JPH089553B2 - α粒子放出を使用する放射免疫療法 - Google Patents
α粒子放出を使用する放射免疫療法Info
- Publication number
- JPH089553B2 JPH089553B2 JP2509181A JP50918190A JPH089553B2 JP H089553 B2 JPH089553 B2 JP H089553B2 JP 2509181 A JP2509181 A JP 2509181A JP 50918190 A JP50918190 A JP 50918190A JP H089553 B2 JPH089553 B2 JP H089553B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- tumor
- radioimmunoconjugate
- actinium
- thorium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般には放射性核種を使用する免疫療法に係
る。より詳細には、本発明はα粒子（ヘリウム原子核）
を放出する放射性核種を使用する免疫療法に係る。
る。より詳細には、本発明はα粒子（ヘリウム原子核）
を放出する放射性核種を使用する免疫療法に係る。
α粒子を放出する放射性核種は、放射免疫療法に有利
な多数の物理的特徴を有する。
な多数の物理的特徴を有する。
５〜8MeVのエネルギーを有するα粒子の粒形は約40〜
80μｍであり、その効力は崩壊している原子から粒径の
数倍の範囲に制限される。
80μｍであり、その効力は崩壊している原子から粒径の
数倍の範囲に制限される。
しかしながら、この範囲でα粒子の細胞毒性は極めて
強い。これは線エネルギー付与が高く（100keV/μｍ）
且つ粒子の電化が高いためであると思われる。100〜200
cGyの線量でα線の毒性はγ線又はβ線の５〜100倍であ
り得る。
強い。これは線エネルギー付与が高く（100keV/μｍ）
且つ粒子の電化が高いためであると思われる。100〜200
cGyの線量でα線の毒性はγ線又はβ線の５〜100倍であ
り得る。
本発明は更に、α粒子に放出する放射性核種、キレー
ト剤及び腫瘍特異抗体を含む放射免疫複合体に係る。
ト剤及び腫瘍特異抗体を含む放射免疫複合体に係る。
このような放射免疫複合体はMacklis他（Science vo
l.240p1024−1026,1988）に開示されており、この、文
献によると、周知のキレート剤DTPA（ジエチレントリア
ミン五酢酸）の誘導体であるDTPA環状無水物によりモノ
クローナル抗体に結合した212ビスマス同位体を使用し
ている。
l.240p1024−1026,1988）に開示されており、この、文
献によると、周知のキレート剤DTPA（ジエチレントリア
ミン五酢酸）の誘導体であるDTPA環状無水物によりモノ
クローナル抗体に結合した212ビスマス同位体を使用し
ている。
この文献に記載されているモノクローナル抗体は健常
及び悪性マウスＴ細胞の両方の表面に存在するマウス抗
原Thy1.2に対して特異的である。
及び悪性マウスＴ細胞の両方の表面に存在するマウス抗
原Thy1.2に対して特異的である。
ビスマス同位体は米国特許第4454106号にも放射免疫
療法の目的で記載されている。
療法の目的で記載されている。
免疫療法用として言及されている別のα粒子放出同位
体は211アスチタン（Bloomer他、Science vol.212p340
−341,1981）である。
体は211アスチタン（Bloomer他、Science vol.212p340
−341,1981）である。
212ビスマスは60.55分の物理的半減期を有しており、
211アスタチンは７時間をやや上回る物理的半減期を有
する。
211アスタチンは７時間をやや上回る物理的半減期を有
する。
ビスマスのように物理的半減期が短い場合は、同位体
を放射線源から非常に迅速に抽出し、非常に迅速にキレ
ート化（金属が結合している場合はその金属の除去を含
む）し、抽出後すぐに投与しなければならない。同位体
を獲得してから投与するまでに１時間の遅れがあると、
線量は初期の線量のたった半分になってしまう。
を放射線源から非常に迅速に抽出し、非常に迅速にキレ
ート化（金属が結合している場合はその金属の除去を含
む）し、抽出後すぐに投与しなければならない。同位体
を獲得してから投与するまでに１時間の遅れがあると、
線量は初期の線量のたった半分になってしまう。
したがって、患者のすぐ近くで放射性ビスマスを入手
できることが必要である。212ビスマスについて記述さ
れている放射線源は228タリウム、224ラジウム又は212P
bである。前者２種の崩壊連鎖は220Rn同位体を生成する
が、該同位体は希ガスであり、漏洩し易い。ほとんどの
病院はのような危険のある放射線源を収容するようには
設備されていない。212Pbは自明のように物理的半減期
が余りに短い（10時間）ので、製造者は首尾よく販売す
ることができない。
できることが必要である。212ビスマスについて記述さ
れている放射線源は228タリウム、224ラジウム又は212P
bである。前者２種の崩壊連鎖は220Rn同位体を生成する
が、該同位体は希ガスであり、漏洩し易い。ほとんどの
病院はのような危険のある放射線源を収容するようには
設備されていない。212Pbは自明のように物理的半減期
が余りに短い（10時間）ので、製造者は首尾よく販売す
ることができない。
211アスタチンは212ビスマスよりも長い物理的半減期
を有する。この同位体の放射線源を病院の外部に設ける
ことは恐らく可能であろう。しかしながら、アスタチン
は所定の器官及び組織に蓄積するという周知の欠点も含
めてヨードと非常によく似た挙動を有するハロゲン原子
である。特に211アスタチン化合物はin vivoで不安定で
ある（Int.J.Appl.Rad.Isotop.32p.913 1981）。
を有する。この同位体の放射線源を病院の外部に設ける
ことは恐らく可能であろう。しかしながら、アスタチン
は所定の器官及び組織に蓄積するという周知の欠点も含
めてヨードと非常によく似た挙動を有するハロゲン原子
である。特に211アスタチン化合物はin vivoで不安定で
ある（Int.J.Appl.Rad.Isotop.32p.913 1981）。
これらの欠点に加えて、上記同位体の放射線源はせい
ぜいマイクログラム単位でしか入手できないため、この
ような同位体を十分量取得する点にも問題がある。
ぜいマイクログラム単位でしか入手できないため、この
ような同位体を十分量取得する点にも問題がある。
本発明は上記従来の問題を克服する放射性核種を含む
新規放射免疫複合体を提供する。
新規放射免疫複合体を提供する。
人体の放射免疫療法分野にい生じる別の問題は、適切
な抗体の入手可能性である。従来教示されているマウス
抗腫瘍抗体は、特に数回投与後に患者に免疫反応を生じ
る。場合によってはこれらの抗体のフラグメントですら
この応答を生じることがある。
な抗体の入手可能性である。従来教示されているマウス
抗腫瘍抗体は、特に数回投与後に患者に免疫反応を生じ
る。場合によってはこれらの抗体のフラグメントですら
この応答を生じることがある。
この問題の解決方法はヒトモノクローナル抗体の使用
であるが、ヒトモノクローナル抗体は容易に入手するこ
とができない。
であるが、ヒトモノクローナル抗体は容易に入手するこ
とができない。
ヒトモクローナル抗体を獲得する適切な方法はヨーロ
ッパ特許出願第0151030号に開示されている。しかしな
がら、この方法は主に1gM−抗体を形成する傾向があ
る。
ッパ特許出願第0151030号に開示されている。しかしな
がら、この方法は主に1gM−抗体を形成する傾向があ
る。
IgM−抗体に伴う問題は、抗体が体内でその抗原を位
置する部位（腫瘍）に到達するのにかなり時間がかかる
という点である。これは１日〜数日を要する。
置する部位（腫瘍）に到達するのにかなり時間がかかる
という点である。これは１日〜数日を要する。
したがって、上述のような一般に使用されているα放
出体は作用部位に到達する時には大部分が崩壊してしま
っている。
出体は作用部位に到達する時には大部分が崩壊してしま
っている。
本発明は225アクチニウム又はその放射性娘核種と、
ゆっくりと局在するヒト又は人体適応性抗体との複合体
に係る。
ゆっくりと局在するヒト又は人体適応性抗体との複合体
に係る。
ゆっくりと局在する抗体なる用語は、抗体のゆっくり
と局在するフラグメント、又はキャリヤーに結合するこ
とによりゆっくり局在するようにしたフラグメントも包
含する。
と局在するフラグメント、又はキャリヤーに結合するこ
とによりゆっくり局在するようにしたフラグメントも包
含する。
その他には、適切なα放出体として225アクチニウム
が教示されている（Monoclonal Antibodies Drug Dev.;
Proceedings of the John Jacob Abel Symposium for D
rug Dev.,1982,page 159−171）。
が教示されている（Monoclonal Antibodies Drug Dev.;
Proceedings of the John Jacob Abel Symposium for D
rug Dev.,1982,page 159−171）。
この文献の著者が有利であるとしているα放出体は
224Raである。
224Raである。
この文献はマウス−IgGモノクローナル抗体又はその
フラグメントに係り、該抗体はヒトIgM−抗体よりも迅
速に局在するが、免疫応答を生じる。
フラグメントに係り、該抗体はヒトIgM−抗体よりも迅
速に局在するが、免疫応答を生じる。
更に、著者はα放出体を治療には試用せず、単に125I
−IgG複合体をモデル系で試用したに過ぎない。
−IgG複合体をモデル系で試用したに過ぎない。
125Iとの複合体はその実験において未標識抗体よりも
改良された結果を生じなかった。
改良された結果を生じなかった。
後になって著者の関心は約３日間の半減期を有する
224Raから更に短い半減期を有する212Biに移っている。
224Raから更に短い半減期を有する212Biに移っている。
225アクチニウムを選択すると、放射性該種は約10日
間の適切な物理的半減期を有する。
間の適切な物理的半減期を有する。
これはヒトIgM−抗体の局在時間に非常によく適合す
る。
る。
更に、増殖型原子炉の未使用燃料源として豊富に備蓄
されている223ウランで実際に無尽蔵の放射線源が入手
可能である。
されている223ウランで実際に無尽蔵の放射線源が入手
可能である。
223ウランから中間放射線源（物理的半減期7340年）
として使用することが可能な223トリウムを抽出するこ
とができる。更に、以下に示す225アクチニウムの崩壊
連鎖は多量のＸ線を発生したりハロゲン原子又は希ガス
同位体を生成することなくα粒子の放出を介する４回の
崩壊を含む。
として使用することが可能な223トリウムを抽出するこ
とができる。更に、以下に示す225アクチニウムの崩壊
連鎖は多量のＸ線を発生したりハロゲン原子又は希ガス
同位体を生成することなくα粒子の放出を介する４回の
崩壊を含む。
このカスケードは、腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を
著しく増加し得る。
著しく増加し得る。
しかしながら、最初の崩壊後、残りの同位体は腫瘍か
ら外に（又はその点では腫瘍中に）推進され得る。この
結果、腫瘍から離れた場所でα粒子が放出される。221F
r及び217At及び213Po物理的半減期はこれらの同位体が
遠くにそれるには短か過ぎるか、213Biは同位体の移動
を生じ得るような物理的半減期を有する。
ら外に（又はその点では腫瘍中に）推進され得る。この
結果、腫瘍から離れた場所でα粒子が放出される。221F
r及び217At及び213Po物理的半減期はこれらの同位体が
遠くにそれるには短か過ぎるか、213Biは同位体の移動
を生じ得るような物理的半減期を有する。
したがって本発明は更に、225アクチニウム又はその
娘核種の１種と、１種以上のスカベンジャーとを含む放
射免疫複合体を含む医薬組成物を提供する。
娘核種の１種と、１種以上のスカベンジャーとを含む放
射免疫複合体を含む医薬組成物を提供する。
スカベンジャーは通常、遊走同位体に結合し得る遊離
キレート剤である。そうすることにより、スカベンジャ
ーは同位体が器官又は組織に侵入するのを妨げ、同位体
が排泄される速度を改良する。
キレート剤である。そうすることにより、スカベンジャ
ーは同位体が器官又は組織に侵入するのを妨げ、同位体
が排泄される速度を改良する。
アクチニウム又はビスアスに結合するために使用され
るキレート剤及びスカベンジャーとして使用される物質
はDTPAもしくはその誘導体、PLEDもしくはその誘導体、
EDTAもしくはその誘導体、又はクラウンエーテルもしく
はその誘導体等のような通常のキレート剤であり得る。
るキレート剤及びスカベンジャーとして使用される物質
はDTPAもしくはその誘導体、PLEDもしくはその誘導体、
EDTAもしくはその誘導体、又はクラウンエーテルもしく
はその誘導体等のような通常のキレート剤であり得る。
スカベンジャーとしてはEDTA、2,3−ジメルカプトコ
ハク酸及びペニシラミンが好適である。
ハク酸及びペニシラミンが好適である。
225アクチニウムを使用する別の利点は、225アクチニ
ウムを227アクチニウムに置換することにより特異的抗
体とキレート剤との適合性を容易に試験できるという点
である。
ウムを227アクチニウムに置換することにより特異的抗
体とキレート剤との適合性を容易に試験できるという点
である。
227アクチニウムは比較的長い物理的半減期を有する
市販のβ放出体であり、化学的見地からみて225アクチ
ニウムと類似の挙動を有する。
市販のβ放出体であり、化学的見地からみて225アクチ
ニウムと類似の挙動を有する。
本発明の放射免疫複合体に使用される抗体の腫瘍特異
性は当然のことながら非常に重要なパラメーターであ
る。腫瘍細胞の表面に結合する抗体を使用すると最良の
結果が得られる。α粒子の動的エネルギー及び同位体の
反跳エネルギーは外部から細胞毒性効果を及ぼすに十分
高いので、インターナリゼーションは不要である。
性は当然のことながら非常に重要なパラメーターであ
る。腫瘍細胞の表面に結合する抗体を使用すると最良の
結果が得られる。α粒子の動的エネルギー及び同位体の
反跳エネルギーは外部から細胞毒性効果を及ぼすに十分
高いので、インターナリゼーションは不要である。
適切な抗体はヨーロッパ特許出願第0151030号に開示
されている方法により得られるような抗体である。
されている方法により得られるような抗体である。
さ程多くの副作用を生じることなく225アクチニウム
を有効に使用することが可能な線量範囲は、所期の治療
用途の種類に強く依存する。本発明の所期用途は主に
（微小転移を攻撃するための手術直後の）アジュバント
治療及び局在腫瘍の治療である。
を有効に使用することが可能な線量範囲は、所期の治療
用途の種類に強く依存する。本発明の所期用途は主に
（微小転移を攻撃するための手術直後の）アジュバント
治療及び局在腫瘍の治療である。
以下の実験の項で本発明をより詳細に説明する。
実験 1a.熱又は熱外中性子動力炉でトリウム−232から転換し
たウラン−233からのトリウム229の抽出。
たウラン−233からのトリウム229の抽出。
この実習は主に50年代に世界各地で行われ、熱動力炉
の核分裂材料用としてウラン−233の備蓄をもたらし
た。
の核分裂材料用としてウラン−233の備蓄をもたらし
た。
この開発の遂行は大部分が少なくとも当分の間中止さ
れた。何年かの間にかなりの量のトリウム−299がα崩
壊を介してウラン−233から転換し、したがって、備蓄
から単離することができる。抽出及び精製化学は十分に
知られており、詳述するには及ばない。
れた。何年かの間にかなりの量のトリウム−299がα崩
壊を介してウラン−233から転換し、したがって、備蓄
から単離することができる。抽出及び精製化学は十分に
知られており、詳述するには及ばない。
今後数千年間癌治療市場で利用するに余りある量のト
リウム−229が世界中でこの経路から入手可能である。
リウム−229が世界中でこの経路から入手可能である。
この経路から得られるトリウム−229は放射能崩壊半
減期が約8000年であるため、Ac−255を連続的又は断続
的に抽出することが可能な「カウ（cow）」の放射線源
材料として役立つ。この手段により30年齢の約10kgのウ
ラン−233から1gのトリウム−229を回収することができ
る。
減期が約8000年であるため、Ac−255を連続的又は断続
的に抽出することが可能な「カウ（cow）」の放射線源
材料として役立つ。この手段により30年齢の約10kgのウ
ラン−233から1gのトリウム−229を回収することができ
る。
1b.トリウム−229を得る別の手段としては、高速熱動力
炉で約３年間ラジウム−226を照射する。この経路によ
り1gのトリウム−229を得るためには約20gのラジウム−
226が必要である。
炉で約３年間ラジウム−226を照射する。この経路によ
り1gのトリウム−229を得るためには約20gのラジウム−
226が必要である。
ウランからトリウム、又はラジウムからトリウム等を
分離及び精製できるようにするために1960年代及び1970
年代の間に多くの化学的方法が開発された。
分離及び精製できるようにするために1960年代及び1970
年代の間に多くの化学的方法が開発された。
非常に多くの詳細な報告が入手可能である。（多くの
文献のうちで）主要なものを以下に挙げる。
文献のうちで）主要なものを以下に挙げる。
−I.Brandsstetz,Soviet Radiochem.5,660（1963）． −Gmelin Handbook of Inorg.Chem.U,Vol.D4（1983）,a
nd U,Vol.D3（1982）． −Proceed of Actinide/Lanthanide Separations,Honol
ulu 1984（Ed.G.R.Chappin,World Scientific）． −A.T.Kandil,Radiochim.Acta 26,63（1979）． 2.Ac−225の製造用「カウ」としてのトリウム−229の使
用。
nd U,Vol.D3（1982）． −Proceed of Actinide/Lanthanide Separations,Honol
ulu 1984（Ed.G.R.Chappin,World Scientific）． −A.T.Kandil,Radiochim.Acta 26,63（1979）． 2.Ac−225の製造用「カウ」としてのトリウム−229の使
用。
トリウム−229及び崩壊産物からのAc−225の連続又は
バッチ式分離は周知の簡単な抽出方法である。周知の抽
出媒質／溶媒はTTA、TBP、HDEHE及びチオシアン化ナト
リウムであり、共存溶媒としてCCl4を併用してもよい
し、また、しなくてもよい。
バッチ式分離は周知の簡単な抽出方法である。周知の抽
出媒質／溶媒はTTA、TBP、HDEHE及びチオシアン化ナト
リウムであり、共存溶媒としてCCl4を併用してもよい
し、また、しなくてもよい。
これらの方法及びその他の種々の方法は60年代及び70
年代の文献に詳細に記載されている。
年代の文献に詳細に記載されている。
純抽出収率を100％と仮定するなら、1gのトリウム−2
29から年間100μｇのAC−255を製造することができる。
これは5Ci/年のAc−225のα放射能に等価である。
29から年間100μｇのAC−255を製造することができる。
これは5Ci/年のAc−225のα放射能に等価である。
文献（膨大な資料の抜粋）： −P.C.Stevenson:“The Radiochemistry of the Rare E
arths,Sc,Y and Ac,（US Report NAS−NS 3020（196
1））． −N.W.Kinley:Progr.Nucl.Energy,Ser.IX 8,89（196
7）． −P.M.Eagle:Preliminary Report of the Actinium Sep
aration Project,US−Report MLM−454（1950）． −M.Allison,Nucleonics 12,32（1954）． −J.Tousset Thesis,French Report NP−13367（196
1）． −A.M.Poshausen,J.Inorg.Nucl.Chem.16,323（1961）． −R.A.Day,J.Am.Chem.Soc.72,5662（1950）． 3.MeV範囲のα線の放射線療法の効力。
arths,Sc,Y and Ac,（US Report NAS−NS 3020（196
1））． −N.W.Kinley:Progr.Nucl.Energy,Ser.IX 8,89（196
7）． −P.M.Eagle:Preliminary Report of the Actinium Sep
aration Project,US−Report MLM−454（1950）． −M.Allison,Nucleonics 12,32（1954）． −J.Tousset Thesis,French Report NP−13367（196
1）． −A.M.Poshausen,J.Inorg.Nucl.Chem.16,323（1961）． −R.A.Day,J.Am.Chem.Soc.72,5662（1950）． 3.MeV範囲のα線の放射線療法の効力。
腫瘍細胞集団の放射線感受性はしばしばD0、即ち対数
生存曲線の線形部分の逆勾配により表される。α粒子の
対数生存曲線及び放射線生物感受性の値が既知である
（即ちD0が既知である）なら、細胞集団を任意の細胞生
存レベルに減少させるために必要な線量は式： Ｄ＝−（D0）（InS） （式中、Ｓは生存細胞のフラクションである）から計算
することができる（Humm and Cobb,J.of Nucl.Med.,31
−1,75（1990））。α粒子源物質は腫瘍物質中に均等に
分布していると仮定する。α粒子の典型的なD0値は50〜
100radである。D0＝75radとして350radの吸収線量で生
存する腫瘍細胞の推定フラクションは0.01又は１％であ
る。
生存曲線の線形部分の逆勾配により表される。α粒子の
対数生存曲線及び放射線生物感受性の値が既知である
（即ちD0が既知である）なら、細胞集団を任意の細胞生
存レベルに減少させるために必要な線量は式： Ｄ＝−（D0）（InS） （式中、Ｓは生存細胞のフラクションである）から計算
することができる（Humm and Cobb,J.of Nucl.Med.,31
−1,75（1990））。α粒子源物質は腫瘍物質中に均等に
分布していると仮定する。α粒子の典型的なD0値は50〜
100radである。D0＝75radとして350radの吸収線量で生
存する腫瘍細胞の推定フラクションは0.01又は１％であ
る。
上記式から誘導される下記の表は、一般にα線量の場
合に考えられるようにD0＝75radと仮定し、種々の放射
線量の関数として腫瘍細胞（又はその点では等しい感受
性を有する任意の生物細胞）の生存比を与えるものであ
る。
合に考えられるようにD0＝75radと仮定し、種々の放射
線量の関数として腫瘍細胞（又はその点では等しい感受
性を有する任意の生物細胞）の生存比を与えるものであ
る。
700radは0.01％の生存比を与える。
500radは0.1％の生存比を与える。
350radは１％の生存比を与える。
15radは82％の生存比を与える。
10radは88％の生存比を与える。
5radは93％の生存比を与える。
1.5radは98％の生存比を与える。
Ac−225が腫瘍塊に均質に分布しており、腫瘍寸法が
生物細胞材料へのα線の平均浸透範囲に比較して大きく
（最大約75μｍ）、細胞組織への放射性崩壊反跳核の特
性浸透範囲が約1000Åであると仮定し、更に比較的短期
間にAc−225崩壊連鎖を介して４回α粒子が放出される
ことを考慮するならば、全α崩壊相関エネルギーは腫瘍
塊の内側に消散されると予想される。したがって、腫瘍
1g当たり１μCiのAc−225及びその娘核種は腫瘍物質に7
50radのエネルギー総量を供給し、腫瘍細胞の死滅比は9
9.99％に達すると計算することができる。
生物細胞材料へのα線の平均浸透範囲に比較して大きく
（最大約75μｍ）、細胞組織への放射性崩壊反跳核の特
性浸透範囲が約1000Åであると仮定し、更に比較的短期
間にAc−225崩壊連鎖を介して４回α粒子が放出される
ことを考慮するならば、全α崩壊相関エネルギーは腫瘍
塊の内側に消散されると予想される。したがって、腫瘍
1g当たり１μCiのAc−225及びその娘核種は腫瘍物質に7
50radのエネルギー総量を供給し、腫瘍細胞の死滅比は9
9.99％に達すると計算することができる。
上記の予想がどの程度まで正しいかは腫瘍の寸法に依
存し、腫瘍が大きければ大きいほどアクチニウムが崩壊
以前に腫瘍全体に均質に分布される可能性は小さく、腫
瘍が小さければ小さいほど崩壊エネルギーが腫瘍細胞に
十分に吸収されない可能性は大きい。例えば、単細胞腫
瘍の表面のアクチニウム原子の場合、発生されて腫瘍細
胞に吸収される崩壊エネルギーの合計量は1g当たり約25
0rad/μCiに過ぎない。薬理学では常に、体組織全般に
比較して治療の有効姓に適切な位置に十分な活性物質を
供給しようとする挑戦は「治療範囲」の寸法又は程度の
鍵であるが、α放射免疫療法の場合も例外ではない。ヒ
トモノクローナル抗体に結合したα放出Ac−225同位体
の場合、治療範囲は専ら抗体の種類及び特性により決定
され、即ち他の人体組織に対する親和性に比較して予定
された腫瘍細胞表面抗原に対する相対親和性、及び他の
体組織による抗体の平均保持時間に比較した抗体−抗原
結合の相対持続時間により決定される。
存し、腫瘍が大きければ大きいほどアクチニウムが崩壊
以前に腫瘍全体に均質に分布される可能性は小さく、腫
瘍が小さければ小さいほど崩壊エネルギーが腫瘍細胞に
十分に吸収されない可能性は大きい。例えば、単細胞腫
瘍の表面のアクチニウム原子の場合、発生されて腫瘍細
胞に吸収される崩壊エネルギーの合計量は1g当たり約25
0rad/μCiに過ぎない。薬理学では常に、体組織全般に
比較して治療の有効姓に適切な位置に十分な活性物質を
供給しようとする挑戦は「治療範囲」の寸法又は程度の
鍵であるが、α放射免疫療法の場合も例外ではない。ヒ
トモノクローナル抗体に結合したα放出Ac−225同位体
の場合、治療範囲は専ら抗体の種類及び特性により決定
され、即ち他の人体組織に対する親和性に比較して予定
された腫瘍細胞表面抗原に対する相対親和性、及び他の
体組織による抗体の平均保持時間に比較した抗体−抗原
結合の相対持続時間により決定される。
4.結腸腫瘍細胞表面抗原に対するヒトモノクローナル抗
体の親和性及びクリアランス率データ 文献:M.G.Hanna,Jr.PhD,et al:“Development and Appi
cation of Human Munoclonal Antibodies",current sta
tus and future directtions in immunoconjugates−Un
iversity of Miami−School of Medicin,continuingedc
ation series,February 15−16,1990。
体の親和性及びクリアランス率データ 文献:M.G.Hanna,Jr.PhD,et al:“Development and Appi
cation of Human Munoclonal Antibodies",current sta
tus and future directtions in immunoconjugates−Un
iversity of Miami−School of Medicin,continuingedc
ation series,February 15−16,1990。
Oranon Teknica Corporation Rockville,MD 20850のB
iotechnology Research Institteは、ヒト結腸癌細胞
（細胞質及び細胞表面決定基）に対して特異的親和性を
有するIgM型のヒトモノクローナル抗体を開発した。28A
32及び16.88と呼称されるこれらの抗体をヨード−131
（5mCi/8μｇ）で標識し、転移結腸直腸癌患者に経静脈
投与した。抗体はkg単位で繰り返し安定的に増殖するこ
とができ、患者に繰り返し投与した処、非免疫原性であ
ることが判明した。
iotechnology Research Institteは、ヒト結腸癌細胞
（細胞質及び細胞表面決定基）に対して特異的親和性を
有するIgM型のヒトモノクローナル抗体を開発した。28A
32及び16.88と呼称されるこれらの抗体をヨード−131
（5mCi/8μｇ）で標識し、転移結腸直腸癌患者に経静脈
投与した。抗体はkg単位で繰り返し安定的に増殖するこ
とができ、患者に繰り返し投与した処、非免疫原性であ
ることが判明した。
これらの抗体の薬物動態特性に関する放射能イメージ
ングによる分析が本発明に関連する。日々患者を走査す
ると、経静脈投与から５〜７日後に検出された。イメー
ジングした結節の平均保持時間は17日間であった。
ングによる分析が本発明に関連する。日々患者を走査す
ると、経静脈投与から５〜７日後に検出された。イメー
ジングした結節の平均保持時間は17日間であった。
これらの分析の重要な結論は、腫瘍組織中の複合化抗
体の保持時間が他の体組織中の平均保持時間の少なくと
も３倍であるということである。
体の保持時間が他の体組織中の平均保持時間の少なくと
も３倍であるということである。
更に、数人の結腸癌患者で手術前薬物動態調査を行
い、ヒトMAb16.88について腫瘍対健常結腸比を得た。そ
の結果、腫瘍対健常組織摂取比（肝臓転移）は10:1以下
であった。R.P.McCade他（cancer reseach 48,4348−43
53,August1,1988）は、結腸直腸癌保有ヌードマウスで
ヨード−125標識抗体を使用して同様の結果を得た。
い、ヒトMAb16.88について腫瘍対健常結腸比を得た。そ
の結果、腫瘍対健常組織摂取比（肝臓転移）は10:1以下
であった。R.P.McCade他（cancer reseach 48,4348−43
53,August1,1988）は、結腸直腸癌保有ヌードマウスで
ヨード−125標識抗体を使用して同様の結果を得た。
つまり、このような抗体を使用すると、患者の腫瘍結
腸直腸細胞に付与されるα線量をこのような患者の体組
織全般に付与される線量の約25倍以上にすることができ
る。換言するならば、体組織全体に約15rad/gを投与す
ることにより、腫瘍組織1g当たり350radを越えるAc−22
5誘導α−radエネルギーを投与することができる。これ
は、腫瘍細胞の99％を死滅させるAc標識モノクローナル
抗体投与が非腫瘍組織細胞の18％しか死滅させないこと
を意味する。
腸直腸細胞に付与されるα線量をこのような患者の体組
織全般に付与される線量の約25倍以上にすることができ
る。換言するならば、体組織全体に約15rad/gを投与す
ることにより、腫瘍組織1g当たり350radを越えるAc−22
5誘導α−radエネルギーを投与することができる。これ
は、腫瘍細胞の99％を死滅させるAc標識モノクローナル
抗体投与が非腫瘍組織細胞の18％しか死滅させないこと
を意味する。
これに基づくと共に、１μCiのAc−225が生物組織1g
に750radの放射線エネルギーを付与することを想起する
ならば、1.5mCiのAc−225複合体の手術後投与により、
体重75kgの患者のこのような「治療範囲」に達すること
ができる。これは約30ngのアクチニウム−225の「治療
線量」に対応する。換言するならば、100gのトリウム−
229を含有する「カウ」から約30％の全体効率で連続的
に抽出することが可能なAc−225を年間3mgの割合で使用
するとして、このような治療線量で年間100000人の患者
を治療することができる。
に750radの放射線エネルギーを付与することを想起する
ならば、1.5mCiのAc−225複合体の手術後投与により、
体重75kgの患者のこのような「治療範囲」に達すること
ができる。これは約30ngのアクチニウム−225の「治療
線量」に対応する。換言するならば、100gのトリウム−
229を含有する「カウ」から約30％の全体効率で連続的
に抽出することが可能なAc−225を年間3mgの割合で使用
するとして、このような治療線量で年間100000人の患者
を治療することができる。
抗体の選択性をこの例で与えられる数字よりも改良す
るならば、その改良に伴い、トリウム−229を「カウ」
の寸法要件を直接減じることができる。
るならば、その改良に伴い、トリウム−229を「カウ」
の寸法要件を直接減じることができる。
実施例Ia （４−イソチオシアナトベンジル）−DTPA2.5mg/mlをPB
S（0.086Mリン酸塩/0.13M NaCl pH＝7.2〜7.4）に溶解
させ、この溶液10μをモノクローナル抗体のPBS溶液
（1mg/ml）に加えた。混合物を２時間室温で攪拌した。
PBS中でSephadex G50（25cm×0.5cm）でサイズ排除過
により遊離キレート剤を除去した。キレート剤−抗体複
合体の４℃でPBS中に0.5mg/mlの濃度で貯蔵した。
S（0.086Mリン酸塩/0.13M NaCl pH＝7.2〜7.4）に溶解
させ、この溶液10μをモノクローナル抗体のPBS溶液
（1mg/ml）に加えた。混合物を２時間室温で攪拌した。
PBS中でSephadex G50（25cm×0.5cm）でサイズ排除過
により遊離キレート剤を除去した。キレート剤−抗体複
合体の４℃でPBS中に0.5mg/mlの濃度で貯蔵した。
実施例Ib 225Ac発生器（100μCi）から溶出する225Acの体積を5
0μに減らし、pHをリン酸二水素ナトリウム溶液（0.1
M）で５に調整した。形成された溶液を（ベンジル）DTP
Aと結合した抗体250μｇと共に0.5mlPBS中で15分間直接
インキュベートした。DTPA（1mg）をPBS10μに溶解さ
せた溶液を加え、混合物を更に５分間インキュベートし
た。混合物をSephadex G50（10×2cm）でサイズ排除ク
ロマトグラフィーにかけ、空隙体積（収率80％）から
225Ac−ベンジル−DTPA−モノクローナル抗体を得た。
0μに減らし、pHをリン酸二水素ナトリウム溶液（0.1
M）で５に調整した。形成された溶液を（ベンジル）DTP
Aと結合した抗体250μｇと共に0.5mlPBS中で15分間直接
インキュベートした。DTPA（1mg）をPBS10μに溶解さ
せた溶液を加え、混合物を更に５分間インキュベートし
た。混合物をSephadex G50（10×2cm）でサイズ排除ク
ロマトグラフィーにかけ、空隙体積（収率80％）から
225Ac−ベンジル−DTPA−モノクローナル抗体を得た。
実施例II カウから得た225Ac（100μCi）の（HCl）溶液を穏や
かな窒素流下で蒸発乾固させた。これをPBS緩衝液100μ
に溶解させた。ベンジルDTPA（2mg/ml）に結合した抗
体（16.88）をこの溶液500μに加え、室温で10分間イ
ンキュベーション後、PBSを溶解剤として使用して混合
物をSephadex（登録商標）PD10カラムでクロマトグラフ
ィーにかけた。高分子量フラクションを集め、（そのま
ま）又はBSAで予処理したCentricon（登録商標）で遠心
分離により濃縮後使用した。
かな窒素流下で蒸発乾固させた。これをPBS緩衝液100μ
に溶解させた。ベンジルDTPA（2mg/ml）に結合した抗
体（16.88）をこの溶液500μに加え、室温で10分間イ
ンキュベーション後、PBSを溶解剤として使用して混合
物をSephadex（登録商標）PD10カラムでクロマトグラフ
ィーにかけた。高分子量フラクションを集め、（そのま
ま）又はBSAで予処理したCentricon（登録商標）で遠心
分離により濃縮後使用した。
Claims (7)
- 【請求項１】α粒子を放出する放射性核種と、キレート
剤と、腫瘍特異性抗体とを含む放射免疫複合体であっ
て、放射性核種が225アクチニウム同位体又はその娘核
種の１種であり、抗体がゆっくりと局在する抗体である
ことを特徴とする放射免疫複合体。 - 【請求項２】抗体が1gM−抗体であることを特徴とする
請求項１に記載の放射免疫複合体。 - 【請求項３】抗体がヒト又は人体適応化抗体であること
を特徴とする請求項１又は２に記載の放射免疫複合体。 - 【請求項４】抗体がモノクローナル抗体16.88であるこ
とを特徴とする請求項３に記載の放射免疫複合体。 - 【請求項５】抗体がモノクローナル抗体28A32であるこ
とを特徴とする請求項３に記載の放射免疫複合体。 - 【請求項６】請求項１から５のいずれか一項に記載の放
射免疫複合体を含む局在腫瘍治療用医薬組成物。 - 【請求項７】１種以上のスカベンジャーを含有すること
を特徴とする請求項６に記載の局在腫瘍治療用医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89201591 | 1989-06-19 | ||
| EP89201591.8 | 1989-06-19 | ||
| PCT/EP1990/000990 WO1990015625A1 (en) | 1989-06-19 | 1990-06-19 | RADIOIMMUNOTHERAPY USING α-PARTICLES EMISSION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04500366A JPH04500366A (ja) | 1992-01-23 |
| JPH089553B2 true JPH089553B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=8202415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2509181A Expired - Lifetime JPH089553B2 (ja) | 1989-06-19 | 1990-06-19 | α粒子放出を使用する放射免疫療法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5246691C1 (ja) |
| EP (1) | EP0429624B1 (ja) |
| JP (1) | JPH089553B2 (ja) |
| KR (1) | KR0179645B1 (ja) |
| AU (1) | AU629367B2 (ja) |
| CA (1) | CA2034484C (ja) |
| DE (1) | DE69007430T2 (ja) |
| DK (1) | DK0429624T3 (ja) |
| ES (1) | ES2053196T3 (ja) |
| FI (1) | FI98707C (ja) |
| WO (1) | WO1990015625A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403771B1 (en) * | 1991-02-19 | 2002-06-11 | Actinium Pharmaceuticals, Limited | Method and means for site directed therapy |
| CA2100709C (en) * | 1992-07-27 | 2004-03-16 | Maurits W. Geerlings | Method and means for site directed therapy |
| EP0746761A4 (en) * | 1993-03-12 | 1997-02-26 | Akzo America Inc | PROCESS FOR EXTRACTING RADON 220 FROM A MIXTURE OF RADIOACTIVE ISOTOPES |
| LU88636A1 (de) * | 1995-07-03 | 1997-01-03 | Euratom | Verfahren zur Erzeugung von Actinium-225 |
| LU88637A1 (de) * | 1995-07-03 | 1997-01-03 | Euratom | Verfahren zur Erzeugung von Actinium-225 und Wismut-213 durch Bestrahlung von Radium-226 mit hochenergetischen Gammaquanten |
| DK0842668T3 (da) * | 1996-11-15 | 2003-01-06 | Euratom | Fremgangsmåde til ex-corpore-behandling af humane blodceller |
| US5809394A (en) * | 1996-12-13 | 1998-09-15 | Battelle Memorial Institute | Methods of separating short half-life radionuclides from a mixture of radionuclides |
| US6117413A (en) * | 1997-11-12 | 2000-09-12 | Battelle Memorial Institute | Radionuclide-binding compound, a radionuclide delivery system, a method of making a radium complexing compound, a method of extracting a radionuclide, and a method of delivering a radionuclide |
| EP1047457A2 (en) * | 1998-01-16 | 2000-11-02 | MCA Development B.V. | USE OF RADIOLABELED MONOCLONAL IgM IN THERAPY FOR CANCER AND AUTOIMMUNE DISEASE |
| DE19911329A1 (de) * | 1998-03-27 | 2000-09-21 | Benes Ivan Friedrich | Humantherapeutisch anwendbares Radioimmunkonjugat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US6696551B1 (en) * | 1999-03-23 | 2004-02-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 225Ac-HEHA and related compounds, methods of synthesis and methods of use |
| AU7548901A (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Sloan Kettering Inst Cancer | Liposomal encapsulation of chelated actinium-225 and uses thereof |
| US6852296B2 (en) * | 2001-06-22 | 2005-02-08 | Pg Research Foundation | Production of ultrapure bismuth-213 for use in therapeutic nuclear medicine |
| US7087206B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-08 | Pg Research Foundation | Multicolumn selectivity inversion generator for production of high purity actinium for use in therapeutic nuclear medicine |
| US20030086868A1 (en) * | 2002-08-12 | 2003-05-08 | Dangshe Ma | Actinium-225 complexes and conjugates for radioimmunotherapy |
| WO2004062722A2 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Prevention of systemic toxicity during radioimmunotherapy for intravascularly disseminated cancers |
| CA2522148C (en) * | 2003-04-15 | 2010-07-13 | Algeta As | Thorium-227 for use in radiotherapy of soft tissue disease |
| DE102004022200B4 (de) * | 2004-05-05 | 2006-07-20 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Radium-Target sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
| US7618627B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-11-17 | The Regents Of The University Of California | Method of increasing radiation sensitivity by inhibition of beta one integrin |
| US7736610B2 (en) * | 2004-09-24 | 2010-06-15 | Battelle Energy Alliance, Llc | Actinium radioisotope products of enhanced purity |
| US7157061B2 (en) * | 2004-09-24 | 2007-01-02 | Battelle Energy Alliance, Llc | Process for radioisotope recovery and system for implementing same |
| DE102006008023B4 (de) | 2006-02-21 | 2008-05-29 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zum Reinigen von 225Ac aus bestrahlten 226Ra-Targets |
| EP2796575B8 (en) * | 2006-09-08 | 2020-04-01 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Method for the purification of radium from different sources |
| JP5985392B2 (ja) | 2009-07-22 | 2016-09-06 | アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 放射性免疫複合体を生成するための方法 |
| GB201002508D0 (en) | 2010-02-12 | 2010-03-31 | Algeta As | Product |
| US20150157742A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-11 | The European Atomic Energy Community (Euratom), Represented By The European Commission | SYNTHESIS OF BIOLOGICAL COMPOUNDS LABELED WITH THE ALPHA EMITTER Ac-225 |
| EP3409297A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-05 | AlfaRim Medial Holding B.V. | The optimal 225actinium--213bismuth generator for alpha-particle radioimmunotherapy |
| WO2019057598A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Alfarim Medical Holding B.V. | OPTIMAL 225ACTINIUM - 213BISMUTH GENERATOR FOR ALPHA PARTICLE RADIO IMMUNOTHERAPY |
| KR20230173150A (ko) | 2021-04-20 | 2023-12-26 | 테라파워, 엘엘씨 | Ac-225 생성용 티타니아 기반 발생기 |
| CN121293357A (zh) | 2022-08-22 | 2026-01-09 | 雅博得乐医疗公司 | Dll3结合分子及其用途 |
| TW202611088A (zh) | 2024-07-23 | 2026-03-16 | 美商雅博得樂醫療公司 | 5t4結合多肽及其用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472509A (en) * | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| US4454106A (en) * | 1982-06-07 | 1984-06-12 | Gansow Otto A | Use of metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| GB8308235D0 (en) * | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| NZ210867A (en) * | 1984-01-31 | 1989-01-06 | Litton Bionetics Inc | Tumour-specific monoclonal antibodies, production thereof and use |
| US4828991A (en) * | 1984-01-31 | 1989-05-09 | Akzo N.V. | Tumor specific monoclonal antibodies |
| NO881077L (no) * | 1987-03-11 | 1988-09-12 | Univ Michigan | Kjemo-radio-immuno-konjugater. |
| US4923985A (en) * | 1988-05-25 | 1990-05-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Process for synthesizing macrocyclic chelates |
-
1990
- 1990-06-19 CA CA002034484A patent/CA2034484C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 AU AU58574/90A patent/AU629367B2/en not_active Expired
- 1990-06-19 DE DE69007430T patent/DE69007430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 WO PCT/EP1990/000990 patent/WO1990015625A1/en not_active Ceased
- 1990-06-19 ES ES90909718T patent/ES2053196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 EP EP90909718A patent/EP0429624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 DK DK90909718.0T patent/DK0429624T3/da active
- 1990-06-19 JP JP2509181A patent/JPH089553B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-18 FI FI910772A patent/FI98707C/fi active
- 1991-02-18 KR KR1019910700189A patent/KR0179645B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-19 US US07657580 patent/US5246691C1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI98707B (fi) | 1997-04-30 |
| KR920700690A (ko) | 1992-08-10 |
| AU5857490A (en) | 1991-01-08 |
| ES2053196T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0429624B1 (en) | 1994-03-16 |
| DE69007430T2 (de) | 1994-07-07 |
| US5246691A (en) | 1993-09-21 |
| FI98707C (fi) | 1997-08-11 |
| AU629367B2 (en) | 1992-10-01 |
| US5246691C1 (en) | 2001-10-09 |
| KR0179645B1 (en) | 1999-03-20 |
| DE69007430D1 (de) | 1994-04-21 |
| DK0429624T3 (da) | 1994-05-30 |
| JPH04500366A (ja) | 1992-01-23 |
| CA2034484A1 (en) | 1990-12-20 |
| EP0429624A1 (en) | 1991-06-05 |
| CA2034484C (en) | 2000-08-15 |
| WO1990015625A1 (en) | 1990-12-27 |
| FI910772A0 (fi) | 1991-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0429624B1 (en) | RADIOIMMUNOTHERAPY USING $g(a)-PARTICLES EMISSION | |
| JP4649044B2 (ja) | ラジウム−２２３の製造方法及びラジウム−２２３を含むキット | |
| Imam | Advancements in cancer therapy with alpha-emitters: a review | |
| Henriksen et al. | Significant antitumor effect from bone-seeking, α-particle-emitting 223Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model | |
| US20140235924A1 (en) | Method of radiotherapy | |
| JP5468597B2 (ja) | 軟組織疾患の放射線治療におけるトリウム−２２７を用いた医薬組成物、複合体及びその調製方法、並びにキット | |
| Dahle et al. | Initial evaluation of 227Th-p-benzyl-DOTA-rituximab for low-dose rate α-particle radioimmunotherapy | |
| KR100304155B1 (ko) | 표적화성분과비스무스방사성동위원소의결합체,그의제조방법및그를사용한치료방법 | |
| JP2599705B2 (ja) | 金属キレート抱合モノクローン抗体の製造法および使用法 | |
| US20060228297A1 (en) | Thorium-227 for use in radiotherapy of soft tissue disease | |
| US10596277B2 (en) | High purity therapeutic bone agents | |
| US7374936B2 (en) | Method and means for site directed therapy | |
| Vallabhajosula | Radiopharmaceuticals for therapy | |
| JPH0662440B2 (ja) | 石灰性腫瘍の治療のためのアミノカルボン酸錯体 | |
| JP2002538225A (ja) | 腫瘍治療用脂溶性放射性金属キレート | |
| WO1998020909A2 (en) | Ex-corpore method for treating human blood cells | |
| HK1090750B (en) | Methods of preparing radium-223, and pharmaceutically acceptable agents and reagent set |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090131 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090131 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100131 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100131 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110131 Year of fee payment: 15 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110131 Year of fee payment: 15 |