JPH04500372A

JPH04500372A - 異種原子含有三環式化合物

Info

Publication number: JPH04500372A
Application number: JP2509728A
Authority: JP
Inventors: エドムンズ、アンドリュー・ヨハン・フランシス; グラスベルゲル、マキシミリアン
Original assignee: サンド・リミテッド
Priority date: 1989-06-14
Filing date: 1990-06-13
Publication date: 1992-01-23
Also published as: KR920700212A; AU5927790A; AU641410B2; EP0402931A1; CA2032159A1; WO1990015805A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】異種原子含有三環式化合物本発明はマクロライドの分野に関するものである。それは式（Ｉ）Ｒ１はアシルオキシまたは所望により保護されていてもよいとドロキシ、Ｒ１は所望により保護されていてもよいヒドロキシまたは存在せず、その際、Ｒ１がシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチルである場合、Ｒ１はさらに水素であり得、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４は水素、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、アシルオキシまたは存在せず、Ｒ５は保護しないヒドロキシ、９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しないか、またはＲ４およびＲ１は一緒になって一〇〇（＝Ｏ）Ｏ−または−〇〇（＝Ｓ）〇−基を成し、Ｒ６は水素または、Ｒ４およびＲｓが一緒になって一〇〇（＝Ｏ）Ｏ−基を成す場合、水素またはメトキシ、またはＲイおよびＲ＃は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ１は保護しないヒドロキシまたは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、Ｒ７は保護しないヒドロキシまたはメトキシ、ｎは１または２である、但しａ）少な（ともＲｌｓ　Ｒｔ、Ｒ４およびＲ５の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ４およびＲ器が一緒になってオキソ基を成す場合、ＲｓはシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチルであるかまたはＲ６は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、ｃ）Ｒ，がアシルオキシである場合、Ｒ１およびＲ６は一緒になってオキソ基を形成すること以外、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒｓは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しない］で示される化合物（以下“本発明の化合物″と称する）に関するものである。

式（Ｉ）および置換基の説明から明らかなように、Ｒ１が存在しない場合、２３位の１つの水素原子もまた存在せず、点線の記号により示したように２３．２４位に二重結合があり、Ｒ４が存在しない場合、Ｒ５もまた存在せず、点線の記号に示したように９．１０位に二重結合があり、Ｒｓが存在しない場合、Ｒ４もまた存在せず、点線の記号により示したように９．１０位に二重結合があるか、または１１位の水素原子もまｔ＝存在せず、点線の記号により示したように１０．１１位に二重結合があるが、９．１０位にか、または］０１１１位に１つの二重結合しかあり得ない。

式（Ｉ）は遊離形の化合物とともに、もしそのような形態が存在し得るならば、塩の形も包含する。

式（Ｉ）で示される化合物の亜群において、Ｒ，はアセトキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ３はメチル、エチル、ロープロピルまたはアリル、Ｒ４は水素、所望により保護されていてもよいヒドロキシまたはアセトキシ、Ｒ５は保護しないヒドロキシ、９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しないか、またはＲ４およびＲ３は一緒になって一〇Ｃ（＝Ｏ）０−または−０Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−基を成し、Ｒ７はメトキシであり、他の置換基は士紀式（Ｉ）で定義された通りである。

式で示される化合物の別の亜群において、Ｒ９はアセトキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ２は所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ８はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４およびＲ３は保護しないヒドロキシ、Ｒ６は水素、Ｒ７はメトキノ、ｎは２である。

別の亜群は、置換基が以下に示す意味をもつ式（Ｉ）で示される化合物である：Ｒ３：アセトキシ、ピバロイルオキシ、イソブタノイルオキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、特にアセトキシ、ピバロイルオキシまたは保護しないヒドロキシ、Ｒ２：所望により保護されていてもよいヒドロキシ、特に保護しないヒドロキシ、Ｒ３：エチル、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４：保護しないヒドロキシ、アセトキシまたはＲ６と一緒になってオキソ基、特に、保護しないヒドロキシ、Ｒ１：保護しないヒドロキシまたは９−５３の原子番号のハロゲン、特に保護しないヒドロキシ、またはＲ４およびＲ６・−緒になって−０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＱＣ（＝Ｓ）０ −基、特に−〇〇（＝０）Ｏ−基、Ｒ６：水素、Ｒ１：メトキシ。

９．１０位に単一結合および１０．１１および２３．２４位な単一結合または二重結合があることが好ましい。さらに９．１０および２３．２４位に単一結合および１０．１１位に単一結合または二重結合があることが好ましい。

Ｒ１は好ましくはアシルオキシまたは保護しないヒドロキシである。Ｒ３は好ましくは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、特に保護しないヒドロキシである。Ｒ３は好ましくはエチル、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、特にエチルまたはアリルである。Ｒ４は好ましくは水素、保護しないヒドロキシまたはＲ３と一緒になって−ｏｃ（＝ｏ）ｏ−基またはＲ６と一緒になってオキソ基である。Ｒ１は好ましくはメトキシである。ｎは好ましくは２である。

アシルオキシは好ましくはアセトキシ、ピバロイルオキシまたはイソブタノイルオキシのような全体で２−８個の炭素原子、好ましくは全体で２−６個の炭素原子、特に２−５個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ、または所望により９ −５３の原子番号のハロゲンにより、好ましくは４位で、好ましくは塩素で、好ましくは単一結合されていてもよいベンゾイルオキシである。それは特にアセトキシ、ピバロイルオキシまたは４−クロロベンゾイルオキシ、特にアセトキシまたはピバロイルオキシである。

保護したヒドロキシは好ましくはけい素を含んでいる基により保護したヒドロキシであり、それは、たとえば第３級ブチルジメチルシリルオキシである。

９−５３の原子番号のハロゲンは好ましくは９−３５の原子番号のハロゲンであり、好ましくは塩素または臭素、特に塩素である。

式（Ｉ）で示される化合物の別の亜群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ３はアセトキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ１は所望により保護されていてもよいヒドロキシまたは存在せず、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリル、Ｒ４は水素、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、アセトキシまたは存在せず、Ｒ１は保護しないヒドロキシまたは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しないか、またはＲ４およびＲ６は一緒になって−○Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−〇Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−基を成し、Ｒ６は水素、またはＲ４およびＲ６が一緒になって一〇〇（＝Ｏ）Ｏ−基を成す場合、水素またはメトキシか、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は保護しないヒドロキシまたは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、Ｒ１はメトキシ、ｎは工または２である、但しａ）少なくともＲ１、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を成す場合、Ｒ，は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、ｃ）Ｒ，がアセトキシである場合、Ｒ４およびＲ６は一緒になったオキソ基以外であるか、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ６は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しない］で示される化合物、すなわちここで化合物ｔｐ、と定義される化合物である。

式（１）で示される化合物の別の亜群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はアセトキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ３は水素または所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ３はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４およびＲ６は保護しないヒドロキシ、Ｒｏは水素であるか、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ６は保護しないヒドロキシ、Ｒ７はメトキシ、ｎは２である、但しａ）少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ，がアセトキシである場合、Ｒ４およびＲ６は一緒になったオキソ基以外である］で示される化合物、すなわち、ここで化合物Ｉｐｚと定義される化合物である。

式（Ｉ）で示される化合物の別の亜群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ，は全体で２−６個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ、９−５３の原子番号のハロゲンにより単一置換したベンゾイルオキシまたは所望により第３級ブチルジメチルシリルによって保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ２は所望により第３級ブチルジメチルシリルによって保護されていてもよいヒドロキシまたは存在せず、Ｒ３はエチル、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４は水素、保護しないヒドロキシ、アセトキシまたは存在せず、Ｒ，は保護しないヒドロキシ、９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しないか、またはＲ４およびＲ３は一緒になって一〇〇（二〇）ｏ−または−〇〇（＝Ｓ）Ｏ−基を成し、Ｒ６は水素または、Ｒ４およびＲ６が一緒になって一〇〇（＝０）Ｏ−基を成す場合、水素またはメトキシ、またはＲ４およびＲ＠は一緒になってオキソ基を成し％Ｒ１は保護しないヒドロキシ、９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、Ｒ７はメトキシ、ｎは２である、但しａ）少なくともＲ１、Ｒ１、Ｒ４およびＲ３の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ，およびＲ，が−緒になってオキソ基を成す場合、Ｒ３はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチルまたはＲＩＩは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、ｃ）Ｒ，が化合物のこの亜群について上に定義したアルキルカルボニルオキシまたはベンゾイルオキシである場合、Ｒ４およびＲ６は一緒になったオキソ基以外であるか、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ，は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しない〕で示される化合物、すなわち、ここで化合物Ｉｓと定義される化合物である。

その亜群において、ハロゲンは９−３５の原子番号のもので、特に塩素である。

式（Ｉ）で示される化合物は、ａ）式（Ｉ）（但しさらにＲ４は保護しないヒドロキシ、Ｒ８は水素である）である前記の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉａ）の製造の場合、式（１）（但しさらにＲ４およびＲ＠は一緒になりてオキソ基を成す）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物ｉｂ）を還元すること、ｂ）式（Ｉ）（但しさらに少なくともＲ５、Ｒ１およびＲ４は保護しないヒドロキシである）である前記の式（１）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｃ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらに少なくともＲ５、Ｒ＝およびＲ４の１つは保護したヒドロキシである）である前記の式（１）で示される対応している化合物（すなわち、化合物１ｄ）を脱保護すること、Ｃ）式（Ｉ）（但しさらに少な（ともＲ１およびＲ４の１つはアシルオキシである）である前記の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物１ｅ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらに少なくともＲ，およびＲ４の１つは保護しないヒドロキシである）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｆ）をアシル化すること、ｄ）式（■）（但しさらにＲ４およびＲ６は一緒になって一〇Ｃ（＝Ｏ）０−または−〇Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−を成し、Ｒ６は水素である）である前記の式（１）で示される化合物（すなわち、化合物１ｇ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ６は保護しないヒドロキシ、Ｒ６は水素である）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物１ｈ）をＮ、Ｎ″−カルボニル−またはＮ、Ｎ″−チオカルボニルジイミダゾールと反応させること、ｅ）式（１）（但しさらにＲ６は９− ５３の原子番号のハロゲンである）である前記の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｔｉ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しＲ６は保護しないヒドロキシである）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｊ）をハロゲン化すること、ｆ）式（１）（但しさらにＲ５は存在せず、１０．１１位に二重結合がある）である前記の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｋ）の製造の場合、対応している化合物（Ｉｉ）からハロゲン化水素を脱離すること、ｇ）式（１）（但しさらにＲ４およびＲ６は一緒になって一〇Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を成し、Ｒｏはメトキシである）である前記の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｓ）の製造の場合、式（ＩＸ但しさらにＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は９−５３の原子番号のハロゲンである）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｎ）を炭酸水素と反応させること、ｈ）式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ６は存在しない）である前記の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｎｏ）の製造の場合、式（１）（但しさらにＲ４およびＲ６は一緒になって一〇〇（＝Ｓ）０−基を成す）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｐ）を水素化トリブチル錫と反応させることＳ　ｌ）式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ６はな（，１０，１１および２３．２４位に二重結合がある）である前記の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｑ）の製造の場合、式（１）（但しさらにＲ２およびＲ，は保護しないヒドロキシである）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物１ｒ）を脱水すること、またはｉ）式（Ｉ）（但しさらにＲ３はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、９．１０位に単一結合がある）である前記の式（１）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｓ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ５はアリルで、９．１０位に単一結合がある）である前記の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｔ）をジアゾメタンまたはジアゾエタンと反応させることを含んでいる方法により得られ得る。

この際上記種々の方法において、反応に関係することを意図していない反応性基は一時的に保護され得、保護基（複数でも可）は反応の終了後開裂する。

上記種々の方法は既知の方法と同様の方法により行なわれる。

方法の１種ａ）　（還元）において、還元剤は、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）である。反応は環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行なうのが好ましい。低温たとえば一７８℃を用いるのが好ましい。しかし、反応は、たとえばテトラヒドロフラン中のたとえば水素化リチウムアルミニウムで、またはたとえばアセトニトリルおよび酢酸中のトリアセトキシボロ水素化テトラメチルアンモニウムでも行なうことができる。

生成する生成物の９位の炭素原子（Ｃ−９）での配置は反応方法および反応条件の適切な選択により影響され得る。通常、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体の等しくない量の混合物が得られる。すなわち、ヘキサン中のＤＩＢＡＨが用いられる場合、優勢に（Ｒ）−異性体が得られるが、ＬｉＡＩＨｎまたはトリアセトキシボロ水素化テトラメチルアンモニウムでは主に（Ｓ）−異性体が生成される。生成する異性体の混合物は既知の方法、たとえばクロマトグラフィーにより分離され得る。

方法の１種ｂ）　（保護解除）において、シリル基のような保護基は、たとえばアセトニトリルのような溶媒中で弗化水素酸を用いて開裂される。温度はおよそ室温であることが好ましい。反応条件（温度、期間など）は、保護基の全部または一部のみが開裂されるように選択され得る。保護解除は、特にＲ２がＣ−９での（Ｒ）−配置をもつヒドロキシである場合、１０．１１位に二重結合をもっている化合物への脱水を伴って進行し得る。保護解除が９．１０位に二重結合をもっている化合物に対して行なわれる場合、同時再水和か起こり得て、Ｒ４およびＲ６が水素およびＲ３がヒドロキシである化合物を得る。

方法の１種Ｃ）　（アシル化）は、たとえば塩基の存在下で無水酢酸のような無水アシルとの反応により行なわれる。ピリジンのような不活性な溶媒が、場合により４−ジメチルアミノピリジンのような添加剤と共に用いられる。どのヒドロキシ基が保護されないかによって異なるが、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基（複数も可）がアシル化される。

方法の１種ｄ）　（Ｎ、Ｎ’−カルボニル−またはＮ、　Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応）は塩素化炭化水素、たとえばジクロロエタンのような不活性な溶媒中で行なうのが好ましい。温度は室温があるのが好ましい。イミダゾールは分割して添加されるのが好ましい。

方法の１ｌｉｅ）（ハロゲン化）はジエチルエーテルのような不活性な溶媒中で行なうのが好ましい。試薬は塩化チオニルのようなハロゲン化チオニルであるのが好ましい。

方法の１種ｆ）（ハロゲン化水素の脱離）は、環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で行なうのが好ましい。室温付近を用いるのが好ましい。試薬は、たとえば１，８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデカ −７−エンである。

方法の１種ｇ）　（炭酸水素との反応）は溶媒としてメタノールのようなアルコールを用いて行なうのが好ましい。炭酸水素は、たとえば炭酸水素ナトリウムである。

方法の１種ｈ）　（ラジカル性酸素脱離）において、水素化錫、特に水素化トリブチル錫を好ましくはアゾイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下で、用いるのが好ましい。反応は芳香族炭化水素、たとえばトルエンのような不活性溶媒中で行なうのが好ましい。室温と溶媒の沸点との間の温度、特に約８０ ℃と約１１０℃の間で行なうことが好ましい。

方法の１種ｉ）（脱水）は、たとえば好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基の存在下でメタンスルホン酸のようなスルホン酸クロリドとの反応によって行なうのが好ましい。不活性な溶媒、たとえばアセトニトリルを用いのが好ましい。反応は室温付近で行なうのが好ましい。

方法の１種Ｄ　（ジアゾメタンまたは一エタンとの反応）において、エーテルたとえばジエチルエーテルのような不活性な溶媒を用いるのが好ましい。温度は、たとえば約０℃〜−１５℃である。反応は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下で行なうのが好ましい。ジアゾ化合物は、化合物Ｉｔの溶液と同じ溶媒に溶解し、それに添加するのが好ましい。

保護および脱保護、後処理、分解および精製はまた既知の方法により行ない得る。Ｒｓがメチルシクロプロピルメチルである場合、不斉の別の中心がある。対応しているジアステレオマーの混合物は既知の方法、たとえばクロマトグラフィーで分画され得る。

それらの製造が本明細書、たとえば実施例に特に記載されない場合、出発物質として用いる化合物は既知であるかまたは既知の化合物から既知の方法、たとえば藤沢（Ｆ　ｕｊｉｓａｗａ）のヨーロッパ特許第１８４１６２号に記載のストレプトマイセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｆｓ）Ｎｏ、　９９９３のような適当な放線菌株から出発して得られ得る。

試料は、寄託番号ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２７でブタベスト条約規定の下に微生物工業研究所（茨城県筑波市）から、または重囲が、たとえばサンドのヨーロッパ特許第３５．６３９９号で公開したように、１９８９年４月２７日に再寄託されたので、寄託番号Ｎｏ、ＮＲＲＬ　１８４８８でブタペスト条約規定の下にアグリカルチュラル・リサーチ・カルチャー・コレクション・インターナシタナル・デボジトリ−、ペオリア、イリノイ　６１６０４（米国）から得られ得る。

下記の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を制限するものではない。全ての温度は摂氏で示す。全核磁気共鳴スペクトルはＣＤＣ１，による。略語は下記の意味をもつ。

ａｃｓ　：無定形の無色の固体、ｃｆ：無色の泡状物、ｃＰｒｏｐａ＋ｅ　：　シクロプロピルメチル、ｄｂ：二貫結合、Ｅｔ：エチル、ＦＫ５０６：下式で示される化合物すなわち、Ｒ８、Ｒ７およびＲ３＝ＯＨ。

Ｒ，＝アリル、Ｒ４＋Ｒ，＝オキソ、Ｒフッメトキシ、ｎ＝２、および９．１０：　１０．１１；および２３．２４位に一重結合がある。但し書ｂ）によって除外。

すなわち、１７α−アリル−１β、１４α−ジヒドロキシ−１２［２’−（４” （Ｒ）−ヒドロキシ−３“（Ｒ）−メトキシシクロヘキサ−１”（Ｒ）−イル） −１゛−メチル−トランス−ビニル］−２３α、２５β−ジメトキシ−１３α、　１９．２１α、２７β−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’、’ｌオクタコサー１８−トランスーエン−２，３，１０，１６−チトラオン（ヨーロッパ特許第１８４１６２号での原子番号づけによる）、ＦＲ５２０：下式で示される化合物すなわち、Ｒ，、Ｒ，およびＲ６＝ＯＨ。

Ｒ８＝エチル、Ｒ４＋Ｒａ＝オキソ、Ｒ？＝メトキシ、ｒ＋＝２、および９．１０；　１０．１１；および２３．２４位に一重結合がある。但し書ｂ）によって除外。

すなわち、１７α−エチル−１β、１４α−ジヒドロキシ−１２［２’−（４“ （Ｒ）−ヒドロキシ−３″（Ｒ）−メトキシシクロヘキサ＝１″（Ｒ）−イル） −１゛−メチル−トランス−ビニル〕−２３α、２５β−ジメトキシ−１３α、１９，２１α、２７β−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’、’］オクタコサー１８−トランスーエン−２，３，１０，１６−チトラオン（ヨーロッパ特許第１８４１６２号での原子番号づけによる）、Ｍ　ｅｃ　Ｐ　ｒｏｐｍｅ　＋メチルシクロプロピルメチル、ＯＡｃ：アセトキシ、０ＢｚＣＡ’：　４−クロロベンゾイルオキシ、ＯＥｔ：エトキシ、０ｉＢｕ＋イソブタノイルオキシ、ＯＭｅ（またはＭｅｎ）：　メトキシ、０Ｐｉｖ：　ピバロイルオキシ、ＯｔＢＤＭＳ：第３級ブチルジメチルシリルオキシ、Ｓｂ：単一結合。

実施例１：　２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ’ｌ−９（Ｒ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６［式（Ｉ）：　Ｒ１、Ｒ１＝第３級ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ１＝アリル、Ｒ，＝ＯＨ，Ｃ−９での（Ｒ）−配置、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝Ｈ１Ｒ，＝メトキシ、ｎ＝２；９．１０；１０．１１；および２３．２４位の単一結合］［方法ａ）、還元コ２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−ＦＫ５０６（１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、溶液を一７８℃に冷却する。ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの２０％溶液５ｍｌを撹拌下で添加する。その温度で１．５時間の撹拌後過剰の試薬を０．ＩＮ塩酸溶液により中和し、沈澱物を濾過し除去する。有機相を酢酸エチルで希釈し、３回水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発し、生成粗製生成物を溶出剤として酢酸エチルエステルを用いるシリカゲル・カラムクロマトゲラフイーにより精製する。標記の化合物を得る（無色の泡状物）：　’Ｈ−ＮＭＲ：　２．５３および２．３ｓ（ｄｄ、　Ｊ＋＝６、Ｊｔ＝１７Ｈ２およびｄｄ、ＪＩ＝１、Ｊ、＝１７ＨｚＳＨ−２３）；　２．９６（ｄｄｄ、Ｊｌ；５、Ｊ、＝８、Ｊ１＝１１Ｈｚ、　Ｈ−３２）：　３．７９（ｄｄｌＪ　＋＝２、Ｊ、＝８ＨｚＳＨ− １４）；　４．２８（ｍ、Ｈ−２４）；　４．３９（ｄ、Ｊ＝１２ＨｚＳＨ−９）；　４．８３（ｍＳＨ−２）；　５．１９（ｓ、広範域、Ｈ−２４）、 ”Ｃ−ＮＭＲ：　６９．８（Ｃ−９）；　９８．０（Ｃ−１０）；　１１５．９（Ｃ−３８）；　１２１．９（Ｃ−２０）；　１２８．５（Ｃ−２９）；１３２゜８（Ｃ−２８）；　１３６．４（Ｃ−３７）；　１３９．４（Ｃ−１９）；　１６８．７（Ｃ−１）；　１７３．５（Ｃ−８）；　２１０．７（Ｃ−２２）。

出発物質は次のように得る：　ＦＫ５０６を乾燥ジメチルホルムアミド４００冒ｌに溶解し、イミダゾール５．０Ｂｙおよび第３級ブチルジメチルクロロシラン１１．２５９を分割して添加し、混合物を室温で１１０時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルエステルにより希釈し、５回水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。生成する粗製生成物を溶出剤としてヘキサン：酢酸エチルエステル、３：１を用いるシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製する。２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）− ＦＫ５０６を得る。

実施例２＋　２４．３３−ビス＝（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−９（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６［式（Ｉ）：　Ｒ＋、Ｒ８、Ｒ８、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよび９．１０：　１０．１１；および２３．２４位の結合：実施例１と同じで、Ｒ，＝ＯＨ，Ｃ−９での（Ｓ）−配置］［方法ａ）、還元］方法１：乾燥テトラヒドロフラン８ｍＺ中の２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−ＦＫ５０６（１ｇ）の溶液に０℃で撹拌のもとで分割して水素化リチウムアルミニウムＯ，１ｇを添加する。混合物を室温に達するようにし、さらに２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルエステルおよび飽和塩化アンモニウムと連続的に反応させ、有機相を分離し、水相を３回水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。生成物を溶出剤としてジクロロメタン：メタノール、３０：１の混合物を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を無色の泡状物として得る。

方法２：　２４，３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−ＦＫ５０６（１０，１ｇ）を−２０℃で撹拌のもとでアセトニトリル６０ｍ１および酢酸６０ｍ１Ａ’中のトリアセトキシボロ水素化テトラメチルアンモニウム７．９ｇの溶液に分割して添加する。反応混合物を０℃〜６℃にし、その温度で４時間撹拌する。水１０＋７を添加し、撹拌を１０分間続ける。混合物を３回ジクロロメタンにより抽出し、有機相を１回水で、２回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発する。生成する粗製生成物を溶出剤としてトルエン：酢酸エチルエステル、４：１−２：１を用いてシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製する。標記の化合物を無色の泡状物として得る。

’Ｈ−ＮＭＲ：　４．４６（ｄ、、Ｊ＝１０Ｈｚ１Ｈ−９）、”Ｃ−ＮＭＲ：　６８．５および７１．２（Ｃ−９およびＣ−２４）、９９．５（Ｃ−１０）、１１５．８（Ｃ−３８）、１２２．３（Ｃ−２０）、１３０．８（Ｃ−２９）、１３２．９（Ｃ−２８）、１３６．１（Ｃ−３７）、１４０．３（Ｃ−１９）、１６９．６（Ｃ−１）、１７３．３（Ｃ−８）、２０９．５（Ｃ−２２）。

実施例３：　２４，３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−９（Ｓ　）−ジヒドロ−１０−デスオキシ−ΔＩ＠、ＩＩ−ＦＫ５０６および対応している９（Ｒ）異性体［式（Ｉ）：Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよび９．１０および２３．２４位の二重結合：実施例１と同じ、Ｒ５欠如、１０．１１位の二重結合、Ｃ−９は（Ｓ）−および（Ｒ）−配置］［方法ａ）、還元］テトラヒドロフラン５菖！中の２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ−１０−デスオキシ−Δ１°、１ｌ−ＦＫ５０６（０，１２ｇ）に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２Ｎ溶液０．１諺１を一７８ ℃で添加し、同じ添加を３０分後繰り返す。溶液を一１０℃に達するようにし、過剰の試薬を数滴の水で分解し、沈澱を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。残留物をジクロロメタンおよび水に溶解し、有機相を傾斜で分離する。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄および硫酸マグネシウムでの乾燥後溶液を蒸発乾固する。生成物を溶出剤としてトルエン：酢酸エチルエステル、４：１を用いてシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物［９（Ｓ）−異性体］を得る。９（Ｒ）−異性体をクロマトグラフィーの間に副生成物として得る。

９（Ｓ）−異性体 ’Ｈ−ＮＭＲ：２．９６（ｄｄｄＳＪ　、＝４．５、Ｊｔ＝８、Ｊａ＝１１Ｈｚ。

Ｈ−３２）；　３．４２および３．３８（６Ｈおよび３Ｈ，３ｘＯＣＨｓ）；４．３３（ｍ、Ｈ−２４）；　４．９３（ｄ、Ｊ＝５ＨｚＳＨ−９）；　５．４Ｈｓ、、Ｈ−２６）；　５．５１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−２０）：　５．７１（ｄｄｔ、Ｊ１＝１０．、Ｌ＝１７、Ｊ　５＝６Ｈｚ、　Ｈ３７）、”Ｃ−ＮＭＲ：　６７．１（Ｃ−９）：　６９．５（Ｃ−２４）；　１０５．０（Ｃ−１１）；　１１６．４（Ｃ−３８）：　１２２．ＨＣ−２０）：１２８８（Ｃ−２９）：　１３２．５（Ｃ−２８）＋　１３５．７（Ｃ−３７）；　１３８．８（Ｃ− １９）；　１４５゜０（Ｃ−１０）：　１６９．８（Ｃ−１）；　１７１．６（Ｃ・−８）＋　２１０．２（Ｃ−２２）：９（Ｒ）−異性体ＩＨ−ＮＭＲ：　２．９６（ｄｄｄ、Ｊｌ＝４．５、Ｊ！＝８、Ｊｓ＝１１Ｈｚ、Ｈ−３２）：　３．４２および３．３１（６Ｈおよび３Ｈ，３ｘＯＣＨｓ）；　３．８１Ｃｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　Ｈ−２１）＋　４．３６（ｍ、Ｈ−２４）；５．０１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−９）；　５．３０（ｓ、、Ｈ−２６）；　５．７４（ｄａｔ、　Ｊ　１＝　１０、Ｊ１＝１７、Ｊｓ＝６Ｈｚ、Ｈ−３７）、”Ｃ−ＮＭＲ：　６６．３（Ｃ−９）；　７０．５（Ｃ−２４）：　１０３．７（Ｃ−１１）：　１１６．０（Ｃ−３８）＋　１２２゜８（Ｃ−２０）；　１２９゜０（Ｃ−２９）；　１３２．４（Ｃ−２８）：　１３６．４（Ｃ−３７）；　１３８．６（Ｃ−１９）：　１４４．２（Ｃ−１０）；　１７０．０（Ｃ− １，）：　１７１．４（Ｃ−８）；　２１２．３（Ｃ−２２）。

１出発物質２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３３−アセチルオキシーＦＲ５２０は、次のようにしてＦＲ５２０から得られた２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０から出発して実施例３６に類似の方法により無色泡状物として得られる。

２４、３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−ＦＲ５２０［上記１′参照］０．５ｇをアセトニトリル１０ｍ１および４０％ふり化水素酸０．５ｍｌの混合物中に０℃で攪拌しながら溶解する。その温度で２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈する。中性になるまで水洗し、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させる。生ずる残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール９：１を使ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０が無色泡状物として得られる。

３）出発物質２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３３−ピバロイルオキシ−ＦＲ５２０は、２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０［上記！）参照］から出発して実施例３６に類似した方法で無色泡状物として得られる。

実施例１１．１４．２５．２９．３０．３２．３３．３７．３８．３９および６４の化合物は方法ａ）にしたがって類似した方法で製造することもできる。

実施例１１：９（Ｒ）−ジヒドロ−１０−デスオキシ−△Ｉｌｌ、ＩＩ−ＦＫ５０６［式１　：　Ｒ１，Ｒ＊＝ＯＨ，Ｒｓ＝アリル、Ｒ４＝ＯＨ，Ｃ９での（Ｒ）配置、Ｒ６なし、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝ＭｅＯ１ｎ＝２．９，１０および２３．２４位単結合、１０．１１位二重結合］［方法ｂ）、脱保護コ方法１：２４，３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）　−９（Ｒ）−ジヒドロ−１０−デスオキシ−△１６．ＩＩ　ＦＫ５０６（実施例３の第２化合物）をアセトニトリル２ｍｌおよび４０％水性ふっ化水素酸溶液０．０４ｍ１の混合物に溶解し、混合物を室温で攪拌した。１８時間後、アセトニトリルを減圧下蒸発させ、残留物をジクロロメタン／水で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール９５：５を使って減圧下シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物が無色泡状物として得られる。

方法２＋２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）　−９（Ｒ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６　（実施例１の標題化合物）０．４５ｇをアセトニトリル８ｍｌおよび４０％水性ふっ化水素酸溶液０．１５ｍ１の混合物に溶解し、混合物を室温で攪拌する。１７時間後上記方法１のように処理する。標題化合物が、溶離液としてジクロロメタン／メタノール９５：５を使ったシリカゲルクロマトグラフィー後無色泡状物として得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ：　２．８３および２．６９　（ｄｄ、Ｊ＋＝２．５．　Ｊｚ＝１８Ｈ２およびｄｄ、Ｊ＋＝１０．Ｊｚ＝１８Ｈ２，Ｈ−２３）　、３．０１　（ｄｄｄ。

Ｊ＋＝４．Ｊ＊＝８．Ｊｓ＝１１Ｈｚ、Ｈ−３２）　、３．７８　（Ｑ、Ｊ＝７．５．Ｈ−２１）　、　４．１４　（鳳、Ｈ−２４）　、　４．５２　（ｄｄ、Ｊ＋＝３、Ｊ１＝６Ｈｚ、Ｈ−２）　、４．９７　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｈ− ９）実施例３６：２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−９（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６−９．３３−ジ酢酸堪［式Ｉ　：Ｒ１，Ｒ４＝ＯＡＣ，Ｃ９での（Ｓ）−配置、Ｒ，＝ＯｔＢＭＳ。

Ｒ，＝アリル、Ｒ６＝ＯＨＳＲ１＝ＨＳＲ７＝ＭｅＯＳｎ−２，９，１０，１０，１１および２３．２４位単結合］［方法ｃ）、アシル化］２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−９（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６　（実施例１４の化合物）０．１ｇを無水酢酸０．３ｍ！、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇおよびピリジン３ｍｌの混合物とともに３０分間室温下で攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルエステル／水に取り、有機相をデカントした。希塩酸および水で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固した。生ずる生成物を、溶離液ジクロロメタン／エタノール９５：５を使ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することができる。標題化合物が得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ：　０．０３および−Ｑ、Ｑ３　（ｓ＋ｓ、２ｘＳ　ｊｃＨ３）　、０、８７　（ｓ、ｔ−Ｂｕ）　、２．１９および２．０８　（ｓ＋ｓ、２ｘＯＡｃ）、３．４０および３．３９および３．３８　（Ｓ＋Ｓ＋５．３ＸＯＣＨ１）　、４．１９　（ｓ、Ｈ−２４）　、４．６９　（ｍ、Ｈ−３３）　、５．６２　（ｓ、Ｈ−特表千４−５００３７２　（１４） ’Ｈ−ＮＭＲ＋　２．６５　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−２３）　、２．９６　（ｄｄｄ。

Ｊ＋＝５．Ｊｘ＝８．Ｊｓ＝１１Ｈｚ、Ｈ３２）　、３．４３および３．４０および３．３０　（Ｓ＋Ｓ＋Ｓ、３ＸＯＣＨ３）　、３．６２　（ｄｄ、　Ｊ、＝１．　Ｊ２＝８Ｈ２，Ｈ１４）　、３．８６　（ｄｔｊｌ＝５．Ｊ＊＝７．５１（ｚ、Ｈ２１）　、４．３７　ｃＱ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−２４）　、４．８１　（ｄｄ、Ｊ＋＝およそ２．５．　Ｊ　２＝５Ｈ２，Ｈ−２）　、５．２９　（ｓ、ｂｒｏａｄ、Ｈ−２６）　、５．３３　（ｓ、Ｈ−９） ”Ｃ−ＮＭＲ・１０５．６　（Ｃ−１０）、１１６．１　（Ｃ−３８）、１２２．８　（Ｃ−２０）、１２８．１　（Ｃ−２９）、１３２．５　（Ｃ−２８）、１３６．４　（Ｃ−３７）、１３８．９　（Ｃ−１９）、１５２．２　（０−Ｃｏ−０）、１６３．２　（Ｃ−８）、１６９．５　（Ｃ−ＩＬ　２１２．２　（Ｃ−２２）特表平４−５００３７２　（’７５）＝１０Ｈｚ、Ｈ−２０）　、４．９３　（ｄｄ、Ｊ＋＝２．Ｊｚ＝１０Ｈ２，Ｈ２Ｓｅ）　、４．９８　（ｄｄ、Ｊ＋＝２．Ｊｚ＝１７Ｈ２，Ｈ３８ｔｒ）、５．１７　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−２９）　、５．１９　（Ｈ−２）　、５．５１　（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、Ｈ２６）　、５．６６　（ｄａｔ、Ｊ＋＝１０．Ｊｚ＝１７、Ｊ、＝６Ｈｚ、Ｈ−３７） ”Ｃ−ＮＭＲ：　１０８．７　（Ｃ−１０）、１１５．８　（Ｃ−３８）、１２１．９　（Ｃ−２９）　、１３３．３　（Ｃ−２８）、１３６．２　（Ｃ−３７）　、１４０．７　（Ｃ−１９）、１６３．７　（Ｃ−８）　、１６８．９　（Ｃ−１）　、１８８．８　（Ｃ−９）　、２１０．０　（Ｃ−２２）特表千４− ５００３７２　（１６）実施例５５：２４，３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−１０ −デスオキシ−△ｌ”、ＩＩ−ＦＫ５０６［式１　：ＲＩ、Ｒｚ＝ＯｔＢＭＳ１Ｒｓ＝アリル、Ｒ４＋Ｒ，＝オキソ、Ｒ，なし、Ｒ７＝ＭｅＯ，ｎ＝２．９．１０および２３．２４位単結合、１０．１１位２重結合〕［方法ｆ）、ハロゲン化水素の脱離コ２４．３３−ビス＝（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−１０−クロロ−１０−デスオキシ−ＦＫ５０６（実施の例５３の標題化合物）０．２ｇおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデカ−７−ニン０．１ｍｌの混合物をテトラヒドロフラン１０ｍ１中で室温下４８時間撹拌した。生じる混合物を減圧下蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルエステル／水に取った。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。

溶媒を減圧下蒸留し、生ずる生成物を、溶離液としてトルエン／酢酸エチルエステル４：１を使って精製した。標題化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　２．０６　（ｓ、ｂｒｏａｄ、ｃＨｓ−Ｃ−１１）　、２．７３　（ｄｄ、Ｊ＋＝６．５．Ｊｚ＝１８Ｈｚ、Ｈ１２）　、２．９６　（ｄｄｄ、Ｌ＝４゜５、Ｊｚ＝１１Ｈｚ、Ｈ−３２）　、３．１８　（ｄｔ、Ｊ＋＝６．Ｊｔ＝９Ｈｚ、Ｈ−２１）　、３．８０　（ｄｔ、Ｌ＝７．Ｊ＊＝９）（ｚ、Ｈ１３）　、４゜３１　（＋ａ、Ｈ−２４）　、５．１６　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−２）　、５．３４（ｓ、Ｈ２６）　、５．６８　（ｄａｔ、Ｊ＋＝１０．Ｊａ＝１７．　Ｊｓ＝６Ｈｚ、Ｈ−３７）　、５．８４　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ −２０）”Ｃ−ＮＭＲ：　１１６．３　（Ｃ−３８）　、１２４．０　（Ｃ−２０）、１２５．７　（Ｃ−１１）　、１２８．４　（Ｃ−２９）　、１３２．８　（Ｃ−２８）　、１３５．７　（Ｃ−３７）　、１３７．９　（Ｃ−１９）　、１４３．７　（Ｃ−１０）　、１６６．７　（Ｃ−８）　、１６８．３　（Ｃ −１）、１８７．２　（Ｃ−９）　、２１０．６　（Ｃ−２２）実施例５７：２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−９−ジヒドロ−９− ０−メチル−ＦＫ５０６−９．１０−カルボナート［式ＩコＲ＋、Ｒｘ＝ＯｔＢＭＳ、Ｒ３−アリル、Ｒａ＋Ｒｅ＝ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ −１Ｒｓ、１’ｈ＝ＭｅＱ、ｎ＝２．９，１０．１０゜１１位および２３．２４位単結合〕〔変法ｇ）、炭酸水素と反応〕２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキ）−１０−クロロ−１０ −デスオキシ−ＦＫ５０６　（実施例５３の標題化合物）０．１ｇをメタノール４ｒｎｌ中の炭酸水素ナトリウム約０．０４ｇと６時間６０℃で反応させ、混合物をその後室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過−溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてトルエン／酢酸エチルエステル４：１を使ってシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物が得られた。

’ＨＮＭＲ：２．６２　（ｄｄ、Ｊ＋＝３．Ｊｔ＝１７Ｈｚ、Ｈ２３ａ）、２．８２　（ｄｄ、Ｊ＋＝７．５．Ｊｚ＝１７Ｈｚ、Ｈ２３ｂ）　、２．９６　（ｄｄｄ、Ｊ＋＝４．Ｊｔ＝９．Ｊｓ＝１．ＩＨ２，Ｈ３２）　３．６４．３．４２．３．３８および３゜３０　（ｓ＋ｓ＋ｓ＋ｓ、　４．　Ｘ０ＣＨｓ）　、４．３４　（＋ａ、Ｈ−２４）　、４．７１　（ｍ、Ｈ−２）　、５．２４　（ｓ、Ｈ−２６）　、５．７４　（ｄｄｔ、　Ｊ　＋＝１０．　Ｊ！＝１７．　Ｊ　３＝６Ｈ２，Ｈ３７）１１ｃｍＮＭＲ：　１０７．２および１０９．３　（Ｃ−９およびＣ−１０）、１１６．１　（Ｃ−３８）　、１２２．５　（Ｃ−２０）　、１２７．９（Ｃ−２９）、１３２．３　（Ｃ−２８）　、１３６．３　（Ｃ− ３７）、１３８．６　（Ｃ−１９）、１５０．２　（０−Ｃｏ−０）　、１６２．３（Ｃ−８）　、１６９．９　（Ｃ−１）　、２１２．２　（Ｃ−２２）実施例５８１０−デスオキシ−△９，１°−２４．３３−ビスー（第３級ブチルジメチルシリルオキシ”）−ＦＫ５０６［式１　：　Ｒ＋、Ｒ，ｚ＝ＯｔＢＭＳ、Ｒｓ＝アリル、Ｒ４、Ｒｓなし、Ｒ６＝Ｈ，Ｒ，＝ＭｅＯ，ｎ＝２．１０．１１および２３．２４位単結合、９．１０位は２型詰合］［方法ｈ）、ラジカル性脱酸素］２４、３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−９（Ｒ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６−９．１０−チオカルボナート（実施例４８の化合物）１．０８ｇをトルエン５０ｍ】中に溶解し、混合物を水素化トリブチルすず０．５３ｍ１およびアゾイソブチロニトリル１ｍｇと反応させ、生じる混合物を１５分分間法下加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下蒸発した。生じる残留物を、溶離液としてヘキサン／ジエチルエーテル１：１を使ってシリカゲルカラムクロマトグラティーにより精製した。標題化合物が無色泡状物として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ：　５．３７　（ｓ、Ｈ−９）”Ｃ−ＮＭＲ＋　２異性体、１０２．５および９６．１　（Ｃ−９）　、１１６．４および１１５．６　（Ｃ−３８）、１２３．６および１２０．９（Ｃ−２０）　、１３３．３および１２８．８　（Ｃ−２９）　、１３３゜０および１３１．５　（Ｃ−１８Ｌ　１３６．６および１３５．６（Ｃ−３７）　、１３９．９および１３８．８　（Ｃ−１９）、１６６．７および１６３．５　（Ｃ−８Ｌ　１６９．３および１６７．８　（Ｃ −１）、１７２．１および１７０．１　（Ｃ−１０）、２１０．８および２０８．３　（Ｃ−２２）実施例６０　：　１０−デスオキシ−△１０，１１−△１！、　Ｈ３３−第３Ｃ２８）　、２．０５　（ｓ、ＣＨｓ−０１１）　、６．２２　（ｄｄ、Ｊ＋級ツブチルジメチルシリルオキシＦＲ５２０［式１　：　Ｒ＋＝ＯｔＢＭＳＳＲ１，Ｒ５なし、Ｒ３＝エチル、Ｒａ＋Ｒａ＝オキソ、Ｒｙ＝ＭｅＯＳｎ＝２．９，１０位単結合、１０．１１および２３．２４位は２重粘合］［方法ｉ）、脱水素］３−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０１ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２ｇおよびアセトニトリル１００ｍ１の溶液をメタンスルホン酸塩化物０．５ｍｌと反応させ、混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルエステルおよびＩＮ水性塩酸溶液で分配し、有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および減圧下濃縮した。標題化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル３；１）を使って残留物から無色泡状樹脂として得られた。

＋Ｈ−ｒ＃ＭＲ：　１．６４およびｌ　、　７５　（ｓｒｓ、　ＣＨｓ　Ｃ１９，ＣＨｓ＝１．Ｊｔ＝１５Ｈｚ、Ｈ−２３）　、６．６８　（Ｌ＝８．Ｊ＊＝１５Ｈｚ、Ｈ−２４）出発物質を次のとおりに得た。

撹拌しながらイミダゾール１５ｍｇおよび塩化第３級ブチルジメチルシリル１７ｍｇをジクロロメタン３ｍｌ中のＦＲ５２０８０ｍｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、クロマトグラフィーで精製した。３３− ０−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０を得た。

実施例３１の化合物は方法ｉ）にしたがって類似した方法で得ることができる。

実施例６１　：　２１−デスアリル−２１−シクロプロピルメチル−ＦＫ５０６［式Ｉ　：　Ｒ＋、Ｒｔ＝ＯＨ，Ｒｓ＝シクロプロピルメチル＝オキソ、Ｒ４＝ＯＨ，Ｒｙ＝Ｍｅｏ％ｎ＝２．９．１０位、１０．１１および２３．２４位は単結合］［方法ｊ）、ジアゾメタンまたはジアゾエタンとの反応］ＦＫ５０６２００ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）２０ｍｇおよびジエチルエーテル５ｍｌの溶液を一５℃に冷却し、Ｎ−ニトロソメチルウレアから調製したジアゾメタ２１Ｍ溶液を滴下して反応させた。当初オレンジ色であった反応混合物がジアゾメタン溶液３−４ｍ１添加後明茶色になり、わずかに黒い沈殿物を形成した。ジアゾメタン溶液２０ｍ１を完全に添加した後、反応混合物を一５℃で１時間放置した。沈殿物を過酸化シリコン（セライト、商標）により濾過し、溶液を減圧上濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチルエステル／トルエン４：１を使ってクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物が白色無定形固体として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ・Ｓ−シス／Ｓ−トランス回転異性体＝５／２．０．０−０．１２（如、２Ｈ５シクロプロピル）　、０．３５−０．４７　（ｍ、２Ｈ、シクロプロピル）、０．５７　０．７１（ｍ、Ｈ，シクロプロピル）特表平４−５００Ｊ７２　（１９）方法は、たとえばヨーロッパ特許第３１５９７８号に記載の通りである。

免疫抑制活性は、たとえば下記の試験方法が測定され得る。

４、インビトロの混合リンパ球反応（ＭＬＲ）でのアロゲン刺激に対するリンパ球の増殖反応：ティ・メオ、“ジ・エムエルアール・イン・ザーｖウス（Ｔｈｅ　ＭＬＲｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｕｓｅ）”、イムノロジカル°メソツズ（Ｉ　＋ａ＋ａｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、エル・レフコヴイッおよびビー・ペルニス編集、アカデミイック・プレス、ニューヨーク（１９７９年）、２２７〜２３９頁。

本発明の化合物は、この試験方法で約０．０１ｎＭ〜約１０ｎＭの用量での混合リンパ球の抑制を示す。

５、インビトロでの羊の赤血球に対する一次液性免疫反応の抑制：アール・アイ・ミシエルおよびアール・タブリュウ・ダトン、サイＸ−ンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）第１５３巻（１９６６年）１００４〜１００６頁；アール・アイ・ミシェルおよびアール・タブリュウ・ダトン、ジャーナル・オブ・エキスペリメンタル・メゾシン（Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ）、第１２６巻（１９６７年）４２３〜４４２頁。

化合物は約０．５ｎＭ〜約１０ｎＭの濃度でこの試験に有効である本発明の化合物は、それ故、ａ）器官または組織移植の位置、たとえば心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚における抵抗、骨髄移植後のような移植片対宿主疾患、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性エリテマトーサス、ハシモト甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病Ｉ型およびブドウ膜炎のような自己免疫病、免疫仲介疾患の皮膚発現の予防および処置；ｂ）乾廖、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、別の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癖、天ｆ＠癒、類天＠癒、表皮水痘症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症、紅斑性エリテマトースおよび痙癒のような炎症および高増殖性皮膚症の処置；Ｃ）円形脱毛症のような免疫抑制を必要とする状態および炎症の状態の予防および処置用の免疫抑制剤および抗炎症剤として適応している。

化合物は全身的にまたは局所的に投与され得る。

これらの適応に対して、適当な用量は勿論、たとえば宿主、投与の方法および処置される状態の性質および重度によって異なり得る。しかし、一般に、満足な結果は、動物体重り、当たり約０．１５ｕ〜約１，５■９の日用量で全身的に得られることを示される。毎日の指示用量は約０．０１ｍ９〜約１００ｇｏの範囲にあり、たとえば１日４回までの分割用量または遅延形で投与されるのが好ましい。

局所的試用の場合、満足な結果は毎日数回、たとえば毎日２〜５回、１〜３％の濃度の活性物質の局所投与により得られる。適応した製剤の形態の例はローション状、ゲル状およびクリーム状である上記の適応に好ましいものは本発明の下記の化合物である。

９（Ｒ）−ジヒドロ−１０−デスオキシ−Δ１０．ＩＩ−ＦＫ５０６（実施例１１で示される化合物）、３３−アセトキシ−９（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６−９．１０−カルボナート（実施例２０で示される化合物）、３３−ピバロイルオキシ−９（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５２０（実施例２５で示される化合物）、９（Ｒ）−ジヒドロ−１０−デスオキシ−Δ１０．ＩＩ−ＦＫ５２０（実施例３０で示される化合物）、２１−デスアリル−２１−シクロプロピルメチル−ＦＫ５０６（実施例６１で示される化合物）および２１−デスアリル−２１−メチルシクロプロピルメチル−ＦＫ５０６（実施例６５で示される化合物）。

本発明の化合物は任意の既知の糸路で、特に経腸的に、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセルの形で、たとえば局所的に、たとえばローション、ゲルまたはクリームの形で投与され得る。

少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に本発明の化合物を含んでいる医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤との混合による既知の方法により製造され得る。単位用量形態は、たとえば約０．００２５ｍｇ〜約５０ｍｇの有効成分を含局所投与は、たとえば皮膚に対するものである。別の形態の局所投与は、医薬的に許容可能な眼科用賦形薬に入れた本発明の化合物の目の表面に対する局所投与によるもので、自己免疫症、たとえばブドウ膜炎、角膜移植術および慢性角膜炎：アレルギー症状、たとえば春季結膜炎のような目の免疫仲介症状、炎症状態および角膜移植組織の処１のために行なう目に対する投与である。

眼科用賦形薬は、化合物が目の角膜および内部領域たとえば前房、後戻、ガラス体、眼房液、ガラス体液、角膜、虹彩／繊毛、レンズ、脈絡膜／網膜およびきょう膜に化合物を浸透させるのに充分な期間、目の表面に接触し７て保持させるものである。

医薬的に許容可能な眼科用賦形薬は、たとえば軟膏、植物油、または対人材料である。

国際調査報告国際調査報告国際調査報告国際調査報告ＥＰ　９０００９４３Ｓ＾　３７７９２

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はアシルオキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ２は所望により保護されていてもよいヒドロキシまたは存在せず、その際、Ｒ３がシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチルである場合、Ｒ２はさらに水素であり得、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４は水素、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、アシルオキシまたは存在せず、Ｒ５は保護しないヒドロキシ、９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しないか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ−基を成し、Ｒ６は水素または、Ｒ４およびＲ５が一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を成す場合、水素またはメトキシ、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は保護しないヒドロキシまたは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、Ｒ７は保護しないヒドロキシまたはメトキシ、ｎは１または２である、但し、ａ）少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を成す場合、Ｒ５はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチルであるか、またはＲ５は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、ｃ）Ｒ１がアシルオキシである場合、Ｒ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を形成すること以外、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しない］で示される化合物。
（２）式（Ｉ）［式中、Ｒ１は所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ２は所望により保護されていてもよいヒドロキシまたは存在せず、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリル、Ｒ４は水素、所望により保護されていてもよいヒドロキシ、アセトキシまたは存在せず、Ｒ５は保護しないヒドロキシまたは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しないか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ−基を成し、Ｒ６は水素、またはＲ４およびＲ５が一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を成す場合、水素またはメトキシか、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は保護しないヒドロキシまたは９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、Ｒ７はメトキシ、ｎは１または２である、但し、ａ）少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を成す場合、Ｒ５は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、ｃ）Ｒ１がアセトキシである場合、Ｒ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を形成すること以外であるか、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しない］で示される、請求項１記載の化合物。
（３）式（Ｉ）［式中、Ｒ１はアセトキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ２は水素または所望により保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ■はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４およびＲ５は保護しないヒドロキシ、Ｒ６は水素であるかまたはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は保護しないヒドロキシ、Ｒ７はメトキシ、ｎは２である、但しａ）少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ１がアセトキシである場合、Ｒ４およびＲ５は一緒になってオキソ基を形成すること以外である］で示される、請求項１記載の化合物。
（４）式（Ｉ）［式中、Ｒ１は全体で２−６個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ、９−５３の原子番号のハロゲンにより単一置換したベンゾイルオキシまたは所望により第３級ブチルジメチルシリルによって保護されていてもよいヒドロキシ、Ｒ２は所望により第３級ブチルジメチルシリルによって保護されていてもよいヒドロキシまたは存在せず、Ｒ３はエチル、アリル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、Ｒ４は水素、保護しないヒドロキシ、アセトキシまたは存在せず、Ｒ５は保護しないヒドロキシ、９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在しないか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ−基を成し、Ｒ６は水素または、Ｒ４およびＲ５が一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を成す場合、水素またはメトキシ、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は保護しないヒドロキシ、９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、Ｒ７はメトキシ、ｎは２である、但しａ）少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の１つは保護しないヒドロキシ以外であり、ｂ）Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を成す場合、Ｒ３はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチルまたはＲ５は９−５３の原子番号のハロゲンまたは存在せず、ｃ）Ｒ１が本請求項１記載のアルキルカルボキシオキシまたはベンゾイルオキシである場合、Ｒ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を形成すること以外であるか、またはＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は９−５３の原子番号のハロゲンまたは欠如である］で示される、請求項１記載の化合物。
（５）９（Ｒ）−ジヒドロ−１０−デスオキシ−Δ１０，１１−ＦＫ５０６（実施例１１の化合物）、３３−アセトキシ−９（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５０６−９，１０−カルボナート（実施例２０の化合物）、３３−ピバロイルオキシ−９（Ｓ）−ジヒドロ−ＦＫ５２０（実施例２５の化合物）、９（Ｒ）−ジヒドロ−１０−デスオキシ−Δ１０，１１−ＦＫ５２０（実施例３０の化合物）、２１−デスアリル−２１−シクロプロピルメチル−ＦＫ５０６（実施例６１の化合物）および２１−デスアリル−２１−メチルシクロプロピルメチル−ＦＫ５０６（実施例６５の化合物）から選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
（６）ａ）式（Ｉ）（但しさらにＲ４保護しないヒドロキシ、Ｒ６は水素である）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉａ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成す）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｂ）を還元すること、ｂ）式（Ｉ）（但しさらに少なくともＲ１、Ｒ２およびＲ４は保護しないヒドロキシである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｃ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらに少なくともＲ１、Ｒ２およびＲ４の１つは保護したヒドロキシである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｄ）を脱保護すること、ｃ）式（Ｉ）（但しさらに少なくともＲ１およびＲ４の１つはアシルオキシである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｅ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらに少なくともＲ１およびＲ４の１つは保護しないヒドロキシである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物ｄ）をアシル化すること、ｆ）（式（Ｉ）、但しさらにＲ４およびＲ５は一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ−を成し、Ｒ６は水素である）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｇ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ５は保護しないヒドロキシ、Ｒ６は水素である）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｈ）をＮ，Ｎ′−カルボニル−またはＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させること、ｅ）式（Ｉ）（但しさらにＲ５は９−５３の原子番号のハロゲンである）である、請求項１記載の式（１）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｉ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しＲ５は保護しないヒドロキシである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｊ）をハロゲン化すること、ｆ）式（Ｉ）（但しさらにＲ５はなく、１０、１１位に二重結合がある）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｋ）の製造の場合、対応している化合物（Ｉｉ）からハロゲン化水素を脱離させること、ｇ）式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ５は一緒になって−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−を成し、Ｒ６はメトキシである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｍ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ６は一緒になってオキソ基を成し、Ｒ５は９ −５３の原子番号のハロゲンである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｎ）を炭酸水素と反応させること、ｈ）式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ５は存在しない）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｏ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ５は一緒になって−ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ−基を成す）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｐ）を水素化トリブチル錫と反応させること、ｉ）式（Ｉ）（但しさらにＲ４およびＲ５は存在せず、１０、１１および２３、２４位に二重結合がある）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｑ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ２およびＲ５は保護しないヒドロキシである）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｒ）を脱水すること、またはｊ）式（Ｉ）（但しさらにＲ３はシクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルメチル、９、１０位に単一結合がある）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物（すなわち、化合物Ｉｓ）の製造の場合、式（Ｉ）（但しさらにＲ３はアリル、９、１０位に単一結合がある）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される対応している化合物（すなわち、化合物Ｉｔ）をジアゾメタンまたはジアゾエタンと反応させることを含み、その際上記種々の方法において、反応に関係することを意図していない反応性基は一時的に保護され得、保護基（複数も可）は反応の終了後開裂する、請求項１記載の化合物の製造方法。
（７）少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に、請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
（８）医薬として使用する、請求項１記載の化合物。
（９）免疫抑制剤または抗炎症剤として使用する、請求項１記載の化合物。
（１０）処置を必要とする患者に対して、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む処置方法。