JPH04500370A - α―アリールプロペン酸の改良された不整接触水素化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 α−了り−ルプロペン酸の改良された不整接触水素化本出願は１９８９年６月２ ２日に出願した米国特許出願０７／３６９，８９５号の部分継続出願である。

本発明はα−アリールプロペン酸類を不整に接触水、素化し、対応するα−アリ ールプロピオン酸を高いエナンチオマー過剰で得る、改良された水素化に関する 。

よシ詳しくは、本発明は低温条件下、および任意的に高圧条件下に、不整水素化 触媒を用いるα−アリールプロペン酸の不整接触水素化に関する。本発明の改良 された不整接触水素化方法は特にナプロキセンの合成での使用に適する。したが って本発明はさらに詳しくは、２−（６’−メトキシ−２′−ナフチル）プロー オン酸（ナプロキセン）製造の新しい合成ルート、およびそのような合成ルート で作られ、用いられる中間体に関するものである。

２、先行技術 ナプロキセンは、炎症抑性活性、非催眠性鎮病性活性、および解熱活性を有する 非ステロイド系化合物である。それはアリールプロピオン酸またはアリールアル カン酸として一般的に分類される化合物のグループに属し、そのグループはナプ ロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロ７エン、サブロフェン 、フェノプロ７エン、ベノキサプロフェン、ビルプロフェン、およびカープロフ ェンを含む。このグループのそれぞれの化合物は、それらがプロピオン酸誘導体 であるという点で関係がある。

アリールプロピオン酸類、特にナプロキセンを製造する多くの合成ルートが提案 されている。最初の合成ルートは、光学異性体すなわちエナンチオマーの混合物 を作った。かくしてそのようなルートは、混合物を分割して、シンコニジン、ま たはグルカミンのようなより活性な異性体を得る必要があった。しかしこれら分 割工程は数多くの再結晶を必要とし、それ故商業的に魅力的なものではなかった 。

よシ最近、分割行程が簡単化するように薬学的に有用な光学異性体を、生理的不 活性な異性体過剰で、製造する試みが行われた。例えば米国特許第４，５４２， ２３７号は、α−了り−ルプロピオン酸製造方法、特にナプロキセン製造方法を 開示する。その方法は、２−ヒドロキシ−１−（６’−メトキシ−２′−ナフチ ル）−プロパン１−オンのケタールまたはチオケタールの、α−ヒドロキシ部分 をエステル化剤で活性化し、対応するアルキルアリールケタールまたはチオケタ ールエステル基質を得ることによる、非触媒的転位を必要とする。

相伴うまたは連続的なそのエステルの加水分解によシ対応するアリールプロピオ ン酸、２−　（６’−）　）−？シー２′−ナフチル）プロピオン酸を得る。ピ ッコロ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２巻、１０〜１４頁、（，１９８７ ）およびその中に引用されている文献をも参照せよ。しかしながら多くの場合、 エナンチオマー過剰での所望の異性体の生産は限定され、数多くの再結晶がなお 必要である。

アリールプロペン酸の不整水素化が、所望の異性体のエナンチオマー過剰をさら に増加する方法として以前に提案されている。しかしながらこれらの方法は、分 割工程を顕著に簡易化するに十分なほど、所望の光学１４性体をエナンチオマー 過剰で生産することに十分成功していない。例えばカンポリ等の米国特許第４， ２３９，９１４号は、キラルな二座配位ホスフィン錯体を用いる、２−Ｃ６’− メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸の不整接触水素化を開示する。好ましい 化合物には、１．２−エタンジイルビス（０−メトキシフェニル）−フェニルホ スフィン（ＤＩＰＡＭＰ　）、［２゜３−０−インプロピリデン−２，３−ジヒ ドロキ−１゜４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］　（ＤＩＯＰ）、およ びＮ、Ｎ’−１’スー（（＋）−α−メチルベンジル）−Ｎ　、　Ｎ’−ビス− （ジフェニルホスフィン）エチレンジアミン）　（ＰＮＮＰ　）がある。不整接 触水素化は、ＤＩＯＰ触媒を用いて、２５℃の温度、Ｈ２圧１および３．５気圧 （それぞれ〜１５　ｐ−５−ｉおよび〜５２　ｐ、ｓ、ｉ　）で、並びに５０℃ 、３．５気圧で行われる。そのような水素化はまたＰＮＮＰ触媒を用いて２０℃ 、１気圧でも行われる。所望の生成物のエナンチオマー過剰＜ｅ、θ、）ハフ０ ％以下であると報告されている。

カンポリ等は、水素化は０〜７０°Ｇの温度、１〜５０気圧の圧力で行うことが できると開示しているが、ｒＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　Ｊ、 ＮＡＴＯＡｓ　Ｉ　、シリーズ、シリーズＥ：「応用化学」、２４〜２６頁、Ｂ 、ボスニヒ編、マルチナス　ニジョホフ出版（１９８８）には、一般に約２５℃ 以下の温度および／ｌたは約１５ｐｓｉｇ以上の圧力で行われる不整接触水素化 はｅ、ｅを減少させる結果となることを報告している。ｒＡｓｙｍｎｅ　ｔｒｉ ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ、５巻、ｒ　Ｃｈｉｒａｌ　Ｃａｔａｌｙｓｔ　Ｊ、 ６０〜６２頁、Ｊ、Ｄ、モリンン編、アカデミツク　プレス（１９８５）ｔ−も 参照せよ。

上記の教示に反し、約１５℃以下の温度で、および任意に約５気圧（〜７５　ｐ ｓｉｇ　）以上の水素圧で不整接触水素下を行うと、生成した光学異性体混合物 の分割が顕著に簡単化されるほど、所望の生成物が高いｅ。

ｅ、で生じることが今発見された。

例えばノヨリ等Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２巻３１７４−７６頁（１９８ ７）は、触媒量のＲｕＣ（８）　−２ｅ　２’　−ビス（ジフェニルホスフィノ ）　−１、１’−ビナフチル〕（ＣＨ３ＣＯ□）２を用い、約２０００　ｐｓｉ ｇ　Ｈａおよび明確ではないが明らかに１５〜３０℃で、２−＜６’−メトキシ ー２′−ナフチル）プロペン酸の非対称的水素化を行いナプロキセンを得ること を開示する。しがしＣの同じ触媒を約１５°Ｃ以下の温度でそし′Ｃ任意的に高 圧で用いると所望の異性体のエナンオマーー過剰を顕著に増ｖ１さ４ン゛ろこと が今発−見さｆｔた。。

発明の便船 し〜だがつ゛Ｃ本発明は、高いエナンチオマー過剰の所望の光学双性体を作るα −アリールプロピオン酸類の製造方法、特にナプロキセンの製造方法を指向する 。

本発明は、約１５℃以下の温度で、および任意的に約７５　ｐｓｉｇ　Ｈ２以上 の水素圧で、対応するα−アリールプロペン酸の不整接触水素化を行うことによ り、所望の生成物のエナンチオマー過剰を増加させることにある。

本発明の新規な方法は、例えばビス−ホスフィン水素化触媒のような不整水素化 触媒の、配位したロジウムまたはルテニウムによる、２−（６’−メトキン−２ ′−・ナフチル）−プロペン酸の不整水素化に特に適しており、０．ｅ。の増加 は分割工程を顕著に簡単化する。

本発明はまた、ｌ′１−アリールプロピオン酸類の製造、特にナプロキセンの製 造の全プロセス、およびそのようなプロセスで作られ利用される中間体をも指向 する。

この全プロセスは、酸処理された、電気化学的にカルざキシル化されたアリール ケトンの脱水生成物の不整接触水素化により特徴づけられる。

発明の詳細な記述 上に述べた様に、本発明は、低温で、および任意的に高い水素圧で、不整水素化 触媒を用いて、２−（６’−メトキン−２′−ナフヂル）プロペン酸のよりなα −アリールブローン酸類が、対応ｆ乙α−アリールプロピオン酸に、予期しない エナンチオマー過剰で変換するという発見にある。本発明に有用なα−アリール プロくン酸類の例としては次式により表されるものがある。

式中Ａｒはｐ−イノブチルフェニル、６−クロロカルバジル−２，３−フェノキ シフェニル、２−イングロヒリンダニルー５．２−フルオロ−４−ピフェニル、 および６−メドキシー２−ナフチルから選択される。

好ましいα−アリールプロペノ酸は２−　（６’−メトキシ−２′−ナフチル） プロペン酸でアル。

本発明に有用なα−アリールプロペノ酸は、よく知られた方法により製造する。

好ましい方法はα−アリールプロペン酸に対応する、酸処理された、電気化学的 にカルボキシル化されたα−アリールケトンの脱水法で製造する。例えば２−ア セチル−６−メトキシナフタリンは、出発物質として２−メトキシナフタリンを 用いフリーデルクラフトアシル化反応全用いて製造できる。

α−アリールケトン類の電気化学的なカルざキシル化、および次の酸処理の方法 は、米国特許第４．ａｌ、７９７号に詳細に記述されており、本明細書の一部を 構成する。一般にその反応は、アリールケトンを、カソードで、二酸化炭素存在 下で、および電気分触媒体中で電気分解（７、アリールケトンへの二酸化炭素の 付加を行う。電気化学的にカルボキシル化されたアリールケトンは次に酸で処理 し、対応する２−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する。

２−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸類は次によく知られた脱水技術によ り脱水し、対応するα−アリールプロペノ酸を作る。好ましい脱水技術は融解し た硫酸水素カリウムの１５０℃、約１５時間のクロロベンゼン中の懸濁液の利用 を含む。ＫＩ（Ｓｏ、　（融解したもの以外）、ポリマーに結合したスルホン酸 （摺面等のような固体触媒も用いることができる。

反応速度を増すために、クロロベンゼンをジクロロベンゼンで置き換え、反応を １５０〜１６０℃で２〜３時間行う。触媒およびアリールプロペン酸基質と反応 しない約１００℃以上の沸点を有する有機溶媒のような他の溶媒も使用してよい 。所望の生成物を高収率で得るために、２−アリール−２−ヒドロキシプロピオ ン酸全ベースにして約１００〜約１０，０００　ｐｐｍのような少量のフリーラ ジカル捕捉剤を用いてもよい。

例示的なフリーラジカル捕捉剤には、２．６−ゾーを一ブチルー４−メチルフェ ノール、置換および未置換ハイドロキノン類、ジラウリルチオジブロピオネイト 等がある。好ましい捕捉剤は２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノールで ある。そのようなフリーラジカル捕捉剤は、単独でまたは組み合せて用いること ができる。

α−アリールプロペン酸類は次に、低温で不整水素化触媒を用いて不整に水素化 する。水素化反応は約１５℃以下の温度、好ましくは約５°以下または約５℃の ような、約１０℃以下の温度で行う。反応を行う温度の下限は所望の生成物の高 いエナンチオマー過剰に関し温度が一１５℃のように低くても優れた結果が得ら れるので、臨界的ではない。

任意的に水素化反応は高圧で行うことができる。好ましくは水素化反応は、約７ ５　ｐｓｉｇ以上のような約６５　ｐｓｉｇ以上のＨ２圧で、例えば１０００　 ｐｓｉｇ　Ｈ２で行う。水素圧の上限は臨界的でないが、そのような上限は用い る装置の能力に依存するであろう。

適切な不整水素化触媒の例としては、キラルなホスフィン化合物のロジウム（Ｒ ｈ）およびルテニウム（Ｒｕ）錯体がある。そのような触媒は「不整合成」、５ 巻、”　Ｃｈｉｒａｌ　Ｃａｔａｌｙｓｔ　＠（１９８５）、および「不整触媒 」、ＮＡＴＯＡＳＩ　シリーズＥ（１９８６）に記載されており、両者は上に引 用した。より詳しくはＤＩＰＡＭＰ−型触媒は、ｗ、３．ノウレス等の米国特許 第４，１４２，９９２号に開示されている。ビスホスフィン化合物の製法は、同 じＷ、Ｓ、ノウレス等の米国特許第４．００８，２８１号：（開示すして１．− する。光学活性なビナフチル化合物ハ、ノヨリ等、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　 Ｓｏｃ、、１０９巻、５８５６〜５８頁（１９８７）およびＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｍ、、５２巻、３１７４〜７６頁（１９８７）によシ詳しく開示されており 、光学活性なビスホスフィン触媒ＣＤＩＯＰ〜型触媒）は、より詳しく米国特許 ４，１４２，９９２号に開示されている。

かくて適切な不整水素化触媒は、 （式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、１〜約１２個の炭素原子、を有する置換 および未置換アルキル基、約４〜約７個の炭素原子を有する置換および未置換シ クロアルキル基、並びに置換および未置換アリール基である。但し、そのような 置換は、リン原子周辺での立体的な要求に著しい妨害をすることなく、Ａおよび Ｂは異る）の光学的に活性なビスホスフィ／化合物ヲ有するロジウムまたはルテ ニウム錯体、ｂ）式Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）　（ＯＣＯＲ）２およびＲｕｘＨｙＣ１ □（Ｂ　Ｉ　ＮＡＰ）　２　（Ｓ　）　ｐ（式中、ＢＩＮＡＰは式 Ｉ の第３級ホスフィンを表わし、 Ｒは１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、１〜約６個 の炭素原子を有する置換および未置換のへロデン化アルキル基、置換および未置 換のアリール基、並びに置換および未置換のアラルキル基を表わし、 Ｒ１は水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、並 びに置換および未置換のアリール、アラルキル、アルカリール基を表わし、ｓＶ ｉ第３級アミンであシ、 Ｙ−００時ｘ−２、ｚ−４、ｐ−０または１であり、Ｙ−１の時ｘ−１、ｚ−１ 、ｐ−０である）の光学的に活性なビスホスフィンビナフチル化合物、Ｃ）式 （式中Ｒは、１〜約１２個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、 約４〜約７個の炭素原子を有する置換および未置換のシクロアルキル基、並びに 置換および未置換のアリール、アラルキル、およびアルカリール基を表わす） によシ表されるキラルなホスフィンを含有する社またはＲｕ触媒、 ｄ）式、Ｒｕ［Ｌ］（ＯＣＯＲ’）　２およびＲ１１ｘＨｙＣ１２〔Ｌ〕２（Ｓ ）ｐ（式中しは、式 のホスフィンを表わし、 Ｒ３は、１〜・約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、１〜 約６個の炭素原子を有する置換および未置換の）・ローン化アルキル基、置換お よび未置換のアリール基、並びに置換および未置換のアラルキルおよびアルカリ ール基を表わし、Ｒ４は、Ｈｌ　１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置 換のアルキル基、並びに１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアル コキシ基を表わし、Ｒ５は、１〜約６個の炭素原子を有するアル＊ル基、並びに 置換および未置換のアリール基を表わし、Ｓは第３級アミンであり、 Ｙ−００とき、ｘ−２、ｚ−４、ｐ−ｏまたは１であり、 ｙ−１のときｘ−１、ｚ−１、ｐ−０である）によシ表わされるホスフィン錯体 、 からなる群よシ選択された一つのものである。多くの他の不整水素化触媒は当該 技術でよく知られておシ、そのような触媒も同様の改良された結果をもって本発 明において利用することができ、ることを意図して込る。

好ましい触媒は光学的に活性なルテニウムビナフチル化合物、好ましくはアセテ ートよりもむしろクロロ誘（Ｎｇｔ３）、ＲｕＨＣユ（ＢｒＮＡＰ）２、Ｒｕ（ ＢＩＮＡＰ）（ＢＦ２）２がある。

更なる例示的ビナフチル触媒にはルテニウムクロライド錯体をピナフチルリがン ドと反応させて製造されたものがある。更なる例示的な触媒には、クロライトリ き換えたもの、および／またはビナ７チルリがンドをビアリールリがンドで置き 換えたものがある。こレラの型の触媒は、得られる光学収量に関して満足すべき でないと米国特許第４，７６６．２２５号に開示されている。しかしながら、そ のような触媒全α−アリールプロペン酸類の接触的水素化に用いると、対応する α−アリールプロピオン酸類が非常に高いエナンチオマー；！！−ｆ得ら引るこ とが今発見さハた。

そのような触媒を用いる接触的水素化は、触媒、有機溶媒、および任意的に塩基 、好ましくは、窒素性塩基、例えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、およ び他の有機アミン、好ましくは他の三級アミン、を含む均一系で、公知の従来法 に従って行う。適当な無機塩基の例としては水酸化ナトリウムおよび水酸化カリ ウムがある。塩基の使用は、特にルテニウム触媒と組合せると、α−アリールプ ロピオン酸類のエナンチオー過剰を増加させるために働く。塩基をルテニウム触 媒と共に用いたとき、エナンチオマー過剰に関する満足すべき結果は、約３０℃ という高さのａ度を用い時に得られる０とが見出された。しかしながら本質的に すべての場合に約１５°Ｃ以下の温度を用いることが好ましい。

触媒／基質のモル比は約１＝２０〜約１　二２０，０００好寸しくは約１：１０ ０〜１：１０，０００の間である。

好寸しい触媒／基質のモル比は約１：１０，０００である。基質／窒素性塩基の モル比は約１００：１〜約１＝５、好ましくは約１〇二１〜約１：１の間で変る 。

基質／溶媒のモル比は重量で約１：１０．ＯＤＤ〜約１：１、好ましくは約１１ ００〜約１：３の間で変る。

これらの触媒は、ビスオレフィン、アレーン、または配位した溶媒の錯体の形で 用いることができる。式％式％］ （式中ＸおよびＹは、非キレート性アニオン性りがンド、例えばＨ５、工、Ｂｒ 、Ｃ４，若しくは、Ｆｌまたは非配位性若しくは弱く配位するアニオン、例えば ＢＦ４−１ＣｔＯ４″′、ＰＦｏ−１ＢＰｈ４−であり、ＸおよびＹは同一また は相異る）のルテニウム錯体触媒が、低級トリアルキルアミンまたはアルカリ金 属水酸化物のような塩基と共に用いる時特に有効である。塩基を用いず、温度が ６０℃を超えないときでも、この特に好ましい触媒を用いて満足すべき結果が得 られる。

ナプロキセンの好ましい合成は、次の反応順序を含この好ましい合成では、最初 のステップは、２−ヒドロキシナフタリンｆｉｌを硫酸メチルのようなメチル化 剤と反応させて２−メトキシナフタリン（２）　１＆：作ることを含む典型的な ウィリアムソンのエーテル合成である。

第２のステップは、２−メトキシナフタリン（２）のフリーデルクラフトアシル 化反応であり、対応する２−アセチル−６−メトキシナフタリン（３）を作る。

ナフタリン誘導体の７リーデルクラフトアシル化は日本の特昭５９−５１２３４ 号公報に記述されているようによく知られている。同公報は本明細書の一部を構 成すｂ０第６のステップは、２−アセチル−６−メトキシナフタリン（３）のア セチル部分の電気化学的カルボキシル化、続く酸処理よりなり２−　（６’−メ トキシ−２′−す７チル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（４）を供給する。

上に述べたようにアリールケトンの電気化学的カルボキシル化、続く酸処理は、 Ｊ、Ｈ，ワーｒンクネヒトの米国特許第４．６０１．７９７号に十分に開示され ておシ、同号は本発明の一部を構成する。

２−　（６’−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸（５）を作る（４）の脱 水は、前に記述したように１６０℃で３時間１，２−ジクロロベンゼン中の溶融 した（　ｆｕｓｅｄ）硫酸水素カリウムの懸濁液音用いて、第４のステップで行 う。前に記述したように他の酸触媒も用いることができる。

かくて一つの側面において本発明は、不整水素化触媒を約１５℃以下の温度で、 任意的に約７５９８１ｇ　Ｈ２以上の圧力で、用いて、α−アリールプロピオン 酸を高エナンチオマー過剰で製造する方法を指向する。

他の側面において本発明は、醗で処理した電気化学的にカルざキシル化したアリ ールケトンの脱水生成物の不整接触水素化を指向する。

他の側面において本発明は、酸で処理した電気化学的にカルざキシル化した２− アセチル−６−メトキシナフタリンの脱水生成物を接触的に不整に水素化するこ とによるナプロキセンの製造方法を指向する。

さらにもう一つの側面において本発明は、約１５℃以下の温度で、および任意的 に約７５　ｐｓｉｇ　Ｈ２以上の圧力で、２−（６’−メトキシ−２′−ナフチ ル）プロペン酸の接触的不整水素化を指向する。

上に説明した触媒や化合物および中間体の予想され、乙均等物は、６ｓａ・の点 ではそれに対応し、置換基の簡単な変更を有しつつ、同じ一般的な性質を持つ化 合物である。さらに置換基が水素と指示され、または水素であるＣとができるな らば、その位置での水素以外の置換基の正確な化学的性質は、それが全体の合成 過程に不利に影響しない限り重要ではない。

上に記述した化学反応は、本発明の化合物の製造への最も広い応用に関して一般 的に開示されている。場合によっては、反応は開示した範囲内に含まれるそれぞ れの化合物に対し、記述された通りには適用できないかも知れない。このことが 起る化合物は当業者に容易に認識されるであろう。すべてのそのような場合には 、反応を、当業者に知られたありふれた変形、例えば妨害する基の適当な保護、 別の従来の試薬に変えること、反応条件のおきまりの変形等、によって成功的に 行うか、あるいは、本明細書に開示された、さもなくば従来の他の反応を、本発 明の対応する化合物の製造へ、適用できるであろう。すべての製造的（ｐｒｅｐ ａ−ｒａｔｉｖｅ）方法においてすべでの出発物質は公知であるか、または公知 の出発物質から容易に製造される。

さらなる骨折なしに、当業者は先の記述を用い、本発明をその最大限の範囲に利 用できる。それ数次の好ましい具体的な実施態様は単に説明として解釈すべきで あり、決して本開示の残りの限定と解釈すべきでない。

光学的収′ｊ＃、は、像準的な旋光法か、または、クロムパックから得たＣＩ　 Ｉ　ＲＡＳ　Ｉ　Ｌ−ＶＡＬ−Ｌカラムを用いて、対応スるメントール（シグマ −アルドリッチから得られる商業的に入手できる（＋）−異性体）エステル誘導 体のキラルがスクロマトグラフィによシ決定した。

実開１ 本実施例は、本発明の教示に従った、接触的不整水素化により得られた所望の生 成物のエナンチオマー過剰におよぼす反応温度の影響全説明する。

がラスライニングしたステンレススチールの反応器に０．０２−．９のα−（６ ′−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸（実施例３のように製造した）、０ ．０２，９のトリエチルアミン、０．０００３　ｇの（Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＤＩＰ ＡＭＰ））ＢＦ４（米国特許第４，１４２，９９２号で説明された方法に従って 製造した）、および４ｇのメタノールをチャージした。その溶液を、色々な温度 と水素圧で、マグネチツクスターラを用いて１６時間攪拌した。結果を第１表に 示す。

このＤＩＰＡＭＰ触媒の場合、温度全下げると所望の生成物のｅ、ｅ、を顕著に 増加させることになることに注目すべきである。例えば、実験ＡとＢｉ比較する と温度を２３゛Ｃから５℃に下げるとｅ、ｅ、が７％増加する。

実験Ｃにおけるように温度をさらに１０℃、−５℃にさげるｅ、ｅ、が１８．８ ％全体で増加する。さらに実験ａ、ｄ、およびｅｉ比較すると、圧力ｔ　８０　 ｐｓｉｇ　Ｈ２から７００　ｐｓｉｇ　Ｈ２に増加させると、ｅ、８．が１９％ 増加し、８００　ｐｓｉｇ　Ｈ２までさらに１００　ｐｓｉｇ　Ｈ２増加させる とｅ、ｅ、が２６％全体で増加する。

ａ、　２３　７００　６９ ｂ、　５　７００　７４ ｃ、　−５７００８２ ｄ、　２３　８００　７３ ８、　２３　８０　５８ １生成物はトリエチルアンモニウム塩として回収された。

実施例２ 本実施例は、色々な不整水素化触媒の場合の温度の影響を説明する。グラスライ ニングし、マグネチック攪拌バーを偏見た５０ｒｎｌのステンレススチールのオ ートクレーブに、α−（６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸（実施例 ３におけるように製造した）を第２表に示した量、−当量のトリエチルアミン、 ３ｇの脱気したメタノール（溶媒）、および第２表に示した触媒を同表に示した 量チャージした。溶液を第２表に実験ａおよびＣを比較すると、温度を下げ圧力 を上げる組合せは、Ｄ工ＯＰ触媒の場合ｅ、ａ、　ｔ−１８％増加させる。同様 に実験ｄおよびｇｔ比較すると温度を下げ、圧力を上げる組合せは、ＢＩＮＡＰ 触媒の場合ｅ、ｅ、　ｔ　３５憾増加させる。さらに、圧力を上げないで温度を 下げると、実験ｅとｇ１実験ｄとｈの比較で示されるように、ｅ、ｅ、が高圧す なわち１０００　ｐｓｉｇで１０係、２００　ｐｓｉｇの名目的な（ｎｏｍｉｆ ｌＬａｌ　）圧力で２３係増加する。

実施例６ 本実施例は、本発明の教示によるナプロキセン合成の好ましい実施態様を説明す る。

２−アセチル−６−メトキシナフタリンの合成礪城的な攪拌機全備えた２リツタ ーの３つロフラスコに、７０Ｑ　ｔｉ７！のニトロベンゼン全チャージした。そ の溶媒をアイスバスで〜１０℃に冷却し、機械的攪拌を続けながら、これに５４ ．４　、！ｉＪの三塩化アルミニウムを加えた。Ａｔｃｔ３が溶解した後に、５ ６．５ｇの２−メトキシナフタリン（０，５６モル）を溶液に加えた。混合物を ５〜８℃に冷却した。温度を約８℃に維持しながら、３３Ｉのアセチルクロライ ド（、０，４２モル）を混合物にゆっくり加えた（約１時間で）。すべてのアセ チルクロライドを加えた後、８℃における攪拌を３時間続けた。

攪拌を中止し、フラスコ全恒温槽中に置いた。反応混合物を４０±２℃に２０時 間放置した。フラスコの中味を、１ｔの氷水と１００１１／の＠　Ｈｃｚを入れ た大きいビーカーに注いだ。冷たい混合物をマグネチックスタージーで３０分間 攪拌し、次に相分離のため２０分間放置した。（相分離を容易にするため通常〜 １００ＩＩｌｔのクロロホルムを混合物に加えた）。

有機層を集め、希薄な炭素水素ナトリウム溶液、次にイオン交換水で洗浄した（ ２〜３回、中性になるまで）。

有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残溜物をクービルロール装置で 蒸溜した（　０．５　＋＋ｎ　Ｈｇ　。

１００〜１２０℃）。受器に集められた黄色の粗生成物（６８ｇ）ｔ−１００麗 ｔの熱メタノール中で、〜５℃に一晩冷却することにより再結晶した。白色結晶 を濾別し、〜５ＱｍＪの冷メタノールで２回洗浄した。真空で２４時間乾燥ｆｌ ｔ、、５６ｇの純粋な２−アセチル−６−・メトキシナフタリン（７９壬の理論 収ｔ）を得た。

メタノール洗液と母液をいっしょにし、絶乾した。残渣のＩＨＮＭＲは、その中 に〜４ｇの２−アセチル−６−メトキシナフタリンと〜５ｙの１−アセチル−２ −メトキシナフタリンを示した。これらはさらに結晶化により分離することがで きる。

ナフチル）ラフチック　アシッド）の合成１リツターの反応容器に１００　ｃｍ ”の鉛カソード、および１００　ｃｔｎ２のアルミニウムアノード、および機械 的攪拌機を取り付けた。この反応器に、１０ｇの２−アセチル−６−メトキシナ フタリン、１５ｇのテトラゾチルアンモニウムブロマイド（電解質）、およびｓ 　ｏ　ｏ　＋ｎ／の乾燥ＤＭＦを加えた。混合物を攪拌して均一な溶液にし、次 に乾燥Ｃｏ２がス全バデリングしながら、〜０℃に冷却した。６０分のＣｏ２バ デリング後（溶液ｔｌ−ＣＯ２で飽和するため）、定電流電源を入れ、攪拌とＣ Ｏ２バブリングを続けながら０．６Ａの電流（１１Ｖ）を溶液に通した。電気分 解を５時間続けた。電流とＣＯ２ヲ止めた後、ＤＭＦ溶液金丸底フラスコに集め た。

溶媒全ロータバックで除き、残渣を〜１００ＩＩＩＺの水で３時間よく振った。

固体物質を濾別し、次に１００Ｍの水と５０１の濃塩酸中で攪拌した。白色固体 を濾過し、〜３ｒ３ｍｌの水で４回洗浄した。生成物を真空下で３日間乾燥した 。この乾燥した粉末を分析すると、その固体物質中に８．８ｇのα−（６′−メ トキシ−２′−ナフチル）ラフチックアシッド生成物と１．８ｇの２−アセチル −６−メトキシナフタリン（出発物質）１に示した。トルエンで繰返し洗浄する ことにより出発物質を生成物から除いた。

２５０１！ｔの丸底フラスコに、７．５ｇのα−（６′−メトキシ−２′−ナフ チル）ラフチックアシッド、１２．５ｇの溶融した硫酸水素カリウム、０．００ ７．９のジラウリルチオジグロピオネート、０．０２ｇの２，６−ジーｔ−ブチ ル−４−メチルフェノール、および８０ｊｌｌの１．２−ジクロロベンゼン（溶 媒）をチャージした。

混合物を１６０℃で３時間よく攪拌し、次に濾過した。

その固体を１ＱＱｉｃｊ！の熱メチレンクロライドで洗浄し、濾過した。濾液を いっしょにし、ロータバックで絶乾した。９５４収率の２−　（６’−メトキシ −２７−ナフチル）プロペン酸が得られた。

２−　（６’−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸の水１００ｒＲ２のステ ンレススチールのオートクレーブに５ｇの２−　（６’−メトキシ−２１−ナフ チル）プロペン酸、２，２５７のトリエチ戸・アミン、０．０４　ｇのＣＲｕ　 ２　ＣＺ４（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）２〕・ＮＥｔ３、および８０Ｉ＋Ｉ１０メタノー ルを窒素雰囲気下でチャージした。混合物ｋ　８００　ｐｓｉｇ　Ｈ２下、−２ ℃で、１６時間攪拌した。生成物溶液の分析は９６　％　ｅ、ｅ、で定量的化学 収量のナプロキセンを示した。完結への実際時間はより短いことを意図する。

実施例４ 本実施例は、クロロ−Ｒｕ　−ＢｒＮＡＰ触媒錯体を用いて得られた非常に高い ｅ、ｅ、を説明し、そのような触媒によるα−アリールプロペン酸の不整水素化 を行う最良の実施態様を説明する。第３表にあげた最初の２つの触媒はＥＰＯ２ ７２７８７号Ａ２に説明された方法により製造し、すべての触媒は実施例３と類 似の基質／触媒／溶媒／アミンのモル比で用いた。かくてルテニウムクロライド 誘導体をエタノール溶液中でシクロオクタ−１，５−ジエン（ＣＯＯ）と反応さ せ、生じた錯体の１モルを、１．２モルの望ましいＢ　Ｉ　ＮＡＰ誘導誘導体用 熱下、トルエンまたはエタノールのような溶媒中で、４モルのトリエチルアミン のような第３級アミンの存在下で反応させる。すべての水素化は、注記した場合 を除いてトリエチルアミン存在下で（１ｍ／ｍ）行った。

［Ｒｕ２Ｃ１４（ＢＩＮＡＰ）２］（旧ｔｓ）　、５００　−７　９１　９８． ＩＲｕ（Ｂｌ１３ｎＺ８ｎｅ）Ｃ１２＋ＢｒＮＡＰ”　５００　−６　１４　９ ７−２Ｒｕ　（）ｍ）４０１ｚ＋ＢＩＮＡＰ１５００　−４　６２　９７．５Ｒ ｕ（Ｑ）Ｄ）Ｃ１２＋Ｂ■Ｍ州訊３”　ｉｏｏ　−ｓ　１６　９４−４１０００ 　−５　１６９７．１ Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃ１２＋Ｂ■イ礪ｔ３”’　１０００　−５　１６　’　９２− ２１０００　２５　１６９１．７ １　トルエン中で１６〜２０時間還流しもとの位置で用いた ２　トルエン中１２０℃で１０時間攪拌、溶媒を溜去し、残渣をメタノールで洗 浄し、真空で乾燥した３、　水素化をトリエチルアミン不存在下で行った実施例 ５ 本実施例は、トリエチルアミン存在下で（：　Ｒｕ２Ｃ２４（ＢＩＮＡＰ）ａｌ （Ｎｇｔｓ）　（実施４と類似の条件下）を用い、実施例乙におけると同様に製 造した２　−（６’−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸を水酸化する場合 の、温度および圧力のｅ、ｅ、及ぼす影響を説明する。結果を第４表に示す。

第　４　表 １００　−７　９１　９５．３ ２０００　９８．５ １００　１１　１５　８５．０ １００　２５　１６７０．６ 本実施例は、ナプロキセンの場合について、トリエチルアミン存在下で、Ｒｕ（ ＢＩＮＡＰ）（ＯＡｃ）２を触媒（ノヨリ等の方法により合成した）として用い 、実施例５と類似の条件下で行った場合の、θ、ｅ、に対する温度と圧力の影響 を説明する。結果を第５表に示す。

第　５　表 ａ、　２００　−６　１６８９．３ ｂ、　１０００　−６　１９　８９．７ｃ、　２０００　−６　１４　８８．０ ａ、　２００　２５　１６　６６．５ ｅ１．１０００　２５　１６　８３．９ｒ、　１０００　２５　６５　８１．５ ｇ、　１８００　２８　１４　８４．７１　トリエチルアミン不存在下で行った における、塩基使用の有効性を示す。結果を第６表に示す。

実施例日 本実施例は、実施例乙の一般的な水素化方法を用いる、２−（１）−イソブチル フェニル）プロペン酸ヲ水素し、２−（ｐ−イノブチルフェニル）プロピオン酸 ？製造する方法？説明する。触媒はＣＲｕＣＬ４ＣＳ　ｎＺＮＡｒ’））２ＮＥ ｔ３であり、塩基はトリエチルアミンであった。それぞれの実験で２−（ｐ−イ ンブチルフェニル）プロピオン酸（トリエチルアンモニウム塩として）の収率は １００％であった。結果全第７表に示す。

ａ＋　ｉｏｏ　−ｓ　２４　８８ ｂ、１００　２５　２ｊ　７１ Ｃ，１０００−５２４９６ ｄ、　１０００　２５　２４　８７ 他の光学的に活性なビスホスフィン化合物、ビアリール化合物、およびビナフチ ル化合物の錯体のような、他の不整水素化触媒を用いても、本発明の教示に従っ て用いれば、同様の結果が得られることを意図する。

先行の実施例は、本発明の一般的に或いは具体的に記述した反応物および／また は操作条件を、先行実施例で用いたそれらと置換することによシ、同様の成功を もって繰り返すことができる。

先の記述より、当業者は本発明の特徴を容易に確めることができ、その精神と範 囲から離れることなく、本発明を様々に変化させ修飾し、色々な利用と条件に適 用できる。

−一一一−−１＋−＋＋＋＋　ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０３５６３国際調査報告

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．不斉水素化触媒を、約１５℃以下の温度で、かよび任意的に約７５ｐｓｉｇ 以上の圧力で、用い、α−アリールプロペン酸を接触的に不整に水素化すること よりなるα−アリールプロピオン酸の製造方法。
2. ２．接触的不整水素化を塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
3. ３．触媒がルテニウム触媒である、請求項１に記載の方法。
4. ４．触媒が ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の光学的に活性なビスホスフイン化合物（式中ＡおよびＢはそれぞれ、１〜約１ ２個の炭素原子を有する置換および未置換アルキル基、約４〜約７個の炭素原子 を有する置換および未置換シクロアルキル基、並びに置換および未置換アリール 基を独立に表わす。ただしそのような置換基は、リン原子周辺の立体的な要求に 著しい妨害をせず、ＡおよびＢは異るものとする）ｂ）式Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（ ＯＣＯＲ）２およびＲｕｘＨｙＣｌｚ（ＢＩＮＡＰ）２（Ｓ）ｐの光学的に活性 なビスホスフインビナフチル化合物 〔式中ＢＩＮＡＰは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第３級ホスフインを表わし、 Ｒは１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換アルキル基、１〜約６個の 炭素原子を有する置換および未置換のハロゲン化アルキル基、並びに置換および 未置換のアリール、アラルキル、およびアルカリール基を表わし、 Ｒ′は水素、１、約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、並 びに置換および未置換のアリール、アラルキル、およびアルカリール基を表わし 、 Ｓは第３級アミンであり、 ｙ＝０のとき、ｘ＝２、ｚ＝４、ｐ＝０または１であり、ｙ＝１のとき、ｘ＝１ 、ｚ＝１、ｐ＝０である） ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表わされるキラルなホスフインを含むＲｈまたはＲｕ触媒 （式中Ｒ２は、１〜約１２個の炭素原子を有する置換および未置換アルキル基、 約４〜約７個の炭素原子を有する置換および未置換のシクロアルキル基、並びに 置換および未置換のアリール、アラルキル、およびアルカリール基を表わす） ｄ）式Ｒｕ［Ｌ］（ＯＣＯＲ３）２，およびＲｕｘＨｙＣｌｚ［Ｌ］２（Ｓ）Ｐ によつて表されるホスフイン錯体 （式中、Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のホスフインを表わし、 Ｒ３はＨ、１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、１〜 約６個の炭素原子を有する置換および未置換のハロゲン化アルキル基、並びに置 換および未置換のアリール、アラルキルおよびアルカリール基を表わし、Ｒ４は Ｈ、１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、並びに１〜 約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルコキシ基を表わし、 Ｒ５は１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基を表わし、 ｓは第３級アミンであり、 ｙ＝０のとき、ｘ＝２、ｚ＝４、ｐ＝０または１であり、ｙ＝１のとき、ｘ＝１ 、ｚ＝１、Ｐ＝０である） からなる触媒の群より選択された、ロジウムまたはルテニウム配位錯体触媒であ る、請求項１の方法。
5. ５．配位触媒がビスオレフイン、アレーン、または配位した溶媒を含む、請求項 ４の方法。
6. ６．α−アリールプロペン酸が２−（６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロペ ン酸である請求項１の方法。
7. ７．２−（６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸が２−（６′−メトキ シ−２′−ナフチル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（ヒドロキシナプロキセ ン）の脱水によつて得られる、請求項６の方法。
8. ８．２−アセチル−６−メトキシナフタリンを電気化学的にカルボキシル化し、 その生成物を酸で処理することにより、ヒドロキシナプロキセンを得る、請求項 ７の方法。
9. ９．該２−アセチル−６−メトキシナフタリンを、２−メトキシナフタリンのフ リーデルクラフトアシル化により得る、請求項８の方法。
10. １０．該２−メトキシナフタリンを、メチル化剤および２−ヒドロキシナフタリ ンを用いて、ウイリアムソンのエーテル合成により得る請求項９の方法。
11. １１．α−アリールプロピオン酸に対応する、酸処理され電気化学的にカルボキ シル化されたα−アリールケトンの脱水生成物を、接触的に不整に水素化するこ とよりなるα−アリールプロピオン酸の製造方法。
12. １２．ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表される化合物 （式中ＡおよびＢは独立に、１〜約１２個の炭素原子を有する置換および未置換 のアルキル基、４〜約７個の炭素原子を有する置換および未置換のシクロアルキ ル差、置換および未置換のアリール、アラルキルおよびアルカリール基を表す。 但しそのような置換はリン原子周辺の立体的な要求に著しい妨害をせず、Ａおよ びＢは異るものとする）、 ｂ）式Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（ＯＣＯＲ）２およびＲｕｘＨｙＣｌｚ（ＢＩＮＡＰ ）２（Ｓ）ｐの光学的に活性なビスホスフインヒセビナフチル化合物 （式中ＢＩＮＡＰは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の第３級ホスフィンを表わし、 Ｒは、１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、１〜約６ 個の炭素原子を有する置換および未置換のハロゲン化アルキル基、並びに置換お よび未置換のアリール、アラルキル、およびアルカリール基を表わし、Ｒ１は、 水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、ならびに 置換および未置換のアリール、アラルキル、およびアルカリール基を表わし、 Ｓは第３級アミンであり、 ｙ＝０のとき、ｘ＝２、ｚ＝４、ｐ＝０または１であり、ｙ＝１のときｘ＝１、 ｚ＝１、ｐ＝０である） ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表さわるキラルなホスフイン触媒（式中、Ｒ２は１〜約１２個の炭素原子 を有する置換および未置換のアルキル基、約４〜約７の炭素原子を有する置換お よび未置換のシクロアルキル基、並びに置換および未置換のアリール、アラルキ ル、およびアルカリール基を表わす）、および ｄ）式、Ｒｕ［Ｌ］（ＯＣＯＲ３）２およびＲｕｘＨｙＣｌｚＬ２（Ｓ）Ｐによ つて表されるホスフイン錯体 （式中、Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のキラルなホスフインを表わし、 Ｒ３は、水素、１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、 １〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のハロゲン化アルキル基、並び に置換および未置換のアリール、アラルキル、およびアルカリール基を表わし、 Ｒ４は、Ｈ、１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基、並 びに１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルコキシ基を表わし、 Ｒ５は１〜約６個の炭素原子を有する置換および未置換のアルキル基を表わし、 ｓは第３級アミンであり、 ｙ＝０のとき、ｘ＝２、ｚ＝４、ｐ＝０または１であり、ｙ＝１のとき、ｘ＝１ 、ｚ＝１、Ｐ＝０である） よりなる群から選択された化合物のロジウムまたはルテニウム配位錯体を用いて 、接触的不整水素化を行う、請求項１１の方法。
13. １３．触媒がビスオレフイン、アレーン、または配位した溶媒を含む、請求項１ １の方法。
14. １４．α−アリールプロピオン酸が、ナプロキセン、イブプロフエン、ケトプロ フエン、ピルプロフエン、ケトプロフエン、フエノプロフエン、スプロフエン、 フェノプロフェン、ベノキサプロフエン、およびカープロフエンからなる群より 選択される、請求項１１の方法。
15. １５．α−アリールプロピオン酸が、ナプロキセンおよびイブプロフエンからな る群より選択される、請求項１１の方法。
16. １６．α−アリールプロピオン酸がナプロキセンである、請求項１１の方法。
17. １７．次の工程よりなるナプロキセンの製造方法ａ）２−アセチル−６−メトキ シ−ナフタリンを電気化学的にカルボキシル化し、２−（６′−メトキシ−２′ −ナフチル）−２−ヒドロキシプロピオン酸にする、 ｂ）ステツプａ）の２−（６′−メトキシ−２′−ナフチル）−２−ヒドロキシ プロピオン酸を脱水して、２−（６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸 にする、そして ｃ）ステップｂ）の２−（６′−メトキシ−２′−ナフチル）プロペン酸を接触 的に不整水素化する。
18. １８．ルテニウム不整水素化触媒を、塩基存在下に約３０℃以下の温度で、用い て、α−アリールプロペン酸を接触的に不整水素化することよりなるα−アリー ルプロピオン酸の製造方法。
19. １９．触媒が、式 ［Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＸＹ］ｎ （式中、ＸおよびＹは非キレート性アニオン性リガンド、および非配位性アニオ ンを表わす）によつて表される、請求項１８の方法。
20. ２０．温度が約１５℃以下である、請求項１８の方法。
21. ２１．温度が約１５℃以下である、請求項１９の方法。
22. ２２．式 〔Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）ＸＹ〕ｎ （式中、ＸおよびＹは、約３０℃以下の温度で、非キレート性アニオン性リガン ドまたは非配位性アニオンである） によつて表される触媒を用いて、α−アリールプロペン酸を接触的に不整に水素 化することからなるα−アリールプロピオン酸の製造方法。