロへ シルアーニルーグ１シル−１シル−アル
ニル−イン口 シルーアスバル ルーアル ニルーインロイシルーフェニルアー
ニルーシスティニル ルボ ミド ジスルフィド
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢ
ｚｌ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１１ｅ、 Ｂｏｅ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）
、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１ｉｅ、Ｂｏａ−＾ｒｇ
（Ｎｌ；−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｇｌｙ、 Ｂｏｃ−Ｃｂａ、
Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の
順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０
，５ｈ）を、ＩＴＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ２０
．６ｘｙの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析；＾ｒｇ（３，０）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃｙ
ｓ（１，７）、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，１）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４４７３００ＭＨｚの’ＨＮＭＲスペ
クトルは理論構造と一致した。
え東九彰
アル ニル−シス−イニル−３５−ショート ロシニル−１シル−１シル−アル
ニルーインロイシルーアスバル ルール ニル−ソロイシルーフェニル −二
ルー ル ニル−シス−ニル ルボ ミ゛ ジスルフィドｐ−メチルベンズヒド
リルアミン樹脂にアミノＭ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒ
ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 Ｂｏａ−１１ｅ−Ｂｏａ−＾ｒｇ（Ｎ
に−ＴＯ５）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏ
ｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−にＩｙ、Ｂｏｃ−［；ｌｙ、 Ｂｏａ−
Ｔｙｒ（２−ＢｒＣｂｚ）、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒ
ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調
製した保護ペプチド樹脂（０，５ｈ）を、ＩＦＦ（液体）で処理し実施例２に記
載のごとく精製した。実施例２に記載のごと（０，０ＩＮのヨウ素溶液によるペ
プチドの酸化（即ち環化）中にチロシンがヨウ素化された。２５Ｂの標題化合物
が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾ｒｇ（４，０）、＾５ｐ（１，１）、Ｃｙｓ（１，４＞、Ｇｌ
ｙ（１，９）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）、Ｔｙｒ（１，０）。
ＦＡＲ（Ｍ＋ Ｈ） ” （Ｎ／Ｚ） ：１８８５３００ｔ４ＨｚのＩＩ ＮＭ
Ｒスペクトルは理論構造と一致した。
えＩ１坦
ル ニルーシスーイニルーシ ロへ シルア−ニル−１シル−１シル−ル ニル
ーイをロイシル−スバル ルール ニル−ゝロイシルーアル ニル−シス−イニ
ル ルボ ミド ジスルフィド
ｐ〜メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＨｅＢ
ｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒｇ （ＮＧ−Ｔｏｓ ）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏａ−＾ｒ
ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１１ｅ
、Ｂｏａ−＾ｒＦＩ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、 Ｂ
ｏｃ−Ｃｈａ、 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ（、
−Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保
護ペプチド樹脂（０，５０９）を、実施例２に記載のごとく肝（液体）で処理し
た。 ２８ｙｇの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（４，２＞、＾５ｐ（１，１）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ
ｓ（Ｌ、Ｓ）、（：Ｉｙ（２，０）、１ｔｅ（１，８）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ ）Ｉ） ’ （Ｍ／Ｚ） ：１４５５３００Ｍ）１ｚの’ＨＮＭ
Ｉ（スペクトルは理論構造と一致した。
尺１」旦
ｐ−７メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノＩＩＱ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−
ＨｅＢｚｌ）、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ
−１１ｅ、Ｂｏｅ−八ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−＋１ｅ−＾ｓｐ
−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、 Ｂｏｃ−Ｇｉｙ、 Ｂｏｃ−Ｃｈｉ、Ｂｓｃ−Ｃｙｓ（４
−ＮｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒ８（ＮＧ−丁ｏ５）を記載の順序で・順次添加し
て（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，４ｈ）を、ＩＦ
（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。標準ＤＰＰ八結合法を用い
、トリペプチド１、ｙｓ−ＩＩＣ−八ｓｐのりシンの側鎖アミン基とアスパラギ
ン酸の側鎖カルボン酸基とを環化した。 Ｂｏｃ保護された環状トリペプチド酸
をトメチルピロリドンに溶解した段階で固相合成中にトリペプチドが組み込まれ
た。２．８ｚｇの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，２）、＾５ｐ（０，８）、Ｃｂａ（１，０＞、Ｃｙ
ｓ（０，９）、Ｇｌｙ（２，０）、 １ｌｅ（２，０＞、Ｌｙｓ（０，９＞、
Ｐｈｅ（１，１）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ）：１５５６３００ＭＨｚのｌ）Ｉ ＮＭＲス
ペクトルは理論構造と一致した。
天Ｊ目１ひ−
７）ヒｆｌ四二二口ス」エイジルー（−リシルニアラニル上二譚しカルボキ ミ
ド環大ジスルフィドー
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢ
ｚｌ）、Ｂｏｅ−＾１ａ、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ−Ｂｏａ−１１ｅ、、Ｂｏｅ−Ａｒｇ
（Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂ−ｏｃ−八ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１
ｅ、Ｂｏａ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、、
Ｂｏｃ−Ｃｈａ−Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｅ−＾「ｇ（ＮＧ−
Ｔｏｓ＞を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護
ペプチド樹脂（０，５０ｙ）を、ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごと
く精製した。 １５ｚＩ？の標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｌａ（１，０）、Ａｒｇ＜３．０＞、＾５ｐ（ｉ、ｏ）、 Ｃ
ｈａ（１，０）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌｙ（３，０）、ｌ１ｅ（２，２＞。
ＦＡＢ（Ｍ＋ ＩＩ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４２６３００ＭＨｚのＩＢ ＮＭＩ
’ｌスペクトルは理論構造と一致し、た。
火」口１四−
肛二二−髪」乙二」ヒーイソロイシルーフェニル −二ルー 土ヱ二ｌｋ −’
ｉ Ｘ、ｊコＳル力ルポ ミド ジスルアーｒＦｐ−メチルベンズヒドリルアミ
ン謝脂にアミノｐ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎに
−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｓ、 Ｂｏｃ−１ｉｅ、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏ
ｓ）、Ｂｏｅ−（Ｄ）−八ｓｐ（β−Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏａ−Ａｒ
ｇ（ＮＧ−Ｔｏｑ）、Ｂｏｅ−１１：Ｉｙ、Ｂｏｃ−ＧＩｙ、Ｂｏｅ−Ｃｈａ、
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚりＢｏｅ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ＞を記載の順
序で順次添加して（実施例１に記載のごど＜）調製１７た保護ペプチド樹脂（０
，５０ｉ＋）を、 ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとくＮ製しな、
１５．３Ｈの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，７）、＾５ｐ（１，１＞、Ｃｈａ（０，９）、Ｃｙ
ｓ（１，４＞、Ｇｌｙ（２，２＞、ｌ１ｅ（２，２＞、Ｐｈｅ（０，９＞。
ＦＡＢ（Ｍ＋）１） 啼 （＋４／Ｚ） ：１６０２３００ＭＨｚの’）ｌ Ｎ
ＨＲスペクトルは理論構造と一致した８ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂に
アミノｌ！＊：Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、 Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−
Ｔｏｓ）、 Ｂｏｅ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃｉｌｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）
、Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｅ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ａｒｇ（
Ｎ［；−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、 Ｂｏｃｌ：Ｉｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏ
ｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−（Ｄ）Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載
の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（
０，５０ｇ＞３、ＩＦ（液体）で処理し、実施例２に記載のごとく精製した。
１８．７ｘＨの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（４，０＞、＾５ｐ（０，９）、Ｃｈｉ（１，、ｏ）、Ｃ
ｙｓ（１，３＞、にＩｙ（２，１）、月ｅ（２，２）、Ｐｈｅ（０，９）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ ＋（＞” （Ｍ／Ｚ） ：１６０１３００ＭＨｚの’）Ｉ ＮＭ
Ｒスペクトルは理論構造と一致した。
えＬ１坦
アル ニル−シス−イニル−シクロへ シルク１シンーグリシル−１シル−アル
ニルーイソロイシルーアスバル ルール ニル−イソロイシル−フェニル −
ニルーアル ニルー？ス一 ニル ルボキ ミド ゛ジスルフィドｐ−メチルベ
ンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏ
ｅ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−３
１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１１
ｅ、 Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ＝ Ｂｏａ−Ｇｌｙ、
Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−３１ｇ （ＮＧ
−Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保
護ペプチド樹脂（０，５ｈ）をの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（４，２）、Ａｓｐ（０，８）、Ｃｙｓ（１，９＞、Ｃ１
ｙ（１，８）、１１ｅ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１５８８３．００ Ｍ Ｈｚの’ＨＮＨ
Ｒスペクトルは理論構造と一致した。
因ｍ翻−
アル ニルーシスーイニルーシ ロへ シルアーニルーク１シルーグ１シル−ア
ル ニルーイソロイシルーアスバル ルーアルギニルーアラニルーフェニルアー
ニルーアル ニル−シス−イニルカルホキ ミド ジスルフィドｐ−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ
−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−＾ｌａ、Ｂｏｃ−＾ｒｇ
（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、
Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−ＴＯ８）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ
−Ｃｈａ、 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏ
Ｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプ
チド樹脂（０，５０ｆＩ）を、）ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく
精製した。３０１１１の標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾Ｉａ（１，０）、Ａｒｇ（４，２）、Ａｓｐ（０，９）、Ｃｈ
ａ（１，０＞、Ｃｙｓ（１，３）、Ｇｌｙ（１，８）、ｌ１ｅ（１，２）、Ｐｈ
ｅ（１，０＞。
ＦＡＢ（Ｎ十〇）’ （Ｍ／Ｚ） ：１５６０３００ＭＨｚのＩＨＮＮＲスペク
トルは理論構造と一致した。
犬ｍ陳−
アル ニル−シス−イニル−Ｄシ ロへ シル −ニルー；シル−１シルーアル
ギニルーイソロイシルーアスバル ルーアル ニルーイソロイシルーフェニルア
ーニルーアルギニルーシスーイニル力ルポキサミド環 ジスルフィドｐ−メチル
ベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ ）
、Ｂｏａ−３１ｇ （Ｎ（＋−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂ
ｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏ
ｃｉｌｅ、Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｇ
ｌｙ、 Ｂｏａ−（Ｄ）Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−
３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を、記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごと
く）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体）で処理し実施例２
に記載のごとく精製した。８Ｒ９の標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：３１ｇ（３，７）、Ａｓｐ（１，１＞、Ｃｈａ（１，１＞、Ｃｙ
ｓ（０，７）、Ｇｌｙ（２，１）、Ｉｔｅ（２，０）、Ｐｈｅ （１、０＞。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）’ （Ｍ／Ｚ）：１６０２３００ＭＨｚの’１１ Ｎ１４Ｒ
スペクトルは理論構造と一致した。
火」自Ｉ影。
アル ニル−シス−イニル−シクロへキシルアーニルーグ１シル−１シル−アル
ニルーイソロイシルーアラニルーアルニルーイ゛ロイシルーアーニルーアル
ニル−シス−イニルジスルフィド
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−メリフィールド樹脂にアミノ酸：Ｂｏ
ａ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾１ａ、Ｂｏｃ−１１ｅ、 Ｂｏａ−３
１ｇ＜ＮＧ−ＴｏＳ）、Ｂｏａ−＾１ａ＝ Ｂｏｃ−１１ｅ、 Ｂｏｃ−３１ｇ
（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、 ＢｏＣ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、 Ｂ
ｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｅ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の順
序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（Ｏ，
ＳＯ，、）を、ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ２
２．４１Ｕの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：八Ｉｔ（１，７）、３１ｇ（４，３＞、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ
ｓ（１，７）、に１ｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ） ” （Ｍ／Ｚ） ：１４８２３００ＭＨｚのＩｎ ＮＭＲ
スペクトルは理論構造と一致した。
天１自Ｉ浜。
メル ロビ ニルーシ ロへ シル −ニルー １シル−１シル−ル ニル−１
０シル−スバル ルースー ニル ルボ ミド環 ジスルフィドｐ−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂にアミノＭ：Ｂｏｃ−ＣｙＢ（４−ＭｅＢｚｌ）、 Ｂｏ
ｃ−３１ｇ（ＮＧ−丁ｏｓ）、 Ｂｏａ−Ｐｂｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｎに−ＴＯ５）、Ｂｏａ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１１
ｅ、Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−（：ｌｙ、 Ｂｏａ−Ｃ１ｙ、
Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実
施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（ｏ、ａｏｇ）を、ＨＦ（液
体）で処理し実絶倒２に記載のごとく精製した。 ２７．０１９の標題化合物が
白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：ＡｒＦｌ（２，９）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ、（１，０）、
Ｃｙｓ（１，２）、（：Ｉｙ（２，１）、目ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）
。
ＦＡ８（Ｈｔｉｉ）″ （Ｍ／Ｚ）：Ｌ４３０３００ＭＨｚの’Ｉ（ＮＭＲスペ
クトルは理論構造と一致した。
ｍす且
汁ＺえＡｊヱ３≧Ｕ１法乏ス１夕＝仁ＬＢｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０
−メリフィールド樹脂にアミノ＃１：Ｂｏｅ−八ｒＢ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、 Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｅｉｌｅ、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾
ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｅ−（Ｄ）Ａｒｇ（ＮＧ−
Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ
（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ＜ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加
して〈実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０．５ｈ）を、）
ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ４０ｇｇの標題化合
物が白色粉末として得られた。
アミ、ノ酸分析Ａｒｇ（４，０）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ
ｙ（２，０）、１１ｅ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０）。
ＦＡＢＣＭ＋８＞” （Ｍ／Ｚ） ：１６０２３００ＭＨｚの’ＨＮＨＲスペク
トルは理論構造と一致した。
天ｊ口Ｉハー
ラニノに−７）’＜二へ一二≧ソに二、イ ソ ロ イ一旦−二二乙一二＝二弘
刀−二 ATRIAL PEPTIDE DERIVATIVES TECHNICAL FIELD The present invention relates to derivatives of atrial natriuretic polypeptides (ANPs) that exhibit useful hypotensive, natriuretic, diuretic renal vasodilation, renal protection, vasorelaxation and smooth muscle relaxing activities. . Background of the Invention Hypertension is classified into those with clear disease factors and those with unambiguous disease factors. Hypertension with clear disease factors is also known as secondary hypertension, and is mainly caused by renal disease, endocrine disease, preeclampsia, arterial embolism, atherosclerosis, and central nervous system disease.
Hypertension is caused by illness. The condition of secondary hypertension is due to the treatment of disease factors.
It can be improved with medical treatment. However, 80-90% of all hypertensive patients suffer from what is commonly known as essential hypertension, a condition with ambiguous disease factors. It has been adversely affected by medications such as antihypertensive diuretics or vasodilators. When using antihypertensive drugs such as those mentioned above, side effects usually occur, including dizziness, fatigue, nausea, difficulty breathing, headache, palpitations, diarrhoea, and disabling symptoms. Recently, α-hANP (α-hANP) was isolated from human lc-chambers and identified as a 28 amino acid polypeptide with the formula: α-11^NPs react with specific receptors located on the plasma membrane of cells in target tissues.
Accordingly, peptide hormones realize several hemodynamic and metabolic events in humans.
It's Mon. Such α-hANP is one of the substances involved in the control of hypertension, hemorrhagic heart failure, cirrhosis, renal failure, cerebral edema, and maintenance of normal extracellular fluid volume.
It has been suggested that In addition, the diuretic effect of α-hANP is used as an antihypertensive diuretic.
It has been reported that the diuretic effect of furosemide is about 10 times stronger than that of furosemide. Change
In addition, it has been found that α-hANP increases urine sodium concentration and increases urine output. Known α-hANP analogs have been reported to exhibit biological efficacy that correlates well with their affinity for α-hANP receptors (Jacobs, J, L; Vlasuk, G, P,; Rosenblatt, H , Enocrinolo and Metabolism Clinic or North Aerial Area, 16.63-77 (1987)).
There is no commercially available α-hANP or its derivatives that are stable with respect to
Therefore, the search for α-hANPt* conductors having the above-mentioned favorable properties has been actively conducted. In addition, ANP binds to plasma membrane receptors and
To identify the region that occupies the protein and thereby elicits its biological activity,
It would be desirable to produce analogous compounds of 8HP such as U.S. Patent No. 4,757,048 discloses α-hANP analogs of various sizes consisting of 8 to 25 amino acid residues.
It differs from the above compounds in several important respects, particularly in its amino acid sequence and in its ability to induce receptor-mediated synthesis of cGMP. Moreover, known HP-like compounds include amino acids at the C-terminal portion, as described in the description of the present invention.
There are no compounds characterized by a disulfide ring containing a truncated amino acid sequence. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides novel peptides that exhibit useful hypotensive, natriuretic, diuretic, renal vasodilation, nephroprotective, smooth muscle relaxing and vasorelaxant activity. Included are physiologically active peptides having the sequence: or pharmaceutically acceptable salts, esters or amides thereof. In the above formula, R1 is selected from hydrogen, acetyl^rg,^ha,^rg, Cit, His, Lys, Orn and 5er-Ser, R2 is a sulfur-containing group, and R3 is a hydrophobic amino acid or dipeptide. and R4 is a dipeptide spacer or a tripeptide that also contains a basic amino acid residue in addition to the dipeptide spacer.
R5 is a hydrophobic amino acid, R6 is a peptide of 3 or less amino acids, and R7 is Chi, Phe, Cha-^rg, Phe-^'g, (D) Phe-^rg, Pbe- Selected from (D)
and Rs is a sulfur-containing group. The present invention also relates to compositions containing a therapeutically effective amount of a polypeptide of formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel peptides that exhibit useful hypotensive, natriuretic, diuretic, renal vasodilator, nephroprotective, smooth muscle relaxing and vasorelaxant activities. , amino acid sequence
81 in the above formula is selected from hydrogen, acetyl g, 8 ha, rg, Cit, old s, Lys, Orn and 5er-Ser, preferably hydrogen ( when R2 is Npm) or basic amino
is an acid, R2 is a sulfur-containing group, and R3 is, for example, Phe, (D)Phe, Phe-Gly-Phg, (D)Phg, Cha, (D)Cha, Chg, Cha-(D)Ala, (D) Hydrophobic amino acids or dipeptides such as ^1a-Cha, ^rg-Cha, Pie, Tie and 3,5-short Tyr (3,5-1zTyr), preferably cycloa-Cha,
is a hydrophobic amino acid containing a lkyl group, and R4 is a dipeptide spacer such as Gly-Gly or (D)^Ia-^1a.
or a tripeptide of 2X-Y consisting of a dipeptide spacer , Gly-^rg-^rg, (D) ^Ia-^rg-^rg, (D)^1a-^la-^'g and (D)^1a-( D)^Ia-^rg, etc. Yes, Rs is a hydrophobic amino acid, R6 is ^sp-^rg-11e, (D)^sp-^rg-11e, ^sp-^ "g-([1)Ile, β^sp-^ rg11e, ^sp-^rg-^1m, ^8p-^rg-Nva, ^sp-^1a-11e.G 1-u-^rg-11e, old 3-^rg-11e or ^1a-^rg -1 1e, which is a peptide with 3 or less amino acids, and R7 is Chi, Phe, Cha-Arg, Phe-Arg, (D)Phe-^rg, Phe-(D)!^rg, Phe-Arg, Leu- selected from Arg, ^1a-^rg, Ar'' and Gl, -^1m, where Rs is a sulfur-containing group. The pharmaceutical compositions of the invention include a therapeutically effective amount of formula (1). Representative examples of preferred compounds of the present invention include compositions containing the following polypeptides and their pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
Acceptable salts, esters and amides -Cys -Cha-Gly-Gly-Arg-1@-Asp-Arg-1e-Phe-Arg-Cys;Ser-5er-Cys -Cha-Gly-Gly-Arg-X le -Asp- Arg-r l e-Cha-Arg-Cy sword @; Arg-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg- 工 1e-Asp-krq- 工 1e-Phe -Arg-Cys-N)! 2; Arg-Cys-(D) A la-Cha-Gly-Gly-Arg-Leu-Asp-Arg- 1a-P he-Arg-Cys-NH2G Arg-Cys -Cha-Gly-Gly-Arg- 1e-Asp-Arg(le-Phe-Arg-Cys;5er-Ser-Cys-Cha-Gly-Gly-(DIArg-E) -Gly-Arg-E-Asp-Arg-1 1a-Phe-Arg-Cys;Cys-Arg-Cha -Gly-Gly-Arg-X 1e-Asp-A rq-E -P he- Arg-Cys; Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-1e-Asp-Arg(le-Phe-Arg-Cya-NH2; Arg-Cys-Cha-(D)Ala-Ala-Arg- 1e-Asp-Arg-E-Phe-Ar g-Cys-NH2; Arg-Cys-Tie-Gly-Gly-Arg-1 e-Agp-Arg-11e-Phe-Ag-Cys-NH2; Arg -Cy s-Phf!-Gly-Gly-41e-8 sp-Arg l1s-Phe-8 rg-Cys-NH2;! (1s-Cyr+-Cba poor;], ]y-Gly-8 to rg-11- 8 sp8 rg-', (le-P'ne・-krg-CY3-N1 3;Arq-Cy3.-Cha-Gly-Gly-Arg-Phe-to Sp-to rq-E nee Phe-Arq- Cya-'NH7;CI/i'-Cha--Gl,7 G1.y-Arg-11e-Asp-Arg-1:lc Pl)e-8rq~C''5-N1-12;0rn-(2 ys-Cha-Gly-Gcoy -Arg-11q-Asp-Arg-Xle-Phe-Arq-Cys-N13; -Arg-11,e-to 5p-]'9-ding]e-IFhe-8r(JC:/9-PNH2; Cj, t-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-41e-Asp -8rg -1,1e-Phe-Arg-Cys-N13; Arg-Cys-Cba-Gly-Gly-8rq -Ile-Asp-Arq-Ile-phe-CyS-N 13; xrg-Cys-3 , 5-l2Tyr-Gly-Gl-y-Arg-I 1e-Asp-Arg-Ile-Phe-Arg-Cys-N13@; Arg-Cys-Cha-Gly-G 1y-Arq -I le-Asp-A rg-Ile-Awg-Cy5-N13;8rg-Cys-Cha-G], y-Gly-Lys-11,e-Asp-Arg-Ile-Phe-Arg-Cys-N13;Arg-Cy5- Cha-Gly-Gly-Arg-Ile-Asp-Arg-Ile-G], ]y-Ala-Cys-N13G Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-Ile-(D)A sp-Arg-I le-Phe-Arg-Cys-N13@; (D)8rq-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-Ile-Asp-A rq-I], e-Phe-to rg-CYS -NH2; 8rg-Cys-Chq- Gly-Gly-Arg-11e-Asp-8rg-11e-Phe-Arg- Cys-N13; Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-11e- Δsp-Arg -Ala-Phe-human rg-cY8-N13; Arg-Cys- (D) Cha-Giy-Gly-Arg-I le-AFlp-Arg -X 1e-Phe-AX? Mpa-Cha-Gly -Gly-Arg-11e-Human sp-Arg-Engineering 1e- 11'he-Arg-Cys-N13; Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-(D) -Phe-Arg-Cys;Arg-Cys-Pie-Gly-Gly-Arg-1ie-Asp-Arg- "he-Phe-Arg-Cys;Ser-5er-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-I le-Asp-Arg-I 1e-Phe-Arg-Cyphancys-Cha-Gly-Gly- Arg-Ile-(D) Asp-Arg-Ile-Phe-Arg-Cys-N)12;Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-11e-Asp-Arg-8], a-Phe-Ar g-Cys -N13; Cya-Cha-Gly-Gly-Arg-11e-As p-Ala-I, e-Pbe-8rg-Cys-NH2; Mpa-Cha-Gly-Gly-Arg-11e-sp- Herg-11e-Phe-Arg-Cys-N13;Cys-Cha-Gly-Gl,y-Arg-11e-Asp-Arg-<D)Ile-Phe-8rg-Cys-NH2;Cys-Ch, a-G Ay-Gly-A rg-Nva-As p-Arg-Nva-Phe-Arg-Cy5-N13 G Cys-(D) Phe-Gly-Gly-Arg-I le-Asp-A rg -I le-Phe-Arg-Cys-N13;Mpa-Cha-Gly -Gly-Arg-11e-Asp-human rg-11e-Phe-(D)Arg- Cys-N13; Arg-11e-sp-Arg-E-Phe-Arg-(D)Cys-N13; NH2;Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Leu7Asp-her9-E-Leu-8rg-Cys-NH2iMpa-Cha-Gly-Gly-8rg(le-Glu-Arg-11e-Phe-Arg- Cys-N13; Mpa-Cha-Gly-Gly-(D)Arg-11e-Asp-Arg-1e-Phe-Arg-Cys-NH2; Mpa-Cha-Gly-Gly-Arg-1e-Asp -Arg-E-(D)I'he-Arg-Cys-N13; Aha-Cys-Cha-(D)8la-(DiAla-Arg -Ice-Asp-e-Phe-Arg --Cys-N13; , the following polypeptides and their pharmaceutically acceptable salts, esters and amides.
be caught. Ser-Ser-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-41e-Asp-Arg-E-Phe-Arg-Cys;Ser-Ser-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-E-Asp-Arg- Engineering 1e-Cha-Arg-Cy! S jCys-Cha-Gly-Gly-Arg-E-Asp-Arq-I 1e-P he-AI:q-Cyphantom Cys-Arg-Cha- Gly-Gly-Arg-E-Asp-Azg- 1e-Phe-Arg-Cys;Arg-CyS-Cha-Gly-Gly-Arg(le-Asp-Arg-1e-Phe-Arg-Cys-NH2;Arg-Cys-Cha-(D)Ala-Ala -Arg-E-Asp-Arg-E-Ph e-Arg-Cys-NH2; Hls-Cys-Cha-Gly-Gly-g-Asp-Arg-E-Phe-Arg Cys-NH2;Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg(le-Phe-Arg-Cys-NH2;Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-Asp-Arg -Engineering1@-Phe-Cyg-N)!2;Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-Lys-Xle-Asp-Arg-Xle-Phe-Arg-Cys-NH2;(D) Arg -Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-Ile-Asp-Arg-Ile-Phe-Arg-Cys@-NH2; Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-E-Asp -Arg-Ala-Phe-Arg-Cys-NH2;Arg-Cys-Cha-Gly-Gly-Arg-1e-Ala-Arg-1e-Ala-Arg-Cys;Cys-Cha-Gly-Gly-Arg -Asp-Arg-Ala =Phe-Arg-Cys-NH2;Cys-Cha-Gly-Gly-Arg -Asp-Arg-(D)E-Phe-Arg-Cys-NH2;Cys -(DI Phe-Gly-Gly-Arg-E-Asp-Arg-11e-Phe-Arg-Cys-NH2; Mpa-Cha-Gly-Gly-Arg-11e-Asp-Arg-E-Phe-Arg -(D)Cys-NH2;Mpa-Cha-(DIAla-Arg-Arg-Ile-Asp-Arg-Xle-Phe-Arg-Cys-Ng2; (D)Ala-Arg-1e-8s p-81''9-Phe-Arg-Cys-NH2; (Hereinafter in the margin) The amino acid components of the above compound are indicated by the following common abbreviations. It is. Lν and No. 1 = Childhood Alanine Ala ^ 6-aminohexanoic acid ^ha Aminoisobutyric acid ^ib Arginine Arg R Aspartic acid Asp D Citrulline Cit Cyclohexylalanine Cha Cyclohexylglycine Chg Cystine Cys C Glutamic acid Glu E Glycine Gl , G Histidine 1lis H Leucine Leu L Lysine Lys K Melecbutobrobionic acid Hpa Lumimethionine Net H Norvaline Nva Ornithine Orn Penicillamine Pen Phenylalanine Phe F Phenylalanyl-arginine reduced amidophenylglycine Phtr Verhydroindanecarboxylic acid Pie Serin S Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Tie, Tryptophan Tr p @ Tyrosine Tyr '1 Valine Vai V All of the above amino acids may be present in one, zero, or two different forms.
Unless otherwise specified, all amino acids are optically active and have an L-form structure. As used herein, the term "acetyl^rgn" means that the acetyl group is
It means a group attached to the α-amino group of the amino acid arginine via the carbonyl carbon. The term "acidic amino acid" ξ used herein means an amino acid having a group that is ionized in a neutral aqueous solution in addition to the α-carboxylic acid group, eg, ^sp, Glu, etc. As used herein, the term "basic amino acid" refers to amino acids having, in addition to the α-amino group, a group that is present in a protonated form in a neutral aqueous solution, ie, for example, Lys, Orn, Arg, etc. . The term "cycloalkyl" as used herein refers to a cyclic group having 3 to 7 carbon atoms.
Taste. This group is unsubstituted or the substituent is
Can be substituted on the condition that affinity for polypeptide receptors that increase mucosal excretion is not impaired.
It is Noh. As used herein, the term "hydrophobic amino acid" means ^it, I! e, 1. , e u , , Va I, Net, Nv3 Phe, Phg, Chi, Chg, Tie, etc. refers to amino acids that lack affinity for water. As used herein, the term "sulfur-containing group" refers to a group having a sulfur content that can participate in bonds forming disulfide bridges, such as C1, Mpa, Pen, and l+Cys. . ``Pharmaceutically acceptable salts, esters, or amides'' are defined as ``pharmaceutically acceptable salts, esters, or amides'' that are suitable for use in contact with tissues of animals and lower animals, within the scope of medical common sense; Salts, esters, and amides that are not associated with irritation, allergic reactions, etc., have a reasonable benefit-to-risk ratio, and are effective for their intended use.Pharmaceutically acceptable. Examples of non-toxic addition salts include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, and perchloric acids, or also acetic, oxalic, maleic, tartaric, citric, and succinic acids. There are salts produced using organic acids such as malonic acid.
Other pharmaceutically acceptable salts include nitrate, bisulfate, formate, valerate, lafutyl, fumarate, oleate, palmitate, stelate.
Alate, lauchate, borate, benzoate, meshito, ascorbe
salt, 9-) luenesulfonate, glucohebtone, lactobiony 1, lauryl sulfate, etc., or metal salts such as sulfur, lium, potassium, calcium or JJ magnesium salts, or ammonium salts, 1-ethylamine salts, etc. Examples include amine salts, etc., and these salts can be produced by conventional methods. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic esters of compounds of formula (r) include C2-
Included are alkyl esters, in which the alkyl group is linear or branched. Cs-C1 cycloalkyl esters are also acceptable esters. C4~C, Al
Kill esters are preferred. The ester of the compound of formula <1> can be produced by a conventional method.
Ru. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic amides of compounds of formula (1) include those derived from ammonia, primary C8-C, alkyl amines and secondary C1-C, dialkylamines.
The alkyl radicals are straight-chain or branched. Ami
When the compound is derived from a secondary amine, this amine is a 5-carbon compound with one nitrogen atom.
may be in the form of a 6-membered heterocycle, ammonia, C, ~C3 alkyl primary atom
Amides derived from amines and C1 or C2 dialkyl secondary amines are preferred.Amides of compounds of formula (1) can be prepared by conventional methods. The daily dose of the compound of the present invention can be appropriately determined according to the patient's condition by a person skilled in the art.
However, the compound of the present invention can be administered in an amount of usually 0.2 to 250 B/kg body weight. - Equivalent compositions may contain a compound of the invention in an amount that is a fraction of the daily dose. The amount of active ingredient that may be combined with the carrier material to produce a single dosage form will vary depending on the recipient treated and the particular mode of administration. However, the particular dosage level for any patient will depend on the activity of the particular compound used, the age, weight, general health, sex and diet of the patient, the route of administration and rate of elimination of the particular compound, the drug combination used, and It is understood that it depends on a variety of factors, including the severity of the particular disease being treated. The compounds of this invention may be administered orally, parenterally, or by inhalation in the form of single-dose preparations containing, as desired, conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, additives and excipients.
The term "parenteral" as used herein refers to subcutaneous injections and intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques, and the like. Injectables, such as aqueous or oleaginous sterile injectable suspensions, may be
may be prepared according to known techniques using wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol, as may be used. Possible excipients and solvents include water, Ringer's solution and saline.
can be done. In addition, sterile, fixed oils are commonly employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables. Suppositories for rectal administration of drugs are solids at normal temperatures, but
Cocoa butter and powder, which become liquid at temperatures and therefore melt in the rectum to release the drug.
They may be prepared by mixing with a suitable non-irritating excipient such as lyethylene glycol. Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
May contain grains. In such solid dosage forms, the active compound may be mixed with at least one inert diluent, such as lactose, lactose or starch. Such dosage forms may conventionally contain additional substances other than inert diluents, eg magnesium.
Lubricants such as mustearate and the like may also be included. Capsules, tablets and bottles
These dosage forms can also contain buffering agents. Additionally, enteric coatings may be used in the manufacture of tablets and tablets. Liquid dosage forms for oral administration include inert liquids commonly used in the art, such as water.
Pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and syrups containing diluents.
Lixil agents may be included. Such compositions may contain wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents,
Additives such as flavors, flavors, and fragrances may also be included. The novel polypeptides of the present invention and their salts can be effectively used as vasorelaxants, diuretics, natriuretics, renal vasodilators, or nephroprotective agents. Therefore, the main issue
The present invention also relates to vasorelaxant, diuretic, natriuretic, renal vasodilator or renal protective compositions containing the novel polypeptide having the general formula (1) and its salts as active ingredients. The polypeptide of the present invention can be obtained by synthesizing one or more amino acids using conventional peptide synthesis methods.
or by condensation with several amino acids, or by a combination of these methods.
It can be produced by synthetic methods that extend the peptide chain. Condensation of two amino acids, condensation of amino acids and peptides, or condensation of peptides
In the case of
It can be realized according to conventional condensation methods, such as (midester method, cyanomethyl ester method, etc.), Woodward reagent method, DCC-110BT (1-hydroxy-benzotriazole) method, etc. The condensation reaction described above can occur by solution methods or by solid phase synthesis methods. When extending the peptide chain using the solid phase method, the C-terminus
The terminal amino acid is linked to an insoluble carrier. Any insoluble carrier that can form a separable bond by reacting with the carboxyl group of the C-terminal amino acid can be used;
Examples of carriers include halometallic carriers such as chloromethyl or bromomethyl resins.
chill resin, hydroxymethyl resin, aminomethyl resin, benzhydrylamine resin
and t-alkyloxycarbonyl hydrazide resins.
Ru. As in conventional polypeptide synthesis, the branched amino and carboxyl groups at the alpha and omega positions of the amino acids may be protected if necessary. Groups that can be used as protecting groups for amino groups include, for example, benzyloxycarbonyl (Z), O-chlorobenzyloxycafflein,
Bonyl ((2-CI)Z), p-nitrobenzyloxycarbonyl (Z(Nov)), p-meth)oxybenzyloxycarbonyl (z(OMe)), t-butoxycarbonyl
Cycarbonyl (Boa), t-amyloxycarbonyl (^oc), inborne aloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl (Adoc), 2-(4-biphenyl)-2-propyloxycarbonyl (Bpoc), 9-fluorenyl
-methoxycarbonyl (Fmoe), methylsulfonylethoxycarbonyl (Msc), trifluoroacetyl, phthalyl, formyl, 2-nitrophenyl
ruphenyl (Nps), diphenylphosphinothioyl (Ppt) and dimethylphosphinothioyl (Hpt). Examples of carboxyl protecting groups include benzyl ester (OBzl), cyclohexyl ester,
sil ester, 4-nitrobenzyl ester (OBzlNOx), t-butyl ester (OtBu), 4-pyridyl methyl ester (OPic), etc. During the synthesis of the next peptide, arginine, cysteine, serine, etc. etc.
It is also possible to protect specific amino acids that have functional groups other than amino and carboxyl groups in their branch chains with an appropriate protecting group. ) is nitro, p-)luenesulfonyl (Tos), benzyloxycarbonyl (Z), adamantyloxycarbonyl (Adoc), p-methoxybenzenesulfonyl, 4-methoxy-2,6-cymethylbenzenesulfonyl (Mts), etc. The thiol group of cysteine is
p-methoxybenzyl, triphenylmethyl, acetamidomethyl,
The hydroxyl group of serine is protected with benzyl (Bzl), t-butyl, acetate, etc.
Preferably, the compounds of the present invention are protected with silyl, tetrahydropyranyl (TI(P), etc.). (1984), which are detailed in Examples 1 and 2 of the Experimental Description. , fragment condensation methods, and classical solution methods such as those described in N. Bodansky, Y. S. Klausner and N. Ondetti, “Peptide Synthesis,” Second Effition (1978). The foregoing description may be better understood by reference to the following 41 limited examples of carrying out the invention to further illustrate the invention. HI1 resin (0.5 g of p-methylbenzhydrylamine-functionalized styrene-divinylbenzene copolymer commercially available from Baehem, Inc.) was placed in a solid-phase peptide synthesis vessel and synthesized according to the protocol outlined in the Agenda. Amine i!*Boc-Cys (4-NeBz I), Boc-^rg (N'-Chos), Boa-Pbe, Boc-Jle, Boe-^rg (N'-Chos), 8oc-^sp (β-cyclohexyJ), f?oc-Leu, Boe-^rg (N'-Tos), Boc-Gly, Boc-Gly, Boa-(D)^la, Boc-Cha, Boc -Cys(4-MeBzl), Boc-^rg(N'-Tos) are added sequentially with this headnote to prepare the protected peptide resin, i.e., arginyl-cystane.
Inyl(4-MeBzl)-cyclohexylalanyl-(D) alanylrug, li
Cyl-glycyl-arginyl (N'-Tos)-leucyl-aspartyl (β-cyclohexyl)-arginyl (N'4'os)-isoleucyl-phenylalanyl-arginyl (N'-Tos)-cysteinyl (4-HeBzl)- p-me
Tilbenzhydrylamine resin was obtained. After synthesis, the resin was washed three times with 20+ ol of N,N-dimethylformamide (DMF) and poured into a 60 ml sintered glass funnel, followed by three washes with 30 ml of methylene chloride (Cl(, Cl)). The protected peptide was removed from the reaction vessel using a . The resulting resin was dried under vacuum for 3 hours and then weighed. 1. Contains 2% unblocked anisole, ethanedithiol and 0.59.
50% trifluoroacetic acid (TF^) <C/C/V) in CLCIz. 2. Neutralization: 10% diisopropylethylamine (DIE8) in Cl2CI2 <v/v). 3. 0.2M BoC-amino acid derivative in single binding X DMF, CH2Cl. 0.2M ci'isopropylcarbodiimide in the solution, reaction time 60 minutes. 4. Resin cleaning: c') 10% DTEA in I2c+. 5. Single conjugation: 0.2M Boa-amino acid derivative compound in DMF, same as γB3, C) 0.2M diisopropylcarbodiimide in I2C12, reaction time rin 60 min. 6. Cap: 0.3M acetylimidazole in DMF. 7. Go to the next amino acid residue. 86 When adding the Af& amino acid to the extended peptide value, remove the protecting group (t-Boa) as in step 1. Masayu Natsukami
The protective resin of Example 1 (0.50 g) was mixed with 1.3 ml of anisole and 13 ml of liquid fluoride. The sample was treated with hydrogen hydroxide (IF) at a temperature of 0° C. for 60 minutes. )! The F and anisole were removed from the resin under vacuum and the resin was washed twice with 25 ml of diethyl ether or ethyl acetate each time in a phonological atmosphere. The crude peptide was extracted from the resin by 16 treatments with 50 ml each time of deoxygenated 20% aqueous acetic acid. The acetic acid solution was diluted with distilled water to 1.51 and the pH of the solution was adjusted to about 7.2 using ammonium hydroxide. The solution was diluted with 17-1 0.02N iodine solution (ethanol
oxidized in a bath). The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 60 minutes, during which time the pu was maintained at approximately 7.2. Excess iodine was removed from the solution by first adjusting the pll to approximately 5.5 with 50 ml of glacial acetic acid and then adding 3-6 ml of 0.0 IN sodium thiosulfate solution. Together with the aqueous solution, a carton containing 300 g of molecular adsorption resin χAD-16 (commercially available from Rohm and Baas Co.)
The sample was desalted by first washing the column with 31 g of distilled water. i, the sample was eluted from the column using 51050% aqueous ethanol.
Ta. The ethanol fractions were combined and concentrated under vacuum to approximately 100+*l, then taken up in an additional 100ml of distilled water, which was lyophilized to a dry amorphous powder. The dry powder was treated with 0.1% aqueous trifluoroacetic acid (TF^) and acetic acid as organic modifiers.
Purified by high performance liquid chromatography (HPLC) using setonitrile
Ta. Preparative HPLC was performed using a Dynasax (RAININ) C+* reverse phase column (2.1 cm inner diameter x 25c+a) at a flow rate of 1:'-15 ml/+in. Dissolve the sample in 10% acetonitrile/90% water! ! The ratio was changed uniformly from 0.1% TF^) in ()120 to 35%-acetonitrile/65% aqueous solvent.
The product was purified by solvent gradient elution. Analytical HPLC was performed using a VYDAC218TP 10μl*c+s reverse phase column (0.46cn+inner diameter x 20ca+).
provided. The title compound 2.5B was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^1a (1,1'), Arg (4,0), Asp (1,1), Cha (0,9), Cys (1,4), Gly (2,2), 1ie ( 1,2>, L eu(1,2), Phe(1,2> M/Z Teno FAB (M1H)": 1672300MHz 'HNHR Spec
The vector was found to conform to the planned structure. X-li'l Se1 Luce1 Lucis-inil-Russi to the mouth Sil-nyl-1 Sil-1 Sil-ru 'Nil-mouth Sil-F, )'C/L2l Two-ru Nyl-inleucyl- Phenyl- Diruyl Nyl-cis-ynyl disulfide Boa-Cys(4-MeBzl)-0-Merrif 1eldt1 fat (Bachem, Inc., commercially available) and amino 11Boc-Arg(N'-Tos), Boc-Phe, Boc- 11e, Boc-Arg (N'4os), Boa-Asp (β-cyclohexyl), Boc-11e, Boe-Arg (N'-Tos), Boc-G! y+Boa-Gly, Boa-Cha%Boa-Cys(4-MeBzI), Boe-Ser(Bzl), and Boc-Ser(Bzl) were sequentially added in this order (as described in Example 1). ) Manufactured protective pep
Tido resin (0.50 g) was purified as described in Example 2 by treatment with [lF (liquid). The title compound 17ag was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg (3,0), Asp (1,0>, Cys (0,8), Gly (2,1), l1e (2,0), Phe (1,0>, 5er (2, 0>FAB side at M/Z+H)': 1621300MHz 'HNMR spectrum is
It was found that the structure conforms to the fixed structure. (Se1 Luce 1 Lucis-Nilushi To the Mouth Sil-Nil-1 Sil-l Sil-L Nil-Inleucyl-Subaru Rule Nil-Ro Silusi To the Mouth Sil-Nil-Alnyl-Cys-Inyl Disul Boc-Cys (4 -MeBzl) -0-Merrif 1eld1!l
Mino acids Boa-^rg (N'4os), Boa-Chi, Boc-11e, Boc-Arg (N'-Tos), 13oe-Asp (β-cyclohexyl), Boa-1ie, Boa-Arg (N'- Tos), Iy, Boa-Gly, Boa-Cha, Boa-Cys (4-MeBzl), Boc-Ser (Bzl), and Boe-5er (Bzl) were sequentially added to Boe- in this order (Implementation Nl The protected peptide resin (0.50 g) prepared (as described in Example 2) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. Title - Compound 18 in the form of a white powder. 1 mg was obtained. Amino acid analysis: Arg(3,0), Asp(i,o), Cha(2,0), Cys(1,5), ni11(2,0), l1e(2,0), 5et(1 , 5) FAB (M)''+ 1628300MHz 'HNMR spectrum at N/Z was found to match the expected structure.
Isoleucyl-aspar Rual Nilui Leucyl-phenyl - Niru
Alnyl-cis-ynyl rubosimide disulfide ρ-methylbenz hydrylamine resin with amino iQBoc-CFS (4-MeBzl), Boa-Arg (N'-Tos), Boa-Phe, Boc-1ie, Boc-Arg ( N'-Tos), Boc-Asp (β-cyclohexyl), Boc-I Ie, Boc-Arg (N'-Tos) + Boc-Cly + BO (!- to IF + Boa-Phe + Boa-Cys (4-MeBzl), Boa -Arg(N'-Tos) prepared by sequential addition (as described in Example 1) in this order.
It was purified as described in Example 2 by treatment with peptide resin (0.50 g in HFCM form). 15111 g of the title compound in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis: Arg (3,9), Asp (0,9), Cys (1,8),! ’ 1-e(2,1), Gly(1,9), Phe(2,0)M/ZTE(7)FAB(M+H)” + 1597300MHz 'HNMR spectrum was found to match the expected structure. .Eyo 11, al nyl-cis-ynyl-D arniluci to the mouth siluranyl-1 sil-1 sil-al nyl leucil-asbar rual niru-iso-kuchi ishiluf
phenyl-2-ruchini+l-disteinylcarboxamide cyclic disulfide
[1]-Methylbenzhydro117:E resin with amino acids Boc~Cys (4-Mef3zl), Boe-Arg (N'-Tos), Bob-Phe, Bo a-11e, and rg (N '-Tos), Boc-^3) (β-sik
lohexyl), Boc-Leu, Boc-8rli (N'-Tos), Boc-Gly, Foe-Gly, Boc-+Ja, Boa(D) to Ia, Foe-Cys(4-t4eBzl), Boc-8 Protected peptide trees prepared (as described in Example 1) by sequential addition of l&t (No-DOS>) in this order.
Fat <0.50 g) was treated with liver (liquid) and purified as described in Example 2. 15 mg of the compound 'JF, V' was obtained as a white powder. Amino acid analysis 8Ia(0,9), 8rg<4.1), Asp<0.9), Cha(1,0), Cys(1,7), Gly(2,0), 1ie(Ll ), Le u(1,1), Phe(1,0) MXZ FAB (M+H)'・1672300M+(Z't(NMR smooth
Little was found to fit the predetermined structure. 112 people, 1 soil, UC knee 5 beggars-7-two-BOe-Cys (4-MeBzl) -0-Merrif 1eld resin with amino u8oc-8rg (N'-Tos), Boc-Phe , Boc-1ie, Boc-Arg (Ne-Tos), Boc-8sp (β-cy-talohexyl), Boc-1ie, Boa-8rg (N'-Tos), Boc-Gly, Boc-Gly, A protected peptide resin prepared by the sequential addition of Boc-Cha, Boc-Cys<4-MeBzl), Boc-Δr3(N'-Tos) (as described in Example 1) in the order of <0 ．． 50 g) was treated with ) IF (liquid) and purified as described in Example 2. 1 g of the title compound 13II in the form of a white powder was obtained. Ami/acid analysis: ^rg(4,i>, Asp(1,0), Cha(1,0), Cys(1,9), Gly(1,9), l1e(2,0), Phe (1,0) M/Z teno FAB (MH)': 1604300MHz 'HNMR
The spectrum was found to conform to the expected structure.叉りL1 Se1 Luce 1 Lucisuinil cyclo to Siluranilug I Sil-1 Sil- Sister Bar Sae N Niru Isoleucilu Asbar ftl, Ko] I am 12 Fudan Ishiru 2 Enyl - Niru - Luniru Cis Niinyl '' Disulfide Boc-Cys(4-MeBzl)-0-Merrifield resin with amino 9 Boc-Arg(N'-Tos), Boe-Phe, Bocile, Boc-Arg(N'-Tos), Boc-Asp(β-cyclohexyl ), Boc-1 ie, Boa-<D)Arg(N'-Tos), Boc-(:ly, Boa-C ly, Boc-Cha, Boc-Cys(4-MeBzl), Boa-Ser( Bz I ) and Boc-Ser (Bzl) in this order (as described in Example 1) were treated with IF (liquid).
and purified as described in Example 2. 17.5 mg of the title compound in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis: Arg(3,2), 8sp<1.0), Cha<0.9), Cys(1,8), Cly(1,9), lle<2.0), Phe(0 , 9), 5et(1,4)M/Z TenoFAB (M-)1)": 162030 0 MHz 'HNMR spectrum was found to match the expected structure. MJAii Boe-Cys(4-MeBzl)-0 -Merrif 1eldtl oil
ノMBoc-^rB (N'-Tos), Boc-Phe, Boc-Jle, Boc-Arg (No-as), Boc-Asp (β-cyclohexyl), BOc-11e, Boc-Arg (N'- A protected peptide resin (0,5 (n) was treated with HF (?!W form) and purified as described in Example 2. White powder
25.1 mg of the title compound in powder form was obtained. Amino acid analysis Arg (3,0>, Asp (1,0>, Chi (1,,0), Mouth (1,7), Giy (2,1), 1ie (2,0), Pbe (1 ,0) FAB at M/Z (M+)I)": 1448300MHz 'HNMR spectrum was found to match the expected structure. Shi-ru Ni-no-ro Shi-ru Subaru Rua/L-gi〕;Table 2!Nizu-1 bloody roofe
Nyl-2R Nyl-cis-Nyl DisulfζL Boe-Cys(4-MeBzl)-0-Merrif 1eldll
MinopBoc-^rg (N'-Tos), Boc-Phe, Boc-11e, Hoe-Arg (N'-Tos), Boc-Asp (β-cyclohexyl), Boc-11e, Boc-Arg<N' -Tos), Boc-c+y, Boe-Gly, Boa-Cha, Boc-Arg(N'-Tos), and Boc-Cys (4-MeBz I) were sequentially added to this monoapex (Example 1 as stated in
The prepared protected peptide resin (0.50 g) was purified as described in Example 2 by treatment with FIF (liquid). 18 mg of the title compound in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis: Arg (3,9), ^sp<0.9), Cha (1,0). Cys (0,6), CIy (2,1'), Jle (2,0), Phe (1,0) M/Z teno FAB (M+H)": 1602300MHz 'HNMR spectrum
The spectrum was found to conform to the expected structure. Eto Kuru Nilsis-inilushi Rohe Siluranil-1 Sil-1 Sil-luginyl
-Isoleucyl-asbar rule Nilui-10-isyl phenyl -diru rule Nyl-cis-nyl rubosimide disulfonyl p-methylbenzhydride
Amino 9Boc-Cys (44eBzl), Boa-Arg (N'-Tos), BoC-Phe, Boa-11e, Boe-Arg (N'-Tos), Boc-^sp (β-cyclohexyl), Boc -11e, Boc-Arg (N'-Tos), Boc-Gly-Boa-Gly, Boe-Cha- Boc-Cys (4-MeBzl), Boa-Arg (N'-Tos) in this order
The protected peptide resin (0.50 g) prepared by sequential addition (as described in Example 1) was treated with IF (liquid) and purified as described in Example 2. 12.4 mg of the title compound in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis: Arg (3,9), 85p (1,0), Cha (1,0), Cy s (1,2), Gly (2,1), l1e (2,0), Phe (1 , 0) FAB at M/Z (M+)l)”: 1602300MHz 'HNMR spectrum
was found to match the planned structure. ELIL Le Nil-cis-Two-Russi To the mouth Sil-Nil-D-Nil--TwoRules Ni
Leucyl-Phenyl
- nyl-dis-ynyl lbo diamide nasi sulfide p-methylben
Amino acids Boc-CyB (4-MeBzl), Boc-Arg (N'-Tos), Boc-Phe, Boeile, Boc-Arg (N'-Tos), Boc-Δsp (β-cyclohexyl), Boc-Ile. Boc-Arg(N'-Tos), Boc-^la, Boc-(D)^Ia, Boa-Cha, Boc-Cys(4-MeBzl), Boc-Arg(N'-Tos) in this order The protected peptide resin (0.50 g) prepared as described in Example 1 was then treated with IF (liquid) as described in Example 2.
Refined sea urchin. The title compound eA40+^g in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis: ^La (1,9), ^+ar (4,0>, ^5p (0,9), Cha (1,0), Cys (1,7), l1e (2,0>, Phe (1,0>M/Z teno FAB (M+H)”: 1629300MHz '+(, NMFtS
The spectrum was found to conform to the expected structure. 1 sho shi nirushi-ini-rutohi ζroi-) 1-3-ru 1 sill ~ 1 shi
RULE RULE RUIL LEISIL RUFE RULE RULE
Nyl-2 rule Nyl-cis-nyl rule 1, simi゛ disulfide p-methy
Rubenzhydrylamine resin with amino 9Boc-Cys (4-MeBzl), Boa-Arg (N'-Tos), Boa-Phe, Boa-11e, Boe-8rg (N'-Tos), Boe-^sp (β-cyclohexyl), Boc-11e, Boc-Arg (N'-Tos), Boe-Gly+Boc-Gly, Boa-Tie+Boa-Cys (44eBzl), and Boa-Arg (N'-Tos) were sequentially added in this order. The protective film produced (as described in Example 1)
The peptide resin (0.50 g) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. White powdered title compound 14.6a+gf! -I got it. Amino acid analysis: Arg (4,0>, ^5p (1,1), Cys (1,7)1, Gly (1,9>, 1ie (2,1), Phe (1,0>M/Z terror) QFAB (Ml)": 1607300MHz 'HNMR spectrum was found to match the expected structure.
-Asbar Rule Nyl-Isoleucyl-Phenyl -Nirual Nyl- Cis-Nylcarposi ζ゛Disulfy゛ Amino acids Boa-Cys (4-MeBzl), Boc-Arg (N'-Tos), Boc- on p-methylbenzhydrylamine resin Phe, Boa-11e, Boc-Arg (N'-Tos), Boc-^sp (β-cyclohexyl), Boe-11e, Boe-Gly, Boa-Cly, Boc-Phe, Bo a-Cys (4-MeBzl ), Boc-Arg(N'-Tos) in this order (as described in Example 1) was treated with IF (liquid). , - purified as described in Example 2. white powder
31 mg of the title compound in powder form was obtained. Amino acid analysis: Arg(3,0>, 85p(1,0>, Cys(1,8), Gly(1,9), I!e(2,1), Phe(2,0)M/ FAB at Z (M+l+>": 1439300MI(z'HNMR spectrum was found to match the expected structure. −i
-Nuyu 2 gamma no 12 t rl? (N'-T+: +5), Boa-Phe, Boc-11e, Boe-8rB (N"Tos), Boc-8s p (β-5 chlorohexyl), Boe-1!e. BOc-Arc ( (Example 1) Protective tape manufactured by
Putido resin (0.50 g) was treated with 1 (F (liquid) and the actual gun ρ) as described in 2.
Refined sea urchin. 3111 g of the original compound Y in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis/Arg(2,9)2. to5p(0,9>, Cha(1,0), Cys(1,5), Giy(1,9), His(0,8), l1e(2,0), Phe(1,0 ) M/Z teno FAB (M-if view 583300MHz IH NMR subek (-le should refer to the planned structure?'4:I) revealed.For Ten 1M F-1 -1-(≧-λ ui-de(-5 壬-J にし-" ?-X7-gu),-zude-~1±72-:ζ-3呵44ni[-2- 22 No Want Enik Katanagata = Living - Niru Upper 2J 22 Stones - 2 Sho Arani Luu Asbano IL Rua
Luginyl-isoleucyl-phenylalanyl-arginyl p-methylbenzoyl F
amino iQBoe-Cys (4-MeBzl), Boc-Arc (N'-Tos), Boc-Phe, Boc-11e, Boc-Arc (N"4os), Boc-Δsp (β-cyclohexyl), Eoc-Phe, Bo e-Arg (N'-Tos), Boc-Gly, BoC-Gly, Boa-C ha, Boa-Cys (4-MeBzl), Boa-^rFl (N'-Tos) in this order Protected peptide trees prepared (as described in Example 1) by sequential addition of
The fat (0.50 g) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. 25.1 mg of the title compound in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis: rg(4,0), ^5p(0,9), Cha(1,0>, Cys(1,8), Gly(1,9), 1ie(1,1), Phe( 2,1) FAB (M+H)' at M/Z: 1635300MHz 'HNMR spectrum was found to match the expected structure. /I, = : / l/ T isoleucyl f asbaru al'niru isoleucyl phenylua
Ranil-arginyl-cysteine biliary main island 11 disulfide p-methylbenzhydrylamine resin with amino acids Boc-Cys (4-MeBz l), Boa-Arg (N'-Tos), BoC-Phe, Boelle, Boc-^r6 (No-Tos), Boc-^sp (β-cyclohexyl), Ba c-11e, 11! oe-8rH(N'-Tos), Boe-(:ly-Boe-Giy, BoC-Cha, and BoC-Cys(4-MeBzl) were sequentially added in this order (as described in Example 1). The protected peptide resin (0.31 g) prepared in Example 2) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound 2.3B was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arc(2,7), 85p(0-8>, Cha(0,9), Cys(1,6), Cly(1,8), Ile<1.9), Phe(1,1> M/Z Te(7) FAB (M”H)”: 1445300MHz 'HNM R sublease was found to match the expected structure. 4-MeBzl), Boa-Arg (N'-Tos), Boa-Phe, Boa-1ie, Boc-Arg (N'-Tos), Boc-8sp (β-cyclohexyl), Boa-1ie, Boc- Arg(N'-Tos), Boc-Gly, Boa-G:Iy, Boc-Cha, Boc-Cys. Boe-Orn(Chz) were added sequentially in this order (as described in Example 1). The prepared protected peptide resin (0.37 g) was treated with )IF (liquid) and purified as described in Example 2. 20.0 mg of the title compound in the form of a white powder was obtained. Amino acid analysis: Arg( 3,0), ^5p(0,9), Cha(1,0>, Cy s(1,7>, Gly(2,0), l1e(2,1), 0rn(1,0>, Ph e(1,,O)M/Z tenoFAB (M+H)'': 1559300MHz 'HNMR spectrum was found to match the expected structure.
Sil-Al Nyl-Isoleucyl- Phenylalanyl-Alnyl-cis-ynyl Rubomide Disulfide p-Me
Amino acids in tilbenzhydrylamine resin: Boc-Cys (4-NeBzl), Boc-^rH (NG-Tos), Boa-Phe, Boa-11e, Boc-^rg (NG-Tos), Boe-^sp ( β-Cyclohexylene, Hoe-11e, 8oc-^rg (N (nee Tos), Boe-Gly+Boa-Gly, Boc-Cha, Boc-Cys-Boc-^rg (NG-Tos) are listed in the following order. Protected peptide resin (0.30 g) prepared by sequential addition of (as described in Example 1) was treated with liver and purified as described in Example 2. Prior to purification, (as described in Example 1) Step 1l16, according to section A) 0.3M acetylimidazo in DMF
The arginyl residue at the terminal end was acetylated with a mol. 2.3 Title of JIIF
The compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^rg(4,1>, ^5p(1,0), Cha(1,0>, Cy s(1,6), Gly(1,9), l1e(2,0), Phe( 1,1).F, AB (M+Hν Kutoi/Z): 1645300MHz 'HNHR spec.
The vector was consistent with the theoretical structure. E1 Takushu inkstone shi)・le 1 nil sis - inil ushi to the mouth sil-anil-1 sil-1 sil-a
Rual Nyl-Isoleucyl-Phenylua
Ranyl-alnyl-cis-ynylcarbomide ring Disulfide p-methyl base
Amino acids: Boc-Cys (4-MeBzl), Boa-^rg (NG-Tos), Boa-PheSBoa-11eJoc-^rg (NG-Tos), Boe-^sp (β-cyclohexyl) ), Boa-, Ile, Boc-^rg (NG-Tos), Boc-Gly, Boa-Gly, Bo a-Chi, Boa-Cys (4-HeBzl), Boc-Cit in the order listed.
The protected peptide resin (0,42y) prepared by sequential addition (as described in Example 1) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. 24.9 mg of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ＾rg<3.0), 8SG+<1.0), Cys(1,2), Gly(L,S), 11e(1,6>, Phe(1,2).FAB( M10)' (M/Z): 1602300MHz 'It NHR Spec
The vector was consistent with the theoretical structure. Husband 11 o ru Nil-cis-ynyl-cyclo to Siluranilug 1cil-1sil-Al Nil-in mouth Silu Asbar Rual Niluinleucyl-phenyluar
Nylcystinyl Rubomido Disulfide Amino acids in p-methylbenzhydrylamine resin: Boe-Cys (4-MeB zl), Boa-Phe, Boa-11e, Boe-^rg (NG-Tos), Boe-^sp (β -cyclohexyl), Boc-1ie, Boa-^rg (Nl;-Tos), Boc-Gly, Boa-Gly, Boc-Cba, Boa-Cys (4-MeBzl), Boa-^rg (NG-Tos) Protected peptide resin (0.5 h) prepared by sequential addition in the order described (as described in Example 1) was treated with ITF (liquid) and purified as described in Example 2. 20. The title compound 6xy was obtained as a white powder. Amino acid analysis; ^rg (3,0), ^5p (1,0), Cha (1,0), Cy s (1,7), Gly (1,9), l1e (2,0), Phe ( 1,1). FAB(M+H)” (M/Z): 1447300MHz’HNMR spectrum
The vector was consistent with the theoretical structure. Kuaki Eto Al Nyl-cis-ynyl-35-short rosinyl-1cyl-1cyl-al Nyl-soloycyl-asbar rule Nyl-soloycyl-phenyl-2 rule Nyl-cis-nyl rubomi disulfide p -Methylbenzhyde
Amino M on lylamine resin: Boc-Cys (4-MeBzl), Boa-^rg (NG-Tos), Boa-Phe, Boa-11e-Boa-^rg (N-TO5), Boe-^sp ( β-cyclohexyl), Boc-11e, Boc-^rg (NG-Tos), Boe- to Iy, Boc-[;ly, Boa-Tyr (2-BrCbz), Boa-Cys (4-MeBzl), Boc -^rg(NG-Tos) were added sequentially in the order listed (as described in Example 1).
The prepared protected peptide resin (0.5 h) was treated with IFF (liquid) and as described in Example 2.
It was purified as shown. Peeling with 0.0 IN iodine solution as described in Example 2
Tyrosine was iodinated during oxidation (ie, cyclization) of the peptide. The title compound 25B was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^rg(4,0), ^5p(1,1), Cys(1,4>, Gly(1,9), 11e(2,0), Phe(1,0), Tyr( 1,0). −L Nil
Leucyl-Subaru rule nil-ゝleucyl-al nil-cis-ini
Amino acids in methylbenzhydrylamine resin: Boe-Cys (4-HeB zl), Boc-^rg (NG-Tos), Boa-1ie, Boa-^rg (NG-Tos), Boe -^sp (β-cyclohexyl), Boa-11e, Boa-^rFI (NG-Tos), Boa-Gly, Boa-Gly, Boc-Cha, Boa-Cys (4-MeBzl), Boc-Arg (N (, -Tos) prepared (as described in Example 1) by sequential addition of (, -Tos) in the order indicated.
The protective peptide resin (0,509) was treated with liver (liquid) as described in Example 2.
Ta. 28yg of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg(4,2>, ^5p(1,1), Cha(1,0>, Cy s(L,S), (:Iy(2,0), 1te(1,8).FAB (M+)I)' (M/Z): 1455300M)1z'HNM I (spectrum was consistent with the theoretical structure. HeBzl), Boc-Arg (N-Tos), Boc-Phe, Boc-11e, Boe-8rg (NG-Tos), Boc-Lys-+1e-^sp -Boc-Gly, Boc-Giy, Boc- Protected peptide resin (0.4 h) prepared (as described in Example 1) by sequentially adding Chi, Bsc-Cys (4-NeBzl), Boa-^r8 (NG-Cy5) in the order listed. was treated with IF (liquid) and purified as described in Example 2. Using the standard DPP 8-linkage method, the side chain amine group of tripeptide 1, ys-IIC-8 sp,
The side chain carboxylic acid group of phosphoric acid was cyclized. The tripeptide was incorporated during solid phase synthesis when the Boc-protected cyclic tripeptide acid was dissolved in tomethylpyrrolidone. 2.8 zg of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg(3,2), ^5p(0,8), Cba(1,0>, Cys(0,9), Gly(2,0), 1le(2,0>, Lys(0 ,9>, Phe(1,1).FAB(M+H)” (M/Z): 1556300MHz l)I NMR
The spectrum was consistent with the theoretical structure. 7) Hifl422kusu'' Eijirou (-Lisylnialanil 1st 2nd story Karubokimi)
Do ring large disulfide p-methylbenzhydrylamine resin with amino acids: Boc-Cys (4-MeB zl), Boe-^1a, Boe-Gly-Boa-11e, Boe-Arg (N (nee Tos), B- oc-8sp (β-cyclohexyl), Boc-11 e, Boa-Arg (NG-Tos), Boc-Gly, Boa-Gly, Boc-Cha-Boe-Cys (4-MeBzl), Boe-^ A protected peptide resin (0,50y) prepared (as described in Example 1) by sequential addition of g (NG-Tos) in the order indicated was treated with IIF (liquid) and treated as described in Example 2.
It was thoroughly purified. 15zI? The title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Ala (1,0), Arg<3.0>, ^5p (i, o), Cha (1,0), Cys (1,8), Gly (3,0), l1e (2 ,2>.FAB(M+II)" (M/Z): IB NMI'l spectrum of 1426300MHz is consistent with the theoretical structure. Siluphenyl -2ru Satiejilk -' i
Amino p in lipids: Boc-Cys (4-HeBzl), Boc-Arg (N-Tos), Boc-Phs, Boc-1ie, Boa-Arg (N-Tos), Boe-(D) -8sp(β-Bzl), Boa-11e, Boa-Arg(NG-Toq), Boe-11:Iy, Boc-GIy, Boe-Cha, Boc-Cys(4-MeBzriBoe-Arg(NG-Toq) -Tos> in the order listed
The protected peptide resin (0,50i+) prepared by sequentially adding (as described in Example 1) 17 was treated with IIF (liquid) and made into N as described in Example 2. The title compound of .3H was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg (3,7), ^5p (1,1>, Cha (0,9), Cy s (1,4>, Gly (2,2>, l1e (2,2>), Phe (0 , 9>. MeBzl), Boc-8rg (NG-Tos), Boe-Phe-Bocile, Boc-Arg (NG-Tos), Boc-8sp (β-cyclohexyl), Boe-11e, Boe-Arg (N[;- Tos), Boe-Gly, Bocl:Iy, Boc-Cha, Boc-Cys(4-MeBzl), and Boc-(D)Arg(NG-Tos) were sequentially added in the order described (as described in Example 1). Protected peptide resin (0.50 g>3, prepared as described) was treated with IF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound of 18.7xH was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg (4,0>, ^5p (0,9), Chi (1,, o), Cys (1,3>, Iy (2,1), Moon e (2,2), Phe (0,9). -1 Cyl-Al Nyl-Isoleucyl-Asbar Rule Nyl-Isoleucyl-phenyl - Nyl-Al Nyl?S-1 Nyl Rubokimide゛Disulfide
Amino acids: Boc-Cys (4-MeBzl), Boe-31g (NG-Tos), Boe-Phe, Boc-11e, Boc-3 1g (NG-Tos), Boc-Asp (β- cyclohexyl), Boa-11 e, Boc-31g (NG-Tos), Boc-Gly = Boa-Gly, Boc-Cha, Boa-Cys (4-MeBzl), Boa-31g (NG-Tos) in the order listed. The preservative prepared (as described in Example 1) by sequential addition of
The title compound of protected peptide resin (0.5h) was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg (4,2), Asp (0,8), Cys (1,9>, C1 y (1,8), 11e (2,1), Phe (1,0). FAB (M+ H )” (M/Z): 15883.00 MHz 'HNH R spectrum was consistent with the theoretical structure.
Ru Ni Ru Isoleucil Ru Asbar Ru Arginyl Ru Arani Ru Phenyl Rua
Nylual Nyl-cis-ynylcarphokimide Disulfide p-methylben
Amino acids: Boc-Cys (4-MeBzl), Boa-31g (NG-Tos), Boc-Phe, Boa-^la, Boc-^rg (NG-Tos), Boc-Asp (β- cyclohexyl), Boc-11e, Boc-31g (NG-TO8), Boc-Gly, Boc-Gly, Boa-Cha, Boa-Cys (4-MeBzl), Boc-31g (NG-To S) in the order listed. Protected peps prepared (as described in Example 1) by sequential addition of
The tide resin (0,50 fI) was treated with )IF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound 30111 was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^Ia (1,0), Arg (4,2), Asp (0,9), Cha (1,0>, Cys (1,3), Gly (1,8), l1e (1 ,2), Ph e(1,0>.FAB(N10)' (M/Z): 1560300MHz IHNNR spec
The toll was consistent with the theoretical structure. Inu m Chen-Al Nyl-cis-ynyl-D Shilohe Sil-Nilu; Sil-1 Silual
Guinylu-isoleucil-asbaru Rual Niru-isoleucil-phenylua
Nyl-arginylcis-inyl lupoxamide ring disulfide p-methyl benzhydrylamine resin with amino acids: Boa-Cys (4-MeBz l ), Boa-31g (N(+-Tos), Boa-Phe, Boc-11e, Boc-31g (NG-Tos), Boc-Asp (β-cyclohexyl), Bo cile, Boc-31g (NG-Tos), Boe-Gly, Boa-Gly, Boa-(D)Cha, Boa-Cys (4-MeBzl) and 31 g of Boa-(NG-Tos) were added sequentially in the order described (as described in Example 1).
h) The prepared protected peptide resin (0.50 g) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound 8R9 was obtained as a white powder. Amino acid analysis: 31g (3,7), Asp (1,1>, Cha (1,1>), Cy s (0,7), Gly (2,1), Ite (2,0), Phe (1, 0>.FAB(M+H)' (M/Z): 1602300MHz '11 N14R spectrum was consistent with the theoretical structure. Boc-Cys(4-MeBzl)-0-Merrifield resin with amino acid: Bo a-31g (NG-Tos) ), Boa-^1a, Boc-11e, Boa-3 1g<NG-ToS), Boa-^1a= Boc-11e, Boc-31g (NG-Tos), Boa-Gly, BoC-Gly, Boc-Cha , Boc-Cys (4-MeBzl), Boe-31g (NG-Tos) in the order listed.
A protected peptide resin (O, SO, . 2 2.41 U of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: 8It(1,7), 31g(4,3>, Cha(1,0>, Cys(1,7), 1y(1,9), 1e(2,0).FAB( The In NMR spectrum at 1482300 MHz was consistent with the theoretical structure. Ruthenyl rubomido ring disulfide p-methylben
Amino M on hydrylamine resin: Boc-CyB (4-MeBzl), Boc-31g (NG-Chos), Boa-Pbe, Boc-11e, Boc-A rg (N-TO5), Boa-Asp (β-cyclohexyl), Boa-11e, Boc-31g (NG-Tos), Boc-(:ly, Boa-C1y, Boa-Cha, Mpa (4-MeBzl)) were added sequentially in the stated order to prepare ( fruit
The protected peptide resin (o, aog) prepared as described in Example 1) was
and purified as described in Section 2. 27.019 of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ArFl (2,9), ^5p (1,0), Cha, (1,0), Cys (1,2), (:Iy (2,1), order e (2,0), Phe(1,0).FA8(Htii)'' (M/Z): L430300MHz'I(NMR spectrum)
The vector was consistent with the theoretical structure. Amino #1 on Merrifield resin: Boe-8rB (NG-Tos), Boe-Cys (4-MeBzl)-0 - Merrifield resin Phe, Boeile, Boc-Arg (NG-Tos), Boc-^ sp (β-cyclohexyl), Boa-1ie, Boe-(D)Arg (NG-Tos), Boc-Gly, Boc-Gly, Boc-Cha , Boc-Cys (4-MeBzl), Boc-Arg<NG-Tos) in the stated order (<0.5 h), prepared as described in Example 1). (liquid) and purified as described in Example 2. 40gg of the title compound
The product was obtained as a white powder. Amino acid analysis Arg (4,0), ^5p (1,0), Cys (1,8), Gly (2,0), 11e (2,1), Phe (1,0). FABCM+8>” (M/Z): 1602300MHz’HNHR spec
The toll was consistent with the theoretical structure. Heavenly mouth I ha
Lanino ni -7)'<2 to 12 ≧ so ni 2, i so ro i once - 22 otsu 12 = 2 hiro sword - 2
【ニラ３．＝Ｌｌｋ、ニニγ】ハ４コＶ二ニルーシスーイニルー璋−振区
ス丑−乙イー上−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ１３ｚｌ）−０−メリフィールド樹
脂にアミノＢ：Ｂｏａ−へｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、 ＢｏＣ
−１１ｅ、ＢｏＣ−Ａｒｇ（Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘ
キシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｅ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ
、 Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｐｉｅ、 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、
ＢｏＣ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ＞を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載
のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，９７１＋）を、ＨＦ（液体）で処理
し実施例２に記載のごとく精製しまた。８１１の標題化合物が白色粉末として得
られた。
アミノ酸分析・Ａｒｇ（３，６＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（１，５＞、Ｇｌ
ｙ（１，９ン、１１ｅ（２，３）、Ｐｈｅ（１，２）。
ＦＡＢ（Ｈ＋ ）ｌ）’ （Ｍ／Ｚ） ：１６１４３００８８２のＩＨＮＭＲス
ペクトルは理論構造と一致した。
大」Ｌ己田
立旦Ｊ二よ」ルーシムｊ」−１ルー二２エニルア之−ニュレーグリシ少−：Ｌ丈
之匪ユ乙ル渣］」ユＡツロイシルーアスバル ルーアルＪｆＬ≦止二仁ムｏ（＞
エニ７１三上ヱｊ二」ニニ土ぎ；己り長≦（Ｌイニル環゛ジスルフ仁Ｌ
Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−メリフィールド樹脂にアミノｖｉ：Ｂ
ｏａ−＾ｒ６（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｃ−１１ｅ、 ＢｏＣ
−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β＝シクロへＡシル）、Ｂｏａ−
１１ｅ、Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−ＴｏＳ）、Ｂｏａ−Ｃ１ｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、
ＢｏＣ−Ｐｈｅ、 Ｂｏａ−口ｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、 Ｂｏｃ−５ｃｒ（Ｂ
ｚ Ｉ ）、Ｂｏａ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）を記載の順序で順次添加Ｌ４（実施例１
に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，７９ｇ）を、ＦＩＦ（液体）
て゛処理し、実施例２に記載のごとく精製した。 ７０ｇｇの標題化合物が白色
粉末とし、て得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（２，７）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ
ｙ（２，０）、１１ｅ（２，０）、 Ｐｈｅ（１，９＞、 Ｓｅｔ＜１．８）。
ＦＡＢ（１４＋ Ｈ）’ （Ｍ／Ｚ）：１６１５３００Ｍ＋（２の’ＩＩ ８８
１１スペクトルは理論構造と一致しな。
Ｋ鉋遭−？几
各・−３，−テニ（−千αに二少−２′ロヘキシ児二２−召一傷一二じ？１ニリ
ー各でＪ１ニゲ巳と一檻ハニーーーて一ル、、、ｇ−−〕に二〜イーＹ」２イ套
立４し二（Ｗトて、２（パノにで５ン哩二二、少ヨ矩Ｓｋ−ルーイソロイシル−
フェニルアラニル−アルキシ壬Ｊｋ二に二乙ｊ引イーニル力ルポキ ミド ジス
ルフィド
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）、 Ｂｏａ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ−１１ｅ
、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、ＢｏｅｌＤ）Δｓｐ（β−Ｂｚｌ）、Ｂｏ
ａ−Ｉｌｅ、 Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎｃ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃ１ｙ、 Ｂｏｃ−
Ｇｌｙ、Ｂｏｅ−Ｃｈａ、 ＢｏＣ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で
順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０゜５０
ｇ）を、 ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ３７．６
ｍｇの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，、Ｏ）、Ｃｈａ（０，９）、Ｃ
ｙｓ（１，７）、Ｇｌｙ（１，８）、 Ｉｔｅ（２，１＞、 Ｐｈｅ（０，９）
。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４４５３００ＭＨｚのｌ）ｌ ＩＪＭ
Ｒスペクトルは理論構造と一致した。
Ｘ月」ＩＩ
システイニル−シクロヘキシルアラニルーグリシルーグリシルーアルギニルーイ
ソロイシルーアスバル千ルーアルギニル−ｐ−メチルベンズしドリルアミン樹脂
でごアミノ酸ＨＢｏｅ−ＣｙＳ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔ
ｏｓ）、ＢｏＣ−Ｐｈｅ、ＢｏＣ−＾ｌａ、Ｂｏｅ−＾ｒＨ（ＮｉｌニーＴｏｓ
）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、 Ｂｏｃ−＾ｒ
ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃ１ｙ、 Ｂｏｃ−Ｃ：ｌｙ、 ＢｏＣ−Ｃｈａ
、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に
記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、ＩＩＦ（液体）で
処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ３０．７Ｂの標題化合物が白色粉末
として得られた。
アミノ酸分析・＾１ａ（１，０＞、＾ｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈ
ａ（０，９＞、Ｃｙｓ（１，５）、Ｇｌｙ（１，８）、１ｉｅ（１，１）、Ｐｈ
ｅ（１，０）。
ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４０３３００ｔ４Ｈｚのｌ）Ｉ ＮＭＲ
スペクトルは理論構造と一致した。
えＬ１坦
ルーアル ニルーイソロイシルーアスパル ルーアラニルーイソロイシルーフェ
ニルアーニルーアルギニルーシスーイニルルボ ミド ジスルフィド
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｉｌ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ （ＮＧ −Ｔｏｓ ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 ＢｏＣ
−１１ｅ、Ｂｏｃ−＾１ａ、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、 Ｂｏａ
−１１ｅ、 ＢｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−［；ｌｙ、Ｂｏａ−Ｇ
ｌｙ、Ｂｏａ−Ｃｈａ、 Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順
次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ
）ｐ、）ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 １６．Ｏｚ
ｙの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾Ｉａ（１，０＞、＾ｒｇ（２，０）、＾５ｐ（１，１＞、Ｃｙ
ｓ（１，４）、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１３６０３００ＭＨｚのＩｌｌ ＮＭＲ
スペクトルは理論構造と一致した。
火Ｊｌｌ針−
シル ブトプロピオニル−シクロへ シルアー二ルーグリシルーグ１シル−アル
ニル−インロイシル−−アスバル ルール ニルーイ゛ロイシルーフェニル
−二ルー ル ニル−シス−イニル ルボ ミド ジスルフィドｐ−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂にアミノＭ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ
−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏａ−＾ｒ
ｇ（Ｎに−Ｔｏ１１＞、ＢｏＣ−八！１ｐ（（Ｚ−ＢＺＩ＞、ＢｏＣ−１１ｅ、
Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−（：Ｉｙ−Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏ
ｃ−Ｃｈａ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１
に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５Ｏｆ）を、ＩＩＦ（液体）
で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ５０．Ｏｚｙの標題化合物が白色
粉末とじて得られた。
アミノ酸分析・＾ｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，０＞、Ｃｈａ（０，８）、Ｃｙ
ｓ（０，５＞、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（１，９）、Ｐｈｅ（１，０）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ ）Ｉ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４３０３００ＭＨｚの’ＨＮＭＲス
ペクトルは理論構造と一致した。
火１目Ｉ旦−
シス−イニル−シクロへ シルア−ニル−）シル−１シル−アル ニルーイ゛ロ
イシルーアスパル ルーアルギニル−Ｄイソロイシルーフェニルアーニルーアル
ギニルーシスーイニル ルボ ミド ジスルフィド
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｉ９：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｂｅ、Ｂｏｃ−（Ｄ）
Ｉｔｅ−Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシ
ル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂ
ｏＣ−Ｇｌｙ、 Ｂｏｅ−Ｃｈｉ、 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ Ｉ ）を
記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹
脂（０，４５２）を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。
２８．０ｊｌｆＩの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾ｒｇ（３，２）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃｙ
ｓ（１，８）、Ｇｌｙ（２，１）、ｌ１ｅ（１，８）、Ｐｈｅ（１，１）。
ＦＡＢ０４−＋−Ｈ） ” （Ｈ／Ｚ） ：１４４５３００Ｍｔｌｚの’ＨＮＭ
Ｒスペクトルは理論構造と一致した。
Ｋ１匠仕
シスーイニルーシ ロヘキシル −二ルー １シル−１シル−アル ニル−フル
バ１ルーアスパル ルーアル ニル−フルバ１ルーフエニルアーニルーアル ニ
ルーシスーイニルルボ ミド ゛ジスルフィド
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｖＩ：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−Ｎｖａ
、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−
Ｎｖｔ、 Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｇｌ
ｙ、Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添
加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０１＋）
を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。２３Ｈの標題化合
物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Δｒｇ（３，１）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｙｓ （１，７）、Ｃ
１ｙ（２，０）、Ｎｖａ（２，０＞、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａ。
Ｆ−ＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４１７５００Ｍ）１ｚの１８ ＮＭ
Ｒスペクトルは理論構造と一致した。
え創隨仁
ンー３ニテー乙三」五」ｙ二手ニルグリシ紀二坏−及ｙ２少−グリ扛ルー二口イ
シルーフェニルアラ：、ルーアルギニル−シス子イニル力り並ヱヱま１災ｉス上
ユヱ」−
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｌｌ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（（−Ｍｅ
Ｂｚｌ）、Ｂｏｅ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ
、Ｂｏａ−Δｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−Ｂｚｌ）、 Ｂｏ
ｅ−１ｉｅ、 ＢｏＣ９−Δｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−
Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｐ）＋ｇ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の
順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０
．５Ｃ１ｐ）を、 ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。
２５ｇｇの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析へｒｇ（３，０＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（ｉ、８）、Ｇｌｙ
（２，０）、ｊｌｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）’ （Ｍ／Ｚ＞ ：１４２５５００ Ｍ Ｈ７，の’ＩＩ
ＮＭＲスベク１ヘルは理論槽５−と一致した。
叉驚−鳳郵−
τ」ゴーｉニルーイヱＳイシルーフェニルアラ壬」二」狙７ ）’ｖ ’ｉ’
：−ルニｊ二萄デ／二１Ｊげ基ｊＡニ艷え」」」往乏ノ」〈乙光Ｌｐ−メチルベ
ンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＮｅＢｚｌ＞−、Ｂ
ｏｅ−（Ｄ）＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂ
ｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Δ５１１（β−ｔｅｒｔ−ブチル）、
Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−＾ｒＨ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−
Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｃｈｉ、 Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加
して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０２）を）
ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 １９．１ｍｇの標題
化合物が白色粉末とし”Ｃ得られた。
アミノ酸分析、＾ｒＨ（２，９）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，５）、Ｇｌ
ｙ（２，０）、１１ｅ（２，１）、Ｐｈｅ＜１．０）及びＣｈａとＭｐａ 。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４３１５００ＭＨｚの’Ｉｔ ＮＯＲ
スペクトルは理論構造と一致した。
Ｋ見■旦
辷、メルカプトブロー豆オニルーシフ０Δまジルアラニル−グリ’Ｊｕｌ／−グ
リシルーアルギニルーイソロイシルーアエ３ノＮ」立ｊ二少二−アルギニルニイ
ソロイー乞乞１よ−≦二Ｊレアラニルーアルギニ虹坦島ヱヨし鱈≧ＬユＪヒまた
瀝」＝］盈ジスルーＬしｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏ
ｃｉＤ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒＨ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、ｔ３ｏ
ｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−！Ｉｅ、Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−へｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓ
ｐ（β−ベンジル）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｃ−＾ｒＦｌ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂ
ｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、 Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｍｐｉ（４−ＨｅＢｚｌ）
を記載の順序で順次添加して〈実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド
樹脂（０，５０ｇ）を、肝（液体）で処理し実施ｆ＠２に記載のごとく精製した
。 １２．０ｙｇの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析、＾ｒｇ（３，０＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，５）、（：
１ｙ（１，７）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＭｐａ 。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）’ （Ｍ／Ｚ） ：１４３０５００ＭＨｚの’ＨＮＯＲスペ
クトルは理論構造と一致した。
え族興亘
。−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミ７ノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｈｅ
Ｂｚり、 Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−ＴＯｓ）、 Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 Ｂｏａ−１
１ｅ、Ｂｏｅ−＾ｒ８（ＮＣ，−Ｔｏｓ）、ＢｏＣ−＾ｓｐ（β−ｔ ｅ ｒ
ｔ−ブチル）、Ｂｏｒ＋−１１ｅ−Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂｏａ
−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−（Ｄ）Δ１４、ＢｏＬ！−Ｃｈａ、Ｍｐａ
（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載ｌのごとく〉
調製した保護ペプチド樹脂（０，５０２）を、ＩＦ＜液体）で処理し実施例２に
記載のごとく精製した。 ５１ｚ９の標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：八！ａ（０，９）、＾ｒｇ（４，２）、八５ｐ（０，９）、Ｃｙ
ｓ（０，４）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＭｐａ 。
ＦＡＢＣＭ十Ｂ）’ （Ｍ／ｚ） ：１５４５５００ＭＨｚの’ＨＮＯＲスペク
トルは理論構造と一致した。
夾ｌｌ引仔−
（４−ＭｅＢｚ Ｉ ）、Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏ（！−Ｌｅｕ
、 Ｂｏｃ−１１ｅ、ＢｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−
Ｂｚり、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、 ＢｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ
（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−（：Ｉｙ−ＢｏＣ−Ｇｌｙ、 ＢｏＣ−Ｐｈｅ、
Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ ）を記載の順序で順次添加して（実施例１
に記載のごとく）調製し７た保護ベブサド樹脂（０，５ｈ）を、ＨＦ（液体）で
処理し実施例２に記載のごとく精製した。５４ｅｇの標題化合物が白色粉末とし
て得られた。
アミノ酸分析：＾ｒｇ（４，２）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ
ｙ（０，９）、１１ｅ（１，０）、Ｌｅｕ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０）。
ＦＡＢ（Ｍ＋８）” （Ｍ／Ｚ）：１５０５５００ＭＨｚのＩＨＮＮＲスペクト
ルは理論構造と一致した。
え１え仁
３−ミル ブ プロと ニルーシ ロへ シル −ニル−１シル−１シル−ル
ニル−イソロイシル−ル ミル−アル ニル−イソロイシル−フェニルアラニル
−アル ニル−シス−イニル ルボ ミド ジスルフィドｐ−メチルベンズヒド
リルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ ）、Ｂｏａ−
＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏａ−＾ｒｇ
（Ｎに−ＴＯ５）、Ｂｏａ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏａ−＾ｒ
ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃ，ｌｙ、Ｂｏｃ−ＧＩｙ、 Ｂｏｃ−Ｃｈａ、
Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のご
とく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、肝（液体）で処理し実施例
２に記載のごとく精製した。１４０ｍｇの標題化合物が白色粉末として得られた
。
アミノ酸分析・＾ｒｇ（３，１）、Ｃｙｓ（０，４）、Ｇｌｕ（１，０＞、Ｇｌ
ｙ（２，１）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａと１（ｐａ 。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ） ’ （Ｍ／Ｚ） ：１４４５５００ＭＨｚのｌｌ’ｌ Ｎ
ＭＲスペクトルは理論構造と一致した。
え１鰻住
３−メルカプトプロピ ニルーシ 口へ シルア−ニル−１シル〜 １シル−Ｄ
ル？ニルニイソロイシル−アスパルルーアル ニル−イソロイシル−フェニル
アラニル−アル ニル−シス−ニルカルボ ミド ジスルフィドｐ−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂にアミノ′＃Ｉ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂ
ｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−
＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−Ｂ２１）、Ｂｏｃ−Ｔｌｅ、Ｂ
ｏｃ−（Ｄ）＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、
Ｂｏｃ−Ｃｈｉ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施
例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、）ＩＦ（液
体）で処理し実施例２に記載のごとく精製しな、 ４７ｇｇの標題化合物が白色
粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾ｒｇ（３，０）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，５＞、Ｇｌ
ｙ（１，６）、１１ｅ（Ｌ、Ｓ）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＨｐｍ。
ＦＡＢ （Ｍ ＋ Ｈ） ’ （Ｍ／Ｚ） ：１４３０５◇ＯＭＨｚの’１１
ＮＭＲスペクトルは理論構造と一致した。
夾ＪＬＩｉＡ旦
３−ミル ブト１０ビ ニル−シクロへ シルア−ニル−１シル−１シル−ル
ニルーイソロイシルーアスバル ルール ニル−イソロイシル−Ｄフェニル −
ニルーアル ニル−シス−イニル ルボ ミ゛ ジスルフィドｐ−メチルベンズ
ヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ ）、Ｂｏ
ａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−（Ｄ）Ｐｈｅ、 Ｂｏｃ−１ｉｅ、 Ｂ
ｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｂ
ｏｅｉｌｅ、 Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃｌｙ、 ＢＯＣ−
Ｃ；ＩＦ、 Ｂｏｃ−Ｃｈａ、 Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次
添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０，）
を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 １２．０１の標
題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾ｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，６）、Ｃｌ
７（２，０）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，１）及びＣｈａとＭｐａ。
ＦＡＢ（Ｍ十Ｋ） ” （Ｎ／Ｚ） ：１４３１５００ＭＨｚの’ＩＩ ＮＭＲ
スペクトルは理論構造と一致した。
寒１］１昶−
６−アミノへ ノイルーシスーイニルーシ 口へ シルア−ニルーＤアーニルー
（Ｄアラニルーアルギニルーインロイシルーアスパル ルーアルギニルーイソロ
イシルーフェニルアーニルーアル ニル−シス−イニルカルボ ミド ジスルフ
ィｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ＊：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ
Ｂｚｌ）、 Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、 Ｂｏａ−１
１ｅ、Ｂｏｃ−＾Ｔ８（ＮＧ４ｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−Ｂ２１）、Ｂｏｅ
−１１ｅ、 Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉｔ、 Ｂｏ
ｃ−（Ｄ）八Ｉａ、 Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂ
ｏａ−八ｈａを記載の順序で順゛次添加して（実施例１に記載のごとく）調製し
た保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載の
ごとく精製した。３９Ｈの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾１ａ（１，９）、＾ｒｇ（３，２）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙ
ｓ（１，６）、１１ｅ（２，０）、Ｐｂｅ（１，０）及びＣｈｉ。
ＦＡＢ（Ｎ十Ｋ） ４（Ｍ／Ｚ） ：Ｌ５８７５００ＭＨｚの’ＨＮＭＲスペク
トルは理論構造と一致した。
えＬ１旺
３−ミル ブトプロピ ニル−シクロへ シルア−ニル−リシル−１シル−アル
ニル−イソロイシル−ヒス ジニルーアル ニルーイソロイシルーフェニルア
ーニルーアル ニル−シス−イニルカフレボ ミド環 ジスルフィドｐ−メチル
ベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｉ９：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、
Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、 Ｂｏｅ−１１ｅ、Ｂ
ｏｅ−八ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｇ）、Ｒｏｃ−Ｈｉｓ（Ｈｉｓ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−
１１ｅ、 Ｂｏａ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ
、 Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（
実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０，）を、ＨＦ（
液体）て゛処理し実施例２に記載のごとく精製した。 １０．ＯＢの標題化合物
が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析へｒｇ（３，２＞、Ｃｙｓ（０，５＞、Ｇｌｙ（２，５＞、）ｌｉ
ｓ（０，９）、１！ｅ（１，９）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＭｐｉ 。
ＦＡＢ（Ｍ＋ Ｈ）” ＜ Ｍ／Ｚ） ：１４５３５００Ｍｌｂの’ＨＮＭＲス
ベ５７トルは理論構造と〜致しな。
丸Ｉ匠鼠
≦ヒ仁ムｏ４シル−フェニルアラニル−ご二生二Ｎユニ／Ｌ−ゴヨ運り工二ルカ
ルポキ］嘗−」１状ジスルフィドｐ−メチルベンズしドリルアミン樹脂にアミノ
酸・８ｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅｔ’！ｚｌ）、 Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ
）、 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、 ＢｏＣ−！ｌｅ、ＢｏＣ−＾ｒｇ（Ｎ（、−Ｔｏｓ）
、 Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β −Ｂｚｌ） 、 Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（
ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−にＩｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｍｐａ（
４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製
［７た保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、 ＨＦ（液体）で処理し実施例２に
記載のごとく精製した。 ２５ｚｙの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、Ａｓｐ（０，９＞、Ｃｙｓ（０，５）、Ｇｌ
ｙ（２，０）。
１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（２，０）及びＭｐａ 。
ＦＡＢ（Ｍｉｌ！＞’ （Ｍ／Ｚ）：１４２４５００ＭＨｚの’ＨＮＭＲスベク
）−ルは理論構造と一致し７たゆ１良漣眩
とユ皿之スｊｉニルカルボキサミド環゛ジスルフィドｐ−メチルベンズヒドリル
アミン樹脂にアミノ酸＋Ｂｏｅ−（Ｄ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、 ＢｏＣ−
Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−ｒｌｅ、Ｂｏａ−Ａｒｇ＜
ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｂｏａ−Ｔｌｅ、
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾１ａ−Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉａ−Ｂ
ｏｃ−Ｃｈａ、Ｈｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例
１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０．５（ｈ＞を、ＨＦ（液体）
で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ３３．１１ｇの標題化合物が白色
粉末として得られた。
アミノ酸分析：３１ｍ（１，６）、Ａｒｇ（３，２）、Ａｓｐ（１，０）、 Ｃ
ｙｓ（０，５）、Ｔｉｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＨｐａ 。
ＦＡＢ（１４＋ Ｈ）” （Ｍ／Ｚ） ：１４５９５００ＭＨｚの’Ｉ（ＮＭＲ
スペクトルは理論構造と一致した。
友１匠ａ
１主１’ＪＬＬを２ルフイド
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−（Ｄ）Ｃｙｓ（４−
ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）還元アミド、Ｂｏｃ−
１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブ
チル）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｈｏｅ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾Ｉｓ、
Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉａ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、 Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の
順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０
．５０ｇ）を、ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ７．
４２Ｆの標題化合物が白色粉末として得られた。
アミノ酸分析：＾ｔａ（２，０）、Ａｒ８（２，２）、Ａｓｐ（０，８）、Ｃｙ
ｓ（０，５）、１１ｅ（１，，８）及びＣｈａとＭｐａ 。
ＦＡＢ（Ｈ＋）Ｉ）’ （Ｈ／Ｚ）：１４４５５００ＭＨｚのＩｌｌ ＮＭＲス
ペクトルは理論構造と一致した。
割１匹盪
上記実施例に記載した本発明の代表的化合物を表１にまとめる。
−ｆＬユ
アコ−二人ト偽りタｔ
工生！Ｖ二」ね− 」−ロー
２ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｌ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａ
ｍｉｄｅ３ ５−５−Ｃ−Ｃｂａ−Ｇ−Ｇ”Ｒ−ニーＤ＝Ｒ−４−ｒ−Ｒ−Ｃ４
Ｓ−５−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃｈａ−Ｒ−ＣＲ−Ｃ−Ｆ
−Ｇ−Ｇ−Ｒ’Ｉ −Ｄ−Ｒ−Ｉ−ｒ−Ｒ−Ｃ−ＪＶｎｉｄｅ６ Ｒ−Ｃ−（Ｄ
ＩＡ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｌ−Ｄ−Ｒ−ニーＦ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ７ Ｒ−
Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ（−Ｄ−Ｒ−ニーＦ−Ｒ−Ｃ８Ｓ−５−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ
−Ｇ−ｆＤＩ Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−１−Ｆ−Ｒ−Ｃ９Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ
−Ｄ−Ｒ−Ｘ−１７−Ｒ−Ｃ１０Ｃ−Ｒ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ
−ｒ−Ｒ−Ｃ１１Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｆ’−Ｒ−Ｃ
−人ｍ１ｄｅ１２ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−ｆＤ）Ａ−Ａ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｘ−Ｆ−
Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ１３ Ｒ−Ｃ−Ｔｉｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ’
−Ｒ−Ｃ−人ｍｉｄｅ１４ Ｒ−Ｃ−ｒ−Ｇ−Ｇ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−Ｆ−Ｒ−Ｃ
−人ｍ１ｄｅ１５ Ｈ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ
−人ｍ１ｄｅ１６ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−只−Ｆ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ
−人ｍ１ｄｅ１７ Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■−Ｄ−Ｒ（−ｒ−Ｒ−Ｃ−人ｍ
１ｄｅ１８ ０ｒｎ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ（−Ｄ−Ｒ−工−Ｅ’−Ｒ−Ｃ−
人ｍ１ｄｅ１９ ＡｃｅｔｙｌＲ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ −Ｄ−Ｒ−ニ
ーＦ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｌｄｅ２０ Ｃ１ｔ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ
（−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｃｌｅ２１ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−工−Ｄ−Ｒ
−ニーＦ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ２２ Ｒ−Ｃ−３，５（２Ｙ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−
Ｒ−工−Ｆ−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ２３ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■−Ｄ−
Ｒ（−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ２４ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−ｃｙｃｌｏ（Ｋ（−
Ｄｌ−Ｒ−ニーｒ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２Ｓ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−工
−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２６ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■
−（Ｄ）Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２７ ｆＤ）Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ
−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−工−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２８ Ｒ−Ｃ−Ｃｈｇ −
Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ −Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｃ！ｅ２９ Ｒ−Ｃ−Ｃｈ
ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ａ−Ｆ’−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ３０ Ｒ−Ｃ−（
ＤＩＣｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−工’（−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ３１ Ｒ−
Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ４−Ａ−Ｒ−Ｉ−Ａ−Ｒ−Ｃ３２Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−
Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ｒ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ３３ Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−
Ｇ−ｆＤ）Ｒ−工−Ｄ−Ｒ４−Ｆ−Ｒ−Ｃ３４Ｒ−Ｃ−Ｐｉｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ
−Ｄ−Ｒ（（−Ｒ−Ｃ３５Ｓ−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−
Ｒ−Ｃ３６Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−（ＤｉＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍ
ｉｄｅ３７ Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−人−Ｆ−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄ
ｅ３８ Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ’ニーＤ−Ａ−４−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ３
９ Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−ｂｅｔａＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍ
ｉｄｅ４０ Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−（ＤｉＩ−Ｆ’−Ｒ−Ｃ−
Ａｍｉｄｅ４１ Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｒ−Ｎｖａ−Ｆ−Ｒ−
Ｃ−Ａｍｉｄｅ４２ Ｃ−（ＤＩＦ’−Ｇ−Ｇ−Ｒ（−Ｄ−Ｒ−工−Ｆ−Ｒ−Ｃ
−Ａｍｉｄｅ４３ Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−ｒ−（Ｄ）
Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ４４ Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−１）−Ｐ、−Ｉ（
−Ｒ−＋ＤＥＣ−Ａｍｉｄｅ４５ Ｍｐａ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａ−Ｒ−Ｒ−Ｉ−Ｄ
−Ｒ（−ｒ−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ４６ Ｃ−Ｆ −Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｒ−Ｌ−Ｄ−
Ｒ−１−Ｌ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ４７ Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−
Ｒ−ニーＦ −Ｒ−Ｃ−Ｐ、ｍ ｉ ｃｉ Ｃ４８Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−ｆ
ＤＩＲ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ４９ Ｍｐａ−Ｃｈａ −Ｇ
−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −（Ｄ） ｒ −Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ５０ Ａｈａ
−Ｃ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａ−ＩＤ）Ａ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉ
ｄｅ５１ Ｍｐａ −Ｃｈａ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ −Ｈ−Ｒ−Ｉ −Ｆ−Ｒ−Ｃ
づ−１ｄｅ５２ Ｍｐａ −ｒ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−）
ｕＴＩｉｄｅ５３ Ｍｏａ−Ｃｈａ−ＩＤ）Ａ−Ａ−Ｒ−工−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−
Ｒ−（Ｄ）Ｃ−Ａｍｉｄｅ５４ Ｍｐａ −Ｃｈａ −（Ｄ）Ａ−Ａ−Ｒ”Ｉ−
Ｄ−Ｒ−ニー（ｒｘａ） −（Ｄｉ Ｃ−Ａｍ１ｄｅ（以下余白）
実施例１及び２の方法で合成できる本発明のその他のべＣｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−人ｓｐ−Ａｒｇ−４１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ
；Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−（Ｄ）λｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−
工１ｅ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−Ｃｙｓ；Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−′Ｐｈｅ−八ｒ９−ＣＹＳ；Ｃｙｓ−Ｐｈｅ
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｘｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ
；５ｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−（Ｄ）入ｒｇ−１１ｅ−
Ａｓｐ−Ａｒｇ−工ｘｅ−ｐｈｅ−ｘｒｇ−ｃｙＳ；Ｓｅ ｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌ ｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ −Ｉ ｌｅ
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ −Ｃｙｓ ；Ｓｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−へｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５
ｅｒ−９ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工
１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；入ｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｉ
Ｄ）Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ａｒ
ｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１
ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−人
ｒｇ”Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−Ｃｙｓ；ｋｒｑ−Ｃ
ｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−１ｉｅ−Ｌｅｕ−人ｒ９−工１ ｅ −Ｐ ｈ
ｅ −Ａ ｒ （１−Ｃ、Ｙ ５ ｒＨｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉ
ｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｆＤ）Ａｒｇ−１１ｅ−人ｓｐ−Ａｒｇ
−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−人ｓｐ−Ａｒｇ−工ｍｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ
−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−人ｒ９
−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣｙｓＨ）！１ｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ−４１ｅ−Ａｓｐ−人ｒ９−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐ
ｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−（Ｄ）入ｒ
９−工１ｅ−Ａｓｐ−人ｒ９−工ｍｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐ
ｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−人ＩＪｌ−Ａｒ９−Ｌｅｕ−ＡＳｐ−Ａｒ９−Ｘｌｅ！−
Ｐｈｅ−Ａｒ９−ＣｙＢ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ １ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈ
ｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−１１ｅ−人ｓｐ−人ｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
−Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ −Ｐｈｅ−（Ｄ） Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒ
ｇ−４１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ａ−Ｐ’ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；５ｅｒ−
９ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａ
ｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｉ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（
Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ４１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
−Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−人１ａ−工１ｅ−
Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−
Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−ｋｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ −（Ｄ） Ａｌａ−Ａｌａ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；入ｒｇ
−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ＝Ａｌａ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；入ｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌ
ｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−へｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｉ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−へ
ｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｌｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｉ−Ｃ
ｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−人ｒｇ−Ｐｈｅ−人ｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄｌ入ｒｇ−工１
ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（
Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−へｒ９−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ＣｙｓＨｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（ＤＩＡｌ
ａ−人１ａ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ４１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５ｅｒ
−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−人１ａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−
Ａｒｑ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ
−（ＤＩＡｌａ−Ａｌａ−１１ｅ−人ｓｐ−へｒｇ −工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ
−Ｃｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（ＤＩＡｌａ−人１ａ−Ａｒｇ−４１ｅ−
Ａｓｐ−人ｒｇ（ｌｅ−Ｅ’ｈｅ−Ａｒｇ−ＣｙｓＸ八ｒｇへＣｙｓ−Ｐｈｅ−
（Ｄ）八１ａ−Ａｌａ−（Ｄ）へｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−人ｒｇ−４１ｅ−Ｐｈ
ｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ｆＤ）入１ａ−八ｌａ−Ａｒｇ
−Ｌｅａ−Ａｓｐ−Ａｒｇ４１ｅ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−ａｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−
Ｐｈｅ−ｆＤ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−人ｒｇ−１１ｅ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（ＤＩＡｌａ−Ａｌａ−１１
ｅ−八ｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｆ’ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐ
ｈｅ −（Ｄ＋ ＡＬａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−４１ｅ−Ａｓｐ−八ｒｑ−Ｉ１１ｅ
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−
（Ｄ）へｒｑ−丁１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣｙＳ、’
’１４ｉ ！！−（Ｌ団−Ｐ ！’＋ｅ −Ｌ Ｄ） Ａ Ｌ ａ−Ａ ｉ Ｂ
−ｐ、７ｇ−！、 ６２−人５ｐ−Ａｒ； ＸＩＱ−？’−■|”−’：ｑ−Ｃ
’ｉＥ、’ ３ｎａ
Ｈ１ｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ −（Ｄ ） Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ−Ｘ ｌｅ −Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｃｙｓ 。
（以下余白）
天上」す五
肚１１ぽＩＪＬ
結合アッセイに使用する副腎細胞膜を以下のごとく調製した。計１１．凍結した
成体ウサギの副腎（Ｐｅｔ−Ｆｒｅｅｚｅ）を、液体窒素で冷却した乳鉢で微粉
砕しな、形質膜の粉末をアッセイバッファ（５０Ｊの）ＩＥＰＥＳ＜４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸）、１０（ｌａＭのＮ
ａＣ１，５ｍＭのＥＧＴ＾（エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテ
ル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ” 。
Ｎ“−テトラ酢酸）、１ｚＮのＰＭＳＦ （フェニルメチルスルホニルフルオリ
ド）、００】％ノＢｒ１ｊ−３５界面活性剤、０．０１％ノウシ血清アルブミン
、０．１％のバシトラシン、５ｍＭｆ）ＭｎＣｊ！ｚ、１ｇｏｊ’のロイペプチ
ン、ｌＪ１ｍｏｉ！のホスホラミトン、ｐＨ７，ｃＩに移し、Ｐｏｔｙｔｒｏｎ
で１０秒ずつ３回ホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００．で４℃で１
５分間遠心した。上滑を傾瀉した。ベレットをアッセイバッファに再懸濁させ、
Ｐｏ１ｙｔｒｏｎでホモジナイズ（２Ｘ１０秒）し、２０，０００．で４°Ｃで
再度遠心した。上清の傾瀉及びベレットの再懸濁と更に２回繰り返した。最終ホ
モジネートをアッセイバッファに濃度０．１６ｚｇ＃ｌ（湿潤組織型ｉ）に希釈
し、使用するまで一８０℃で保存した。
１１色旺
＾ｕｐレセｙ ９ニニ１Ｌ金二−」二＋−（一本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ
レセプター結合を以下の手順で試験した。 ０．５３ｘｇのウサギ副腎形質膜を
２６．１ ｐＨの１２５１−ラット八ＮＰ及び種々の濃度の競合的アナログと共
に総量０．２ｚＮのアッセ・イバッファ中で４℃で９０分間インキュベートシた
。
０．１％ポリエチレンイミン処理した２４０−１ガラスフアイバーフイルタース
トリツプ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に通す高速濾過を用い
、結合＋２１■−ラット八ＮＰを遊離リガンドから分離し、氷冷した生理食塩水
で高速洗浄した。カウント効率７６％のＬＫＢ １２７７ Ｇａｍｎ＋ａｍａｓ
ｔｅｒカウンタでフィルターの放射能をカウントした。結合＋２５Ｉ−ラット八
ＮＰを三鷹測定（ｔｒｉｐｌｉ−ｅａｔｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｒ＋）
Ｌ、そのデータ分析を行なった。Ｈの結合部位の密度を測定し且つ結合部位に対
する競合的アナログの親和性を測定するためにＬ４ＧＡＮＤプログラム（Ｍｕｎ
−ｓｏｎ、 Ｐ、 Ｊ、 ＆ Ｍ、 Ｒｏｄｂａｒｄ、 ７ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒ 。
１０７、２２０〜２３９（１９８０））を使用し、コンピュータによる非線形回
帰分析によって結合データを分析した。選択的アナログの場合には、低い親、相
性結合値（ｐＫＬ）だけが報告される。
＾ＮＰレセプター結合データを示す以下の表２から、へＮＰ結合レセプター部位
に対する本発明の心房性ペプチド誘導体の親和性が判明する。
青≦し
Ｅｘ、Ｎｏ、 ｐ」（ｊ−’ 本 Ｅｘ、Ｎｏ、 Ｐ」（ｊ−宜＊ Ｅｘ、Ｎｏ
、 ％本末２ ６．３４ ２０ ５．７０ ３８ ５．４４３ ６．９４ ２１
６．９７ ３９ ６．ｉ１４ ６．９３ ２２ ５．８８ ４０ ６．８４５
６．０６ ２３ ６．７１ ４１ ５．９４６ ６．２２ ２４ ７．２４
４２ ６．９０７ ６．３４ ２５ ５゜９１ ４３ ６．４２８ ５．６６
２６ ６．２２ ４４ ６．０２９ ６．１４ ２７ ６．７５ ４５ ６．６
８１０ ６．６０ ２８ ６．２３ ４６ ６．０１１１ ６．６３ ２９ ６
．６３ ４７ ６．３７１２ ６．６９ ３０ ６．４５ ４８ ６．４５１３
、 ５．６１ ３１ ６．６１ ４９ ５．１９１４ ５．０５ ３２ ６．
７４ ５０ ６．７５１５ ６．７３ ３３ ６．１４ ５１ ６．３６１６
６．１７ ３４ ６．３２ ５２ ６．０５１７ ６．５６ ３５ ６．１０
５４ ’７．２０１８ ６．２０ ３６ ５．４５
１９ ６．４３ ３７ ６．７３
＊享＝リガンド結合定数の負の対数
Ｘ１」１咀
Ｉｎ Ｖｉν０−スト
血圧及びナトリウム排出量に対する本発明化合物の１ｎｖｉｖｏ効果を以下のご
とく試験した。夫々体重２００〜２５０ｇの４〜１２匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｕ＋ｌｅｙラットを、１００ｉｙ／ｋｙのＩｎａｃｔｉｎの腹腔的投与によ
って麻酔した。試験化合物を、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳ＾）を含む
生理食塩水に種々の投与量で入れ、毎時１１の割合で１５分間静脈注入した。ル
ーチンスクリーニングのために、０．１．０，３．１．０．３．０．１０．０及
び３０．０μｇ／ｋｇ／分の投与量を試験した。各投与量毎に血圧、尿の排出量
、ナトリウム及びカリウム分泌を１５分間にわたって測定した。試験化合物が被
検投与量でナトリウム分泌量の３倍増加または血圧の５％低下を示したときに試
験化合物が活性であると判断する。血圧の変化及びナトリウム排出量に対する結
果を表３に示す、これらの結果は、本発明化合物が血管及び腎機能を回復させる
能力を有することを証明する。
表１
（Ｂ、Ｐ、びナト１ウム に る
１０．０００ −７．２５ ８ ０．８２ ５３０．０００ −８．４５ ８
１．０７ ５０．３００ ０．８６ ８ ０．１８ ６１．０００ −０．７６
８ ０．２９ ６３．０００ −３．３０ ８ ０．４３ ６１０．０００
−４．８４ ８ ０．４９ ６３０．０００ −６．７９ ８ ０．５９ ６３
０．０００ −９．３０ ４ ０．０２ ４表１工紘童ユ
罠族医 １王ｌふ楽ｌσ ＡＤ、ヱニ５ユ Ω法 Ａ丈］」ヒム医零 Ω法７
０．１００ −０．４７ ６ ０．１０ ６０゜３００ −１．２０ ６ ０．
１４ ６１．０００ −２．９０ ６ ０．３６ ６３．０００ −７．３２
６ ０．５７ ６１０．０００ −８．８８ ６ ０．７５ ６３０．０００
−７．０８ ６ １．１２ ６８ ０．１００ ２．５０ ８ ０．２１ ６０
．３００ ０．８６ ８ ０．２２ ６１．０００ −０．８９ ８ ０．４２
６３．０００ −２．０５ ８ ０．６０ ６１０．０００ −４．５５ ８
０．６４ ６３０．０００ −７．７９ ８ ０．８４ ６９ ０．１００
−２．６０ ６ ０．０５ ５０．３００ −３．４７ ６ ０．０５ ５１．
０００ −４．８８ ８ ０．１７ ５３．０００ −６．９０ ６ ０．３４
５１０．０００ −１２．００ ８ ０．６２ ５３０．０００ −１６．８
８ ６ ０．８２ ５轟旦」１１−
に１匠 １工１遵弘上れ 戊ＬＬ夏ａ ひ１ Δナトリウム宜 Ｑα１０ ０．
１００ −１．９８ １２ −０．０５ ８０．３００ −３．５１ １２ ０
．００ ８ｉ、０００ −４．６０ １２ ０．０６ ８３．０００ −５．２
５ １２ ０．２２ ８１０．０００ −７．４２ １２ ０．３８ ８３０．
０００ −７．９２ １２ ０．７７ ８１１ ０．１００ −１．４９ １２
−０．０１ ９０．３００ −２．２７ １２ ０．０６ ９１．０００ −
４．６４ １２ ０．０７ ９３．０００ −７．６４ １２ ０．２８ ９１
０．０００ −１０．９３ １２ ０．４６ ９３０．０００ −１２．４２
１２ ０．８５ ８１２ ０．１００ −３．０８ ５ ０．２５ ４０．３０
０ −４．２２ ５ ０．５５ ４１．０００ −８．７０ ５ ０．６６ ４
３．０００ −１２．４６ ５ ０．９１ ４１０．０００ −１７．５４ ５
１．１４ ４３０．０００ −２４．９８ ５ １．０９ ４民ｌ」ｕユ
ｉ４ ０．１００ −０．６０ ４ −０．０３ ４０．３００ −８．１０
４ −０．１０ ４１．０００ −７．０７ ４ −０．１３ ４３．０００
−９．１３ ４ ０．０１ ４１０．０００ −９．２０ ４ ０．ｉ４ ４３
０．０００ −９．６５ ４ ０．１８ ４１５ ０．１００ −０．２５ ６
−０．２３ ５０．３００ −３．７２ ６ −０．２０ ５１．０００ −
８．６０ ６ ０．１５ ５３．０００ −１４．１７ ６ ０．７８ ５１０
．０００ −．１７．９５ ６ ０．９７ ５３０．０００ −１８．９０ ６
１．３８ ５１７ ０．１００ −０．４２ １１． ０．１９ ４０．３０
０ −１．２２ １１ ０．２５ ４１．０００ −２．４９ １１ ０．５６
４３．０００ −４．７０ １１ ０．６６ ４１０．０００ −８．６３
１１ ０．６７ ４３０．０００ −１５．８３ １１ ０．９３ ４轟ｊ」粒
）ユ
夫族皿 １号１力ｎ止Ｌ んＬＬ堕ａ Ωへ Ｎ土上辺盈−人木土１８ ０．１
００ １．２１ ７ ０．１７ ５０．３００ −０．６３ ７ ０．Ｉ７ ５
１．０００ −２．７６ ７ ０．１８ ５３．０００ −４．５７ ７ ０．
２５ ５１０．０００ −６．４６ ７ ０．４０ ５３０．０００ −１１．
１９ ７ ０．９０ ５２０ ０．１００ −１．３５ ８ −０．２８ ５０
．３００ −４．８７ ６ ０．０１ ５１．０００ −８．０３ ６ −０．
０１ ５３．０００ −１０．２０ ６ ０．２９ ５１０．０００ −１５．
６７ ６ ０．６２ ５３０．０００ −２２．２３ ６ ０．７４ ５２６
０．１００ −１．２０ １３ ０．０９ ９０．３００ −０．７９ １３
０．４１ ９１．０００ −０．６３ １３ ０．５２ ９３．０００ −１．
５５ １３ ０．６０ ９１０．０００ −３．５８ １３ ０．５８ ９３０
．０００ −６．８３ １３ ０．５８ ９表」ユ籾）］
３町Ｌ１禮【イタジー 反土１ふ１上Ｌ メｈＢよｊ４エ、Ｘ］２ぢと）−Ωα
Δナトリウム本 ひ１２７ ０．１００ −２．４８ １０ −０．０３ ９
０．３００ −４．８５ １０ −０．０７ ９１．０００ −９．２０ １０
０．０３ ９３．０００ −１１．３２ １０ ０．０６ ９１０．０００
−１５．７７ １０ ０．２４ ９３０．０００ −１８．５４ １０ ０．４
９ ９３１ ０．１００ −０．２８ ６ ０．０７ ５０．３００ −１９３
６ ０．３２ ５１．０００ −３．５５ ６ ０．３７ ５３．０００ −
３．４３ ６ ０．３８ ５１０．０００ −４．０３ ６ ０．４６ ５３０
．０００ −７．１８ ６ ０．４９ ５３２ ０．１００ １．５２ ８ −
０．０３ ６０．３００ ０．７９ ８ −０．１１ ６１．０００ −０．９
０ ８ −０．１２ ６３．０００ −６．０６ ８ ０．３７ ６１０．００
０ −１５．１４ ８ ０゜７８ ６３０．０００ −１８．６１ ８ ０．８
９ ６ム」」秋１］
５町ＵジＬ １只Ｌ２テ二」洞；３ムリ上１〆」（εΣＬ メ）−上ＬユＪこ−
ｐζ１つ＝ １ ノさ−：オーー辷ニー５Ｌ−と乙−２トー■@及
３６ ０．１００ ０．２２ ８ ０．０７ ４０．３００ −０．８２ ８
０．０１ ４１．０００ −１．５１ ８ ０．０２ ４３．０００ −３．０
１ ８ ０．１５ ４１０．０００ −４．２５ ８ ０．１９ ４３０．００
０ −６．５０ ８ ０．２７ ４３７ ０．１００ １．６６ ８ ０．０６
６０．３００ ２．６Ｂ ８ ０．１４ ６１．０００ １．７０ ８ ０．
１２ ６３．０００ ０．６５ ８ ０．０Ｂ ６１０．０００ −０．０４
７ ０．３３ ６３０．０００ −１．０４ ８ ０．２２ ６３８ ０．１０
０ −２．０１ ８ −０．０３ ６０．３００ −２．１３ ８ −０．１０
６１．０００ −２．１７ ８ −０．０４ ８３．０００ −４．８２ ８
０．２１ ６１０．０００ −６．０１ ８ ０．３５ ６３０．０００ −
５．２８ ８ ０．４８ ６人」ユ統）］
Ｋ宜匠 投与１力ｎ止ａ 主ＬＬΩ０１ 成力Σ仄ユム車 Ｑα４０ ０．１．
ＯＯ−１，１１８−０，０１４０，３００−２，０３８０，１１４
１，０００−１，６７８−０，２８４
３，０００−２，０９８−０，１８４
１０，０００−２，２４８−０，１４４３０，０００−２，８９８０，０１４
４２０，１０００，３０１１−０，０４４０，３０００，７８１１０，２８４
１，００００，８６１１０，４０４
３，００００，５１１１０，２６４
１０，０００−３，４７１１０，５８４３０，０００−８，６２１１０，８１４
４３０，１００１，７０８−０，１２５０，３００１，６７８−０，１５５
１，０００１，３４８−０，１９５
３，０００１，７９８０，１８５
１０，０００−２，８５８０，０４５
３０，０００−３，５０８０，３０５
表１１１９−
夏族匠１Ｌ［〃ハ蛙Ｊ」ヱ０１鴎加」盈互＊ １４４ ０．１００ −０．３５
８ −０．０１ ４０．３００ −２．５０ ８ −０．３６ ４１．０００
−６゜２４ ８ −０．５１ ４３．０００ −８．５４ ８ ０．８３ ４
１０．０００ −９．４５ ８ ０．７２ ４３０．０００ −１４．１０ ８
０．６８ ４４５ ０．１００ −０．８９ ８ ０．０７ ６０．３００
−１．８０ ８ ０．００ ６１．０００ −３．２６ ８ ０．１７ ６３．
０００ −４．７０ ８ ０．２０ ６１０．０００ −４．３１ ８ ０．１
３ ６３０．０００ −１２．１１ ８ ０．１８ ６４６ ０．１００ ２．
３８ ８ −０．０４ ５０．３００ −０．８６ ８ −０．１０ ５１．０
００ −２．８５ ８ −０．０６ ５３．０００ −４．３９ ８ −０．０
２ ５１０．０００ −６．８９ ８ ０．１７ ５３０．０００ −８．６１
８ ０．３６ ５轟旦」粒１ユ
４７ ０．１００ −０．３５ ８ ０．０３ ６０．３００ −１．６０ ８
−０．１１ ６１．０００ −３．９０ ８ ０．０５ ６３．０００ −６
．６６ ８ ０．３８ ６１０．０００ −１５．０９ ８ ０．５８ ６３０
．０００ −２１．０８ ８ ０．７５ ６５０ ０．１００ −ｉ、９９ ８
０．１４ ５０．３００ −２．６４ ８ ０．０７ ５１．０００ −５．
３８ ８ −０．０３ ５３．０００ −９．０１ ８ ０．３１ ５１０．０
００ −１３．９１ ８ ０．４４ ５３０．０００ −３１．７１ ７ ０．
１４ ５＊＝ナトリウム排出量＝ ｌｏｇ（ｔ／ｃ）、但し、ｔ＝処理、Ｃ＝対
照寒ｍ目
″の２、 肛）仝の′２、
虚血によって誘発された腎不全後の腎機能を回復さぜる実施例１１の化合物の能
力を以下の手順で試験した。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ！ｅｙラットをＩｎａ
ｃｔｉｎで麻酔し、典型的な腎クリアランスの測定値を得るための外科的準備を
行なった。
外科的準備後に１時間の平衡期間を与えた０両方の腎臓動脈を完全に閉塞して左
右対称性虚血３誘発した。虚血の３０分後に、試験化合物を１０μｇ／ｋｇ１分
の投与量で２時間静脈注入した。別のグループの動物はベヒクル単独または八Ｎ
Ｆ（１〜２８）〈ヒトへＮＦ）で処理した。
と八ＮＦ（１〜２８）の双方は短期的にも長期的にも虚血後の腎機能の回復に有
意な効果と示した。これは糸球体−過早の増加、血漿クレアチニン濃度の減少、
及び肉眼的解剖損傷の減少によって測定できる。これらの結果は、本発明化合物
が腎臓保護効果を有し急性腎不全における腎機能の回復に有用であることを証明
する。
青コし
永罫」り４過」」」ＬｉユＪＬＬ
グループ 糸Ｊ差更走Ｌ（粒゛−立μｍ３＞ 叶悲之−乙止」ａ−ベヒクル ０
．１９±００４８
化合物１１ ０．３９±００７７
八ＮＦ（１〜２８） ０．４０±００４ ６Δｊ−
血」「夕」企７を二２ に対 る 果１％！
Ｌ 工 β−支 Σ
ベヒクル（Ｎ＝８＞
Ｓ、Ｅ、 ０．１１ ０．４１ １．１９ ０．９９ ０．６２化合物１１（Ｎ
＝７）
平均 ０．５２ ２，３４ １，２４ ０．９９ ０．８４Ｓ、Ｅ、 ０．０７
０．５８ ０．７１ ０．６０ ０．４０ΔＮＦ（１〜２８）（Ｎ＝ｓ）
平均 ０．３３ ３，２９ ２．７２ １．５１ １．３２Ｓ、Ｅ、 ０．０８
０．６１ ０．７７ ０，７１ ０．５１宍」［
匹旦工」ＪＩ謔ｍ
化合物ｉｉ ｉ、ｏ±０．１
ＡＮＦ（１〜２８） １．７＋０．４
本損傷の少ない順に０〜４の５段階で示す。
本発明を特定実施例に基づいて詳細に説明した。しかしながら、これらの実施例
は単なる代表例であり、本発明がこれらの実施例に必ずしも限定されないことは
理解されよう０例えば実施例では、本発明のペプチドを合成方法によって調製し
ているが、これらのペプチドを酵素的方法及び組換えＤＮ八へ法によって調製す
ることも可能である。請求の範囲に記載し、た本発明の範囲及び要旨を逸脱しな
い種々の変更及び変形は当業者に明らかであろう。
国際調査報告 [Chive 3. = Llk, Nini γ】Ha4ko V Ni Niru Sisu Ini Lu Zhang - Zhengu Suyu - Otsu Yi Upper - Boc-Cys (4-Me13zl) -0- Merrifield Tree
Amino B in fat: Boa-he rg (NG-Tos), Boc-Phe, BoC-11e, BoC-Arg (N (nee Tos), Boa-^sp (β-cyclohe)
xyl), Boc-11e, Boc-Are (NG-Tos), Boc-Gly, Boa-Gly, Boa-Pie, Boa-Cys (4-MeBzl), BoC-Arg (NG-Tos> in the order listed) The protected peptide resin (0,971+) prepared by sequential addition (as described in Example 1) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound of 811 was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg (3,6>, ^5p (1,0), Cys (1,5>, Gly (1,9), 11e (2,3), Phe (1,2 ).FAB(H+)l)' (M/Z) :1614300882 IHNMR spectrum
The spectrum was consistent with the theoretical structure. Dai” L Kida
Standing J2 "Rushim j" - 1 Rui 2 2 Enilua - Nuregrishi Sho -: L length 乪 ゆううたる渣] "You A Tsuroishiru Asbar Roual JfL≦Stop Nijinmu o (＞ Eni 713上ッヽ二゛ に〇〉〉〉〉〉(Lynyl ring゛disulfinyl Boa-Cys(4-MeBzl)-0-Merrifield resin to amino vi:B oa-＾r6(NG-Tos), Boa-Phe, Boc-11e, BoC-Arg (NG-Tos), Boc-^sp (β = cyclo to A syl), Boa-11e, Boc-8rg (NG-ToS), Boa-C1y, Boc- L4 (as described in Example 1) was prepared by sequentially adding Gly, BoC-Phe, Boa-Ys (4-HeBzl), Boc-5cr (BzI), Boa-5er (Bzl) in the order listed. The protected peptide resin (0.79 g) was treated with FIF (liquid) and purified as described in Example 2. 70 g of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg (2,7 ), ^5p(1,0), Cys(1,8), Gly(2,0), 11e(2,0), Phe(1,9>, Set<1.8).FAB(14+H )' (M/Z): 1615300M+(2'II 88 11 spectrum does not match the theoretical structure. 22 - Call 1 wound 12ji? 1 niri
-Each with J1 Nige Mi and Ikage Honey, te 1 le... YokokuSk-Louisoleucyl-Phenylalanyl-Alkoxymi
Ruphide p-methylbenzhydrylamine resin with amino acids Boa-Cys (4-MeBzl), Boa-Arg (NG-Tos), Boc-Phe-Boc-11e, Boc-Arg (NG-Tos), BoelD) Δsp( β-Bzl), Boa-Ile, Boa-Arg(Nc-Tos), Boc-C1y, Boc-Gly, Boe-Cha, and BoC-Cys(4-MeBzl) were sequentially added in the order described (implementation). The protected peptide resin (0.50 g) prepared as described in Example 1) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. 37.6 mg of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg(3,1), ^5p(1,,O), Cha(0,9), Cys(1,7), Gly(1,8), Ite(2,1>, Phe( 0,9).FAB(M+H)" (M/Z): 1445300MHz l)l IJM R spectrum was consistent with the theoretical structure. Ruasbar 1,000-ruarginyl-p-methylbenzyl amine resin with amino acids HBoe-CyS (4-MeBzl), Boa-＾rg (NG-Tos), BoC-Phe, BoC-＾la, Boe-＾rH (Nil) (Tos), Boa-^sp (β-cyclohexyl), Boc-11e, Boc-^rg (NG-Tos), Boc-C1y, Boc-C:ly, BoC-Cha, Boa-Cys (4-MeBzl A protected peptide resin (0.50 g) prepared by adding (as described in Example 1) sequentially (as described in Example 1) the following in the order described was treated with IIF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound 30.7B was obtained as a white powder. Amino acid analysis ^1a (1,0>, ^rg (3,1), ^5p (1,0), Ch a (0,9>, Cys (1,5), Gly (1,8), 1ie (1,1), Ph e(1,0). Alanyl Isoleucil Rufe
Niluanil-arginylcis-inyllubomide disulfide p-methylbenzhydrylamine resin with amino il: Boc-Cys (4-Me Bzl), Boa-＾rg (NG-Tos), Boa-Phe, BoC-11e, Boc-^1a, Boa-^sp (β-cyclohexyl), Boa-11e, BoC-^rg (NG-Tos), Boa-[;ly, Boa-Gly, Boa-Cha, Boc-Cys (4- MeBzl) in the order listed.
The protected peptide resin (0.50 g) prepared (as described in Example 1) was then treated with IF (liquid) and purified as described in Example 2. 16. The title compound of Oz y was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^Ia (1,0>, ^rg (2,0), ^5p (1,1>, Cy s (1,4), Gly (1,9), l1e (2,0), Phe (1,0).FAB(M+H)” (M/Z): 1360300MHz Ill NMR spectrum was consistent with the theoretical structure. --Asbar rule Niruyl leucyl phenyl -diru Ru nyl-cis-ynyl rubomide disulfide p-methylben
Amino M: Boc-Cys (4-MeBzl), Boa-^rg (NG-Tos), Boa-Phe, Boc-11e, Boa-^rg (N-To11>, BoC-8) on the hydrylamine resin. !1p((Z-BZI>, BoC-11e, Boa-＾rg(NG-Tos), Boe-(:Iy-Boa-Gly, Bo c-Cha, Mpa(4-MeBzl) in the stated order The protected peptide resin (0,5Of) prepared by adding (as described in Example 1) was treated with IIF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound of 50.Ozy was a white powder. Amino acid analysis: ^rg(3,1), ^5p(1,0>, Cha(0,8), Cys(0,5>, Gly(1,9), l1e(1) ,9), Phe(1,0).FAB(M+)I)” (M/Z): 1430300MHz
The spectrum was consistent with the theoretical structure. Fire 1st I Dan- cis-ynyl-cyclo to syl-anyl-) sil-1 syl-al niruiro
isoleucyl-phenyl-arginyl-D
Ginylcys-inyl rubomide disulfide p-methylbenzhydrylamine resin with amino i9: Boe-Cys (4-Me Bzl), Boa-＾rg (NG-Tos), Boc-Pbe, Boc-(D) Ite-Boa -^rg (NG-Tos), Boa-^sp (β-cyclohexy
), Boc-11e, Boc-^rg (N-Tos), Boa-Gly, BoC-Gly, Boe-Chi, Boa-Cys (4-MeBz I) were added sequentially in the stated order ( Protected peptide tree prepared as described in Example 1)
The fat (0,452) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. 28.0jlfI of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^rg (3,2), ^5p (1,0), Cha (1,0), Cy s (1,8), Gly (2,1), l1e (1,8), Phe ( 1,1). FAB04-+-H) ” (H/Z):1445300Mtlz'HNMR spectrum was consistent with the theoretical structure.
Var 1 Lu Aspar Ru Al Nil-Flu Var 1 Rouf Enyl Ar Ni Ru Al Ni Luci-inyl Rubomide゛Disulfide p-Methylbenzhydrylamine resin with amino vI: Boe-Cys (4-Me Bzl), Boa-＾rg (NG-Tos ), Boc-Phe, Boa-Nva, Boa-^rg (NG-Tos), Boa-^sp (β-Bzl), Boa- Nvt, Boc-^rg (NG-Tos), Boa-Gly, Boa- Add Gly, Boa-Cha, Boc-Cys (4-MeBzl) in the order listed.
The protected peptide resin (0,501+) prepared in addition (as described in Example 1) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. Title compound of 23H
The product was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Δrg (3,1), ^5p (0,9), Cys (1,7), C 1y (2,0), Nva (2,0>, Phe (1,0) and Cha.F The 18 NMR spectrum of 1z was consistent with the theoretical structure. −Guri 扛LU 2 bites
Sil-phenylara:, Ru-arginyl-cis-inyl strength, it is the first disaster. - p-Methylbenzhydrylamine resin with amino ll: Boc-Cys ((-Me Bzl), Boe-＾rg (NG-Tos), Boa-Phe, Boc-11e, Boa-Δrg (NG-Tos), Boc-8sp (β-Bzl), Bo e-1ie, BoC9-Δrg (NG-Tos), Boc-Gly Protected peptide resin <0. 5C1p) was treated with IIF (liquid) and purified as described in Example 2. 25 gg of the title compound was obtained as a white powder. To amino acid analysis rg(3,0>,^5p(1,0), Cys(i,8), Gly(2,0), jle(2,0), Phe(1,0).FAB(M+H )' (M/Z>: 1425500 M H7,'s II NMR Subek 1 Her was consistent with the theory tank 5. Surprise - Hou Mail - τ' Goi Nirui S Ishiru Phenylara'i' 2' Aim 7 )'v 'i' :-Luni j ni budode/21 J geki j A ni 艷え""" "lack of wealth"
Amino acids: Boc-Cys (4-NeBzl>-, Boe-(D)^rg (NG-Tos), Boe-Phe, Boc-11e, Boa-^rg (NG-Tos), Boc-Δ511 (β-tert-butyl), Boc-11e, Boc-^rH (NG-Tos), Boe-Gly, Boc-Gly, Boa-Chi, Mpa (4-MeBzl) were added sequentially in the stated order. The protected peptide resin (0,502) prepared (as described in Example 1) was treated with IF (liquid) and purified as described in Example 2. 19.1 mg of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^rH(2,9), ^5p(1,0), Cys(0,5), Gly(2,0), 11e(2,1), Phe<1.0) and Cha and Mpa.FAB(M+H)"(M/Z):'It NOR spectrum of 1431500 MHz was consistent with the theoretical structure. K-view, Mercaptoburo Bean Onirushifu 0ΔMadylalanil-gri'Jul/-g
Lisyl-arginyl-iso-leucil-ae 3-N" stand j two-sho-two-arginil-nii Solo-i beggar 1-≦two-J realanil-argini-Rainbow-tan-shima-yo-shi cod≧L-yu-J-hi-mata-gone"= ] Amino acids in p-methylbenzhydrylamine resin: Bo ciD) Cys (4-HeBzl), Boc-^rH (NG-Tos), t3o e-Phe, Boc-! Ie, Boc-8rg (NG-toos), Boc-^sp (β-benzyl), Boa-1ie, Boc-^rFl (NG-Tos), Boc-Gly, Boe-Gly, Boa-Cha Protected peptide resin (0,50 g) prepared (as described in Example 1) by sequential addition of , Mpi (4-HeBzl) in the order described was treated with liver (liquid) and as described in Run f@2. It was refined as follows. 12.0 yg of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis, ^rg(3,0>, ^5p(1,0), Cys(0,5), (: 1y(1,7), 11e(2,0), Phe(1,0) and Cha and Mpa.FAB(M+H)' (M/Z) :1430500MHz'HNOR spec
The vector was consistent with the theoretical structure. Ezoku xing wa. - Methylbenzhydrylamine resin with amino7 amino acids: Boc-Cys (4-He Bzri, Boc-8rg (NG-TOs), Boa-Phe, Boa-1 1e, Boe-^r8 (NC, -Tos) ), BoC-^sp (β-ter t-butyl), Bor+-11e-Boc-^rg (N (nee Tos), Boa -^rg (NG-Tos), Boa-(D)Δ14, BoL The protected peptide resin (0,502) prepared by sequentially adding !-Cha, Mpa (4-MeBzl) in the order described (as described in Example 1) was treated with IF<liquid. The title compound of 51z9 was obtained as a white powder. Amino acid analysis: 8!a (0,9), ^rg (4,2), 85p (0,9), Cys. (0,4), 11e(2,0), Phe(1,0) and Cha and Mpa.
The toll was consistent with the theoretical structure.夾ll子(4-MeBzI), Boc-＾rg(NG-Tos), Bo(!-Leu, Boc-11e, BoC-＾rg(NG-Tos), Boa-＾sp(β-Bz , Boc-Leu, BoC-^rg (NG-Tos), Boa-^rg (NG-Tos), Boe-(:Iy-BoC-Gly, BoC-Phe, Boa-Cys (4-MeBz l ) Protected Bevsad resin (0,5 h) prepared by sequential addition in the order described (as described in Example 1) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound is a white powder.
obtained. Amino acid analysis: ^rg (4,2), ^5p (0,9), Cys (1,8), Gly (0,9), 11e (1,0), Leu (2,1), Phe ( 1,0). FAB (M+8)” (M/Z): 1505500MHz IHNNR spectrum
was consistent with the theoretical structure. E1 Eni 3-Mil Bupro and Nilushi Rohe Cyl-Nyl-1Cyl-1Cyl-L Nyl-Isoleucyl-R Mil-Al Nyl-Isoleucyl-Phenylalanyl-Al Nyl-cis-ynyl Rubomide Disulfide p -Methylbenzhyde
Amino acids in lylamine resin: Boe-Cys (4-MeBzl), Boa-^rg (NG-Tos), Boa-Phe, Boa-11e, Boa-^rg (N-TO5), Boa-Glu (Bzl) , Boa-11e, Boa-^rg(NG-Tos), Boc-C,ly, Boc-GIy, Boc-Cha, Mpa(4-MeBzl) were added sequentially in the order described (as in Example 1). As stated
The prepared protected peptide resin (0.50 g) was treated with liver (liquid) and purified as described in Example 2. 140 mg of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis ＾rg(3,1), Cys(0,4), Glu(1,0>, Gly(2,1), 11e(2,0), Phe(1,0) and Cha and 1 (pa.FAB(M+H)' (M/Z): 1445500MHz ll'l N MR spectrum was consistent with the theoretical structure. -D l?nil diisoleucyl-asparrual nyl-isoleucyl-phenyl alanyl-al nyl-cis-nylcarbomide disulfide p-methylben
Amino'#I on the hydrylamine resin: Boc-Cys (4-MeBzl), Boc-＾rg (NG-Tos), Boc-Phe, Boc-11e, Boc-＾rg (NG-Tos), Boa- ^sp (β-B21), Boc-Tle, Boc-(D)^rg (NG-Tos), Boc-Gly, Boc-Gly, Boc-Chi, Mpa (4-MeBzl) in the stated order Protected peptide resin (0.50 g) prepared (as described in Example 1) by adding )IF (fluid
Purification as described in Example 2 gave 47 gg of the title compound as a white powder. Amino acid analysis: ^rg(3,0), ^5p(1,0), Cys(0,5>, Gly(1,6), 11e(L,S), Phe(1,0) and Cha Hpm. 1 silyl nyl isoleucyl-asbar rule nyl-isoleucyl-D phenyl-nirual nyl-cis-ynyl rubomi disulfide p-methylbenz hydrylamine resin with amino acids: Boc-Cys (4-MeBz l), Bo a-^ rg(NG-Tos), Boa-(D)Phe, Boc-1ie, BoC-^rg(NG-Tos), Boa-^sp(β-tert-butyl), Boeile, Boc-^rg(NG Protected peptide resin (0, 50,) was purified as described in Example 2 by treatment with HF (liquid).
The title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^rg (3,1), ^5p (1,0), Cys (0,6), Cl7 (2,0), l1e (2,0), Phe (1,1) and Cha Mpa. The 'II NMR spectrum of FAB (M1K)' (N/Z): 1431500MHz was consistent with the theoretical structure. alanyl-arginyl-in-leucyl-aspar al-arginyl-iso isyl-phenylar-alanyl-cis-ynylcarbomide disulfide
p-methylbenzhydrylamine resin with amino*: Boc-Cys (4-Me Bzl), Boc-＾rg (NG-Tos), Boa-Phe, Boa-1 1e, Boc-＾T8 (NG4os), Boc -^sp(β-B21), Boe-11e, Boa-^rg(NG-Tos), Boc-(D)^It, Boc-(D)8Ia, Boc-Cha, Boa-Cys(4- Prepared (as described in Example 1) by sequentially adding MeBzl), Boa-8ha in the order listed.
The protected peptide resin (0.50 g) was treated with IF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound 39H was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^1a (1,9), ^rg (3,2), ^5p (1,0), Cy s (1,6), 11e (2,0), Pbe (1,0) and Chi . FAB (N1K) 4 (M/Z): 'HNMR spec of L587500MHz
The toll was consistent with the theoretical structure. 3-Myl Butopropynyl-Cyclo Syl-Arnyl-Lysyl-1 Cyl-Ar Nyl-Isoleucyl-His Dinyl Al Nyl-Isoleucyl-Phenyl
Nilual Nyl-cis-ynylcafflebamide ring disulfide p-methyl benzhydrylamine resin with amino i9: Boc-Cys (4-MeBzl), Boa-Arg (-Tos on N), Boc-Phe, Boe-11e, Boe- 8rg (NG-Tog), Roc-His (His-Tos), Boe-11e, Boa-Arg (NG-Tos), Boe-Gly-Boc-Gly, Boa-Cha, Mpa (4-MeBzl) are listed. The protected peptide resin (0,50,) prepared by sequential additions (as described in Example 1) in the order of 0,50, was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. 10. The title compound of OB was obtained as a white powder. Amino acid analysis rg(3,2>, Cys(0,5>, Gly(2,5>,)lis(0,9), 1!e(1,9), Phe(1,0) and Cha and Mpi.FAB(M+H)"<M/Z) :1453500
Beta 57 is not a theoretical structure. Maru I Takumi Nezumi ≦Hinimu o4 Sil-Phenylalanyl-Gojisei 2N Uni/L-Goyo Transporter Nika
Lupoki] 嘗- 1-disulfide p-methylbenz and amino acid to drillamine resin
Acid/8oc-Cys (4-Met'!zl), Boc-8rg (NG-Tos), Boc-Phe, BoC-! le, BoC-^rg(N(,-Tos), Boc-Asp(β-Bzl), Boa-1ie, Boc-Arg(NG-Tos), Boa-niIy, Boa-Gly, Boc-Phe, Mpa A protected peptide resin (0.50 g) prepared (as described in Example 1) by sequential addition of (4-MeBzl) in the order described was treated with HF (liquid) and prepared as described in Example 2. The title compound of 25zy was obtained as a white powder. Amino acid analysis: Arg(3,0), Asp(0,9>, Cys(0,5), Gly(2,0). 11e( 2,0), Phe(2,0) and Mpa. p-methylbenzhydryl carboxamide ring disulfide
Amino acids + Boe-(D)Cys (4-HeBzl), BoC-Arg (NG-Tos), Boe-Phe, Boc-rle, Boa-Arg< NG-Tos), Boc-8sp (β-tert) on amine resin. -Butyl), Boa-Tle, Boc-Arg (NG-Tos), Boc-^1a-Boc-(D)^Ia-Boc-Cha, and Hpa (4-MeBzl) were added sequentially in the stated order. A protected peptide resin <0.5 (h>) prepared (as described in Example 1) was treated with HF (liquid) and purified as described in Example 2. 33.11 g of the title compound was obtained as a white powder. Amino acid analysis: 31m (1,6), Arg (3,2), Asp (1,0), Cys (0,5), Tie (2,0), Phe (1,0) and Cha and Hpa. Amino acids: Boe-(D)Cys (4-MeBzl), Boa-Phe-Arg (N-Tos) reduced amide, Boc-11e, Boc-Arg (NG-Tos), Boc-Asp (β-tert-butyl
Chill), Boa-1ie, Hoe-Arg (N-Tos), Boc-^Is, Boc-(D)^Ia, Boc-Cha, Mpa (4-MeBzl) were added sequentially in the indicated order ( Protected peptide resin prepared as described in Example 1) <0. 50 g) was treated with IF (liquid) and purified as described in Example 2. The title compound of 7.42F was obtained as a white powder. Amino acid analysis: ^ta (2,0), Ar8 (2,2), Asp (0,8), Cys (0,5), 11e (1,,8) and Cha and Mpa. FAB(H+)I)’ (H/Z): 1445500MHz Ill NMR spectrum
The spectrum was consistent with the theoretical structure. Representative compounds of the present invention described in the above examples are summarized in Table 1. -fL Yu
Akko - two people are fake! V2”ne-”-Ro 2 R-C-Cha-(D)A-G-G-R-L-D-R-X-F-R-C-A mide3 5-5-C-Cba- G-G"R-knee D=R-4-r-R-C4 S-5-C-Cha-G-G-R-X-D-R-I-Cha-R-CR-C-F - G-G-R'I -D-R-I-r-R-C-JVnide6 R-C- Amide7 R- C-Cha-G-G-R(-D-R-nee F-R-C8S-5-C-Cha-G -G-fDI R-X-D-R-1-F-R- C9C-Cha-G-G-R-X -D-R-X-17-R-C10C-R-Cha-G-G-R-I-D-R-I -r-R-C11R-C- Cha-G-G-R-I-D-R-X-F'-R-C-person m1de12 R-C-Cha-fD) A-A-R-nee D-R-X-F- R- C-Amide13 R-C-Tic-G-G-R-I-D-R-I-F' -R-C-human mide14 R-C-r-G-G-I-D-R-4- F-R-C - person m1de15 H-C-Cha-G-G-R-nee D-R-I-F-R-C - person m1de16 R-C-Cha-G-G-just-F-D -R-I-F-R-C -person m1de17 C-Cha-G-G-R--D-R(-r-R-C-personm1de18 0rn-C-Cha-G-G-R( -D-R-E'-R-C- Person m1de19 AcetylR-C-Cha-G-G-R-I -D-R-ni
-F-R-C-Amlde20 C1t-C-Cha-G-G-R-I-D-R (-F-R-C-Amicle21 R-C-Cha-G-G-R-Engineering-D- R-Nee F-C-person m1de22 R-C-3,5 (2Y-G-G-R-I-D- R-Eng-F-R-C-person m1de23 R-C-Cha-G-G -R--D- R(-R-C-人m1de24 R-C-Cha-G-G-cyclo(K(- Dl-R-nee r-R-C-Amide2S R-C-Cha-G- G-R-Tech -D-R-I-G-A-C-Amide26 R-C-Cha-G-G-R- -(D)D-R-I-F-R-C-Amide27 fD)R-C-Cha-G -G-R-I-D-R-Engineering-F-R-C-Amide28 R-C- Chg - G-G-R-nee D-R-I -F-R-C-Amic! e29 R-C-Cha a-G-G-R-1-D-R-A-F'-R-C-person m1de30 R-C-( DICha-G-G-R-I-D-R- ENG'(-R-C-Amide31 R- C-Cha-G-G-R4-A-R-I-A-R-C32Mpa-Cha-G- G-R-I-D-R-I-r -R-C-Amide33 R-C-Cha-G- G-fD)R-D-R4-F-R-C34R-C-Pic-G-G-R-I -D-R((- R-C35S-5-C-F-G-G-R--D-R-I-F- R-C36C-Cha-G-G-R-4-(DiD-R-I-F-R- C-Am ide37 C-Cha-G-G-R-I-D-R-person-F-R-C-person m1d e38 C-Cha-G-G-R'nee D-A-4-F- R-C-Amide3 9 Mpa-Cha-G-G-R-I-betaD-R-I-F-R-C-Amide40 C-Cha-G-G-R-I-D-R-(DiI -F'-R-C- Amide41 C-Cha-G-G-R-Nva-D-R-Nva-F-R- C-Amide42 C-(DIF'-G-G-R(-D-R -ENG-F-R-C -Amide43 Mpa-Cha-G-G-R-X-D-R-X-r- (D) R-C-Amide44 Mpa-Cha-G-G-R-1- 1) -P, -I( -R-+DEC-Amide45 Mpa-Cha-(D) A-R-R-I-D -R(-r-R-C-人m1de46 C-F -G -G- R-R-L-D- R-1-L-R-C-Amide47 Mpa-Cha-G-G-R-I-E- R-neeF-R-C-P, m ici C48Mpa-Cha -G-G-f DIR-I-D-R-I-F-R-C-Amide49 Mpa-Cha -G -G-R-I-D-R-I -(D) r -R-C- Amide50 Aha -C-Cha-(D)A-ID) A-R-nee D-R-I-F-R-C-Amide51 Mpa -Cha -G-G-R-X -H-R-I -F-R-C zu-1de52 Mpa -r-G-G-R-4-D-R-I-F-R-C-) uTIide53 Moa-Cha-ID) A-A-R-Eng-D -R-I-F- R-(D)C-Amide54 Mpa -Cha -(D)A-A-R"I- D-R-knee (rxa) -(Di C-Am1de (hereinafter blank) Example Other compounds of the present invention that can be synthesized by methods 1 and 2 are: Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-E-sp-Arg-41e-Phe-Arg-Cys; Cys-Phe-Gly-Gly-(D ) Gly-Gly-Engineering1e-Asp-Arg-Xle-Phe-Arg-Cys;5er-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-(D) rg-11e- Asp-Arg-Engineering cyS;Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Leu-Asp-Arg-Ile-Phe-Arg-Cys;Ser-5er-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Phe- Asp-to rg-1e-Phe-Arg-Cys;5 er-9er-Cys-Phe-Gly-Gly-1e-Asp-Arg-1e-Phe-Arg-Cys; Gly-Gly-ID) Arg-11e-Asp-Arg-1e-Phe-Arg-Cys; Arg-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Leu-Asp-Arg-11 e-Phe-Arg- Cys; 1 e -P h e -A r (1-C, Y5 rHis-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-1e-Asp-Arg-11e-Phe-Arg-Cys; His-Cys-Phe -Gly-Gly-fD)Arg-11e-Phe-Arg-Cys; His-Cys-Phe-Gly-Gly -Arg-Leu-Phe-Arg-Me-Phe-Arg- Cys;His-Cys-Phe-Cys-Gly-Gly-Arg-Phe-Asp-human r9-E-Phe-Arg-CysH)! 1s-Cys-Phe-Gly-Gly-41e-Asp-human r9-E-Phe-Arg-Cys;hCys-Phe-(D)Ala-Ala-Arg-E-Asp-Arg-11e- Phe-Arg-Cys; hCys-Phe-(D) 1a-Ala-(D) 9-me-Phe-Arg-Cys; )Ala-Person IJl-Ar9-Leu-ASp-Ar9-Xle! - Phe-Ar9-CyB; hCys-Phe-(D) containing 1a-Ala-Arg- Phe-Asp-Arg-I 1e-Phe-Arg-Cys; hCys-Phe-(D)Ala-Ala-11e- Human sp-Human rg-E-Phe-Arg-Cys;5er-5er-Cys-Phe-(D) Ala-Ala-Ar g-41e-Asp-Arg-E-E-P'he-Arg-Cys; 5er- 9er-Cys-Phe- (D) included 1a-Ala-Arg-Leu-Asp-Arg- 1e-Phi-Arg-Cys; 5er-5er-Cys-Phe- (D) included 1a-Ala- Arg-Phe-Asp-Arg41e-Phe-Arg-Cys; -Cys- Phe-(D) 1a-Ala-krg-1e-Asp-Arg-1e-P he-Arg-Cys; Arg-Cys-Phe-(D) Ala-Ala- Arg-Phe-Asp -Arg- 1e-Phe-Arg-Cys; enter rg -Cys-Phe-(D) enter 1a=Ala-11e-Asp-Arg(le-P he-Arg-Cys; enter rg-Cys-Phe-Gly -Gly-Arg-L eu-Asp-Arg-Ile-Phe-Arg-Cys; His-Cys-P he-Gly-Gly-Arg-Phe-sp-Arg-E-Phe-A rg-Cys; His-Cys-Phi-Gly-Gly-Arg-Leu-to sp-Arg-E-Phe-Arg-Cys; -Asp-Arg-11e-Phe-Arg-Cys;hCys-Phe-(D)Ala-Ala-(Dl-containing rg-1e-Asp-Arg-11e-Phe-Arg-Cys;hCys-Phe-(D) Ala-Ala-Arg-Leu-Asp-to r9-E-Phe-Ar g-CysHhCys-Phe-(D) 1a-Ala-Arg-Phe-As p-Arg-11e-Phe-Arg-Cys; hCys-Phe-(DIAl a-person 1a-engine 1e-Asp-Arg41e-Phe-Arg-Cys; 5er-5er-Cys-Phe-(D) entered 1a-person 1a-Arg-Phe-Asp-Arq-engine 1e-Phe-Arg-Cys; 5er-5er-Cys-Phe Arg-41e- Asp-person rg(le-E'he-Arg-CysX8rg to Cys-Phe- (D) 81a-Ala-(D) -Arg-Cys;Arg-Cys-Phe-fD) entered 1a-8la-Arg -Lea-Asp-Arg41e-Phe-personrg-ays;Arg-Cys-Phe-fD) entered 1a-Ala-Arg-Phe -Asp-personrg-11e-P he-Arg-Cys; His-Cys-Phe-(DIAla-Ala-11 e-8sp-Arg-11e-F'he-Arg-Cys; His-Cys-Phe -(D+ ALa-Ala-Arg-41e-Asp-8rq-I11e -Phe-Arg-Cys; His-Cys-Phe-(D)Ala-Ala- (D) rq-D1e-Asp-Arg- 11e-Phe-Arg-CyS,'
'14i! ! -(L group-P!'+e -L D) A L a-A i B -p, 7g-! , 62-person 5p-Ar; XIQ-? '-|”-': q-C 'iE,' 3na H1s-Cys-Phe -(D) Ala-Ala-Arg-Phe-As p-Arg-X le -Phe -Arg-Cys. (Left below margin) Adrenal cell membranes used in the IJL binding assay were prepared as follows. Total 11. Frozen adult rabbit adrenal gland (Pet-Freeze) was ground into fine powder in a mortar cooled with liquid nitrogen.
Disintegrate the plasma membrane powder in assay buffer (50 J) with IEPES <4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine-ethanesulfonic acid), 10 (laM NaCl, 5 mM EGT^ (ethylene glycol bis). (β-aminoethyl ether
Br1j-35 surfactant, 0.01% bovine serum albumin, 0.1% PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 0.1% % Bacitracin, 5mMf) MnCj! z, 1goj's leupe petit
N,lJ1moi! The mixture was transferred to Phosphoramiton, pH 7, cI, and homogenized three times for 10 seconds each using a Potytron. 20,000 ml of homogenate. Centrifugation was performed at 4°C for 15 minutes. The top was dropped. The pellet was resuspended in assay buffer, homogenized in a Polytron (2X10 seconds), and incubated at 20,000. Centrifuged again at 4°C. Decanting the supernatant and resuspending the pellet was repeated two more times. final ho
The modinate was diluted in assay buffer to a concentration of 0.16 zg#l (wet tissue type I) and stored at -80°C until use. The in vitro receptor binding of the compounds of the present invention was tested using the following procedure. - with rat 8NP and various concentrations of competitive analogs.
The cells were incubated for 90 minutes at 4°C in a total volume of 0.2 zN assay buffer. 240-1 glass fiber filter treated with 0.1% polyethyleneimine
Bound +21-Rat 8 NP was separated from free ligand using high speed filtration through Trip (Cambridge Technology) and fast washed with ice-cold saline. The radioactivity of the filter was counted with an LKB 1277 Gamn+amaster counter with a counting efficiency of 76%. The binding +25I-rat 8 NP was measured using tripli-ate determination (tripli-ate determination), and the data was analyzed. Measure the density of H binding sites and
The L4GAND program (Mun-son, P, J, & M, Rodbard, 7 Biochemistry. 107, 220-239 (1980)) was used to measure the affinity of competitive analogs for
Combined data were analyzed by regression analysis. In the case of selective analogs, lower parent, relative
Only sexual binding values (pKL) are reported. Table 2 below showing the NP receptor binding data reveals the affinity of the atrial peptide derivatives of the invention for the NP binding receptor site. Blue ≦ し Ex, No, p'' (j-' book Ex, No, P'' (j-gi* Ex, No, % book end 2 6.34 20 5.70 38 5.443 6.94 21 6.97 39 6.i14 6.93 22 5.88 40 6.845 6.06 23 6.71 41 5.946 6.22 24 7.24 42 6.907 6.34 25 5゜91 43 6.428 5. 66 26 6.22 44 6.029 6.14 27 6.75 45 6.6 810 6.60 28 6.23 46 6.0111 6.63 29 6 .63 47 6.3712 6.69 30 6.45 48 6.4513 , 5.61 31 6.61 49 5.1914 5.05 32 6.74 50 6.7515 6.73 33 6.14 51 6.3616 6.17 34 6.32 52 6.0517 6 .56 35 6.10 54 '7.2018 6.20 36 5.45 19 6.43 37 6.73 *Kyo=negative logarithm of ligand binding constant The in vivo effects of the compounds of the present invention are as follows.
I tested it specifically. Four to twelve male Sprague-Dau+ley rats, each weighing 200 to 250 g, were treated with 100 iy/ky of Inactin intraperitoneally.
I was anesthetized. Test compounds were placed in saline containing 0.1% bovine serum albumin (BS^) at various doses and were infused intravenously at a rate of 11 every hour for 15 minutes. le
0.1.0, 3.1.0.3.0.10.0 and
and 30.0 μg/kg/min were tested. Blood pressure, urine output, sodium and potassium secretion were measured over a 15 minute period for each dose. The test is performed when the test compound exhibits a 3-fold increase in sodium secretion or a 5% decrease in blood pressure at the tested dose.
The test compound is determined to be active. Consequences on changes in blood pressure and sodium excretion
These results, shown in Table 3, demonstrate that the compounds of the present invention have the ability to restore vascular and renal function. Table 1 (B, P, and sodium 1um) 10.000 -7.25 8 0.82 530.000 -8.45 8 1.07 50.300 0.86 8 0.18 61.000 -0 .76 8 0.29 63.000 -3.30 8 0.43 610.000 -4.84 8 0.49 630.000 -6.79 8 0.59 63 0.000 -9.30 4 0. 02 4 Table 1 Kokodoyu Trap tribe doctor 1 king l Furaku lσ AD, Eni 5 Yu Ω method A length] Him doctor zero Ω method 7 0.100 -0.47 6 0.10 60°300 - 1.20 6 0.14 61.000 -2.90 6 0.36 63.000 -7.32 6 0.57 610.000 -8.88 6 0.75 630.000 -7.08 6 1. 12 68 0.100 2.50 8 0.21 60 .300 0.86 8 0.22 61.000 -0.89 8 0.42 63.000 -2.05 8 0.60 610.000 -4. 55 8 0.64 630.000 -7.79 8 0.84 69 0.100 -2.60 6 0.05 50.300 -3.47 6 0.05 51.000 -4.88 8 0.17 53.000 -6.90 6 0.34 510.000 -12.00 8 0.62 530.000 -16.8 8 6 0.82 5 Goudan'11- 1 craftsman 1 craft 1 Junhiro LL Summer a Hi1 Δ Sodium Qα10 0.100 -1.98 12 -0.05 80.300 -3.51 12 0 .00 8i, 000 -4.60 12 0.06 83.000 -5. 2 5 12 0.22 810.000 -7.42 12 0.38 830.000 -7.92 12 0.77 811 0.100 -1.49 12 -0.01 90.300 -2.27 12 0 .06 91.000 - 4.64 12 0.07 93.000 -7.64 12 0.28 91 0.000 -10.93 12 0.46 930.000 -12.42 12 0.85 812 0. 100 -3.08 5 0.25 40.30 0 -4.22 5 0.55 41.000 -8.70 5 0.66 4 3.000 -12.46 5 0.91 410.000 -17. 54 5 1.14 430.000 -24.98 5 1.09 4 people i4 0.100 -0.60 4 -0.03 40.300 -8.10 4 -0.10 41.000 -7.07 4 -0.13 43.000 -9.13 4 0.01 410.000 -9.20 4 0. i4 43 0.000 -9.65 4 0.18 415 0.100 -0.25 6 -0.23 50.300 -3.72 6 -0.20 51.000 - 8.60 6 0.15 53 .000 -14.17 6 0.78 510. 000-. 17.95 6 0.97 530.000 -18.90 6 1.38 517 0.100 -0.42 11.0.19 40.30 0 -1.22 11 0.25 41.000 -2.49 11 0.56 43.000 -4.70 11 0.66 410.000 -8.63 11 0.67 430.000 -15.83 11 0.93 4 Todoroki grains ) Yu family plate 1 No. 1 Force n stop L n LL fall a to Ω N earth top side earth - human wood earth 18 0.1 00 1.21 7 0.17 50.300 -0.63 7 0. I7 5 1.000 -2.76 7 0.18 53.000 -4.57 7 0.25 510.000 -6.46 7 0.40 530.000 -11.19 7 0.90 520 0.100 -1.35 8 -0.28 50. 300 -4.87 6 0.01 51.000 -8.03 6 -0.01 53.000 -10.20 6 0.29 510.000 -15.67 6 0.62 530.000 -22.23 6 0.74 526 0.100 -1.20 13 0.09 90.300 -0.79 13 0.41 91.000 -0.63 13 0.52 93.000 -1.55 13 0.60 910 .000 -3.58 13 0.58 930. 000 -6.83 13 0.58 9 table "Yu rice)] 3 town L1 禮 [Itaji anti-earth 1 fu 1 upper L mehByoj4e, 100 -2.48 10 -0.03 9 0.300 -4.85 10 -0.07 91.000 -9.20 10 0.03 93.000 -11.32 10 0.06 910.000 -15 .77 10 0.24 930.000 -18.54 10 0.4 9 931 0.100 -0.28 6 0.07 50.300 -193 6 0.32 51.000 -3.55 6 0.37 53.000 - 3.43 6 0.38 510.000 -4.03 6 0.46 530. 000 -7.18 6 0.49 532 0.100 1.52 8 - 0.03 60.300 0.79 8 -0.11 61.000 -0.9 0 8 -0.12 63.000 -6 .06 8 0.37 610.00 0 -15.14 8 0゜78 630.000 -18.61 8 0.8 9 6mu""Autumn 1] 5 Town Uji L 1 Only L2 Te 2"Dong; 3 impossible 1〆'' (εΣL ME) - Upper L YuJko- pζ 1 = 1 NOSA-: Otsu-knee 5L- and Otsu-2 TO @ and 36 0.100 0.22 8 0.07 40. 300 -0.82 8 0.01 41.000 -1.51 8 0.02 43.000 -3.0 1 8 0.15 410.000 -4.25 8 0.19 430.00 0 -6. 50 8 0.27 437 0.100 1.66 8 0.06 60.300 2.6B 8 0.14 61.000 1.70 8 0.12 63.000 0.65 8 0.0B 610.000 - 0.04 7 0.33 630.000 -1.04 8 0.22 638 0.10 0 -2.01 8 -0.03 60.300 -2.13 8 -0.10 61.000 -2. 17 8 -0.04 83.000 -4.82 8 0.21 610.000 -6.01 8 0.35 630.000 - 5.28 8 0.48 6 people)] K Yisho administration 1 force n stop a main LL Ω01 force Σ side yum wheel Qα40 0.1. OO-1,118-0,0140,300-2,0380,114 1,000-1,678-0,284 3,000-2,098-0,184 10,000-2,248-0,14430 ,000-2,8980,014 420,1000,3011-0,0440,3000,78110,284 1,0000,86110,404 3,0000,51110,264 10,000-3,47110,58430,000-8 ,62110,814 430,1001,708-0,1250,3001,678-0,155 1,0001,348-0,195 3,0001,7980,185 10,000-2,8580,045 30,000- 3,5080,305 Table 1119- Natsuzoku Takumi 1L [〃Hafrog J'' ヱ01 Oka'' Yingtou* 144 0.100 -0.35 8 -0.01 40.300 -2.50 8 -0. 36 41.000 -6°24 8 -0.51 43.000 -8.54 8 0.83 4 10.000 -9.45 8 0.72 430.000 -14.10 8 0.68 445 0. 100 -0.89 8 0.07 60.300 -1.80 8 0.00 61.000 -3.26 8 0.17 63.000 -4.70 8 0.20 610.000 -4.31 8 0.1 3 630.000 -12.11 8 0.18 646 0.100 2.38 8 -0.04 50.300 -0.86 8 -0.10 51.0 00 -2.85 8 -0 .06 53.000 -4.39 8 -0.0 2 510.000 -6.89 8 0.17 530.000 -8.61 8 0.36 5 Goudan 1 unit 47 0.100 -0 .35 8 0.03 60.300 -1.60 8 -0.11 61.000 -3.90 8 0.05 63.000 -6 . 66 8 0.38 610.000 -15.09 8 0.58 630. 000 -21.08 8 0.75 650 0.100 -i, 99 8 0.14 50.300 -2.64 8 0.07 51.000 -5.38 8 -0.03 53.000 -9. 01 8 0.31 510.0 00 -13.91 8 0.44 530.000 -31.71 7 0.14 5*=Sodium excretion=log(t/c), where t=treatment, C= versus
Ability of the compound of Example 11 to restore renal function after renal failure induced by ischemia
The force was tested using the following procedure. Male Sprague-Daw! ey rats were anesthetized with Inactin and surgically prepared to obtain typical renal clearance measurements. After surgical preparation, an equilibration period of 1 hour was allowed.Both renal arteries were completely occluded and the left
Right symmetric ischemia was induced. Thirty minutes after ischemia, test compounds were infused intravenously for 2 hours at a dose of 10 μg/kg 1 minute. Another group of animals was treated with vehicle alone or 8NF(1-28) (NF to humans). and 8NF(1-28) are both effective in recovering renal function after ischemia both in the short and long term.
It was shown to have a significant effect. This can be measured by an increase in glomerular prematureness, a decrease in plasma creatinine concentration, and a decrease in gross anatomical damage. These results demonstrate that the compound of the present invention has a renal protective effect and is useful for restoring renal function in acute renal failure. Ao-Koshi Eternal Ruled 4 Passes" Liyu JLL Group Thread J Sparring L (Grain ゛-Tachiμm3> Kano Hijiyuki-Otome" A-Vehicle 0.19±0048 Compound 11 0.39± 0077 8 NF (1 to 28) 0.40±004 6Δj- 1% of the result for 22 of 7 for blood! L engineering β- support Σ Vehicle (N = 8> S, E, 0. 11 0.41 1.19 0.99 0.62 Compound 11 (N = 7) Average 0.52 2,34 1,24 0.99 0.84S, E, 0.07 0.58 0.71 0. 60 0.40ΔNF (1 to 28) (N=s) Average 0.33 3,29 2.72 1.51 1.32S,E, 0.08 0.61 0.77 0,71 0.51 Compound ii, o±0.1 ANF (1-28) 1.7+0.4 This is ranked in 5 stages from 0 to 4 in descending order of damage.The present invention is based on specific examples. However, it will be understood that these Examples are merely representative and the present invention is not necessarily limited to these Examples.For example, in the Examples, the peptides of the present invention were prepared by synthetic methods. However, these peptides can be prepared by enzymatic methods and recombinant DNA methods.
It is also possible to without departing from the scope and gist of the present invention as described in the claims.
Various modifications and variations will be apparent to those skilled in the art. international search report