JPH04500366A - α粒子放出を使用する放射免疫療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 α粒子放出を使用する放射免疫療法 本発明は一般には放射性核種を使用する免疫療法に係る。

より詳細には、本発明はα粒子（ヘリウム原子核）を放出する放射性核種を使用 する免疫療法に係る。

α粒子を放出する放射性核種は、放射免疫療法に有利な多数の物理的特徴を有す る。

５〜８ＭｅＶのエネルギーを有するα粒子の粒径は約４０〜８０μｍであり、そ の効力は崩壊している原子から粒径の数倍の範囲に制限される。

しかしながら、この範囲でα粒子の細胞毒性は極めて強い。これは線エネルギー 付与が高＜　（１００ｋｅ’／／１１ｉ）且つ粒子の電荷が高いためであると思 われる。１００〜２００ｃＧｙの線量でα線の毒性はγ線又はβ線の５〜１００ 倍であり得る。

本発明は更に、α粒子を放出する放射性核種、キレート剤及び腫瘍特異抗体を含 む放射免疫複合体に係る。

このような放射免疫複合体はＭａｃｋｌｉｓ他（Ｓｃｉｅｎｃｅ　ｖｏｌ。

２４０　ｐ　１０２４−１０２６．１９８８）に開示されており、この文献によ ると、周知のキレート剤ＤＴＰ＾（ジエチレントリアミン五酢酸）の誘導体であ るＤＴＰ＾環状無水物によりモノクローナル抗体に結合した２１２ビスマス同位 体分使用している。

この文献に記載されているモノクローナル抗体は健常及び悪性マウスＴ細胞の両 方の表面に存在するマウス抗原Ｔｈｙ１．２に対して特異的である。

ビスマス同位体は米国特許第４４５４１０６号にも放射免疫療法の目的で記載さ れている。

免疫療法用として言及されている別のα粒子放出同位体は２１１アスタチン（Ｂ ｌｏｏｉ＋ｅｒ他、５ｃｉｅｎｃｅ　ｖｏｌ、　２１２　ｐ３４０−３４１゜１ ９８１）である。

２１２ビスマスは６０．５５分の物理的半減期を有しており、２■アスクチンは ７時間をやや上回る物理的半減期を有する。

ビスマスのように物理的半減期が短い場合は、同位体を放射線源から非常に迅速 に抽出し、非常に迅速にキレート化（金属が結合している場合はその金属の除去 を含む）し、抽出後すぐに投与しなければならない、同位体を獲得してから投与 するまでに１時間の遅れがあると、線量は所期の線量のたった半分になってしま う。

したがって、患者のすぐ近くで放射性ビスマスな入手できることが必要である。

′１２ビスマスについて既述されている放射線源は２２８タリウム、″４ラジウ ム又は２’ｉＰｂである。前者２種の崩壊連鎖は２２０Ｒａ同位体を生成するが 、該同位体は希ガスであり、漏洩し易い。はとんどの病院はこのような危険のあ る放射線源を収容するようには設備されていない。２”Ｐｂは自明のように物理 的半減期が余りに短い（１０時間）ので、製造者は首尾よく販売することができ ない。

２目アスクチンは２１２ビスマスよりも長い物理的半減期を有する。この同位体 の放射線源を病院の外部に設けることは恐らく可能であろう、しかしながら、ア スクチンは所定の器官及び組織に蓄積するという周知の欠点も含めてヨードと非 常によく似た挙動を有するハロゲン原子である。特に２＋１アスクチン化合物は ｉｎ　ｖｉｖｏで不安定である（Ｉｎｋ、　Ｊ。

＾ｐｐ１．　Ｒａｄ、　ｌ５ｏｔｏｐ、　３２　ｐ、９１３１９８１）。

これらの欠点に加えて、上記同位体の放射線源はせいぜいマイクログラム単位で しか入手できないため、このような同位体を十分量取得する点にも問題がある。

本発明は上記従来の問題を克服する放射性核種を含む新規放射免疫複合体を提供 する。

人体の放射免疫療法分野に生じる別の問題は、適切な抗体の入手可能性である。

従来教示されているマウス抗腫瘍抗体は、特に数回投与後に患者に免疫反応と生 じる。場合によってはこれらの抗体のフラグメントですらこの応答を生じること がある。

この問題の解決方法はヒトモノクローナル抗体の使用であるが、ヒトモノクロー ナル抗体は容易に入手すること力（できない。

ヒトモノクローナル抗体を獲得する適切な方法はヨー口・ンパ特許出願第０１５ １０３０号に開示されている。しかしながら、この方法は主にＩｇＭ−抗体を形 成する傾向がある。

ＩＢＭ−抗体に伴う問題は、抗体が体内でその抗原の位置する部位（腫瘍）に到 達するのにかなり時間がかかると１）う点である。これは１日〜数日を要する。

したがって、上述のような一般に使用されているα放出体は作用部位に到達する 時には大部分が崩壊してしまっている。

本発明は２２５アクチニウム又はその放射性娘核種と、ゆっくりと局在するヒト 又は人体適応性抗体との複合体に係る。

ゆっくりと局在する抗体なる用語は、抗体のゆっくりと局在するフラグメント、 又はキャリヤーに結合することによりゆっくり局在するようにしたフラグメント も包含する。

その他には、適切なα放出体として２２５アクチニウムが教示されている（Ｍｏ ｎｏｃｌｏｎａｌ＾ｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、；Ｐｒｏｃｅｅｄ ｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｊｏｈｎ　Ｊａｃｏｂ　Ａｂｅｌ　Ｓ）＋ｍｐｏｓｉ ｕ＋＊　ｆｏｒＤｒｕｇ　Ｄｅｖ、、１９８２．ｐａｇｅ　１５９−１７１）。

この文献の著者が有利であるとしているα放出体は２２４１（ａである。

この文献はマウス−１ｇＧモノクローナル抗体又はそのフラグメントに係り、該 抗体はヒトＩＢＭ−抗体よりも迅速に局在するが、免疫応答を生じる。

更に、著者はα放出体を治療には試用せず、単に１２ＳＪ−ＩｇＧ複合体をモデ ル系で試用したに過ぎない。

＋２５１との複合体はその実験において未標識抗体よりも改良された結果を生じ なかった。

後になって著者の関心は約３日間の半減期を有する２２４Ｒａから更に短い半減 期を有する２＋ｚＢ；に移っている。

１２％アクチニウムを選択すると、放射性核種は約１０日間の適切な物理的半減 期を有する。

これはヒトＩＢＭ−抗体の局在時間に非常によく適合する。

更に、増殖型原子炉の未使用燃料源として豊富に備蓄されている２コ３ウランで 実際に無尽蔵の放射線源が入手可能である。

２°ウランから中間放射線源（物理的半減期７３４０年）として使用する二とが 可能な”’ｌ−リウムを抽出することができる。更に、以下に示す２２５アクチ ニウムの崩壊連鎖は多量のＸ線分発生したりハロゲシ原子又は希ガス同位体を生 成することなくα粒子ご）放出？介する４回の崩壊？まむ。

このカスフードは、腫瘍細胞に対する細胞毒性効果３著しく増加し得る。

しかしながら、最初の崩壊後、残りの同位体は腫瘍から外に〈又はその点ては腫 瘍中に）推進され得る。この結果、腫瘍から離れた場所でα粒子が放出される。

２２１Ｆ、及び２１？＾を及び２１３ｐｏの物理的半減期はこれらの同位体が遠 くにそれるには短か過ぎるが、＝＋：＋Ｂ；は同位体の移動を生じ得るような物 理的半減期と有する。

したがって本発明は更に、２２５アクチニウム又はその娘１’ＸＪｌノ１３と、 １種以上グ）スカベンジャーと含含む放射免疫複合体を含む医薬組成物？提供す る。

スカベンジャーは通常、遊走同位体に結合し得る遊離キレート剤である。そうす ることにより、スカベンジャーは同位体が器官又は組織に侵入するのを妨げ、同 位体が排泄される速度？改良する。

アクチニウム又はビスマスに結合するために使用されるキレート剤及びスカベン ジャーとして使用される物質はＤＴＰΔもしくはその誘導体、ＰＬＥＤもしくは その誘導体、ＥＤＴ＾もしくはその誘導体、又はクラウンエーテルもしくはその 誘導体等のような通常のキト−１・剤であり得る。

スカベンジャーとし２てはＥＤＴ＾、２，３−ジメルカプトコハク酸及びペニシ ラミンが好適である。

図式１ ％式％ ２２５アクチニウムを使用する別の利点は、２２５アクチニウムを２２７アクチ ニウムに置換することにより特異的抗体とキレート剤との適合性を容易に試験で きるという点である。

２２７アクチニウムは比較的長い物理的半減期な有する市販のβ放出体であり、 化学的見地からみて２２５アクチニウムと項似の挙動を有する。

本発明の放射免疫複合体に使用される抗体の腫瘍特異性は当然のことながら非常 に重要なパラメーターである。腫瘍細胞の表面に結合する抗体を使用すると最良 の結果が得られる。α粒子の動的エネルギー及び同位体の反跳エネル・ギーは外 部から細胞毒性効果を及ぼすに十分高いので、インターナリゼーションは不要で ある。

適切な抗体はヨーロッパ特許出願第０１５１０３０号に開示されている方法によ り得られるような抗体である。

さ程多くの副作用を生じることなく２２５アクチニウムを有効に使用することが 可能な線量範囲は、所期の治療用途の種類に強く依存する０本発明の所期用途は 主に（微小転移を攻撃するため手術直後の）アジュバント治療及び局在腫瘍の治 療である。

以下の実験の項で本発明をより詳細に説明する。

え１ １ａ、１又址王九厘１　′ト１ウムー２３２か　−　たラーン−２３３か　のト １ウムー２９９の　。

この実習は主に５０年代に世界各地で行われ、熱動力炉の核分裂付利用としてウ ラン−２３３の備蓄をもたらした。

この開発の遂行は大部分が少なくとも当分の間中上された。何年かの開にかなり の量のトリウム−２２９がα崩壊を介してウラン−２３３から転換し、したがっ て、備蓄から単離することができる。抽出及び精製化学は十分に知られており、 詳述するには及ばない。

今後数千年間癌治療市場で利用するに余りある量のトリウム−２２９が世界中で この経路から入手可能である。

この経路から得られるトリウム−２９９は放射能崩壊半減期が約８０００年であ るため、＾ｃ−２５５を連続的又は断続的に抽出することが可能な「カラ（ｃｏ ｗ）　Ｊの放射線源材料として役立つ。この手段により３０年齢の約１０ｋｇの ウラン−２３３からＩｇのトリウム−２２９を回収することができる。

１ｂ、トリウム−２２９を得る別の手段としては、高速熱動力炉で約３年間ラジ ウム−２２６を照射する。この経路により１ｆＩのトリウム−２２９を得るため には約２０ｇのラジウム−２２６が必要である。

ウランからトリウム、又はラジウムからトリウム等を分離及び精製できるように するために１９６０年代及び１９７０年代の間に多くの化学的方法が開発された 。

非常に多くの詳細な報告が入手可能である。（多くの文献のうちで）主要なもの を以下に挙げる。

１、　Ｂｒａｎｄｓｓｔｅｔｚ、　５ｏｖｉｅｔ　Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ、　５． ６６０　（１９６３）。

−Ｇｍｅｌｉｎ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｉｎｏｒｇ、ＣｈｅＩＩｌ、Ｕ、Ｖ ｏｌ、Ｄ４（１９８３）。

ａｎｄ　Ｕ、Ｖｏｌ、Ｄ３　（１９８２）。

−Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ａｃｔｉｎｉｄｅ／Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ　 ５ｅｐａｒａｔｉｏｎｓ。

Ｈｏｎｏｌｕｌｕ　１９８４　（Ｅ−ｄ、（：、Ｒ，Ｃｈａｐｐｉｎ、Ｗｏｒｌ ｄ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。

−＾、Ｔ、Ｋａｎｄｉｌ、Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ、＾ｅｔａ　２６，６３　＜１９ ７９）。

２、＾。−２２５のＪ゛「　ウ　ての　１　ムー２２９の　。

トリウム−２２９及び崩壊産物からの＾ｃ４２５の連続又はバッチ式分離は周知 の簡単な抽出方法である１周知の抽出媒質／溶媒はＴＴ＾、ＴＢＰ、ＨＤＥＨＥ 及びチオシアン化ナトリウムであり、共存溶媒としてＣＣＬを併用してもよいし 、また、しなくてもよい。

これらの方法及びその他の種々の方法は６０年代及び７０年代の文献に詳細に記 載されている。

純抽出収率を１００％と仮定するなら、１ｇのトリウム−２２９から年間１００ 目の＾Ｃ−２５５を製造することができる。これは５Ｃｉ／年の八ｃ−２２５の α放射能に等価である。

文献（膨大な資料の抜粋）ニ ーＰ、Ｃ，５ｔｅｖｅｎｓｏｎ：”Ｔｈｅ　Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ ｆ　ｔｈｅ　ＲａｒｅＥａｒｔｈｓ、　Ｓｃ、　Ｙ　ａｎｄ　Ａｃ、　（ＵＳ　 Ｒｅｐｏｒｔ　ＮＡＳ−ＮＳ　３０２０　（１９６１））。

−Ｎ、’ｔ４．　Ｋ１ｎ１ｅｙ：　Ｐｒｏｇｒ、　Ｎｕｃｌ、　Ｅｎｅｒｇｙ、 　Ｓｅｒ、　’ｆｌ　８．８９（１９６７）。

−Ｐ、Ｍ、Ｅａｇｌｅ：　Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈ ｅ　ＡｃｔｉｎｉｕｍＳｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｊｅｃｔ、　ＵＳ−Ｒｅｐ ｏｒｔ　ＭＬＭ−４５４（１９５０）。

−Ｈ＾ｌ１ｉｓｏｎ、Ｎｕｅｌｅｏｎｉｃｓ　１２．　３２　（１９５４）。

−Ｊ、Ｔｏｕｓｓｅｔ　Ｔｈｅｓｉｓ、Ｆｒｅｎｃｈ　Ｒｅｐｏｒｔ　ＮＰ−１ ３３６７（１９６１）。

−＾８Ｍ、Ｐｏ５ｈａｕｓｅｎ、Ｊ、Ｉｎｏｒｇ、Ｎｕｃｌ、Ｃｈｅｗ、１６， ３２３　（１９６１）。

−Ｒ，＾、　Ｄａｙ、Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７２．５６６２　（ １９５０）。

３、　Ｍｅ臘１のα　の　・　・、′の　−０腫瘍細胞集団の放射線感受性はし ばしばＤｏ、即ち対数生存曲線の線形部分の逆勾配により表される。α粒子の対 数生存曲線及び放射線生物感受性の値が既知である（即ちＤｏが既知である）な ら、ｍ胞集団を任意の細胞生存レベルに減少させるために必要な線量は式： ％式％（） （式中、Ｓは生存細胞のフラクションである）から計算することができる（Ｈｕ ｍ＋＊　ａｎｄ　Ｃｏｂｂ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｎｕｅｌ、　Ｍｅｄ、、　３１−１ ゜７５　（１９９０））。α粒子源物質は腫瘍物質中に均等に分布していると仮 定する。α粒子の典型的なり０値は５０〜１００ｒｉｄである。Ｄｏ＝７５ｒａ ｄとして３５０ｒａｄの吸収線量で生存する腫瘍細胞の推定フラクションは０． ０１又は１％である。

上記式から誘導される下記の表は、一般にα線量の場合に考えられるようにＤｏ 　＝　７５ｒａｄと仮定し、種々の放射線量の関数として腫瘍側ＩＩＩ（又はそ の点では等しい感受性を有する任！の生物細胞）の生存比を与えるものである。

７００ｒａｄは０．０１％の生存比を与える。

５００ｒａｄは０．１％　ｎ ３５０ｒａｄは１％７７ １５ｒａｄは８２％ｌ１ １０ｒａｄは８８％ＪＪ ５ｒａｄは９３％　ｎ １．５ｒａｃｌは９８％　〃 ＾ｃ−２２５が腫瘍塊に均質に分布しており、腫瘍寸法が生物細胞材料へのα線 の平均浸透範囲に比較して大きく（最大的７５１１１）、細胞組織への放射性崩 壊反跳核の特性浸透範囲が約１０００人であると仮定し、更に比較的短期間に＾ ｅ−２２５崩壊連鎖を介して４回α粒子が放出されることを考慮するならば、全 α崩壊相関エネルギーは腫瘍塊の内側に消散されると予想される。したがって、 腫瘍１ｇ当たり１１１Ｃｉの＾ｃ−２２５及びその娘核種は腫瘍物質に７５０ｒ ａｄのエネルギー線量を供給し、腫瘍細胞の死滅比は９９．９９％に達すると計 算することができる。

上記の予想がどの程度まで正しいかはＭ瘍の寸法に依存し、腫瘍が大きければ大 きいほどアクチニウムが崩壊以前に腫瘍全体に均質に分布される可能性は小さく 、腫瘍が小さければ小さいほど崩壊エネルギーが腫瘍細胞に十分に吸収されない 可能性は大きい。例えば、単細胞腫瘍の表面のアクチニウム原子の場合、発生さ れて腫瘍細胞に吸収される崩壊エネルギーの合計量は１ｆ１当たり約２５０ｒａ ｄ／ｐＣｉに過ぎない。薬理学では常に、体組織全般に比較して治療の有効性に 適切な位置に十分な活性物質を供給しようとする挑戦は「治療範囲」の寸法又は 程度の鍵であるが、α放射免疫療法の場合も例外ではない。ヒトモノクローナル 抗体に結合したα放出＾ｃ−２２５同位体の場合、治療範囲は専ら抗体の種類及 び特性により決定され、即ち他の人体組織に対する親和性に比較して予定された 腫瘍細胞表面抗原に対する相対親和性、及び他の体組織による抗体の平均保持時 間に比較した抗体−抗原結合の相対持続時間により決定される。

４、　に・　るヒトモノ　ローナル び　１アーンス　−一 文献：　Ｎ、Ｇ、　Ｈａｎｎａ、　Ｊｒ、　ＰｈＤ、　ｅｔ　ｉｆ：　”Ｄｅｖ ｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ＾ｐｐｉｃａｔｉｏｎ　ｏｒ　Ｈｕｍａｎ　Ｍｏｎｏ ｅｌｏｎａｌ　＾ｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”、ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓ　ａｎｄ 　ｆｕｔｕｒｅ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｉｍｓｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔ ｅｓ　−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｒ　Ｍｉａｍｉ　−５ｃｈｏｏｌ　ｏｆ　） ４ｅｄｉｃｉｎ、ｃｏｎｔｉｎｕｉｒ＋Ｈｅｄｕｃａｔｉｏｎ　５ｅｒｉｅｓ、 Ｆｅｂｒｕａｒｙ　１５−１６．１９９０゜Ｏｒｇａｎｏｎ　Ｔｅｋｎｉｃａ　 Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、　ＭＤ　２０８５０のＢｉｏｔ ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅは、ヒト結腸癌細 胞（ｍ脂質及び細胞表面決定基）に対して特異的親和性を有するｒｇＭ型のヒト モノクローナル抗体を開発した。２８＾３２及び１６８８と呼称されるこれらの 抗体をヨード−１３１（５＋ｅＣｉ／ａｕｇ）で標識し、転移結腸直腸癌患者に 経静脈投与した。抗体は人２単位で繰り返し安定的に増殖することができ、患者 に繰り返し投与した処５非免疫原性であることが判明した。

これらの抗体の薬物動態特性に関する放射能イメージングによる分析が本発明に 関連する。日７愚者登走奎すると、経静脈投与から５〜７日後に検出された。イ メージジグした結節の平均保持時間は１７日間であった。

、＝ｆ′Ｌらの分析の重要な結論は、腫瘍組織中の複合化抗体の保持時間が他の 体組織中の平均保持時間の少なくとも３倍であるということである。

更に、数人の結腸癌患者で手術前薬物動態調査を行い、ヒト阿へｂ　１６．８８ について腫瘍対健寓結腸比を得た。その結果、腫瘍対健常組ｔｉ＆搭取比く肝臓 転移）は１ｏ：１以下であった。

Ｒ，Ｐ、　ＭｃＣａｂｅ他（ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　４８．４３４８ −４３５３．　Ａｕｇｕｓｔｌ、　１９８８）は、結腸直腸癌保有ヌードマウス でヨード−１２５標識抗体を使用して同様の結果と得た。

つまり、このような抗体を使用すると、患者の腫瘍結腸直腸細胞に付与されるα 線量をこのような患者の体組織全般に付与される線量の約２５倍以上にすること ができる。換言するならば、体組織全体に約１５ｒａｄ／ｙを投与することによ り、腫瘍組織１ｇ当たり３５０ｒａｄを越える＾ｃ−２２５誘導ａ　−ｒａｄエ ネルギーを投与することができる。これは、腫瘍細胞の９９％と死滅させるＡＣ 標識モノクローナル抗体投与が非腫瘍組繊細胞の１８％しが死滅させないことを 意味する。

これに基づくと共に、１μＣｉのΔｃ−２２５が生物組！１ｌｆＩに７５０ｒａ ｄの放射線エネルギーを付与することな想起するならば、１．５ｍＣ１の＾ｃ− ２２５複合体の手術後投与により５体重７５五ρの患者のこのような「治療範囲 」に達することができる。これは約３０ｎＨのアクチニウム−２２５の「治療線 量」に対応する。換言するならば、１００ｇのトリウム−２２９を含有する「カ ラ」から約３０％の全体効率で連続的に抽出することが可能なΔｃ−２２５を年 間３濁２の割合で使用するとして、このような治療線Ｉて゛年間１０００００人 の患者と治療することができる９抗体の選択性をこの例で与えられる数字よりも 改良するならば、その改良に伴い、トリウム−２２９「カラ」の寸法要件を直接 減じることができる。

ｍ↓工 （４−イソチオシアナトベンジル）−ＤＴＰＡ２．５ｚｇ／ｚ／とＰＢＳ＜０． ０６６Ｍリン酸塩、７０．１３Ｍ　ＮａＣｌ　ｐＨ＝７．２〜７．４＞に溶解さ せ、この溶液ｘｏｕｚをモノクローナル抗体のＰＢＳ溶液（１ｚｙ＃＋４）に加 えた。混合物を２時間室温で撹拌した。　ＰＢＳ中でＳｅｐｈａｄｅｘＧ５０（ ２５ｃｍＸ　０．５ｃｍ）でサイズ排除こ過により遊離キレート剤を除去した。

キレート剤−抗体複合体を４°Ｃ″ｒＰＢｓ中に０．５Ｈ／ｍｌの濃度で貯蔵し た。

天上」ユ上 ２；すＣ発生器（１００ｕＣｉ）から溶出する２２５＾Ｃの体積を５０９１に減 らし、ｐＨをリン酸二水素ナトリウム溶液（０，１Ｍ）で５に調整した。形成さ れた溶液を（ベンジル）ＤＴＰＡと結合した抗体２５０■と共に０．５ｘｌＰＢ Ｓ中で１５分間直接インキュベートした。

ＤＴＰＡ（ＩＩＦＩＦ）をＰＢＳＩＯ−に溶解させた溶液を加え、混合物を更に ５分間インキュベートした。混合物を５ｅｐｈａｄｅｘ　［；５０（ＩＯＸ２ｃ ｍ）でサイズ排除クロマトグラフィーにかけ、空隙体積（収率８０％）から番５ ΔＣ−ベンジルーＤＴＰへ−モツクローナル抗体を得な。

天川」」− カラかち得た２２″′八ｅ（１００ｕＣｉ）の（）ＩＣＩ）溶液を穏やかな窒素 流下で蒸発乾固させた。これをＰＢＳＭ衝液１０ｏ１Ｊ７！に溶解させた。ベン ジルＤＴＰＡ　（２ｍ２／ｘｉ’）に結合した抗体（１６，８８＞をこの溶液５ ００μｌに加え、室温で１０分間インキュベーション後、ＰＢＳを溶離剤として 使用して混合物を５ｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＰＤ１０カラムでクロマトグラ フィーにがけな、高分子量フラクションを集め、くそのまま）又はＢＳ八で予処 理したＣｅｎｔｒｉｃｏｎ（登録商標）で遠心分離により濃縮後使用した。

国際調査報告　。ｒＴ／。Ｄ　ｅ−、＃ｎｎＣっ。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．α粒子を放出する放射性核種と、キレート剤と、腫瘍特異性抗体とを含む放 射免疫複合体であって、放射性核種が２２５アクチニウム同位体又はその娘核種 の１種であり、抗体がゆっくりと局在する抗体であることを特徴とする放射免疫 複合体。
2. ２．抗体がＩｇＭ−抗体であることを特徴とする請求項１に記載の放射免疫複合 体。
3. ３．抗体がヒト又は人体適応化抗体であることを特徴とする請求項１又は２に記 載の放射免疫複合体。
4. ４．抗体がモノクローナル抗体１６．８８であることを特徴とする請求項３に記 載の放射免疫複合体。
5. ５．抗体がモノクローナル抗体２８Ａ３２であることを特徴とする請求項３に記 載の放射免疫複合体。
6. ６．請求項１から５のいずれか一項に記載の放射免疫複合体を含む医薬組成物。
7. ７．１種以上のスカベンジャーを含有することを特徴とする請求項６に記載の医 薬組成物。