JPH04500363A - 心房ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

心房ペプチド誘導体 技術的分野 本発明は、有用な血圧降下、ナトリウム排泄増加、利尿腎血管拡張、腎臓保護、 血管緊張低下及び平滑筋弛緩活性を示す心房ナトリウム排泄増加ポリペプチド（ ＡＮＰ）の誘導体に係わる。 発明の背景 従東、高血圧症は疾患因子が明瞭なものと曖昧なしのとに分類されている。疾患 因子が明瞭な高血圧症は、二次性高血圧症としても知られており、主に腎疾患、 内分泌疾患、妊娠中毒症、動脈塞栓症、アテローム性動脈硬化症、中枢神経系疾 患等によって惹起される高血圧症である。二次性高血圧症の状態は疾患因子の治 療によって改善することができる。 しかし、全高血圧症患者の８０〜９０％は、通常本態性高血圧症とし、て知られ ている、疾患因子の曖昧な高血圧症に罹患している０本態性高血圧症患者の治療 は、症状を軽減する降圧利尿剤または血管拡張剤のような薬剤の悪い影響を受け てきた。上記のような抗高血圧剤を用いた場合は通常、目眩、疲労、悪心、呼吸 困難、頭痛、動悸、轡症状及び不能症状を含めた副作用が生起する。 最近、α−ヒｌ−心心房ポリベグトドα−ｈＡＮＰ）がヒトのｌｃ〜房から単離 され、式： ％式％ を有する、アミノ酸２８個から成るポリペプチドであると確認された。 α−１１＾ＮＰは、目標組織中の細胞の形質膜上に位置する特定レセプターと反 応してヒトにおける幾つかの血行力学的及び代謝的事象を実現するペプチドホル モンである。このようなα−ｈＡＮＰは、高血圧症、−血性心不全、硬変症、腎 不全、脳水腫の制御、及び正常な細胞外液体積の維持に関与する物質の一つであ ることが示唆されている。また、α−ｈＡＮＰの利尿作用は降圧利尿剤として用 いられるフロセミドの利尿作用より約１０ＱＯ倍強いことが報告されている。更 に、α−ｈＡＮＰが尿のナトリウム濃度を高め、かつ尿量を増すことも判明して いる。 公知のα−ｈＡＮＰ類似化合物はそのα−ｈＡＮＰレセプターへの親和性と良く 相関する生物学的効力を示すことが報告されている（Ｊａｃｏｂｓ、　Ｊ、　Ｌ 　；　Ｖｌａｓｕｋ、　Ｇ、　Ｐ、　；　Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ。 Ｈ，、Ｅｎ　ｏｃｒｉｎｏｌｏ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ｃｌ１ｎｉｃ ｓ　ｏｒ　Ｎｏｒｔｈ静ｅｒｉｅａ、　１６．６３−７７　（１９８７））、　 Ｌかし、治療に有用な効力及び作用持続時間を有する、化学的に安定で、また酵 素（３関しても安定なα−ｈＡＮＰまたはその誘導体は市販されてＶ）ない、こ のため、上記のような好ましい特性を有するα−ｈＡＮＰｔ＊導体の探求が盛ん に為されてきた。加えて、ＡＮＰが細胞形質膜レセプターと結合し、更にはレセ プターを占有してそれにより生理活性を引き出している領域を特定するには、そ のような八ＨＰの類似化合物を製造することが望ましいと考えられる。米国特許 第４，７５７，０４８号は、８〜２５個のアミノ酸残基から成る様々な大きさの α−ｈＡＮＰ類似化合物を開示している０本発明の化合物は、先行技術による上 記化合物とは幾つかの重要な点で異なり、特にそのアミノ酸配列と＝　ｃＧＭＰ のレセプター媒介合成を誘発する能力とにおいて相違は明らかである。そのうえ 、公知の＾ＨＰ類似化合物には、本発明の説明に述べたようにＣ末端部分でアミ ノ酸配列が切れた状態でジスルフィド環に含まれることを特徴とするものは無い 。 発明の概要 本発明は、有用な血圧降下、ナトリウム排泄増加、利尿、腎血管拡張、腎臓保護 、平滑筋弛緩及び血管緊張低下活性を示す新規なペプチドを提供する０本発明の 化合物には、アミノ酸配列： を有する生理的に活性なペプチドまたはその薬剤学的に許容可能な塩、エステル もしくはアミドが含まれる。 上記式中、 Ｒ１は水素、アセチル＾ｒｇ、＾ｈａ、＾ｒｇ、　Ｃｉｔ、　Ｈｉｓ、　Ｌｙｓ 、　Ｏｒｎ及び５ｅｒ−Ｓｅｒの中から選択され、Ｒ２は硫黄含有基であり、 Ｒ３は疎水性アミノ酸またはジペプチドであり、Ｒ４はジペプチドスペーサーで あるか、またはジペプチドスペーサーに加えて塩基性アミノ酸残基も含むトリペ プチドであり、 Ｒ５は疎水性アミノ酸であり、 Ｒ６はアミノ酸３個以下のペプチドであり、Ｒ７はＣｈｉ、Ｐｈｅ、　Ｃｈａ− ＾ｒｇ、Ｐｈｅ−＾「ｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ−＾ｒｇ、　Ｐｂｅ−（Ｄ）から選択さ れ、 Ｒｓは硫黄含有基である。 本発明は、治療に有効な量の式（１）のポリペプチドと、薬剤学的に許容可能な キャリヤまたは稀釈剤とを含有する組成物にも係わる。 発明の詳細な説明 本発明は、有用な血圧降下、ナトリウム排泄増加、利尿、腎血管拡張、腎臓保護 、平滑筋弛緩及び血管緊張低下活性を示す新規なペプチドを提供する０本発明の 化合物には、アミノ酸配列ニ スチルもしくはアミドが含まれ、その際上記式中の８１は水素、アセチル＾「ｇ 、八ｈａ、＾ｒｇ、Ｃｉｔ、旧ｓ、　Ｌｙｓ、　Ｏｒｎ及び５ｅｒ−Ｓｅｒの中 から選択され、好ましくは水素（Ｒ２がＮｐｍの場合）か、または塩基性アミノ 酸であり、Ｒ２は硫黄含有基であり、 Ｒ３は、例えばＰｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ、（Ｄ）Ｐｈｇ 、　Ｃｈａ、（Ｄ）Ｃｈａ、Ｃｈｇ、　Ｃｈａ−（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）＾１ａ− Ｃｈａ、＾ｒｇ−Ｃｈａ、Ｐｉｅ、Ｔｉｅ及び３，５−ショートＴｙｒ（３，５ −１ｚＴｙｒ）などの疎水性アミノ酸またはジペプチドで、好ましくはシクロア ルキル基を含む疎水性アミノ酸であり、 Ｒ４は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙまたは（Ｄ）＾Ｉａ−＾１ａのようなジペプチドスペー サーであるか、またはジペプチドスペーサーＸと塩基性アミノ酸Ｙとから成る弐 Ｘ−Ｙのトリペプチド、即ち例えばＧｌｙ−Ｇｌ、−＾ｒｇ、　Ｇｌｙ−Ｇｌｙ −（Ｄ）＾ｒｇ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、　Ｇｌｙ−＾ｒｇ−＾ｒｇ、（Ｄ） ＾Ｉａ−＾ｒｇ−＾ｒｇ、（Ｄ）＾１ａ−＾ｌａ−＾「ｇ及び（Ｄ）＾１ａ−（ Ｄ）＾Ｉａ−＾ｒｇなどであり、 Ｒｓは疎水性アミノ酸であり、 Ｒ６は、＾ｓｐ−＾ｒｇ−１１ｅ、（Ｄ）＾ｓｐ−＾ｒｇ−１１ｅ、＾ｓｐ−＾ 「ｇ−（［１）Ｉｌｅ、β＾ｓｐ−＾ｒｇ１１ｅ、＾ｓｐ−＾ｒｇ−＾１ｍ、＾ ８ｐ−＾ｒｇ−Ｎｖａ、＾ｓｐ−＾１ａ−１１ｅ。 Ｇ　１−ｕ−＾ｒｇ−１１ｅ、旧３−＾ｒｇ−１１ｅまたは＾１ａ−＾ｒｇ−１ １ｅといったアミノ酸３個以下のペプチドであり、 Ｒ７はＣｈｉ、　Ｐｈｅ、　Ｃｈａ−Ａｒｇ、　Ｐｈｅ−Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ −＾ｒｇ、　Ｐｈｅ−（Ｄ）！ ＾ｒｇ、　Ｐｈｅ−Ａｒｇ、　Ｌｅｕ−Ａｒｇ、＾１ａ−＾ｒｇ、Ａｒ「及びＧ ｌ、−＾１ｍの中から選択され、 Ｒｓは硫黄含有基である。 本発明の医薬組成物には、治療に有効な量の式（１）のポリペプチドと、薬剤学 的に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤とを含有する組成物が含まれる。 本発明の好ましい化合物の代表例として、次のポリペプチドとその薬剤学的に許 容可能な塩、エステル及びアミドｘｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａｌａ−Ｇｌ ｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＡＳｐ−Ａｒ（ｉ−１１ｓ−Ｐｈａ−Ａｒｇ−ｃ ３／５−ＮＨQ； ５ｅｒ−５ａｒ−Ｃｙｓ　−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１＠−Ａｓｐ −Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｓｅ　ｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ　−Ｃ ｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ　−Ａｒｇ　−Ｘ　ｌｅ　−Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ−ｒ　ｌ　 ｅ−Ｃｈａ−Ａｒｇ−Ｃｙ刀@； Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−ｋｒｑ− 工１ｅ−Ｐｈｅ　−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎ）！２　；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−（Ｄ）　Ａ ｌａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ａ−Ｐ ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２G Ａｒｇ−Ｃｙｓ　−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ （ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　；５ｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ −Ｇｌｙ−（ＤＩＡｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃ ｙｓ；Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ １ａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｃｙ　ｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ　−Ｇｌｙ−Ｇ　ｌ ｙ−Ａｒｇ−Ｘ　１ｅ−Ａｓｐ−Ａ　ｒｑ−工１ｅ　−Ｐ　ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙ ｓ　；Ａｒｇ−Ｃｙｓ　−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ− Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙａ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−（ Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒ ｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｉｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−丁１ ｅ−Ａｇｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−八ｙｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙ ｓ−Ｐｈｆ！−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−４１ｅ−八ｓｐ−Ａｒｇ　ｌ１ｓ−Ｐｈｅ−八 ｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；！（１ｓ−Ｃｙｒ＋−Ｃｂａ貧；］、］ｙ−Ｇｌｙ−八 ｒｇ−１１へ−八ｓｐ八ｒｇ−’、（ｌｅ−Ｐ’ｎｅ・−ｋｒｇ−ＣＹ３−Ｎ１ ３；Ａｒｑ−Ｃｙ３．−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−へＳｐ−へ ｒｑ　−工１ｅニーＰｈｅ−Ａｒｑ−Ｃｙａ−’ＮＨ７；ＣＩ／ｉ’−Ｃｈａ− −Ｇｌ、７　Ｇ１．ｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１：ｌｃ　Ｐｌ）ｅ −八ｒｑ　〜Ｃ”５−Ｎ１−１２；０ｒｎ−（二ｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇコｙ 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−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−人ｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ− （ｐｈｅ′：Ｊ！Ａｒｇ）−（Ｄ）ｃｙｓ−Ｎ１３゜本発明の好ましい化合物に は、次のポリペプチドとその薬剤学的に許容可能な塩、エステル及びアミドが含 まれる。 Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−４１ｅ−Ａｓｐ− Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　；Ｓｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｃｈａ−Ａｒｇ 　−Ｃｙ！Ｓ　ｊＣｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１　ｅ−Ａｓｐ −Ａｒｑ　−Ｉ　１ｅ−Ｐ　ｈｅ−ＡＩ：ｑ−Ｃｙ幻Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ− Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｚｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ− Ｃｙｓ　；Ａｒｇ−ＣｙＳ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ａｓｐ− Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ　−Ｃｈａ 　−（Ｄ）　Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈ ｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈｌｓ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−へｒ ｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｃｙ ｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ −工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１＠−Ｐｈｅ−Ｃｙｇ−Ｎ）！２　；Ａｒｇ−Ｃ ｙｓ　−Ｃｈａ　−Ｇｌｙ−Ｇ　１ｙ−Ｌｙｓ　−Ｘ　ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ− Ｘ　ｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　−ＮＨ２；（Ｄ　）　Ａｒｇ−Ｃｙｓ　− Ｃｈａ　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｇｌ　ｙ−Ａｒｇ−Ｉ　ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ　ｌ ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ@−ＮＨ２； Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ− Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ− Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　 ；Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｌａ ＝Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ −工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ）工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２； Ｃｙｓ　−（ＤＩ　Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ −１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ −Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ）Ｃｙｓ− ＮＨ２；Ｍｐａ　−Ｃｈａ　−（Ｄ　Ｉ　Ａｌａ　−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉ　１ｅ −Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ　−Ｘ　ｌｅ　−Ｐ　ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｎg２； Ａｈａ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−（ＤＩＡｌａ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−八ｓ ｐ−八１″９−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；（以下余白） 上記化合物のアミノ酸成分は、次のような通常の略号で示しである。 Ｌν且　１号　＝幼嘩記 アラニン　Ａｌａ　＾ ６−アミノヘキサン酸　＾ｈａ アミノイソブチル酸　＾ｉｂ アルギニン　Ａｒｇ　Ｒ アスパラギン酸　Ａｓｐ　Ｄ シトルリン　Ｃｉｔ シクロへキシルアラニン　Ｃｈａ シクロへキシルグリシン　Ｃｈｇ システィン　Ｃｙｓ　Ｃ グルタミン酸　Ｇｌｕ　Ｅ グリシン　Ｇｌ、　Ｇ ヒスチジン　１ｌｉｓ　Ｈ ロイシン　Ｌｅｕ　Ｌ リシン　Ｌｙｓ　Ｋ メｌレカブトブロビオン酸　Ｈｐａ ルミメチオニン　Ｎｅｔ　Ｈ ノルバリン　Ｎｖａ オルニチン　Ｏｒｎ ペニシラミン　Ｐｅｎ フェニルアラニン　Ｐｈｅ　Ｆ フェニルアラニル−アルギニン還元アミドフェニルグリシン　Ｐｈｔｒ ベルヒドロインダンカルボン酸　Ｐｉｅセリン　Ｓｅｒ　Ｓ テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　Ｔｉｅ、　トリプトファン　Ｔｒ ｐ　＠ チロシン　Ｔｙｒ　’１ バリン　Ｖａｉ　Ｖ 上記アミノ酸は総て、１体であっても、０体であっても、あるいはまた二つの異 性体のラセミ混合物を含めた、１体と０体との混合物であってもよい、特に断ら ないかぎり、アミノ酸はいずれも光学的に活性で、Ｌ型構造を有する。 本明細書中に用いた“アセチル＾ｒｇｎという語は、アセチル基がそれ自体のカ ルボニルの炭素を介してアミノ酸アルギニンのα−アミノ基に付加されている基 を意味する。 本明細書中に用いた″酸性アミノ酸″ξいう語は、α−カルボン酸基以外にも中 性水溶液中でイオン化する基を有するアミノ酸、即ち例えば＾ｓｐ、Ｇｌｕ等を 意味する。 本明細書中に用いた“塩基性アミノ酸”という語は、α−アミノ基以外にも中性 水溶液中にプロトン付加形態で存在する基を有するアミノ酸、即ち例えばＬｙｓ 、　Ｏｒｎ、Ａｒｇ等を意味する。 本明細書中に用いた“シクロアルキル”という語は、炭素３〜７個の環状基を意 味する。この基は置換されていないか、または置換基がペプチドの心房ナトリウ ム排泄増加ポリペプチドレセプターへの親和性を損なわないという条件で置換可 能である。 本明細書中に用いた“疎水性アミノ酸”という語は、＾ｉｔ、Ｉ！ｅ、１．、ｅ ｕ　、、Ｖａ　ｌ、Ｎｅｔ、Ｎｖ３　Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｃｈｉ、Ｃｈｇ、Ｔｉｅ 等のような、水への親和性に欠けるアミノ酸を意味する。 本明細書中に用いた゛疏黄含有基゛という語は、ジスルフィド架橋を成す結合に 関与さぜ得る硫黄分を有する基を意味し、例えばＣ１、Ｍｐａ、Ｐｅｎ及びｌ＋ 　Ｃｙ　ｓなどのことである。 °゛薬薬学学的許容可能な塩、エステルまたはアミド”とは、医学常識の範囲内 でし１〜及び下等動物の組織と接触させて用いるのに適当であり、その際過度の 毒性、刺激、アレルギ一応答等は伴わず、穏当な効果対危険比を有し、かつその 所期の用途４．７おいて有効である塩、エステル及びアミドのことである。薬剤 学的に許容可能な非毒性付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び 過塩素酸のような無機酸か、または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸 、琥珀酸も１．＜はマロン酸といった有機酸を用いて生成させた塩が有る。その 他の薬剤学的に許容可能な塩としては、硝酸塩、ビスルフェート、ホルメート、 バレレート、ラフチー　ｌ・、フマレーｌ〜、オレエート、パルミテート、ステ アレート、ラウし・−ト、ボレート、ベンゾエート、メシトー■・、アスコルベ ート、９−）ルエンスルホネート、グルコヘブトネー■、ラクトビオニー１・、 ラウリルスルフェート等、またはすｌ・リウム、カリウム、カルシウムもしくＪ Ｊマグネシウム塩といった金属塩、またはアンモニウム塩、１−リエチルアミン 塩のようなアミン塩などを挙げることができ、これらの塩は通常の方法で製造し 得る。 式（ｒ）の化合物の薬剤学的に許容可能な非毒性エステルの例にはＣ２−〇〇ア ルキルエステルが含まれ、その際アルキル基は直鎖状または分校鎖状である。Ｃ ｓ〜Ｃ１シクロアルキルエステルも許容可能なエステルである。Ｃ４〜Ｃ，アル キルエステルが好ましい。式＜１＞の化合物のエステルは通常の方法で製造し得 る。 式（１）の化合物の薬剤学的に許容可能な非毒性アミドの例には、アンモニア、 第一級Ｃ８〜Ｃ，アルキルアミン及び第二級Ｃ１〜Ｃ，ジアルキルアミンから誘 導したアミドが含まれ、その際アルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。アミ ドを第二級アミンから誘導する場合、このアミンは窒素原子１個を有する５また は６員複素環の形態であってもよい、アンモニア、Ｃ，〜Ｃ３アルキル第一級ア ミン及びＣ１またはＣ２ジアルキル第二級アミンに由来するアミドが好ましい０ 式（１）の化合物のアミドは通常の方法で製造できる。 本発明の化合物の毎日の用量は当業者によって患者の状態に従い適宜決定され得 るが、本発明化合物は通常体重１ｋｇ当たり０．２〜２５０Ｂの量で投与し得る 。−同量組成物は本発明の化合物を、毎日の用量の何分の−かの量で含有し得る 。 キャリヤ物質と組み合わせて一回量形態とし得る活性成分の量は、治療される被 投与者及び個々の投与モードに従属して様々となる。 しかし、いずれの患者のための特定の投与レベルも、用いる特定化合物の活性、 患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与経路及び特定化合物 の排出速度、用いる薬物組み合わせ、並びに治療される特定疾患の重さを含めた 様々な因子に従属すると理解される。 本発明の化合物は、非毒性で薬剤学的に許容可能な通常のキャリヤ、添加剤及び 賦形剤を所望に応じ含有させた一回量製剤の形態において経口で、非経口で、吸 入噴霧によって、直腸から、または局所的に投与し得る９本明細書中に用いる“ 非経口”という語は、皮下注射及び静脈内、筋肉内、胸骨的注射または注入技術 などを意味する。 例えば水性または油脂性の注射用滅菌懸濁液のような注射剤は、適当な分散また は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる公知技術に従って調製し得る。滅菌注射剤は、非 経口的に許容可能な非毒性稀釈剤または溶剤を用いた注射可能な滅菌溶液または 懸濁液、即ち例えば１．３−ブタンジオール溶液などであってもよい、用い得る 許容可能な賦形剤及び溶剤としては、水、リンゲル液及び生理食塩水などを挙げ ることができる。加えて通常、合成モノまたはジグリセリドを含めた滅菌固定油 を用いる。注射剤の調製には更に、オレイン酸のような脂肪酸ら用いる。 薬物を直腸投与、するための坐剤は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温 度では液体となり、従って直腸内で融解して薬物を放出するココアバター及びポ リエチレングリコールのような非刺激性の適当な賦形剤と混合することによって 調製し得る。 経口投与のための固体投与形態には、カプセル、タブレット、ビル、粉末及び顆 粒が含まれ得る。このような固体投与形態では活性化合物を少なくとも１種の、 シー１糖、乳糖または澱粉といった不活性稀釈剤と混合し得る。このような投与 形態は、通常のように、不活性稀釈剤以外の付加的物質、即ち例えばマグネシウ ムステアレートのような滑沢剤なども含有し得る。カプセル、タブレット及びビ ルの場合は、これらの投与形態に緩衝剤を含有させることも可能である。更に、 タブレット及びビルの製造では腸溶コーティングを用い得る。 経口投与のための液体投与形態には、水など当該分野で通常用いられる不活性稀 釈剤を含有する薬剤学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエ リキシル剤が含まれ得る。このような組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘 味側、風味剤及び芳香剤といった添加剤も含有し得る。 本発明の新規なポリペプチドとその塩は、血管緊張低下剤、利尿剤、ナトリウム 排泄増加剤、腎血管拡張剤または腎臓保護剤として有効に用い得る。従って本発 明は、一般式（１）を有する新規なポリペプチドとその塩を活性成分として含有 する血管緊張低下、利尿、ナトリウム排泄増加、腎血管拡張または腎臓保護組成 物にも係わる。 本発明のポリペプチドは、通常のペプチド合成法により１個のアミノ酸を１個ま たは数個のアミノ酸と縮合させて、またはこれらの方法の組み合わせによってペ プチド鎖を延長する合成的方法によって製造し得る。 ２個のアミノ酸の縮合、アミノ酸とペプチドとの縮合、またはペプチド同士の縮 合は、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド） 法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イ ミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、ウッドワード試薬に法、ＤＣＣ −１１０ＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法等のような通常の縮合 方法に従って実現することができる。上記縮合反応は溶液法によってか、または 固相合成法によって生起させ得る。固相法でペプチド鎖を延長する場合は、Ｃ末 端アミノ酸を不溶性の担体に連結する。Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基と反応 することにより分離可能な結合を形成し得る任意の不溶性担体を用い得、このよ うな担体としては例えば、クロロメチルまたはブロモメチル樹脂のようなハロメ チル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹 脂、及びｔ−アルキルオキシカルボニルヒドラジド樹脂などを挙げることができ る。 通常のポリペプチド合成でのように、アミノ酸のα及びω位の分枝鎖アミノ及び カルボキシル基は必要に応じて保護し得る。アミノ基の保護基として用い得る基 は、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、Ｏ−クロロベンジルオキシカフレ ボニル（（２−ＣＩ）Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（Ｚ（Ｎｏｖ ））、ｐ−メ）キシベンジルオキシカルボニル（ｚ（ＯＭｅ））、・ｔ−ブトキ シカルボニル（Ｂｏａ）、ｔ−アミルオキシカルボニル（＾ｏｃ）、インボルネ アルオキシ力ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２−（４ −ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニ ル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｅ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（ Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルス ルフェニル（Ｎｐｓ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）及びジメチル ホスフィノチオイル（Ｈｐｔ）などである。 カルボキシル基の保護基の例には、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキ シルエステル、４−ニトロベンジルエステル（ＯＢｚｌＮＯｘ＞、　ｔ−ブチル エステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）等が含まれる 。 次のペプチドの合成の間、必要であればアルギニン、システィン、セリン等のよ うな、分枝鎖中にアミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定アミノ酸 を適当な保護基で保護することも可能である１例えば、アルギニンのグアニジノ 基（Ｎ’、便宜上ＮＧと記すことがある）はニトロ、ｐ−）ルエンスルホニル（ Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アダマンチルオキシカルボニル（ Ａｄｏｃ　）、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，６−シメ チルーベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）等で保護し、システィンのチオール基はベ ンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセトアミドメチル、エ チルカルバミル く４−ＨｅＢｚｌ）、２，４．６−　）リメチルベンジル（ＴＩｌｂ）等で保護 し、またセリンのヒドロキシル基はベンジル（Ｂｚ　ｌ　）、ｔ−ブチル、アセ チル、テトラヒドロピラニル（ＴＩ（Ｐ）等で保護することが好ましい。 本発明の化合物は、Ｊｏｈｎ　Ｍ．　ＳＬｅｗａｒｔ　ａｎｃｆ　Ｊａｎｉｓ　 Ｄ。 Ｙ　ｏ　ｕ　ｎ　ｇ　＋“Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ，”　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉ−ｔｉｏｎ　（１９８４）に記載された 標準的な固相ペプチド合成条件によって製造でき、前記条件は実験に関する記述 部分の実施例１及び２に詳述しである。 本発明の化合物は、部分固相合成法、フラグメント縮合法、及び例えばＮ．　Ｂ ｏｄａｎｓｋｙ，　Ｙ．　Ｓ．　Ｋｌａｕｓｎｅｒ　ａｎｄ　Ｎ．＾。 Ｏｎｄｅｔｔｉ，　”Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”　Ｓｅｃｏｎｄ 　Ｅｃｆｉｔｉｏｎ　（１９７８）に記載されている方法のような古典的な溶液 法によって製造することも可能である。 ここまでの説明は、本発明を詳述するべく以下に示す、本発明の実施の４１限定 的な例を参照することによってより良く理解されよう。 Ｘ月］ユ 乙亙ン］Ｉ［にｌ」ＨＩ１ 樹脂（Ｂａｅｈｅｍ、　Ｉｎｃがら市販のｐ−メチルベンズヒドリルアミン官能 化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー０．５ｇ）を固相ペプチド合成容器に 入れ、アジェンダへに略記したプロトコルに従って上記ペプチド樹脂にアミンｉ ！＊Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＮｅＢｚ　Ｉ　）、　Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ’−丁ｏｓ ）、　Ｂｏａ−Ｐｂｅ、　Ｂｏｃ−Ｊｌｅ、Ｂｏｅ−＾ｒｇ（Ｎ’−丁ｏｓ）、 ８ｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシＪし）、ｆ？ｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｅ−＾ｒｇ （Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−（Ｄ）＾ｌａ、 Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ’− Ｔｏｓ）をこの頭注で逐次付加して保護ペプチド樹脂、即ちアルギニル−システ イニル（４−ＭｅＢｚｌ）−シクロへキシルアラニル−（Ｄ）アラニルーグ、リ シル−グリシル−アルギニル（Ｎ’−Ｔｏｓ）−ロイシル−アスパルチル（β− シクロヘキシル）−アルギニル（Ｎ’４’ｏｓ）−イソロイシル−フェニルアラ ニル−アルギニル（Ｎ’−Ｔｏｓ）−システイニル（４−ＨｅＢｚｌ）−ｐ−メ チルベンズヒドリルアミン樹脂と得た。 合成後、樹脂を２０＋ｏｌのＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３ 回洗浄して６０ｍ　ｌ半融ガラス漏斗へと注ぎ、続いて３０ｍ１の塩化メチレン （Ｃｌ（、Ｃｌ２）で３回洗浄することによ−）で保護ペプチドを反応容器から 取り出した。得られた樹脂を、真空下に３時間乾燥してから重量測定した。 １乏ニア”Ａ、 １、ブロック解除・アニソールを２％、エタンジチオールと０　、５９に含有す るＣＬＣＩｚ中の５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦ＾）〈シ／シ／Ｖ）。 ２、中和：　Ｃｌ２ＣＩ２中の１０％ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥ八） 　＜ｖ／ｖ）。 ３、単独結合Ｘ　ＤＭＦ中の０．２Ｍ　ＢｏＣ−アミノ酸誘導体、ＣＨ２Ｃｌ。 中の０，２Ｍシ′イソプロピルカルボジイミド、反応時間６０分。 ４、樹脂清浄化：　ｃ’）Ｉ２ｃ＋、中の１０％ＤＴＥＡ。 ５、単独結合：　ＤＭＦ中の０．２Ｍ　Ｂｏａ−アミノ酸誘導体くステ・γブ３ に同し＞、　Ｃ）Ｉ２Ｃ１２中の０．２Ｍジイソプロピルカルボジイミド、反応 時ｒｉｎ６０分。 ６、キャップ：　ＤＭＦ中の０．３Ｍアセチルイミダゾール。 ７、次のアミノ酸残基へ。 ８６延長するペプチド値にＡｆ＆のアミノ酸を付加する際には、ステップ１での ようにして保護基（ｔ−Ｂｏａ）を除去する。 夏上正ユ アル　ニルーシスーイニルーシーコヱΣ店二ｋ」ヒ１ニフ≦≧ル１１シーシス− ・イニル　ルボ　シ　ミド　ジスルフ　ド実施例１の保護樹脂（０，５０ｇ）を １．３ｍｌのアニソール及び１３ｍ１の液体フッ化水素（）ＩＦ）で、温度０℃ において６０分間処理した。）！Ｆ及びアニソールを真空下に樹脂がら除去し、 樹脂を音素雰囲気中で、毎回２５彌１のジエチルエーテルまたは酢酸エチルで２ 回洗浄した。毎回５０ｍ　ｌの脱酸素２０％水性酢酸での一６回の処理によって 、樹脂から粗ペプチドを抽出した。 酢酸溶液を蒸留水で稀釈して１．５１とし、溶液のｐＨｅｌ水酸化アンモニウム を用いて約７．２に調節した。溶液を１７−１の０．０２Ｎヨウ素溶液（エタノ ール中）で酸化した。得られた黄色溶液を室温で６０分間攪拌し、その間ｐｕは 約７．２に維持した。溶液から過剰なヨウ素を、まず氷酢酸５０ｍ１でｐｌｌを 約５．５に調節し、次に３〜６ｍｌの０．０ＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を添加 することによって除去した。水溶液と合わせて、３００ｇの分子吸着樹脂χＡＤ −１６（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｂａａｓ　Ｃｏ翔ｐａｎｙがら市販）の入ったカラ ムに流し込んだ、最初にカラムを３１の蒸留水で洗浄することにより、試料を脱 塩した。　ｉ、５１０５０％水性エタノールを用いて、試料をカラムから溶離し た。エタノール画分を合わせて真空下に濃縮して約１００＋＊ｌとしてから更に １００ｍ１の蒸留水中に取り、これを凍結乾燥して乾燥非晶質粉末とした。乾燥 粉末を、有機性調節剤として０．１％水性トリフルオロ酢ｉ　（ＴＦ＾）及びア セトニトリルを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製し た。 Ｄｙｎａｓａｘ　（ＲＡＩＮＩＮ）　Ｃ＋＊逆相カラム（２，１ｃｍ内径ｘ　２ ５ｃ＋ａ）を用い、流量１：’−１５ｍ１／＋ｉｎ、で分取ＨＰＬＣを実施した 。試料を、１０％アセトニトリル／９０％水性溶！！　（）１２０中の０．１％ ＴＦ＾）から３５％−アセトニトリル／６５％水性溶媒まで比率を等単変化させ る溶媒グラジェント溶離で精製した。　ＶＹＤＡＣ２１８ＴＰ　１０μｌ＊ｃ＋ ｓ逆相カラム（０，４６ｃｎ＋内径Ｘ　２０ｃａ＋）を用いて分析ＨＰＬＣを実 施した。白色粉末状の標記化合物２．５Ｂを得た。 アミノ酸分析：＾１ａ（１，１’）、Ａｒｇ（４，０）、Ａｓｐ（１，１）、Ｃ ｈａ（０，９）、Ｃｙｓ（１，４）、Ｇｌｙ（２，２）、１ｉｅ（１，２＞、Ｌ ｅｕ（１，２）、Ｐｈｅ（１，２＞ Ｍ／ＺテノＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”　：　１６７２３００ＭＨｚ　’ＨＮＨＲスペ クトルは予定構造に合致することが判明した。 Ｘ里」ｌ セ１ルーセ１ルーシスーイニルーシ　口へ　シル　−ニル−１シル−１シル−ル ′ニル−口　シル−エフ、　）’Ｃ／Ｌ二ｌ二ルー−ル　ニル−インロイシル− フェニル　−二ルー　ル　ニル−シス−イニル　ジスルフィド Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄｔ１脂（Ｂａ ｃｈｅｍ、　Ｉｎｃ、がら市販）にアミノ１ｌＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ） 、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’４ｏｓ）、Ｂｏａ −Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ａｒｇ　（Ｎ’− Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇ！ｙ＋Ｂｏａ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｃｈａ％Ｂｏａ−Ｃｙ ｓ（４−ＭｅＢｚ　Ｉ　）、Ｂｏｅ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚ ｌ）をこの順序で逐次付−加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプ チド樹脂（０，５０ｇ）を［ｌＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように 精製した。白色粉末状の標記化合物１７ａｇを得な。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、Ａｓｐ（１，０＞、Ｃｙｓ（０，８）、Ｇｌ ｙ（２，１）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０＞、５ｅｒ（２，０＞Ｍ／Ｚ でのＦＡＢ側＋Ｈ）’　：　１６２１３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは予 定構造に合致することが判明した。 罠藷」（ セ１ルーセ１ルーシス−ニルーシ　口へ　シルア−ニル−１シル−ｌシル−ル　 ニル−インロイシル−スバル　ルー　ル　ニル−ロ　シルーシ　口へ　シル　− ニルーアルニルーシスーイニル　ジスル　 Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄ１！ｌ脂にア ミノ酸Ｂｏａ−＾ｒｇ（Ｎ’４ｏｓ）、Ｂｏａ−Ｃｈｉ、　Ｂｏｃ−１１ｅ、　 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、１３ｏｅ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、 Ｂｏａ−１ｉｅ、　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−にＩｙ、　Ｂｏ ａ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ− Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｂｏｅ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）をこの順序で逐次付加して（実施 Ｎｌに述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体） で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記−化合物１８ ．１ｍｇを得た。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、Ａｓｐ（ｉ、ｏ）、Ｃｈａ（２，０）、Ｃｙ ｓ（１，５）、に１１（２，０）、ｌ１ｅ（２，０）、５ｅｔ（１，５）Ｎ／Ｚ でのＦＡＢ　（Ｍ）”＋　１６２８３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは予定 構造に合致することが判明した。 罠韮１１ ル　ニル−シス−イニル−フェニル　−ニルーグｌシルーリシルーアルギニルー イソロイシルーアスパル　ルーアル　ニルーイゝロイシルーフェニル　−ニルー アル　ニル−シス−イニル　ルボ　シ　ミド　゛ジスルフィ゛ρ−メチルベンズ ヒドリルアミン樹脂にアミノｉＱＢｏｃ−ＣＦＳ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ− Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１ｉｅ、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ （Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ　−Ｉ　Ｉ 　ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）＋Ｂｏｃ−Ｃｌｙ＋ＢＯ（！−にＩＦ＋ Ｂｏａ−Ｐｈｅ＋Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’− Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペ プチド樹脂（０，５０ｇ＞をＨＦＣＭ体）で処理して、実施例２に述べたように 精製した。 白色粉末状の標記化合物１５１１１ｇを得た。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，９）、Ａｓｐ（０，９）、Ｃｙｓ（１，８）、！’ １−ｅ（２，１）、Ｇｌｙ（１，９）、Ｐｈｅ（２，０）Ｍ／Ｚテ（７）ＦＡＢ 　（Ｍ＋Ｈ）”　＋　１５９７３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造 に合致することが判明しな。 え蓬１１ 、アル　ニル−シス−イニル−Ｄアーニルーシ　口へ　シルア−ニル−１シル− １シル−アル　ニルーロイシルーアスバル　ルーアル　ニルーイソ口イシルーフ ェニルア一二ルー　ルキニ＋ｌ−ジステイニルカルーボキシアミド環状ジスルフ ィド１〕−メチルベンズヒドリ１１７：Ｅン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ〜Ｃｙｓ（４ −Ｍｅｆ３ｚｌ）、Ｂｏｅ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｂ−Ｐｈｅ、　Ｂｏ ａ−１１ｅ、Ｂｏｃ−１へｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾３■）（β−シク ロヘキシル）、　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｃ　−八ｒｌｉ　（Ｎ’−Ｔｏｓ）　、 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　、Ｆｏｅ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−＋Ｊａ　、Ｂｏａ（Ｄ）へＩａ 、Ｆｏｅ−Ｃｙｓ（４−ｔ４ｅＢｚ　ｌ）、Ｂｏｃ−八ｌ＆ｔ（Ｎｏ−丁ＯＳ＞ をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹 脂＜０．５０ｇ）を肝（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。 白色粉末’ｊｆ、ｖ慄記化合物１５ｍｇき得た。 アミノ酸分析　八Ｉａ（０，９）、八ｒｇ＜４．１）、Ａｓｐ＜０．９）、Ｃｈ ａ（１，０）、　Ｃｙｓ（１，７）、Ｇｌｙ（２，０）、１ｉｅ（Ｌｌ）、Ｌｅ ｕ（１，１）、Ｐｈｅ（１，０） ＭＸＺてのＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’・１６７２３００Ｍ＋（Ｚ　’ｔ（ＮＭＲスベ リトルは予定構造に合致することが判明した。 人１１二 旺１土並ニュ」ＵＣニー５乞止−７−二上−ＢＯｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ） −０−Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄ樹脂にアミノｕ８ｏｃ−八ｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ） 、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１ｉｅ、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎｅ−Ｔｏｓ）、Ｂ ｏｃ−八ｓｐ（β−シ・タロヘキシル）、Ｂｏｃ−１ｉｅ、　Ｂｏａ−八ｒｇ（ Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ− Ｃｙｓ＜４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Δｒ３（Ｎ’−Ｔｏｓ）をこグ４１７Ｎ序 で゛逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂＜０． ５０ｇ）を）ＩＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色 粉末状の標記化合物１３ＩＩ１ｇを得た。 アミ、／酸分析：＾ｒｇ（４，ｉ＞、Ａｓｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃ ｙｓ（１，９）、　Ｇｌｙ（１，９）、　ｌ１ｅ（２，０）、　Ｐｈｅ（１，０ ）Ｍ／ＺテノＦＡＢ　（Ｍ−Ｈ）’　：　１６０４３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲス ペクトルは予定構造に合致することが判明した。 叉里Ｌ１ セ１ルーセ１ルーシスーイニルーシクロへ　シルアーニルーグＩシル−１シル− 姐バー冴Ｎニルーイソロイシルーアスバルｆｔｌ、コ］己を一二不ヱ旦イシルー ２エニル　−ニルー−ルニルーシス二イニル　″ジスルフィド Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂にアミノ９ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃｉｌｅ、　Ｂｏｃ− Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１ ｉｅ、Ｂｏａ−＜Ｄ）Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−（：ｌｙ、Ｂｏａ−Ｃ ｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ｓｅｒ（ Ｂｚ　Ｉ　）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）をこの順序で逐次付加して（実施例１ に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ＞をＩＦ（液体）で処 理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記化合物１７．５ｍ ｇを得た。 アミノ酸分析・Ａｒｇ（３，２）、八ｓｐ＜１．０）、Ｃｈａ＜０．９）、Ｃｙ ｓ（１，８）　、　Ｃ１ｙ（１，９）、　ｌｌｅ＜２．０）、　Ｐｈｅ（０，９ ）、　５ｅｔ（１，４）Ｍ／ＺテノＦＡＢ　（Ｍ−）１）”　：　１６２０３０ ０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致することが判明した。 ＭＪＡｉｉ Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄｔｌ脂にアミ ノＭＢｏｃ−＾ｒＢ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｊｌｅ、　 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎｏ−丁ａｓ）、　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、 ＢＯｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ　−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ −Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−ＣＩ＋ａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｉ）をこの順序で 逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５（ ｎ）をＨＦ（？！Ｗ体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉 末状の標記化合物２５．１ｍｇを得た。 アミノ酸分析・Ａｒｇ（３，０＞、Ａｓｐ（１，０＞、Ｃｈｉ（１，，０）、口 ｙｓ（１，７）、　Ｇｉｙ（２，１）、　１ｉｅ（２，０）、　Ｐｂｅ（１，０ ）Ｍ／ＺでのＦＡＢ　（Ｍ＋）Ｉ）”　：　１４４８３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ スペクトルは予定構造に合致することが判明した。 支１匠跨 シス−イニル−アル？ニルーシ　口へ　シルア−ニル−ニジルー　１シル−ル　 ニルーノ゛ロ　シル−スバル　ルーア／Ｌ−ぎ〕；表二！仁ヅー１血えルーフェ ニル　−二ルー　ル　ニル−シス−ニル　ジスルフζＬ Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄｌｌ（脂にア ミノｐＢｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、　 Ｈｏｅ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂ ｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ＜Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−ｃ＋ｙ、、Ｂｏｅ− Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｃｈａ、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ （４−ＭｅＢｚ　Ｉ　）をこの１頂序で逐次付加して（実施例１に述べたように ン製造した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）をＦＩＦ（液体）で処理して５実施 例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記化合物１８ｍｇを得た。 アミノ酸分析：　Ａｒｇ（３，９）、＾ｓｐ＜０．９）、Ｃｈａ（１，０）。 Ｃｙｓ（０，６）、　ＣＩｙ（２，１’）、Ｊｌｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０ ）Ｍ／ＺテノＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　：　１６０２３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲス ペクトルは予定構造に合致することが判明した。 え東九■ ル　ニルーシスーイニルーシ　ロへ　シルア−ニル−１シル−１シル−ルギニル ーイソロイシルーアスバル　ルール　ニルーイ１０イシルーフェニル　−二ルー 　ル　ニル−シス−ニル　ルボ　シ　ミド　ジスルフノ゛ｐ−メチルベンズヒド リルアミン樹脂にアミノ９Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４４ｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（ Ｎ’−Ｔｏｓ）、ＢｏＣ−Ｐｈｅ、　Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ａｒｇ（Ｎ’− Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ− Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏｅ−Ｃｈａ− Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）をこの順 序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０， ５０ｇ）、をＩＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。 白色粉末状の標記化合物１２．４ｍｇを得た。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，９）、八５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃｙ ｓ（１，２）、Ｇｌｙ（２，１）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）Ｍ／Ｚ でのＦＡＢ　（Ｍ＋）ｌ）”　：　１６０２３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクト ルは予定構造に合致することが判明した。 えＬＩＬ ル　ニル−シス−二ルーシ　口へ　シル　−二ルーＤ−ニル−−二ルー　ル　ニ ル−ソロ　シレー　スバル　ルー　ル　ニルーイ゛ロイシルーフェニル　−二ル ー　ル　ニル−ジス−イニル　ルボ　ジアミド　ナシスルフィドｐ−メチルベン ズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ−ＣｙＢ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ− Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｅｉｌｅ、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ （Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Δｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ。 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｌａ、Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉａ、　 Ｂｏａ−Ｃｈａ、　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’ −Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたようにン製造した保護 ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を）ＩＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたよ うに精製した。白色粉末状の標記化合ｅＡ４０＋＾ｇを得た。 アミノ酸分析：＾Ｌａ（１，９）、＾＋ａｒ（４，０＞、＾５ｐ（０，９）、Ｃ ｈａ（１，０）、Ｃｙｓ（１，７）、ｌ１ｅ（２，０＞、Ｐｈｅ（１，０＞Ｍ／ ＺテノＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　：　１６２９３００ＭＨｚ　’＋（、ＮＭＦｔス ペクトルは予定構造に合致することが判明した。 ■１庄 し　ニルーシスーイニルーートーヒζロイ−）１ンー３−ルー　１シル〜　１シ ル−ル　ニルーイゝロイシルーアスバル　ルー　ル′ニルーイ゛ロイシルーフェ ニル　−二ルール　ニル−シス−ニル　ル１、　シ　ミ゛　ジスルフイｐ−メチ ルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ９Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂ ｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　Ｂｏａ−１１ｅ、　Ｂｏｅ −八ｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ− １１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ＋Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、 　Ｂｏａ−Ｔｉｅ＋Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４４ｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’− Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペ プチド樹脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように 精製した。 白色粉末状の標記化合物１４．６ａ＋ｇｆ！−得た。 アミノ酸分析：　Ａｒｇ（４，０＞、＾５ｐ（１，１）、Ｃｙｓ（１，７）１、 Ｇｌｙ（１，９＞、１ｉｅ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０＞Ｍ／ＺテロＱＦＡＢ　 （Ｍｌ）”：　１６０７３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致 することが判明した。 及Ｌｉ区 ル　ニルーシスーイニルーフェニルア一二ルー　１シル−１シルーイソロイシル ーアスバル　ルー　ル　ニル−イソロイシル−フェニル　−ニルーアル　ニル− シス−ニルカルポジ　ζ　゛　ジスルフィ　゛ ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１１ｅ、 　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、 Ｂｏｅ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｃｌｙ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、　Ｂｏ ａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）をこの順序で 逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，５０ Ｍ）を）ＩＦ（液体）で処理して、−実施例２に述べたように精製した。白色粉 末状の標記化合物３１ｍｇを得た。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０＞、八５ｐ（１，０＞、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ ｙ（１，９）、Ｉ！ｅ（２，１）、Ｐｈｅ（２，０）Ｍ／ＺでのＦＡＢ　（Ｍ＋ ｌ＋＞”：　１４３９３００ＭＩ（ｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致 することが判明した。 え１１臣 ヒス千ジルーニスチイニルーシクロへキンルアラニルーグリに’−−入−二−イ ーーニュ牛二γノし一二ｔＸ七旦二Ｚニミート」累二因返ど、二に士ニー」」江 ρ−イチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸ＢＯｃ　−Ｃｙｓ（４−Ｍｅｔ ３ｚｌ）、　Ｂｏｃ−＾ｒｌ？（Ｎ’−Ｔ＋：＋５）　、　Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　 Ｂｏｃ−１１ｅ、　Ｂｏｅ−八ｒＢ（Ｎ”Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−八ｓ　ｐ　（β− ５・クロヘキシル）、Ｂｏｅ−１！ｅ。 ＢＯｃ−Ａｒｃ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、ｌ’１ｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏ ｃ−Ｃｈｉ＋Ｂｏｃ−Ｃｙｓ＜４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ＜Ｎ−Ｉｍ− Ｔｏｓ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペ プチド樹脂（０，５０ｇ）を１（Ｆ（液体）で処理して、実砲ρ］２に述べたよ うに精製した。白色粉末状の原記化合物ユ３１１１ｇを得た。 アミノ酸分析・Ａｒｇ（２，９）２．へ５ｐ（０，９＞、Ｃｈａ（１，０）、Ｃ ｙｓ（１，５）、Ｇｉｙ（１，９）、Ｈｉｓ（０，８）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐ ｈｅ（１，０）Ｍ／ＺテノＦＡＢ　（Ｍ−ｉｆビ　ュ５８３３００ＭＨｚ　ＩＨ ＮＭＲスベク（−ルは予定構造にき致することか′４：Ｉ］明した。 天１Ｍ用 フ二−少−うｆ−；エフ１−一−（≧−λうｉ−で（−５壬−Ｊしニーシー−」 ？−Ｘ７−ぐ）、―づ亡−〜も一±７二−：ζ−三呵４４ニ[ーー２−二２ノー 旺エニク刀形＝住−ニールー上二Ｊ二二石−二少アラニルーアスバノＩＬルーア ルギニル−イソロイシル−フェニルアラニル−アルギニｐ−メチルベンズヒＦリ ルアミン樹脂にアミノｉＱＢｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　、　Ｂｏｃ−Ａ ｒｃ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｃ（ Ｎ”４ｏｓ）、Ｂｏｃ−Δｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｅｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏ ｅ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、ＢｏＣ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｃ ｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒＦｌ（Ｎ’−Ｔｏｓ） をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹 脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した 。 白色粉末状の標記化合物２５．１ｍｇを得た。 アミノ酸分析二へｒｇ（４，０）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ ｓ（１，８）、Ｇｌｙ（１，９）、１ｉｅ（１，１）、Ｐｈｅ（２，１）Ｍ／Ｚ でのＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’　：　１６３５３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトル は予定構造に合致することが判明した。 え１Ｌ二 シス−ニルーシ　ロへ　シル　−二ルー　１シル−１シ胚−７／Ｉ、＝　：　／ ｌ／　Ｔイソロイシルｆアスバル　ルーアル′ニルーイソロイシルーフェニルア ラニルーアルギニルーシステイニ胆り之本土之ニュ上１１ジスルフィド ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ）、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、ＢｏＣ−Ｐｈｅ、Ｂｏｅｌｌｅ、　Ｂ ｏｃ−＾ｒ６（Ｎｏ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂａ ｃ−１１ｅ、１１！ｏｅ−八ｒＨ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｅ−（：ｌｙ−Ｂｏ ｅ−Ｇｉｙ、ＢｏＣ−Ｃｈａ、　ＢｏＣ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）をこの順序 て逐次付加して（実施例１に述べたように）製造した保護ペプチド樹脂（０，３ １ｇ＞をＨＦ（液体）で処理して、実施例２に述べたように精製した。白色粉末 状の標記化合物２．３Ｂを得た。 アミノ酸分析：　Ａｒｃ（２，７）、八５ｐ（０−８＞、Ｃｈａ（０，９）、Ｃ ｙｓ（１，６）、　Ｃ１ｙ（１，８）、　Ｉｌｅ＜１．９）、　Ｐｈｅ（１，１ ＞Ｍ／Ｚテ（７）ＦＡＢ　（Ｍ”Ｈ）”　：　１４４５３００ＭＨｚ　’ＨＮＭ Ｒスベクｌ−ルは予定構造に合致することが判明した。 え１隨■ ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ）、　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、　Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１ｉｅ 、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−シクロヘキシル）、 Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ’−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ− Ｇ：Ｉｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ。 Ｂｏｅ−Ｏｒｎ（Ｃｈｚ）をこの順序で逐次付加して（実施例１に述べたように ）製造した保護ペプチド樹脂（０，３７ｇ）を）ＩＦ（液体）で処理して、実施 例２に述べたように精製した。白色粉末状の標記化合物２０．０ｍｇを得た。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ ｓ（１，７＞、Ｇｌｙ（２，０）、ｌ１ｅ（２，１）、０ｒｎ（１，０＞、Ｐｈ ｅ（１，、Ｏ）Ｍ／ＺテノＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　：　１５５９３００ＭＨｚ　 ’ＨＮＭＲスペクトルは予定構造に合致することが判明した。 夾１」１１ アセ　ルアル　ニル−シス−イニル−シクロへ　シルアラニルーグ１シルーグリ シル−アル　ニルーインロイシルーアスパル　ルーアル　ニル−イソロイシル− フェニルアラニル−アルニル−シス−イニル　ルボ　ミド　ジスルフィドｐ−メ チルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＮｅＢｚｌ） 、Ｂｏｃ−＾ｒＨ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏｃ −＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシＩしン、Ｈｏｅ −１１ｅ、８ｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ＋Ｂｏａ−Ｇｌ ｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載 の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（ ０，３０ｇ）を、肝で処理し実施例２に記載のごとく精製した。精製の前に、（ 実施例１の段１ｌ１６、項Ａに従って）ＤＭＦ中の０．３Ｍのアセチルイミダゾ ールでト末端側のアルギニル残基をアセチル化した。　２．３ＪＩＩＦの標題化 合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾ｒｇ（４，１＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ ｓ（１，６）、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，１）。 Ｆ、ＡＢ（Ｍ＋Ｈν　くトイ／Ｚ）　：１６４５３００ＭＨｚの’ＨＮＨＲスペ クトルは理論構造と一致した。 え１匠硯 シ）・ル１ニルーシスーイニルーシ　口へ　シルア−ニル−１シル−１シル−ア ル　ニル−インロイシル−スバル　ルーアル　ニル−イソロイシル−フェニルア ラニル−アル　ニル−シス−イニルカルボ　ミド環　ジスルフィドｐ−メチルベ ンズしドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏ ａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−ＰｈｅＳＢｏａ−１１ｅＪｏｃ−＾ｒｇ （ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−、Ｉｌｅ 、　Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏ ａ−Ｃｈｉ、　Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ｃｉｔを記載の順 序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０， ４２ｙ）を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。２４．９ ｍｇの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾ｒｇ＜３．０）、八ＳＧ＋＜１．０）、Ｃｙｓ（１，２）、Ｇ ｌｙ（Ｌ、Ｓ）、１１ｅ（１，６＞、Ｐｈｅ（１，２）。 ＦＡＢ（Ｍ十〇）’　（Ｍ／Ｚ）：１６０２３００ＭＨｚの’Ｉｔ　ＮＨＲスペ クトルは理論構造と一致した。 夫１１旺 ル　ニル−シス−イニル−シクロへ　シルアーニルーグ１シル−１シル−アル　 ニル−イン口　シルーアスバル　ルーアル　ニルーインロイシルーフェニルアー ニルーシスティニル　ルボ　ミド　ジスルフィド ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢ ｚｌ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−１１ｅ、　Ｂｏｅ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ） 　、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１ｉｅ、Ｂｏａ−＾ｒｇ （Ｎｌ；−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−Ｃｂａ、 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の 順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０ ，５ｈ）を、ＩＴＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　２０ ．６ｘｙの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析；＾ｒｇ（３，０）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃｙ ｓ（１，７）、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，１）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４４７３００ＭＨｚの’ＨＮＭＲスペ クトルは理論構造と一致した。 え東九彰 アル　ニル−シス−イニル−３５−ショート　ロシニル−１シル−１シル−アル 　ニルーインロイシルーアスバル　ルール　ニル−ソロイシルーフェニル　−二 ルー　ル　ニル−シス−ニル　ルボ　ミ゛　ジスルフィドｐ−メチルベンズヒド リルアミン樹脂にアミノＭ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒ ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　Ｂｏａ−１１ｅ−Ｂｏａ−＾ｒｇ（Ｎ に−ＴＯ５）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏ ｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−にＩｙ、Ｂｏｃ−［；ｌｙ、　Ｂｏａ− Ｔｙｒ（２−ＢｒＣｂｚ）、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒ ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調 製した保護ペプチド樹脂（０，５ｈ）を、ＩＦＦ（液体）で処理し実施例２に記 載のごとく精製した。実施例２に記載のごと（０，０ＩＮのヨウ素溶液によるペ プチドの酸化（即ち環化）中にチロシンがヨウ素化された。２５Ｂの標題化合物 が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾ｒｇ（４，０）、＾５ｐ（１，１）、Ｃｙｓ（１，４＞、Ｇｌ ｙ（１，９）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）、Ｔｙｒ（１，０）。 ＦＡＲ（Ｍ＋　Ｈ）　”　（Ｎ／Ｚ）　：１８８５３００ｔ４ＨｚのＩＩ　ＮＭ Ｒスペクトルは理論構造と一致した。 えＩ１坦 ル　ニルーシスーイニルーシ　ロへ　シルア−ニル−１シル−１シル−ル　ニル ーイをロイシル−スバル　ルール　ニル−ゝロイシルーアル　ニル−シス−イニ ル　ルボ　ミド　ジスルフィド ｐ〜メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＨｅＢ ｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒｇ　（ＮＧ−Ｔｏｓ　）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏａ−＾ｒ ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１１ｅ 、Ｂｏａ−＾ｒＦＩ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、　Ｂ ｏｃ−Ｃｈａ、　Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ（、 −Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保 護ペプチド樹脂（０，５０９）を、実施例２に記載のごとく肝（液体）で処理し た。　２８ｙｇの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（４，２＞、＾５ｐ（１，１）、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ ｓ（Ｌ、Ｓ）、（：Ｉｙ（２，０）、１ｔｅ（１，８）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　）Ｉ）　’　（Ｍ／Ｚ）　：１４５５３００Ｍ）１ｚの’ＨＮＭ Ｉ（スペクトルは理論構造と一致した。 尺１」旦 ｐ−７メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノＩＩＱ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４− ＨｅＢｚｌ）、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ −１１ｅ、Ｂｏｅ−八ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−＋１ｅ−＾ｓｐ −Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−Ｇｉｙ、　Ｂｏｃ−Ｃｈｉ、Ｂｓｃ−Ｃｙｓ（４ −ＮｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒ８（ＮＧ−丁ｏ５）を記載の順序で・順次添加し て（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，４ｈ）を、ＩＦ （液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。標準ＤＰＰ八結合法を用い 、トリペプチド１、ｙｓ−ＩＩＣ−八ｓｐのりシンの側鎖アミン基とアスパラギ ン酸の側鎖カルボン酸基とを環化した。　Ｂｏｃ保護された環状トリペプチド酸 をトメチルピロリドンに溶解した段階で固相合成中にトリペプチドが組み込まれ た。２．８ｚｇの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，２）、＾５ｐ（０，８）、Ｃｂａ（１，０＞、Ｃｙ ｓ（０，９）、Ｇｌｙ（２，０）、　１ｌｅ（２，０＞、Ｌｙｓ（０，９＞、　 Ｐｈｅ（１，１）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）：１５５６３００ＭＨｚのｌ）Ｉ　ＮＭＲス ペクトルは理論構造と一致した。 天Ｊ目１ひ− ７）ヒｆｌ四二二口ス」エイジルー（−リシルニアラニル上二譚しカルボキ　ミ ド環大ジスルフィドー ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢ ｚｌ）、Ｂｏｅ−＾１ａ、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ−Ｂｏａ−１１ｅ、、Ｂｏｅ−Ａｒｇ （Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂ−ｏｃ−八ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ ｅ、Ｂｏａ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、、　 Ｂｏｃ−Ｃｈａ−Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｅ−＾「ｇ（ＮＧ− Ｔｏｓ＞を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護 ペプチド樹脂（０，５０ｙ）を、ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごと く精製した。　１５ｚＩ？の標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｌａ（１，０）、Ａｒｇ＜３．０＞、＾５ｐ（ｉ、ｏ）、　Ｃ ｈａ（１，０）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌｙ（３，０）、ｌ１ｅ（２，２＞。 ＦＡＢ（Ｍ＋　ＩＩ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４２６３００ＭＨｚのＩＢ　ＮＭＩ ’ｌスペクトルは理論構造と一致し、た。 火」口１四− 肛二二−髪」乙二」ヒーイソロイシルーフェニル　−二ルー　土ヱ二ｌｋ　−’ ｉ　Ｘ、ｊコＳル力ルポ　ミド　ジスルアーｒＦｐ−メチルベンズヒドリルアミ ン謝脂にアミノｐ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎに −Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｓ、　Ｂｏｃ−１ｉｅ、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏ ｓ）、Ｂｏｅ−（Ｄ）−八ｓｐ（β−Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏａ−Ａｒ ｇ（ＮＧ−Ｔｏｑ）、Ｂｏｅ−１１：Ｉｙ、Ｂｏｃ−ＧＩｙ、Ｂｏｅ−Ｃｈａ、 　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚりＢｏｅ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ＞を記載の順 序で順次添加して（実施例１に記載のごど＜）調製１７た保護ペプチド樹脂（０ ，５０ｉ＋）を、　ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとくＮ製しな、 １５．３Ｈの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，７）、＾５ｐ（１，１＞、Ｃｈａ（０，９）、Ｃｙ ｓ（１，４＞、Ｇｌｙ（２，２＞、ｌ１ｅ（２，２＞、Ｐｈｅ（０，９＞。 ＦＡＢ（Ｍ＋）１）　啼　（＋４／Ｚ）　：１６０２３００ＭＨｚの’）ｌ　Ｎ ＨＲスペクトルは理論構造と一致した８ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂に アミノｌ！＊：Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、　Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ− Ｔｏｓ）、　Ｂｏｅ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃｉｌｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ） 、Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｅ−１１ｅ、Ｂｏｅ−Ａｒｇ（ Ｎ［；−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃｌ：Ｉｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏ ｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−（Ｄ）Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載 の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（ ０，５０ｇ＞３、ＩＦ（液体）で処理し、実施例２に記載のごとく精製した。 １８．７ｘＨの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（４，０＞、＾５ｐ（０，９）、Ｃｈｉ（１，、ｏ）、Ｃ ｙｓ（１，３＞、にＩｙ（２，１）、月ｅ（２，２）、Ｐｈｅ（０，９）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　＋（＞”　（Ｍ／Ｚ）　：１６０１３００ＭＨｚの’）Ｉ　ＮＭ Ｒスペクトルは理論構造と一致した。 えＬ１坦 アル　ニル−シス−イニル−シクロへ　シルク１シンーグリシル−１シル−アル 　ニルーイソロイシルーアスバル　ルール　ニル−イソロイシル−フェニル　− ニルーアル　ニルー？ス一　ニル　ルボキ　ミド　゛ジスルフィドｐ−メチルベ ンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏ ｅ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−３ １ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１１ ｅ、　Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ＝　Ｂｏａ−Ｇｌｙ、 Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−３１ｇ　（ＮＧ −Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保 護ペプチド樹脂（０，５ｈ）をの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（４，２）、Ａｓｐ（０，８）、Ｃｙｓ（１，９＞、Ｃ１ ｙ（１，８）、１１ｅ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１５８８３．００　Ｍ　Ｈｚの’ＨＮＨ Ｒスペクトルは理論構造と一致した。 因ｍ翻− アル　ニルーシスーイニルーシ　ロへ　シルアーニルーク１シルーグ１シル−ア ル　ニルーイソロイシルーアスバル　ルーアルギニルーアラニルーフェニルアー ニルーアル　ニル−シス−イニルカルホキ　ミド　ジスルフィドｐ−メチルベン ズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ −３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−＾ｌａ、Ｂｏｃ−＾ｒｇ （ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、 Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−ＴＯ８）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ −Ｃｈａ、　Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏ Ｓ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプ チド樹脂（０，５０ｆＩ）を、）ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく 精製した。３０１１１の標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾Ｉａ（１，０）、Ａｒｇ（４，２）、Ａｓｐ（０，９）、Ｃｈ ａ（１，０＞、Ｃｙｓ（１，３）、Ｇｌｙ（１，８）、ｌ１ｅ（１，２）、Ｐｈ ｅ（１，０＞。 ＦＡＢ（Ｎ十〇）’　（Ｍ／Ｚ）　：１５６０３００ＭＨｚのＩＨＮＮＲスペク トルは理論構造と一致した。 犬ｍ陳− アル　ニル−シス−イニル−Ｄシ　ロへ　シル　−ニルー；シル−１シルーアル ギニルーイソロイシルーアスバル　ルーアル　ニルーイソロイシルーフェニルア ーニルーアルギニルーシスーイニル力ルポキサミド環　ジスルフィドｐ−メチル ベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ　ｌ　） 、Ｂｏａ−３１ｇ　（Ｎ（＋−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂ ｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏ ｃｉｌｅ、Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｇ ｌｙ、　Ｂｏａ−（Ｄ）Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ− ３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を、記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごと く）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）をＨＦ（液体）で処理し実施例２ に記載のごとく精製した。８Ｒ９の標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：３１ｇ（３，７）、Ａｓｐ（１，１＞、Ｃｈａ（１，１＞、Ｃｙ ｓ（０，７）、Ｇｌｙ（２，１）、Ｉｔｅ（２，０）、Ｐｈｅ　（１、０＞。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）’　（Ｍ／Ｚ）：１６０２３００ＭＨｚの’１１　Ｎ１４Ｒ スペクトルは理論構造と一致した。 火」自Ｉ影。 アル　ニル−シス−イニル−シクロへキシルアーニルーグ１シル−１シル−アル 　ニルーイソロイシルーアラニルーアルニルーイ゛ロイシルーアーニルーアル　 ニル−シス−イニルジスルフィド Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−メリフィールド樹脂にアミノ酸：Ｂｏ ａ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾１ａ、Ｂｏｃ−１１ｅ、　Ｂｏａ−３ １ｇ＜ＮＧ−ＴｏＳ）、Ｂｏａ−＾１ａ＝　Ｂｏｃ−１１ｅ、　Ｂｏｃ−３１ｇ （ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、　ＢｏＣ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、　Ｂ ｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｅ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の順 序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（Ｏ， ＳＯ，、）を、ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　２ ２．４１Ｕの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：八Ｉｔ（１，７）、３１ｇ（４，３＞、Ｃｈａ（１，０＞、Ｃｙ ｓ（１，７）、に１ｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）　”　（Ｍ／Ｚ）　：１４８２３００ＭＨｚのＩｎ　ＮＭＲ スペクトルは理論構造と一致した。 天１自Ｉ浜。 メル　ロビ　ニルーシ　ロへ　シル　−ニルー　１シル−１シル−ル　ニル−１ ０シル−スバル　ルースー　ニル　ルボ　ミド環　ジスルフィドｐ−メチルベン ズヒドリルアミン樹脂にアミノＭ：Ｂｏｃ−ＣｙＢ（４−ＭｅＢｚｌ）、　Ｂｏ ｃ−３１ｇ（ＮＧ−丁ｏｓ）、　Ｂｏａ−Ｐｂｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａ ｒｇ（Ｎに−ＴＯ５）、Ｂｏａ−Ａｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１１ ｅ、Ｂｏｃ−３１ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−（：ｌｙ、　Ｂｏａ−Ｃ１ｙ、 　Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実 施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（ｏ、ａｏｇ）を、ＨＦ（液 体）で処理し実絶倒２に記載のごとく精製した。　２７．０１９の標題化合物が 白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：ＡｒＦｌ（２，９）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ、（１，０）、 Ｃｙｓ（１，２）、（：Ｉｙ（２，１）、目ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）　 。 ＦＡ８（Ｈｔｉｉ）″　（Ｍ／Ｚ）：Ｌ４３０３００ＭＨｚの’Ｉ（ＮＭＲスペ クトルは理論構造と一致した。 ｍす且 汁ＺえＡｊヱ３≧Ｕ１法乏ス１夕＝仁ＬＢｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０ −メリフィールド樹脂にアミノ＃１：Ｂｏｅ−八ｒＢ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、　Ｂｏ ｃ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｅｉｌｅ、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｅ−（Ｄ）Ａｒｇ（ＮＧ− Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ （４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ＜ＮＧ−Ｔｏｓ）を記載の順序で順次添加 して〈実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０．５ｈ）を、） ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　４０ｇｇの標題化合 物が白色粉末として得られた。 アミ、ノ酸分析Ａｒｇ（４，０）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ ｙ（２，０）、１１ｅ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０）。 ＦＡＢＣＭ＋８＞”　（Ｍ／Ｚ）　：１６０２３００ＭＨｚの’ＨＮＨＲスペク トルは理論構造と一致した。 天ｊ口Ｉハー ラニノに−７）’＜二へ一二≧ソに二、イ　ソ　ロ　イ一旦−二二乙一二＝二弘 刀−二

【ニラ３．＝Ｌｌｋ、ニニγ】ハ４コＶ二ニルーシスーイニルー璋−振区 ス丑−乙イー上−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ１３ｚｌ）−０−メリフィールド樹 脂にアミノＢ：Ｂｏａ−へｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、　ＢｏＣ −１１ｅ、ＢｏＣ−Ａｒｇ（Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘ キシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｅ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ 、　Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｐｉｅ、　Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、 ＢｏＣ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ＞を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載 のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，９７１＋）を、ＨＦ（液体）で処理 し実施例２に記載のごとく精製しまた。８１１の標題化合物が白色粉末として得 られた。 アミノ酸分析・Ａｒｇ（３，６＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（１，５＞、Ｇｌ ｙ（１，９ン、１１ｅ（２，３）、Ｐｈｅ（１，２）。 ＦＡＢ（Ｈ＋　）ｌ）’　（Ｍ／Ｚ）　：１６１４３００８８２のＩＨＮＭＲス ペクトルは理論構造と一致した。 大」Ｌ己田 立旦Ｊ二よ」ルーシムｊ」−１ルー二２エニルア之−ニュレーグリシ少−：Ｌ丈 之匪ユ乙ル渣］」ユＡツロイシルーアスバル　ルーアルＪｆＬ≦止二仁ムｏ（＞ エニ７１三上ヱｊ二」ニニ土ぎ；己り長≦（Ｌイニル環゛ジスルフ仁Ｌ Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−０−メリフィールド樹脂にアミノｖｉ：Ｂ ｏａ−＾ｒ６（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｃ−１１ｅ、　ＢｏＣ −Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β＝シクロへＡシル）、Ｂｏａ− １１ｅ、Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−ＴｏＳ）、Ｂｏａ−Ｃ１ｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、 ＢｏＣ−Ｐｈｅ、　Ｂｏａ−口ｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、　Ｂｏｃ−５ｃｒ（Ｂ ｚ　Ｉ　）、Ｂｏａ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）を記載の順序で順次添加Ｌ４（実施例１ に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，７９ｇ）を、ＦＩＦ（液体） て゛処理し、実施例２に記載のごとく精製した。　７０ｇｇの標題化合物が白色 粉末とし、て得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（２，７）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ ｙ（２，０）、１１ｅ（２，０）、　Ｐｈｅ（１，９＞、　Ｓｅｔ＜１．８）。 ＦＡＢ（１４＋　Ｈ）’　（Ｍ／Ｚ）：１６１５３００Ｍ＋（２の’ＩＩ　８８ １１スペクトルは理論構造と一致しな。 Ｋ鉋遭−？几 各・−３，−テニ（−千αに二少−２′ロヘキシ児二２−召一傷一二じ？１ニリ ー各でＪ１ニゲ巳と一檻ハニーーーて一ル、、、ｇ−−〕に二〜イーＹ」２イ套 立４し二（Ｗトて、２（パノにで５ン哩二二、少ヨ矩Ｓｋ−ルーイソロイシル− フェニルアラニル−アルキシ壬Ｊｋ二に二乙ｊ引イーニル力ルポキ　ミド　ジス ルフィド ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ ｌ）、　Ｂｏａ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｂｏｃ−１１ｅ 、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、ＢｏｅｌＤ）Δｓｐ（β−Ｂｚｌ）、Ｂｏ ａ−Ｉｌｅ、　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎｃ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃ１ｙ、　Ｂｏｃ− Ｇｌｙ、Ｂｏｅ−Ｃｈａ、　ＢｏＣ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で 順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０゜５０ ｇ）を、　ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　３７．６ ｍｇの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，、Ｏ）、Ｃｈａ（０，９）、Ｃ ｙｓ（１，７）、Ｇｌｙ（１，８）、　Ｉｔｅ（２，１＞、　Ｐｈｅ（０，９） 。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４４５３００ＭＨｚのｌ）ｌ　ＩＪＭ Ｒスペクトルは理論構造と一致した。 Ｘ月」ＩＩ システイニル−シクロヘキシルアラニルーグリシルーグリシルーアルギニルーイ ソロイシルーアスバル千ルーアルギニル−ｐ−メチルベンズしドリルアミン樹脂 でごアミノ酸ＨＢｏｅ−ＣｙＳ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔ ｏｓ）、ＢｏＣ−Ｐｈｅ、ＢｏＣ−＾ｌａ、Ｂｏｅ−＾ｒＨ（ＮｉｌニーＴｏｓ ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、　Ｂｏｃ−＾ｒ ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃ１ｙ、　Ｂｏｃ−Ｃ：ｌｙ、　ＢｏＣ−Ｃｈａ 、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に 記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、ＩＩＦ（液体）で 処理し実施例２に記載のごとく精製した。　３０．７Ｂの標題化合物が白色粉末 として得られた。 アミノ酸分析・＾１ａ（１，０＞、＾ｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈ ａ（０，９＞、Ｃｙｓ（１，５）、Ｇｌｙ（１，８）、１ｉｅ（１，１）、Ｐｈ ｅ（１，０）。 ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４０３３００ｔ４Ｈｚのｌ）Ｉ　ＮＭＲ スペクトルは理論構造と一致した。 えＬ１坦 ルーアル　ニルーイソロイシルーアスパル　ルーアラニルーイソロイシルーフェ ニルアーニルーアルギニルーシスーイニルルボ　ミド　ジスルフィド ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｉｌ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ　（ＮＧ　−Ｔｏｓ　）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　ＢｏＣ −１１ｅ、Ｂｏｃ−＾１ａ、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシル）、　Ｂｏａ −１１ｅ、　ＢｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−［；ｌｙ、Ｂｏａ−Ｇ ｌｙ、Ｂｏａ−Ｃｈａ、　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順 次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ ）ｐ、）ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　１６．Ｏｚ ｙの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾Ｉａ（１，０＞、＾ｒｇ（２，０）、＾５ｐ（１，１＞、Ｃｙ ｓ（１，４）、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１３６０３００ＭＨｚのＩｌｌ　ＮＭＲ スペクトルは理論構造と一致した。 火Ｊｌｌ針− シル　ブトプロピオニル−シクロへ　シルアー二ルーグリシルーグ１シル−アル 　ニル−インロイシル−−アスバル　ルール　ニルーイ゛ロイシルーフェニル　 −二ルー　ル　ニル−シス−イニル　ルボ　ミド　ジスルフィドｐ−メチルベン ズヒドリルアミン樹脂にアミノＭ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ −＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏａ−＾ｒ ｇ（Ｎに−Ｔｏ１１＞、ＢｏＣ−八！１ｐ（（Ｚ−ＢＺＩ＞、ＢｏＣ−１１ｅ、 　Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−（：Ｉｙ−Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏ ｃ−Ｃｈａ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１ に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５Ｏｆ）を、ＩＩＦ（液体） で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　５０．Ｏｚｙの標題化合物が白色 粉末とじて得られた。 アミノ酸分析・＾ｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，０＞、Ｃｈａ（０，８）、Ｃｙ ｓ（０，５＞、Ｇｌｙ（１，９）、ｌ１ｅ（１，９）、Ｐｈｅ（１，０）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　）Ｉ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４３０３００ＭＨｚの’ＨＮＭＲス ペクトルは理論構造と一致した。 火１目Ｉ旦− シス−イニル−シクロへ　シルア−ニル−）シル−１シル−アル　ニルーイ゛ロ イシルーアスパル　ルーアルギニル−Ｄイソロイシルーフェニルアーニルーアル ギニルーシスーイニル　ルボ　ミド　ジスルフィド ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｉ９：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｂｅ、Ｂｏｃ−（Ｄ） Ｉｔｅ−Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−シクロヘキシ ル）、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂ ｏＣ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｅ−Ｃｈｉ、　Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ　Ｉ　）を 記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹 脂（０，４５２）を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 ２８．０ｊｌｆＩの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾ｒｇ（３，２）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｈａ（１，０）、Ｃｙ ｓ（１，８）、Ｇｌｙ（２，１）、ｌ１ｅ（１，８）、Ｐｈｅ（１，１）。 ＦＡＢ０４−＋−Ｈ）　”　（Ｈ／Ｚ）　：１４４５３００Ｍｔｌｚの’ＨＮＭ Ｒスペクトルは理論構造と一致した。 Ｋ１匠仕 シスーイニルーシ　ロヘキシル　−二ルー　１シル−１シル−アル　ニル−フル バ１ルーアスパル　ルーアル　ニル−フルバ１ルーフエニルアーニルーアル　ニ ルーシスーイニルルボ　ミド　゛ジスルフィド ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｖＩ：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−Ｎｖａ 、Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−Ｂｚｌ）、Ｂｏａ− Ｎｖｔ、　Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｇｌ ｙ、Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添 加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０１＋） を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。２３Ｈの標題化合 物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Δｒｇ（３，１）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｙｓ　（１，７）、Ｃ １ｙ（２，０）、Ｎｖａ（２，０＞、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａ。 Ｆ−ＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４１７５００Ｍ）１ｚの１８　ＮＭ Ｒスペクトルは理論構造と一致した。 え創隨仁 ンー３ニテー乙三」五」ｙ二手ニルグリシ紀二坏−及ｙ２少−グリ扛ルー二口イ シルーフェニルアラ：、ルーアルギニル−シス子イニル力り並ヱヱま１災ｉス上 ユヱ」− ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｌｌ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（（−Ｍｅ Ｂｚｌ）、Ｂｏｅ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ 、Ｂｏａ−Δｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−Ｂｚｌ）、　Ｂｏ ｅ−１ｉｅ、　ＢｏＣ９−Δｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ− Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｐ）＋ｇ−Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の 順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０ ．５Ｃ１ｐ）を、　ＩＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。 　２５ｇｇの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析へｒｇ（３，０＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（ｉ、８）、Ｇｌｙ （２，０）、ｊｌｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）’　（Ｍ／Ｚ＞　：１４２５５００　Ｍ　Ｈ７，の’ＩＩ　 ＮＭＲスベク１ヘルは理論槽５−と一致した。 叉驚−鳳郵− τ」ゴーｉニルーイヱＳイシルーフェニルアラ壬」二」狙７　）’ｖ　’ｉ’　 ：−ルニｊ二萄デ／二１Ｊげ基ｊＡニ艷え」」」往乏ノ」〈乙光Ｌｐ−メチルベ ンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＮｅＢｚｌ＞−、Ｂ ｏｅ−（Ｄ）＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂ ｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Δ５１１（β−ｔｅｒｔ−ブチル）、 Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−＾ｒＨ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ− Ｇｌｙ、Ｂｏａ−Ｃｈｉ、　Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加 して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０２）を） ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　１９．１ｍｇの標題 化合物が白色粉末とし”Ｃ得られた。 アミノ酸分析、＾ｒＨ（２，９）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，５）、Ｇｌ ｙ（２，０）、１１ｅ（２，１）、Ｐｈｅ＜１．０）及びＣｈａとＭｐａ　。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４３１５００ＭＨｚの’Ｉｔ　ＮＯＲ スペクトルは理論構造と一致した。 Ｋ見■旦 辷、メルカプトブロー豆オニルーシフ０Δまジルアラニル−グリ’Ｊｕｌ／−グ リシルーアルギニルーイソロイシルーアエ３ノＮ」立ｊ二少二−アルギニルニイ ソロイー乞乞１よ−≦二Ｊレアラニルーアルギニ虹坦島ヱヨし鱈≧ＬユＪヒまた 瀝」＝］盈ジスルーＬしｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏ ｃｉＤ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、Ｂｏｃ−＾ｒＨ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、ｔ３ｏ ｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−！Ｉｅ、Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−へｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓ ｐ（β−ベンジル）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｃ−＾ｒＦｌ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂ ｏｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｍｐｉ（４−ＨｅＢｚｌ） を記載の順序で順次添加して〈実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド 樹脂（０，５０ｇ）を、肝（液体）で処理し実施ｆ＠２に記載のごとく精製した 。　１２．０ｙｇの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析、＾ｒｇ（３，０＞、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，５）、（： １ｙ（１，７）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＭｐａ　。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）’　（Ｍ／Ｚ）　：１４３０５００ＭＨｚの’ＨＮＯＲスペ クトルは理論構造と一致した。 え族興亘 。−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミ７ノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｈｅ Ｂｚり、　Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−ＴＯｓ）、　Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　Ｂｏａ−１ １ｅ、Ｂｏｅ−＾ｒ８（ＮＣ，−Ｔｏｓ）、ＢｏＣ−＾ｓｐ（β−ｔ　ｅ　ｒ　 ｔ−ブチル）、Ｂｏｒ＋−１１ｅ−Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｎ（ニーＴｏｓ）、Ｂｏａ −＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−（Ｄ）Δ１４、ＢｏＬ！−Ｃｈａ、Ｍｐａ （４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載ｌのごとく〉 調製した保護ペプチド樹脂（０，５０２）を、ＩＦ＜液体）で処理し実施例２に 記載のごとく精製した。　５１ｚ９の標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：八！ａ（０，９）、＾ｒｇ（４，２）、八５ｐ（０，９）、Ｃｙ ｓ（０，４）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＭｐａ　。 ＦＡＢＣＭ十Ｂ）’　（Ｍ／ｚ）　：１５４５５００ＭＨｚの’ＨＮＯＲスペク トルは理論構造と一致した。 夾ｌｌ引仔− （４−ＭｅＢｚ　Ｉ　）、Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏ（！−Ｌｅｕ 、　Ｂｏｃ−１１ｅ、ＢｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β− Ｂｚり、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、　ＢｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｒｇ （ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−（：Ｉｙ−ＢｏＣ−Ｇｌｙ、　ＢｏＣ−Ｐｈｅ、　 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ　ｌ　）を記載の順序で順次添加して（実施例１ に記載のごとく）調製し７た保護ベブサド樹脂（０，５ｈ）を、ＨＦ（液体）で 処理し実施例２に記載のごとく精製した。５４ｅｇの標題化合物が白色粉末とし て得られた。 アミノ酸分析：＾ｒｇ（４，２）、＾５ｐ（０，９）、Ｃｙｓ（１，８）、Ｇｌ ｙ（０，９）、１１ｅ（１，０）、Ｌｅｕ（２，１）、Ｐｈｅ（１，０）。 ＦＡＢ（Ｍ＋８）”　（Ｍ／Ｚ）：１５０５５００ＭＨｚのＩＨＮＮＲスペクト ルは理論構造と一致した。 え１え仁 ３−ミル　ブ　プロと　ニルーシ　ロへ　シル　−ニル−１シル−１シル−ル　 ニル−イソロイシル−ル　ミル−アル　ニル−イソロイシル−フェニルアラニル −アル　ニル−シス−イニル　ルボ　ミド　ジスルフィドｐ−メチルベンズヒド リルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ　ｌ　）、Ｂｏａ− ＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏａ−＾ｒｇ （Ｎに−ＴＯ５）、Ｂｏａ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、Ｂｏａ−１１ｅ、Ｂｏａ−＾ｒ ｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃ，ｌｙ、Ｂｏｃ−ＧＩｙ、　Ｂｏｃ−Ｃｈａ、 　Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のご とく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、肝（液体）で処理し実施例 ２に記載のごとく精製した。１４０ｍｇの標題化合物が白色粉末として得られた 。 アミノ酸分析・＾ｒｇ（３，１）、Ｃｙｓ（０，４）、Ｇｌｕ（１，０＞、Ｇｌ ｙ（２，１）、１１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａと１（ｐａ　。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）　’　（Ｍ／Ｚ）　：１４４５５００ＭＨｚのｌｌ’ｌ　Ｎ ＭＲスペクトルは理論構造と一致した。 え１鰻住 ３−メルカプトプロピ　ニルーシ　口へ　シルア−ニル−１シル〜　１シル−Ｄ 　ル？ニルニイソロイシル−アスパルルーアル　ニル−イソロイシル−フェニル アラニル−アル　ニル−シス−ニルカルボ　ミド　ジスルフィドｐ−メチルベン ズヒドリルアミン樹脂にアミノ′＃Ｉ：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂ ｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ− ＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−Ｂ２１）、Ｂｏｃ−Ｔｌｅ、Ｂ ｏｃ−（Ｄ）＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、　 Ｂｏｃ−Ｃｈｉ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施 例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、）ＩＦ（液 体）で処理し実施例２に記載のごとく精製しな、　４７ｇｇの標題化合物が白色 粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾ｒｇ（３，０）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，５＞、Ｇｌ ｙ（１，６）、１１ｅ（Ｌ、Ｓ）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＨｐｍ。 ＦＡＢ　（Ｍ　＋　Ｈ）　’　（Ｍ／Ｚ）　：１４３０５◇ＯＭＨｚの’１１　 ＮＭＲスペクトルは理論構造と一致した。 夾ＪＬＩｉＡ旦 ３−ミル　ブト１０ビ　ニル−シクロへ　シルア−ニル−１シル−１シル−ル　 ニルーイソロイシルーアスバル　ルール　ニル−イソロイシル−Ｄフェニル　− ニルーアル　ニル−シス−イニル　ルボ　ミ゛　ジスルフィドｐ−メチルベンズ ヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ　ｌ　）、Ｂｏ ａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−（Ｄ）Ｐｈｅ、　Ｂｏｃ−１ｉｅ、　Ｂ ｏＣ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−＾ｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｂ ｏｅｉｌｅ、　Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｃｌｙ、　ＢＯＣ− Ｃ；ＩＦ、　Ｂｏｃ−Ｃｈａ、　Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次 添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０，） を、ＨＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　１２．０１の標 題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾ｒｇ（３，１）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙｓ（０，６）、Ｃｌ ７（２，０）、ｌ１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，１）及びＣｈａとＭｐａ。 ＦＡＢ（Ｍ十Ｋ）　”　（Ｎ／Ｚ）　：１４３１５００ＭＨｚの’ＩＩ　ＮＭＲ スペクトルは理論構造と一致した。 寒１］１昶− ６−アミノへ　ノイルーシスーイニルーシ　口へ　シルア−ニルーＤアーニルー （Ｄアラニルーアルギニルーインロイシルーアスパル　ルーアルギニルーイソロ イシルーフェニルアーニルーアル　ニル−シス−イニルカルボ　ミド　ジスルフ ィｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ＊：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ Ｂｚｌ）、　Ｂｏｃ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ、　Ｂｏａ−１ １ｅ、Ｂｏｃ−＾Ｔ８（ＮＧ４ｏｓ）、Ｂｏｃ−＾ｓｐ（β−Ｂ２１）、Ｂｏｅ −１１ｅ、　Ｂｏａ−＾ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉｔ、　Ｂｏ ｃ−（Ｄ）八Ｉａ、　Ｂｏｃ−Ｃｈａ、Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｂ ｏａ−八ｈａを記載の順序で順゛次添加して（実施例１に記載のごとく）調製し た保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載の ごとく精製した。３９Ｈの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾１ａ（１，９）、＾ｒｇ（３，２）、＾５ｐ（１，０）、Ｃｙ ｓ（１，６）、１１ｅ（２，０）、Ｐｂｅ（１，０）及びＣｈｉ。 ＦＡＢ（Ｎ十Ｋ）　４（Ｍ／Ｚ）　：Ｌ５８７５００ＭＨｚの’ＨＮＭＲスペク トルは理論構造と一致した。 えＬ１旺 ３−ミル　ブトプロピ　ニル−シクロへ　シルア−ニル−リシル−１シル−アル 　ニル−イソロイシル−ヒス　ジニルーアル　ニルーイソロイシルーフェニルア ーニルーアル　ニル−シス−イニルカフレボ　ミド環　ジスルフィドｐ−メチル ベンズヒドリルアミン樹脂にアミノｉ９：Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、 　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、　Ｂｏｅ−１１ｅ、Ｂ ｏｅ−八ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｇ）、Ｒｏｃ−Ｈｉｓ（Ｈｉｓ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ− １１ｅ、　Ｂｏａ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｇｌｙ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ 、　Ｂｏａ−Ｃｈａ、Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（ 実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂（０，５０，）を、ＨＦ（ 液体）て゛処理し実施例２に記載のごとく精製した。　１０．ＯＢの標題化合物 が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析へｒｇ（３，２＞、Ｃｙｓ（０，５＞、Ｇｌｙ（２，５＞、）ｌｉ ｓ（０，９）、１！ｅ（１，９）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＭｐｉ　。 ＦＡＢ（Ｍ＋　Ｈ）”　＜　Ｍ／Ｚ）　：１４５３５００Ｍｌｂの’ＨＮＭＲス ベ５７トルは理論構造と〜致しな。 丸Ｉ匠鼠 ≦ヒ仁ムｏ４シル−フェニルアラニル−ご二生二Ｎユニ／Ｌ−ゴヨ運り工二ルカ ルポキ］嘗−」１状ジスルフィドｐ−メチルベンズしドリルアミン樹脂にアミノ 酸・８ｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅｔ’！ｚｌ）、　Ｂｏｃ−八ｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ ）、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、　ＢｏＣ−！ｌｅ、ＢｏＣ−＾ｒｇ（Ｎ（、−Ｔｏｓ） 、　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β　−Ｂｚｌ）　、　Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−にＩｙ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｍｐａ（ ４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製 ［７た保護ペプチド樹脂（０，５０ｇ）を、　ＨＦ（液体）で処理し実施例２に 記載のごとく精製した。　２５ｚｙの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：Ａｒｇ（３，０）、Ａｓｐ（０，９＞、Ｃｙｓ（０，５）、Ｇｌ ｙ（２，０）。 １１ｅ（２，０）、Ｐｈｅ（２，０）及びＭｐａ　。 ＦＡＢ（Ｍｉｌ！＞’　（Ｍ／Ｚ）：１４２４５００ＭＨｚの’ＨＮＭＲスベク ）−ルは理論構造と一致し７たゆ１良漣眩 とユ皿之スｊｉニルカルボキサミド環゛ジスルフィドｐ−メチルベンズヒドリル アミン樹脂にアミノ酸＋Ｂｏｅ−（Ｄ）Ｃｙｓ（４−ＨｅＢｚｌ）、　ＢｏＣ− Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｅ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−ｒｌｅ、Ｂｏａ−Ａｒｇ＜ ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−八ｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｂｏａ−Ｔｌｅ、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾１ａ−Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉａ−Ｂ ｏｃ−Ｃｈａ、Ｈｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の順序で順次添加して（実施例 １に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０．５（ｈ＞を、ＨＦ（液体） で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　３３．１１ｇの標題化合物が白色 粉末として得られた。 アミノ酸分析：３１ｍ（１，６）、Ａｒｇ（３，２）、Ａｓｐ（１，０）、　Ｃ ｙｓ（０，５）、Ｔｉｅ（２，０）、Ｐｈｅ（１，０）及びＣｈａとＨｐａ　。 ＦＡＢ（１４＋　Ｈ）”　（Ｍ／Ｚ）　：１４５９５００ＭＨｚの’Ｉ（ＮＭＲ スペクトルは理論構造と一致した。 友１匠ａ １主１’ＪＬＬを２ルフイド ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にアミノ酸：Ｂｏｅ−（Ｄ）Ｃｙｓ（４− ＭｅＢｚｌ）、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）還元アミド、Ｂｏｃ− １１ｅ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＧ−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ｔｅｒｔ−ブ チル）、Ｂｏａ−１ｉｅ、Ｈｏｅ−Ａｒｇ（Ｎに−Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−＾Ｉｓ、 Ｂｏｃ−（Ｄ）＾Ｉａ、Ｂｏｃ−Ｃｈａ、　Ｍｐａ（４−ＭｅＢｚｌ）を記載の 順序で順次添加して（実施例１に記載のごとく）調製した保護ペプチド樹脂＜０ ．５０ｇ）を、ＩＦ（液体）で処理し実施例２に記載のごとく精製した。　７． ４２Ｆの標題化合物が白色粉末として得られた。 アミノ酸分析：＾ｔａ（２，０）、Ａｒ８（２，２）、Ａｓｐ（０，８）、Ｃｙ ｓ（０，５）、１１ｅ（１，，８）及びＣｈａとＭｐａ　。 ＦＡＢ（Ｈ＋）Ｉ）’　（Ｈ／Ｚ）：１４４５５００ＭＨｚのＩｌｌ　ＮＭＲス ペクトルは理論構造と一致した。 割１匹盪 上記実施例に記載した本発明の代表的化合物を表１にまとめる。 −ｆＬユ アコ−二人ト偽りタｔ 工生！Ｖ二」ね−　」−ロー ２　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｌ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａ ｍｉｄｅ３　５−５−Ｃ−Ｃｂａ−Ｇ−Ｇ”Ｒ−ニーＤ＝Ｒ−４−ｒ−Ｒ−Ｃ４ Ｓ−５−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃｈａ−Ｒ−ＣＲ−Ｃ−Ｆ −Ｇ−Ｇ−Ｒ’Ｉ　−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ｒ−Ｒ−Ｃ−ＪＶｎｉｄｅ６　Ｒ−Ｃ−（Ｄ ＩＡ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｌ−Ｄ−Ｒ−ニーＦ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ７　Ｒ− Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ（−Ｄ−Ｒ−ニーＦ−Ｒ−Ｃ８Ｓ−５−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ −Ｇ−ｆＤＩ　Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−１−Ｆ−Ｒ−Ｃ９Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ −Ｄ−Ｒ−Ｘ−１７−Ｒ−Ｃ１０Ｃ−Ｒ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −ｒ−Ｒ−Ｃ１１Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−Ｆ’−Ｒ−Ｃ −人ｍ１ｄｅ１２　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−ｆＤ）Ａ−Ａ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｘ−Ｆ− Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ１３　Ｒ−Ｃ−Ｔｉｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ’ −Ｒ−Ｃ−人ｍｉｄｅ１４　Ｒ−Ｃ−ｒ−Ｇ−Ｇ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−Ｆ−Ｒ−Ｃ −人ｍ１ｄｅ１５　Ｈ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ −人ｍ１ｄｅ１６　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−只−Ｆ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ −人ｍ１ｄｅ１７　Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■−Ｄ−Ｒ（−ｒ−Ｒ−Ｃ−人ｍ １ｄｅ１８　０ｒｎ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ（−Ｄ−Ｒ−工−Ｅ’−Ｒ−Ｃ− 人ｍ１ｄｅ１９　ＡｃｅｔｙｌＲ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ　−Ｄ−Ｒ−ニ ーＦ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｌｄｅ２０　Ｃ１ｔ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ （−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｃｌｅ２１　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−工−Ｄ−Ｒ −ニーＦ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ２２　Ｒ−Ｃ−３，５（２Ｙ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−工−Ｆ−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ２３　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■−Ｄ− Ｒ（−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ２４　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−ｃｙｃｌｏ（Ｋ（− Ｄｌ−Ｒ−ニーｒ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２Ｓ　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−工 −Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２６　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■ −（Ｄ）Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２７　ｆＤ）Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−工−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ２８　Ｒ−Ｃ−Ｃｈｇ　− Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ　−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｃ！ｅ２９　Ｒ−Ｃ−Ｃｈ ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ａ−Ｆ’−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ３０　Ｒ−Ｃ−（ ＤＩＣｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−工’（−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ３１　Ｒ− Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ４−Ａ−Ｒ−Ｉ−Ａ−Ｒ−Ｃ３２Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ｒ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ３３　Ｒ−Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ− Ｇ−ｆＤ）Ｒ−工−Ｄ−Ｒ４−Ｆ−Ｒ−Ｃ３４Ｒ−Ｃ−Ｐｉｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ −Ｄ−Ｒ（（−Ｒ−Ｃ３５Ｓ−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−■−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ− Ｒ−Ｃ３６Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−（ＤｉＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍ ｉｄｅ３７　Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−人−Ｆ−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄ ｅ３８　Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ’ニーＤ−Ａ−４−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ３ ９　Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−ｂｅｔａＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍ ｉｄｅ４０　Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−（ＤｉＩ−Ｆ’−Ｒ−Ｃ− Ａｍｉｄｅ４１　Ｃ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｎｖａ−Ｄ−Ｒ−Ｎｖａ−Ｆ−Ｒ− Ｃ−Ａｍｉｄｅ４２　Ｃ−（ＤＩＦ’−Ｇ−Ｇ−Ｒ（−Ｄ−Ｒ−工−Ｆ−Ｒ−Ｃ −Ａｍｉｄｅ４３　Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ−Ｄ−Ｒ−Ｘ−ｒ−（Ｄ） Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ４４　Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−１）−Ｐ、−Ｉ（ −Ｒ−＋ＤＥＣ−Ａｍｉｄｅ４５　Ｍｐａ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａ−Ｒ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ（−ｒ−Ｒ−Ｃ−人ｍ１ｄｅ４６　Ｃ−Ｆ　−Ｇ　−Ｇ−Ｒ−Ｒ−Ｌ−Ｄ− Ｒ−１−Ｌ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ４７　Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｅ− Ｒ−ニーＦ　−Ｒ−Ｃ−Ｐ、ｍ　ｉ　ｃｉ　Ｃ４８Ｍｐａ−Ｃｈａ−Ｇ−Ｇ−ｆ ＤＩＲ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ４９　Ｍｐａ−Ｃｈａ　−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−（Ｄ）　ｒ　−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉｄｅ５０　Ａｈａ −Ｃ−Ｃｈａ−（Ｄ）Ａ−ＩＤ）Ａ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−Ａｍｉ ｄｅ５１　Ｍｐａ　−Ｃｈａ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｘ　−Ｈ−Ｒ−Ｉ　−Ｆ−Ｒ−Ｃ づ−１ｄｅ５２　Ｍｐａ　−ｒ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ−Ｒ−Ｃ−） ｕＴＩｉｄｅ５３　Ｍｏａ−Ｃｈａ−ＩＤ）Ａ−Ａ−Ｒ−工−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｆ− Ｒ−（Ｄ）Ｃ−Ａｍｉｄｅ５４　Ｍｐａ　−Ｃｈａ　−（Ｄ）Ａ−Ａ−Ｒ”Ｉ− Ｄ−Ｒ−ニー（ｒｘａ）　−（Ｄｉ　Ｃ−Ａｍ１ｄｅ（以下余白） 実施例１及び２の方法で合成できる本発明のその他のべＣｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ −Ｇｌｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−人ｓｐ−Ａｒｇ−４１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−（Ｄ）λｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ− 工１ｅ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−Ｃｙｓ；Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−′Ｐｈｅ−八ｒ９−ＣＹＳ；Ｃｙｓ−Ｐｈｅ −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｘｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ ；５ｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−（Ｄ）入ｒｇ−１１ｅ− Ａｓｐ−Ａｒｇ−工ｘｅ−ｐｈｅ−ｘｒｇ−ｃｙＳ；Ｓｅ　ｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ 　−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌ　ｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ　−Ｉ　ｌｅ −Ｐｈｅ−Ａｒｇ　−Ｃｙｓ　；Ｓｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇ ｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−へｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５ ｅｒ−９ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工 １ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；入ｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｉ Ｄ）Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ａｒ ｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−人 ｒｇ”Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−Ｃｙｓ；ｋｒｑ−Ｃ ｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−１ｉｅ−Ｌｅｕ−人ｒ９−工１　ｅ　−Ｐ　ｈ 　ｅ　−Ａ　ｒ　（１−Ｃ、Ｙ　５　ｒＨｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌ ｙ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉ ｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｆＤ）Ａｒｇ−１１ｅ−人ｓｐ−Ａｒｇ −１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ −Ａｒｇ−Ｌｅｕ−人ｓｐ−Ａｒｇ−工ｍｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ −Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−人ｒ９ −工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣｙｓＨ）！１ｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌ ｙ−４１ｅ−Ａｓｐ−人ｒ９−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐ ｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈ ｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−（Ｄ）入ｒ ９−工１ｅ−Ａｓｐ−人ｒ９−工ｍｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐ ｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−人ＩＪｌ−Ａｒ９−Ｌｅｕ−ＡＳｐ−Ａｒ９−Ｘｌｅ！− Ｐｈｅ−Ａｒ９−ＣｙＢ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ　１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈ ｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−１１ｅ−人ｓｐ−人ｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ −Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ　−Ｐｈｅ−（Ｄ）　Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒ ｇ−４１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ａ−Ｐ’ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　；５ｅｒ− ９ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａ ｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｉ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（ Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ４１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ −Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−人１ａ−工１ｅ− Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ− Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−ｋｒｇ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐ ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ　−（Ｄ）　Ａｌａ−Ａｌａ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　；入ｒｇ −Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ＝Ａｌａ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ（ｌｅ−Ｐ ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；入ｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌ ｅｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐ ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−へｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａ ｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｉ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−へ ｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｌｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｉ−Ｃ ｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−人ｒｇ−Ｐｈｅ−人ｓｐ−Ａｒｇ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａ ｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄｌ入ｒｇ−工１ ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（ Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−へｒ９−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒ ｇ−ＣｙｓＨｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓ ｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；ｈＣｙｓ−Ｐｈｅ−（ＤＩＡｌ ａ−人１ａ−工１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ４１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５ｅｒ −５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）入１ａ−人１ａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ− Ａｒｑ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ　 −（ＤＩＡｌａ−Ａｌａ−１１ｅ−人ｓｐ−へｒｇ　−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ −Ｃｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（ＤＩＡｌａ−人１ａ−Ａｒｇ−４１ｅ− Ａｓｐ−人ｒｇ（ｌｅ−Ｅ’ｈｅ−Ａｒｇ−ＣｙｓＸ八ｒｇへＣｙｓ−Ｐｈｅ− （Ｄ）八１ａ−Ａｌａ−（Ｄ）へｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−人ｒｇ−４１ｅ−Ｐｈ ｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ｆＤ）入１ａ−八ｌａ−Ａｒｇ −Ｌｅａ−Ａｓｐ−Ａｒｇ４１ｅ−Ｐｈｅ−人ｒｇ−ａｙｓ；Ａｒｇ−Ｃｙｓ− Ｐｈｅ−ｆＤ）入１ａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−人ｒｇ−１１ｅ−Ｐ ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（ＤＩＡｌａ−Ａｌａ−１１ ｅ−八ｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｆ’ｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐ ｈｅ　−（Ｄ＋　ＡＬａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−４１ｅ−Ａｓｐ−八ｒｑ−Ｉ１１ｅ −Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ；Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ａｌａ− （Ｄ）へｒｑ−丁１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣｙＳ、’ ’１４ｉ　！！−（Ｌ団−Ｐ　！’＋ｅ　−Ｌ　Ｄ）　Ａ　Ｌ　ａ−Ａ　ｉ　Ｂ −ｐ、７ｇ−！、　６２−人５ｐ−Ａｒ；　ＸＩＱ−？’−■|”−’：ｑ−Ｃ ’ｉＥ、’　３ｎａ Ｈ１ｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ　−（Ｄ　）　Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｓ ｐ−Ａｒｇ−Ｘ　ｌｅ　−Ｐｈｅ　−Ａｒｇ−Ｃｙｓ　。 （以下余白） 天上」す五 肚１１ぽＩＪＬ 結合アッセイに使用する副腎細胞膜を以下のごとく調製した。計１１．凍結した 成体ウサギの副腎（Ｐｅｔ−Ｆｒｅｅｚｅ）を、液体窒素で冷却した乳鉢で微粉 砕しな、形質膜の粉末をアッセイバッファ（５０Ｊの）ＩＥＰＥＳ＜４−（２− ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸）、１０（ｌａＭのＮ ａＣ１，５ｍＭのＥＧＴ＾（エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテ ル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ”　。 Ｎ“−テトラ酢酸）、１ｚＮのＰＭＳＦ　（フェニルメチルスルホニルフルオリ ド）、００】％ノＢｒ１ｊ−３５界面活性剤、０．０１％ノウシ血清アルブミン 、０．１％のバシトラシン、５ｍＭｆ）ＭｎＣｊ！ｚ、１ｇｏｊ’のロイペプチ ン、ｌＪ１ｍｏｉ！のホスホラミトン、ｐＨ７，ｃＩに移し、Ｐｏｔｙｔｒｏｎ で１０秒ずつ３回ホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００．で４℃で１ ５分間遠心した。上滑を傾瀉した。ベレットをアッセイバッファに再懸濁させ、 Ｐｏ１ｙｔｒｏｎでホモジナイズ（２Ｘ１０秒）し、２０，０００．で４°Ｃで 再度遠心した。上清の傾瀉及びベレットの再懸濁と更に２回繰り返した。最終ホ モジネートをアッセイバッファに濃度０．１６ｚｇ＃ｌ（湿潤組織型ｉ）に希釈 し、使用するまで一８０℃で保存した。 １１色旺 ＾ｕｐレセｙ　９ニニ１Ｌ金二−」二＋−（一本発明化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ レセプター結合を以下の手順で試験した。　０．５３ｘｇのウサギ副腎形質膜を ２６．１　ｐＨの１２５１−ラット八ＮＰ及び種々の濃度の競合的アナログと共 に総量０．２ｚＮのアッセ・イバッファ中で４℃で９０分間インキュベートシた 。 ０．１％ポリエチレンイミン処理した２４０−１ガラスフアイバーフイルタース トリツプ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に通す高速濾過を用い 、結合＋２１■−ラット八ＮＰを遊離リガンドから分離し、氷冷した生理食塩水 で高速洗浄した。カウント効率７６％のＬＫＢ　１２７７　Ｇａｍｎ＋ａｍａｓ ｔｅｒカウンタでフィルターの放射能をカウントした。結合＋２５Ｉ−ラット八 ＮＰを三鷹測定（ｔｒｉｐｌｉ−ｅａｔｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｒ＋）　 Ｌ、そのデータ分析を行なった。Ｈの結合部位の密度を測定し且つ結合部位に対 する競合的アナログの親和性を測定するためにＬ４ＧＡＮＤプログラム（Ｍｕｎ −ｓｏｎ、　Ｐ、　Ｊ、　＆　Ｍ、　Ｒｏｄｂａｒｄ、　７　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｓｔｒ　。 １０７、２２０〜２３９（１９８０））を使用し、コンピュータによる非線形回 帰分析によって結合データを分析した。選択的アナログの場合には、低い親、相 性結合値（ｐＫＬ）だけが報告される。 ＾ＮＰレセプター結合データを示す以下の表２から、へＮＰ結合レセプター部位 に対する本発明の心房性ペプチド誘導体の親和性が判明する。 青≦し Ｅｘ、Ｎｏ、　ｐ」（ｊ−’　本　Ｅｘ、Ｎｏ、　Ｐ」（ｊ−宜＊　Ｅｘ、Ｎｏ 、　％本末２　６．３４　２０　５．７０　３８　５．４４３　６．９４　２１ 　６．９７　３９　６．ｉ１４　６．９３　２２　５．８８　４０　６．８４５ 　６．０６　２３　６．７１　４１　５．９４６　６．２２　２４　７．２４　 ４２　６．９０７　６．３４　２５　５゜９１　４３　６．４２８　５．６６　 ２６　６．２２　４４　６．０２９　６．１４　２７　６．７５　４５　６．６ ８１０　６．６０　２８　６．２３　４６　６．０１１１　６．６３　２９　６ ．６３　４７　６．３７１２　６．６９　３０　６．４５　４８　６．４５１３ 　、　５．６１　３１　６．６１　４９　５．１９１４　５．０５　３２　６． ７４　５０　６．７５１５　６．７３　３３　６．１４　５１　６．３６１６　 ６．１７　３４　６．３２　５２　６．０５１７　６．５６　３５　６．１０　 ５４　’７．２０１８　６．２０　３６　５．４５ １９　６．４３　３７　６．７３ ＊享＝リガンド結合定数の負の対数 Ｘ１」１咀 Ｉｎ　Ｖｉν０−スト 血圧及びナトリウム排出量に対する本発明化合物の１ｎｖｉｖｏ効果を以下のご とく試験した。夫々体重２００〜２５０ｇの４〜１２匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ− Ｄａｕ＋ｌｅｙラットを、１００ｉｙ／ｋｙのＩｎａｃｔｉｎの腹腔的投与によ って麻酔した。試験化合物を、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳ＾）を含む 生理食塩水に種々の投与量で入れ、毎時１１の割合で１５分間静脈注入した。ル ーチンスクリーニングのために、０．１．０，３．１．０．３．０．１０．０及 び３０．０μｇ／ｋｇ／分の投与量を試験した。各投与量毎に血圧、尿の排出量 、ナトリウム及びカリウム分泌を１５分間にわたって測定した。試験化合物が被 検投与量でナトリウム分泌量の３倍増加または血圧の５％低下を示したときに試 験化合物が活性であると判断する。血圧の変化及びナトリウム排出量に対する結 果を表３に示す、これらの結果は、本発明化合物が血管及び腎機能を回復させる 能力を有することを証明する。 表１ （Ｂ、Ｐ、びナト１ウム　に　る １０．０００　−７．２５　８　０．８２　５３０．０００　−８．４５　８　 １．０７　５０．３００　０．８６　８　０．１８　６１．０００　−０．７６ 　８　０．２９　６３．０００　−３．３０　８　０．４３　６１０．０００　 −４．８４　８　０．４９　６３０．０００　−６．７９　８　０．５９　６３ ０．０００　−９．３０　４　０．０２　４表１工紘童ユ 罠族医　１王ｌふ楽ｌσ　ＡＤ、ヱニ５ユ　Ω法　Ａ丈］」ヒム医零　Ω法７　 ０．１００　−０．４７　６　０．１０　６０゜３００　−１．２０　６　０． １４　６１．０００　−２．９０　６　０．３６　６３．０００　−７．３２　 ６　０．５７　６１０．０００　−８．８８　６　０．７５　６３０．０００　 −７．０８　６　１．１２　６８　０．１００　２．５０　８　０．２１　６０ ．３００　０．８６　８　０．２２　６１．０００　−０．８９　８　０．４２ 　６３．０００　−２．０５　８　０．６０　６１０．０００　−４．５５　８ 　０．６４　６３０．０００　−７．７９　８　０．８４　６９　０．１００　 −２．６０　６　０．０５　５０．３００　−３．４７　６　０．０５　５１． ０００　−４．８８　８　０．１７　５３．０００　−６．９０　６　０．３４ 　５１０．０００　−１２．００　８　０．６２　５３０．０００　−１６．８ ８　６　０．８２　５轟旦」１１− に１匠　１工１遵弘上れ　戊ＬＬ夏ａ　ひ１　Δナトリウム宜　Ｑα１０　０． １００　−１．９８　１２　−０．０５　８０．３００　−３．５１　１２　０ ．００　８ｉ、０００　−４．６０　１２　０．０６　８３．０００　−５．２ ５　１２　０．２２　８１０．０００　−７．４２　１２　０．３８　８３０． ０００　−７．９２　１２　０．７７　８１１　０．１００　−１．４９　１２ 　−０．０１　９０．３００　−２．２７　１２　０．０６　９１．０００　− ４．６４　１２　０．０７　９３．０００　−７．６４　１２　０．２８　９１ ０．０００　−１０．９３　１２　０．４６　９３０．０００　−１２．４２　 １２　０．８５　８１２　０．１００　−３．０８　５　０．２５　４０．３０ ０　−４．２２　５　０．５５　４１．０００　−８．７０　５　０．６６　４ ３．０００　−１２．４６　５　０．９１　４１０．０００　−１７．５４　５ 　１．１４　４３０．０００　−２４．９８　５　１．０９　４民ｌ」ｕユ ｉ４　０．１００　−０．６０　４　−０．０３　４０．３００　−８．１０　 ４　−０．１０　４１．０００　−７．０７　４　−０．１３　４３．０００　 −９．１３　４　０．０１　４１０．０００　−９．２０　４　０．ｉ４　４３ ０．０００　−９．６５　４　０．１８　４１５　０．１００　−０．２５　６ 　−０．２３　５０．３００　−３．７２　６　−０．２０　５１．０００　− ８．６０　６　０．１５　５３．０００　−１４．１７　６　０．７８　５１０ ．０００　−．１７．９５　６　０．９７　５３０．０００　−１８．９０　６ 　１．３８　５１７　０．１００　−０．４２　１１．　０．１９　４０．３０ ０　−１．２２　１１　０．２５　４１．０００　−２．４９　１１　０．５６ 　４３．０００　−４．７０　１１　０．６６　４１０．０００　−８．６３　 １１　０．６７　４３０．０００　−１５．８３　１１　０．９３　４轟ｊ」粒 ）ユ 夫族皿　１号１力ｎ止Ｌ　んＬＬ堕ａ　Ωへ　Ｎ土上辺盈−人木土１８　０．１ ００　１．２１　７　０．１７　５０．３００　−０．６３　７　０．Ｉ７　５ １．０００　−２．７６　７　０．１８　５３．０００　−４．５７　７　０． ２５　５１０．０００　−６．４６　７　０．４０　５３０．０００　−１１． １９　７　０．９０　５２０　０．１００　−１．３５　８　−０．２８　５０ ．３００　−４．８７　６　０．０１　５１．０００　−８．０３　６　−０． ０１　５３．０００　−１０．２０　６　０．２９　５１０．０００　−１５． ６７　６　０．６２　５３０．０００　−２２．２３　６　０．７４　５２６　 ０．１００　−１．２０　１３　０．０９　９０．３００　−０．７９　１３　 ０．４１　９１．０００　−０．６３　１３　０．５２　９３．０００　−１． ５５　１３　０．６０　９１０．０００　−３．５８　１３　０．５８　９３０ ．０００　−６．８３　１３　０．５８　９表」ユ籾）］ ３町Ｌ１禮【イタジー　反土１ふ１上Ｌ　メｈＢよｊ４エ、Ｘ］２ぢと）−Ωα 　Δナトリウム本　ひ１２７　０．１００　−２．４８　１０　−０．０３　９ ０．３００　−４．８５　１０　−０．０７　９１．０００　−９．２０　１０ 　０．０３　９３．０００　−１１．３２　１０　０．０６　９１０．０００　 −１５．７７　１０　０．２４　９３０．０００　−１８．５４　１０　０．４ ９　９３１　０．１００　−０．２８　６　０．０７　５０．３００　−１９３ 　６　０．３２　５１．０００　−３．５５　６　０．３７　５３．０００　− ３．４３　６　０．３８　５１０．０００　−４．０３　６　０．４６　５３０ ．０００　−７．１８　６　０．４９　５３２　０．１００　１．５２　８　− ０．０３　６０．３００　０．７９　８　−０．１１　６１．０００　−０．９ ０　８　−０．１２　６３．０００　−６．０６　８　０．３７　６１０．００ ０　−１５．１４　８　０゜７８　６３０．０００　−１８．６１　８　０．８ ９　６ム」」秋１］ ５町ＵジＬ　１只Ｌ２テ二」洞；３ムリ上１〆」（εΣＬ　メ）−上ＬユＪこ− ｐζ１つ＝　１　ノさ−：オーー辷ニー５Ｌ−と乙−２トー■@及 ３６　０．１００　０．２２　８　０．０７　４０．３００　−０．８２　８　 ０．０１　４１．０００　−１．５１　８　０．０２　４３．０００　−３．０ １　８　０．１５　４１０．０００　−４．２５　８　０．１９　４３０．００ ０　−６．５０　８　０．２７　４３７　０．１００　１．６６　８　０．０６ 　６０．３００　２．６Ｂ　８　０．１４　６１．０００　１．７０　８　０． １２　６３．０００　０．６５　８　０．０Ｂ　６１０．０００　−０．０４　 ７　０．３３　６３０．０００　−１．０４　８　０．２２　６３８　０．１０ ０　−２．０１　８　−０．０３　６０．３００　−２．１３　８　−０．１０ 　６１．０００　−２．１７　８　−０．０４　８３．０００　−４．８２　８ 　０．２１　６１０．０００　−６．０１　８　０．３５　６３０．０００　− ５．２８　８　０．４８　６人」ユ統）］ Ｋ宜匠　投与１力ｎ止ａ　主ＬＬΩ０１　成力Σ仄ユム車　Ｑα４０　０．１． ＯＯ−１，１１８−０，０１４０，３００−２，０３８０，１１４ １，０００−１，６７８−０，２８４ ３，０００−２，０９８−０，１８４ １０，０００−２，２４８−０，１４４３０，０００−２，８９８０，０１４ ４２０，１０００，３０１１−０，０４４０，３０００，７８１１０，２８４ １，００００，８６１１０，４０４ ３，００００，５１１１０，２６４ １０，０００−３，４７１１０，５８４３０，０００−８，６２１１０，８１４ ４３０，１００１，７０８−０，１２５０，３００１，６７８−０，１５５ １，０００１，３４８−０，１９５ ３，０００１，７９８０，１８５ １０，０００−２，８５８０，０４５ ３０，０００−３，５０８０，３０５ 表１１１９− 夏族匠１Ｌ［〃ハ蛙Ｊ」ヱ０１鴎加」盈互＊　１４４　０．１００　−０．３５ 　８　−０．０１　４０．３００　−２．５０　８　−０．３６　４１．０００ 　−６゜２４　８　−０．５１　４３．０００　−８．５４　８　０．８３　４ １０．０００　−９．４５　８　０．７２　４３０．０００　−１４．１０　８ 　０．６８　４４５　０．１００　−０．８９　８　０．０７　６０．３００　 −１．８０　８　０．００　６１．０００　−３．２６　８　０．１７　６３． ０００　−４．７０　８　０．２０　６１０．０００　−４．３１　８　０．１ ３　６３０．０００　−１２．１１　８　０．１８　６４６　０．１００　２． ３８　８　−０．０４　５０．３００　−０．８６　８　−０．１０　５１．０ ００　−２．８５　８　−０．０６　５３．０００　−４．３９　８　−０．０ ２　５１０．０００　−６．８９　８　０．１７　５３０．０００　−８．６１ 　８　０．３６　５轟旦」粒１ユ ４７　０．１００　−０．３５　８　０．０３　６０．３００　−１．６０　８ 　−０．１１　６１．０００　−３．９０　８　０．０５　６３．０００　−６ ．６６　８　０．３８　６１０．０００　−１５．０９　８　０．５８　６３０ ．０００　−２１．０８　８　０．７５　６５０　０．１００　−ｉ、９９　８ 　０．１４　５０．３００　−２．６４　８　０．０７　５１．０００　−５． ３８　８　−０．０３　５３．０００　−９．０１　８　０．３１　５１０．０ ００　−１３．９１　８　０．４４　５３０．０００　−３１．７１　７　０． １４　５＊＝ナトリウム排出量＝　ｌｏｇ（ｔ／ｃ）、但し、ｔ＝処理、Ｃ＝対 照寒ｍ目 ″の２、　肛）仝の′２、 虚血によって誘発された腎不全後の腎機能を回復さぜる実施例１１の化合物の能 力を以下の手順で試験した。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ！ｅｙラットをＩｎａ ｃｔｉｎで麻酔し、典型的な腎クリアランスの測定値を得るための外科的準備を 行なった。 外科的準備後に１時間の平衡期間を与えた０両方の腎臓動脈を完全に閉塞して左 右対称性虚血３誘発した。虚血の３０分後に、試験化合物を１０μｇ／ｋｇ１分 の投与量で２時間静脈注入した。別のグループの動物はベヒクル単独または八Ｎ Ｆ（１〜２８）〈ヒトへＮＦ）で処理した。 と八ＮＦ（１〜２８）の双方は短期的にも長期的にも虚血後の腎機能の回復に有 意な効果と示した。これは糸球体−過早の増加、血漿クレアチニン濃度の減少、 及び肉眼的解剖損傷の減少によって測定できる。これらの結果は、本発明化合物 が腎臓保護効果を有し急性腎不全における腎機能の回復に有用であることを証明 する。 青コし 永罫」り４過」」」ＬｉユＪＬＬ グループ　糸Ｊ差更走Ｌ（粒゛−立μｍ３＞　叶悲之−乙止」ａ−ベヒクル　０ ．１９±００４８ 化合物１１　０．３９±００７７ 八ＮＦ（１〜２８）　０．４０±００４　６Δｊ− 血」「夕」企７を二２　に対　る　果１％！ Ｌ　工　β−支　Σ ベヒクル（Ｎ＝８＞ Ｓ、Ｅ、　０．１１　０．４１　１．１９　０．９９　０．６２化合物１１（Ｎ ＝７） 平均　０．５２　２，３４　１，２４　０．９９　０．８４Ｓ、Ｅ、　０．０７ 　０．５８　０．７１　０．６０　０．４０ΔＮＦ（１〜２８）（Ｎ＝ｓ） 平均　０．３３　３，２９　２．７２　１．５１　１．３２Ｓ、Ｅ、　０．０８ 　０．６１　０．７７　０，７１　０．５１宍」［ 匹旦工」ＪＩ謔ｍ 化合物ｉｉ　ｉ、ｏ±０．１ ＡＮＦ（１〜２８）　１．７＋０．４ 本損傷の少ない順に０〜４の５段階で示す。 本発明を特定実施例に基づいて詳細に説明した。しかしながら、これらの実施例 は単なる代表例であり、本発明がこれらの実施例に必ずしも限定されないことは 理解されよう０例えば実施例では、本発明のペプチドを合成方法によって調製し ているが、これらのペプチドを酵素的方法及び組換えＤＮ八へ法によって調製す ることも可能である。請求の範囲に記載し、た本発明の範囲及び要旨を逸脱しな い種々の変更及び変形は当業者に明らかであろう。 国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１は水素、アセチル【配列があります】及びＳｅｒ−Ｓｅｒの中から選択され 、Ｒ２は硫黄含有基であり、 Ｒ３は疎水性アミノ酸またはジペプチドであり、Ｒ４はジペプチドスペーサーで あるか、または式Ｘ−Ｙのトリペプチドで、その際Ｘはジペプチドスペーサー、 Ｙは塩基性アミノ酸であり、 Ｒ５は疎水性アミノ酸であり、 Ｒ６はアミノ酸３個以下のペプチドであり、Ｒ７はＣｈａ、Ｐｈｅ、Ｃｈａ−Ａ ｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ ■Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｒｇ、Ａｒｇ及びＧｌｙ−Ａｌａの中か ら選択され、 Ｒ５は硫黄含有基である〕 の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、エステルもしくはアミド。
2. ２．Ｒ１が塩基性アミノ酸であり、Ｒ３はシクロアルキルを含む疎水性アミノ酸 であり、Ｒ６は酸性アミノ酸を含むアミノ酸３個以下のペプチドであることを特 徴とする請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素であり、Ｒ２はメルカプトプロピオン酸であり、Ｒ３はシクロア ルキルを含む疎水性アミノ酸であり、Ｒ６は酸性アミノ酸を含むアミノ酸３個以 下のペプチドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
4. ４． 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 及び【配列があります】 の中から選択された化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、エステルもしく はアミド。
5. ５．請求項１に記載の化合物を治療に有効な量だけ、薬剤学的に許容可能なキャ リヤまたは稀釈剤と共に含有する医薬組成物。