JPH04230388A - ヘテロ原子含有三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、マクロライド分野に関
するものである。

【０００２】

【発明の構成】本発明は、１２−（２’−シクロペンチ
ルビニル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２．３．１．０４’９］オクタコサ−１８−エン
もしくは−１４，１８−ジエンまたは、１１−（２’−
シクロペンチルビニル）−１０，２７−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２１．３．１．０４’８］ヘプタコサ
−１７−エンもしくは−１３，１７−ジエン誘導体（た
だし、そのシクロペンチル部分は３−ホルミルシクロペ
ンチル以外である）に関するものであり、以後、これを
略して「本発明化合物」と称す。好ましい本発明化合物
は、１７−アルキル（または１７−アルケニル）−１−
ヒドロキシ−１４−オキシ−１２−（２’−シクロペン
チル−１’−メチル−トランス−ビニル）−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．
３．１．０４’９］オクタコサ−１８−トランス−エン
−２，３，１０，１６−テトラオン、または１７−アル
キル（または１７−アルケニル）−１−ヒドロキシ−１
２−（２’−シクロペンチル−１’−メチル−トランス
−ビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２．３．１．０４’９］オクタコサ
−１４，１８−トランス−ジエン（または−１８−トラ
ンス−エン）−２，３，１０，１６−テトラオン誘導体
（ただし、そのシクロペンチル部分は３−ホルミルシク
ロペンチル以外である）である。さらに好ましいのは、
１７α−アルキル（または１７α−アルケニル）−１β
−ヒドロキシ−１４α−オキシ−１２−［２’−（シク
ロペンタ−１”（Ｒ）−イル）−１’−メチル−トラン
ス−ビニル］−２３α，２５β−ジメトキシ−１３α，
１９，２１α，２７β−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４’９
］オクタコサ−１８−トランス−エン−９αＨ，２４β
Ｈ−２，３，１０，１６−テトラオン、または１７α−
アルキル（または１７α−アルケニル）−１β−ヒドロ
キシ−１２−［２’−（シクロペンタ−１”（Ｒ）−イ
ル）−１’−メチル−トランス−ビニル］−２３α，２
５β−ジメトキシ−１３α，１９，２１α，２７β−テ
トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２．３．１．０４’９］オクタコサ−１４，１８
−トランス−ジエン（または−１８−トランス−エン）
−９αＨ，２４βＨ−２，３，１０，１６−テトラオン
誘導体（ただし、そのシクロペンチル部分は３−ホルミ
ルシクロペンチル以外である）である。

【０００３】シクロペンチル部分は、好ましくは３位が
好ましくはモノ置換されている。三環式環構造は、好ま
しくは類似シクロヘキシル三環式化合物に関する文献、
例えばＥＰ１８４１６２により知られている通り置換さ
れている。本発明化合物は、適当な１２−（２’−シク
ロヘキシルビニル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２．３．１．０４’９］オクタコサ−１
８−エンもしくは−１４，１８−ジエンまたは適当な１
１−（２’−シクロヘキシルビニル）−１０，２７−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４’８
］ヘプタコサ−１７−エンもしくは−１３，１７−ジエ
ン誘導体を環縮合に付し、生成したシクロペンチル化合
物を適当に誘導体化することを含む方法により生成され
得る。本発明は、さらに例えば本発明化合物の製造にお
ける中間体としての、上記で生成されたシクロペンチル
化合物の用途を含む。

【０００４】本発明方法は、公知方法と同様の要領で行
なわれる。環縮合は、例えばシクロヘキシル環がシアノ
基により置換された対応する誘導体を、非求核的アニオ
ンを有する酸、例えばフッ化水素酸で処理することによ
り行なわれる。好ましくは、不活性溶媒、例えばアセト
ニトリルが使用される。反応は、例えばＥＰ４２７６８
０記載の反応と同様の要領で行なわれる。好都合に存在
し得る保護基は同時に除去され得るか、または保護基は
常法で導入され得る。温度は、好ましくは室温程度であ
る。また、後続の誘導体化は、常法、例えば後記方法に
従うかまたは同様の方法で行なわれる。本発明化合物は
、常法で反応混合物から単離および精製され得る。上記
で使用されている炭素原子の表示および番号付けは、類
似のシクロヘキシル化合物に関するＥＰ１８４１６２に
おける表示および番号付け方法に準拠している。しかし
ながら、様々な他の表示および番号付け方法も文献では
使用されている。下記で使用されている炭素原子の番号
付けは、田中等、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー」（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．）１０９（１９８７）５０３１で発表された化合物Ｆ
Ｋ５０６に関する番号付け方法に従う。

【０００５】本発明は、特に、式（Ｉ）

【化４】 ［式中、Ｒ１は、メトキシメチル、所望により保護され
ていてもよいヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（
ただし、所望によりアシル部分は、所望により四級化さ
れ得るジメチルアミノ基、または所望によりエステル化
され得るカルボキシ基、または所望により保護され得る
１個もしくはそれ以上のアミノおよび／またはヒドロキ
シ基を含んでいてもよい）、またはアミノオキサリルオ
キシメチルであり、Ｒ２は、メトキシ、ホルミルオキシ
または所望により保護されていてもよいヒドロキシであ
り、２３位および２４位間に単結合が存在するか、また
はＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二重結合が
存在し、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは
アリルである］で示される化合物の遊離形態および前記
形態が存在する場合は塩形態に関するものであり、以後
これを略して「本発明の特定化合物」と称す。式（Ｉ）
から明らかな通り、３２位の炭素原子は非対称的に置換
されている。すなわち、Ｒ１はαまたはβ立体配置によ
りその炭素原子へ結合され得、式（Ｉ）の化合物は、対
応する個々の異性体またはそのジアステレオマー混合物
として存在し得る。

【０００６】本発明の特定化合物のサブグループは、化
合物Ｉｐ１、すなわち式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はヒドロ
キシメチルであり、Ｒ２は所望により保護されていても
よいヒドロキシであって、２３位および２４位間に単結
合が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位および
２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）において
定義された通りである）で示される化合物である。本発
明の特定化合物の別のサブグループは、化合物Ｉｐ２、
すなわち式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は所望により保護され
ていてもよいヒドロキシメチルであり、Ｒ２は化合物Ｉ
ｐ１に関して上述した意味であり、Ｒ３は式（Ｉ）にお
いて定義した通りである）で示される化合物の遊離形態
、および前記形態が存在する場合は塩形態である。本発
明の特定化合物のさらに別のサブグループは、化合物Ｉ
ｐ３、すなわち式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はアシルオキシ
メチル基ホルミルオキシメチルであり、Ｒ２はホルミル
オキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキ
シであって、２３位および２４位間に単結合が存在する
か、またはＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二
重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関して定義した通り
である）で示される化合物の遊離形態および、前記形態
が存在する場合は塩形態である。本発明の特定化合物の
さらに別のサブグループは、化合物Ｉｐ４、すなわち式
（Ｉ）（ただし、Ｒ１はアシルオキシメチル（ただし、
アシル部分は、所望によりジメチルアミノ基（これは所
望により４級化され得る）または１個もしくはそれ以上
のアミノおよび／またはヒドロキシ基（これらは所望に
より保護され得る）を含んでいてもよい）であり、Ｒ２
は化合物Ｉｐ１に関して上述した意味であり、Ｒ３は式
（Ｉ）に関して定義した通りである）で示される化合物
の遊離形態および、前記形態が存在する場合塩形態であ
る。本発明の特定化合物のさらに別のサブグループは、
化合物Ｉｐ５、すなわち式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はアミ
ノオキサリルオキシメチルであり、Ｒ２は化合物Ｉｐ１
に関して上述した意味であり、Ｒ３は式（Ｉ）に関して
定義した通りである）で示される化合物の遊離形態およ
び、前記形態が存在する場合は塩形態である。本発明の
特定化合物のさらに別のサブグループは、化合物Ｉｐ６
、すなわち式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はメトキシメチルで
あり、Ｒ２は、メトキシまたは所望により保護されてい
てもよいヒドロキシであって、２３位および２４位間に
単結合が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位お
よび２４位間に二重結合が存在するか、またはＲ１は所
望により保護されていてもよいヒドロキシメチルおよび
Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３は式（Ｉ）に関して定義し
た通りである）で示される化合物の遊離形態および、前
記形態が存在する場合は塩形態である。

【０００７】適当な基アシルオキシメチルにおいて、ア
シル部分は、好ましくは全体で１〜２０個、好ましくは
１〜５個の炭素原子を有しており、例えばホルミル、ア
セチル、イソブタノイル、ベンゾイルまたはピバロイル
がある。それは好ましくはホルミルである。ヒドロキシ
およびヒドロキシメチルに関する適当な保護基は、慣用
的ヒドロキシ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルま
たはトリアルキルシリル、好ましくはｔ−ブチルジメチ
ルシリルである。Ｒ１およびＲ２に関して式（Ｉ）の下
で定義されている所望により保護されていてもよいヒド
ロキシメチルまたはヒドロキシは、この場合、式（Ｉ）
に関する定義で他の場合に具体的に示されている基Ｒ１
またはＲ２、例えばアシルオキシメチル、アミノオキサ
リルオキシメチル、ホルミルオキシまたはメトキシを含
むものとして理解すべきではない。保護アミノは、好ま
しくは慣用的アミノ保護基、例えばベンジルオキシカル
ボニルまたはトリアルキルシリルにより保護されたアミ
ノである。それは特にｔ−ブトキシカルボニルである。 エステル化カルボキシは、好ましくは１〜４個の炭素原
子を有するアルキルによりエステル化されており、それ
は特にメトキシカルボニルである。「本発明の特定化合
物」は、好ましくは遊離形態である。それは好ましくは
非保護形態である。Ｒ１は、好ましくは所望により保護
されていてもよいヒドロキシメチルである。Ｒ２は好ま
しくはヒドロキシである。Ｒ３はエチルまたはアリルで
ある。

【０００８】本発明の特定化合物のさらに別のサブグル
ープは、式（Ｉｓ）

【化５】 ［式中、Ｒ１ｓは、メトキシメチル、所望によりｔ−ブ
チルジメチルシリルにより保護されていてもよいヒドロ
キシメチル、ベンゾイルオキシメチル、そのアシル部分
に１〜５個の炭素原子を有するアシルオキシメチル（た
だし、所望により４級化され得るジメチルアミノ基また
は所望により１〜４個の炭素原子を有するアルキルによ
りエステル化され得るカルボキシ基または所望によりｔ
−ブトキシカルボニルにより保護され得るアミノ基を所
望により含んでいてもよい）、またはアミノオキサリル
オキシメチルであり、Ｒ２ｓはメトキシ、ホルミルオキ
シまたはヒドロキシ（所望によりｔ−ブチルジメチルシ
リルにより保護されていてもよい）であって、２３位お
よび２４位間に単結合が存在するか、またはＲ２ｓは存
在せず、２３位および２４位間に二重結合が存在し、Ｒ
３ｓはエチルまたはアリルである］で示される化合物の
遊離形態、および前記形態が存在する場合は塩形態であ
る。

【０００９】本発明の特定化合物は、 ａ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はヒドロキシメチルであり
、Ｒ２は所望により保護されていてもよいヒドロキシで
あって、２３位および２４位間に単結合が存在するか、
またはＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二重結
合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関して記載された意味で
ある）で示される化合物（すなわち化合物Ｉａ）を製造
するため、式（ＩＩ）

【化６】 ［式中、Ｒ２’は、所望により保護されていてもよいヒ
ドロキシであって、２３位および２４位間に単結合が存
在するか、または存在せず、２３位および２４位間に二
重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関して記載された意
味である］で示される、３２位にホルミル基を有する対
応する化合物、すなわち化合物ＩＩを適当に還元し、

【
００１０】ｂ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は保護されたヒ
ドロキシメチルであり、Ｒ２は、所望により保護されて
いてもよいヒドロキシであって、２３位および２４位間
に単結合が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位
および２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に
関して記載された意味である）で示される化合物（すな
わち化合物Ｉｂ）を製造するため、保護基を化合物Ｉａ
へ適当に導入し、

【００１１】ｃ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は所望により
保護されていてもよいヒドロキシメチルまたはホルミル
オキシメチルであり、Ｒ２は、ホルミルオキシまたは所
望により保護されていてもよいヒドロキシであって、２
３位および２４位間に単結合が存在するか、またはＲ２
は存在せず、２３位および２４位間に二重結合が存在し
、Ｒ３は式（Ｉ）に関して記載された意味であり、Ｒ１
およびＲ２のうち少なくとも一方はホルミルオキシメチ
ルまたは各々ホルミルオキシである）で示される化合物
（すなわち化合物Ｉｃ）を製造するため、式（Ｉ）（た
だし、Ｒ１は所望により保護されていてもよいヒドロキ
シメチルまたはホルミルオキシメチルであり、Ｒ２は、
ホルミルオキシまたは所望により保護されていてもよい
ヒドロキシであって、２３位および２４位間に単結合が
存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位および２４
位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関して記載
された意味であり、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも一
方はホルミルオキシメチル以外または各々ホルミルオキ
シである）の対応する化合物を適当にホルミル化し、

【００１２】ｄ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はアミノオキ
サリルオキシメチルであり、Ｒ２は所望により保護され
ていてもよいヒドロキシであって、２３位および２４位
間に単結合が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３
位および２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）
に関して記載された意味である）で示される化合物（す
なわち化合物Ｉｅ）を製造するため、適当なオキサリル
誘導体、次いでアンモニアにより対応する化合物Ｉａを
処理し、

【００１３】ｅ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はメ
トキシメチルまたは所望により保護されていてもよいヒ
ドロキシメチルであり、Ｒ２はメトキシまたは所望によ
り保護されていてもよいヒドロキシであって、２３位お
よび２４位間に単結合が存在するか、またはＲ２は存在
せず、２３位および２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３
は式（Ｉ）に関して記載された意味であり、Ｒ１および
Ｒ２のうち少なくとも一方はメトキシメチルまたは各々
メトキシである）で示される化合物（すなわち化合物Ｉ
ｆ）を製造するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は所望に
より保護されていてもよいヒドロキシメチルであり、Ｒ
２は所望により保護されていてもよいヒドロキシであっ
て、２３位および２４位間に単結合が存在するか、また
はＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二重結合が
存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関して記載された意味である
）の対応する化合物（すなわち化合物Ｉｇ）を適当にメ
チル化し、

【００１４】ｆ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は、所望によ
りアシル部分がジメチルアミノ基（所望により４級化さ
れ得る）またはカルボキシ基（所望によりエステル化さ
れ得る）または１個もしくはそれ以上の所望により保護
されていてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基を
含んでいてもよいアシルオキシメチルであり、Ｒ２は所
望により保護されていてもよいヒドロキシであって、２
３位および２４位間に単結合が存在するか、またはＲ２
は存在せず、２３位および２４位間に二重結合が存在し
、Ｒ３は式（Ｉ）に関して記載された意味である）で示
される化合物（すなわち化合物Ｉｈ）を製造するため、
対応する化合物Ｉａを適当にアシル化し、所望ならば生
成した化合物Ｉｈ（ただし、Ｒ１はジメチルアミノ基を
含む）を４級化し、そして、生成した式（Ｉ）の化合物
が保護ヒドロキシまたはヒドロキシメチルおよび／また
は保護アミノ基を有する場合、所望により保護基（複数
も可）を除去することにより、１個またはそれ以上の非
保護ヒドロキシまたはヒドロキシメチルおよび／または
非保護アミノ基（複数も可）を有する式（Ｉ）の対応す
る化合物（すなわち化合物Ｉｉ）が得られ、そして、生
成した式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態または前記
形態が存在する場合は塩形態を回収することを含む方法
により生成され得る。本発明は、さらに例えば上述の本
発明化合物、特に上述の本発明の特定化合物の製造にお
ける中間体としての式（ＩＩ）で示される化合物の用途
を含む。

【００１５】式（ＩＩ）［ＥＰ１８４１６２における命
名法による１２−（２’−シクロペンチルビニル）−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．
１．０４’９］オクタコサ−１８−エンまたは−１４，
１８−ジエン誘導体である］で示される化合物は、式（
ＩＩＩ）

【化７】 ［式中、Ｒ４はヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ２
’は、所望により保護されていてもよいヒドロキシであ
って、２３位および２４位間に単結合が存在し、または
Ｒ２’は存在せず、２３位および２４位間に二重結合が
存在し、Ｒ３は式（Ｉ）について記載された意味である
］で示される化合物［ＥＰ１８４１６２における命名法
によると、１２−（２’−シクロヘキシルビニル）−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．
１．０４’９］オクタコサ−１８−エンまたは−１４，
１８−ジエン誘導体である］を、非求核的アニオンを有
する酸で処理することにより生成され得る。この反応は
環縮小である。それは、例えば上記要領で行なわれる。 すなわち、プロセス変形ａ）〜ｆ）および脱保護は、環
縮小後に得られたシクロペンチル化合物の適当な誘導体
化の実例であるものとする。式（ＩＩＩ）の化合物は、
例えば、対応する３３−ヒドロキシ化合物を、塩基の存
在下臭化シアンまたはチオホスゲンで処理し、生じた生
成物を無機アジトと反応させ、生成した３３位に基

【化８】 を有する不安定な中間体を、式（ＩＩＩ）の対応する化
合物に分解させることによる、ＥＰ４２７６８０記載の
要領に従い生成され得る。

【００１６】この明細書、例えば実施例において製法を
具体的に記載していない場合、出発物質として使用され
ている化合物は、公知であるか、または例えば適当なス
トレプトマイシス（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ）株、例え
ば藤沢のＥＰ１８４１６２記載のストレプトマイシス・
ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ　ｔｓｕｋｕ
ｂａｅｎｓｉｓ）第９９９３号から出発して、公知化合
物から常法により生成され得る。試料は、ブダペスト条
約の規定のもと寄託番号第ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２７号と
して日本国３０５茨城県筑波にある微生物工業技術研究
所から入手され得る。この株は、ブダペスト条約の規定
のもとアメリカ合衆国イリノイ６１６０４、ペオリアの
アグリカルチュラル・リサーチ・カルチャー・コレクシ
ョン・インターナショナル・デポジトリーに寄託番号第
ＮＲＲＬ１８４８８号として１９８９年４月２７日に再
寄託された。「本発明の特定化合物」を生成させるプロ
セス変形は常法で実施され得る。

【００１７】プロセス変形ａ）は、アルコールへの還元
である。それは、好ましくは不活性溶媒、例えば環状エ
ーテル中で行なわれる。還元剤は、例えば環状エーテル
、例えばテトラヒドロフラン中リチウム−Ｂ−イソピノ
カンフェニル−２−ボラビシクロ［３．３．１］ノニル
ヒドリド（Ｒ−アルピンヒドリド（商標）、アルドリッ
ク）、または水およびテトラヒドロフランの混合物中ボ
ラン−ｔ−ブチルアミン複合体である。温度は、好まし
くは低温、例えばＲ−アルピンヒドリド（商標）の場合
約−１００℃〜約−２０℃、好ましくは約−７８℃、ま
たはボラン−ｔ−ブチルアミン複合体の場合約−５０℃
〜約−２０℃、好ましくは約０℃である。別法として、
還元は、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン中、触媒、例えばウィルキンソン触媒を用いてジ
フェニルシランにより行なわれ得る。所望ならば常法、
例えばクロマトグラフィー技術により分画化され得るジ
アステレオマー混合物（３２位）も生成され得る。

【００１８】プロセス変形ｂ）は、保護基の導入である
。 また、それは、似たラインに沿って常法で実施され得る
。すなわち、ヒドロキシ基、特に２４位および３２位の
置換基の両方でヒドロキシ基が関与する反応の場合、２
個の遊離ヒドロキシ基の一方のみの選択的保護または２
個の保護ヒドロキシ基の一方のみの選択的脱保護は、所
望の位置でのみ置換が行なわれる形で実施され得る。 しかしながら、反応はまた、非保護状態の両位置により
行なわれ得る。最終生成物の混合物はそれによって得ら
れる。上記混合物は、常法、例えばクロマトグラフィー
方法により分離され得る。続いて、生成されたまだ保護
基を含む最終生成物が所望ならば脱保護され得る。別法
として、反応条件は、反応と同時または反応直後に保護
基が除去される形（１ポット・プロセス）で選択され得
る。使用される反応条件、例えば反応の持続時間により
異なるが、主として３２位の置換基においてモノ保護ま
たは２４位および３２位の置換基においてジ保護されて
いる生成物が得られる。プロセス変形ｃ）はホルミル化
である。それは、例えばオキサリルハロゲニド、例えば
塩化物およびジメチルホルムアミドの混合物（この混合
物を例えばアセトニトリルに溶かすと、フィルスマイヤ
ー複合体が得られる）により行なわれる。この反応は、
室温またはそれより僅かに低い温度、例えば室温前後〜
約５℃で行なわれる。ホルミル化はまた、酢酸および蟻
酸の混合無水物により行なわれ得る。保護基は同時に除
去され得る。

【００１９】プロセス変形ｄ）はアシル化である。それ
は、好ましくは不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で
行なわれる。温度は、好ましくは室温程度または幾分低
温、例えば２５°〜約０℃である。オキサリル誘導体は
、好ましくはオキサリルハロゲニド、例えば塩化物であ
る。反応完了後、混合物をアンモニアと混合する。その
とき、２３位および２４位間に二重結合が形成され得る
。プロセス変形ｅ）はメチル化である。それは、好まし
くは不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロ
ロメタン中で行なわれる。メチル化剤は、好ましくはル
イス酸の存在下ジアゾメタン、例えば三フッ化ほう素−
エーテラートである。温度は好ましくは約０℃〜室温程
度である。保護基は同時に除去され得る。

【００２０】プロセス変形ｆ）は再びアシル化である。 それは、好ましくは不活性溶媒、例えばアセトニトリル
中で行なわれる。アシル化剤は、好ましくは活性化アシ
ル誘導体、例えばアシル・ハロゲニドまたは無水物であ
る。酸スカベンジャー、例えばジメチルアミノピリジン
またはピリジンが常用される。さらに、カルボン酸、例
えばアミノ部分が例えばｔ−ブトキシカルボニルにより
保護されたグリシン、またはカルボジイミド、例えばＮ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドが、塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの
存在下で指示されている場合、好ましくは不活性溶媒、
例えばアセトニトリルまたは塩素化炭化水素中で使用さ
れ得る。続いて、アミノ保護基は、存在し得るヒドロキ
シ保護基があればそれと一緒に除去され得る。出発化合
物Ｉａにおいて、Ｒ２がヒドロキシであって２３位およ
び２４位間に単結合が存在する場合、アシル化後、２３
，２４位における水分子の排除が行なわれ得、Ｒ２が存
在せず、２３位および２４位間に二重結合の存在する最
終化合物が形成され得る。また、所望により実施され得
る後続４級化段階は、常法、例えば不活性溶媒、例えば
アセトン中アルキルヨージド、好ましくはヨウ化メチル
での処理により行なわれる。所望による脱保護段階もま
た、常法で行なわれ得る。例えばｔ−ブチルジメチルシ
リルまたはｔ−ブトキシカルボニルを除去する場合、そ
れは、例えばアセトニトリル溶媒中フッ素化水素酸によ
る処理により行なわれ得る。選択された反応条件（例、
持続時間または温度）により異なるが、この除去は、保
護基の全部または一部分のみが除去される形で進められ
得る。明確なヒドロキシ基が後続反応で反応に付される
場合、部分的脱保護が特に指示される。

【００２１】以下、実施例により本発明を説明する。そ
れらは限定的ではない。温度は全て摂氏温度である。Ｎ
ＭＲスペクトルにおいて、化学シフト値は全てｐｐｍで
ある。試料はＣＤＣｌ３中で測定された。下記略語を使
用する。 ＢＯＣ：　　ｔ−ブトキシカルボニル、ｃｆｒ：　　無
色泡状樹脂、 ｄｂ：　　二重結合、 ＯＭｅ（またはＭｅＯ）：　　メトキシ、ＯｔＢＤＭＳ
：　　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ｓｂ：　　単
結合、 ＦＫ５０６：　　下式の化合物

【化９】 すなわち、１７α−アリル−１β，１４α−ジヒドロキ
シ−１２−［２’−（４”（Ｒ）−ヒドロキシ−３”（
Ｒ）−メトキシシクロヘキサ−１”（Ｒ）−イル）−１
’−メチル−トランス−ビニル］−２２α，２５β−ジ
メトキシ−１３α，１９，２１α，２７β−テトラメチ
ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
．３．１．０４’９］オクタコサ−１８−トランス−エ
ン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＥＰ１８４１６
２における原子番号付け方法に準拠、ただし、実施例で
は式（Ｉ）の原子番号付け方法が終始使用されている）
、ＦＲ５２０：　　ＦＫ５０６と同様、ただし、式中２
１位のアリルの代わりに・・・ＣＨ２ＣＨ３（エチル）
が存在する、シクロペンチル−ＦＫ５０６：　　下式で
示される化合物、

【化１０】 シクロペンチル−ＦＲ５２０：　　シクロペンチル−Ｆ
Ｋ５０６と同様、ただし、式中２１位のアリルの代わり
に・・・ＣＨ２ＣＨ３（エチル）が存在する。

【００２２】

【実施例】実施例１ ３２−ヒドロキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０
［式Ｉ：Ｒ１＝ヒドロキシメチル、Ｒ２＝ヒドロキシ、
２３位および２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル］［プロ
セス変形ａ）、ウィルキンソン触媒による還元］１５０
ｍｌのベンゼンに２６ｇの３２−ホルミル−シクロペン
チル−ＦＲ５２０（式（ＩＩ）の化合物、ＥＰ４２７６
８０における実施例１２）を溶かした撹はん溶液を１５
°に冷却し、７．２５ｍｌのジフェニルシラン、次いで
２００ｍｇのトリス（フェニルホスフィン）ロージウム
（Ｉ）クロリドで連続的に処理し、直後に冷却浴を除去
する。その結果、発熱反応が増大する気体形成下で行な
われ、温度は２９°に上昇する。添加の４０分後、反応
混合物を４０°以下の浴温および３０−４０ミリバール
の圧力で充分に濃縮する。残留物を１５０ｍｌのアセト
ニトリルに吸収させ、５ｍｌの４０％（ｗ／ｗ）フッ化
水素酸水溶液を５分間にわたって加え、混合物をさらに
２５分間撹はんする。 ８５０ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌの飽和重炭酸
ナトリウム水溶液から成る充分に撹はんした混合物に上
記反応混合物を注ぎ、生成した溶液を徹底的に混合する
。水相を分離し、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。 有機相を合わせ、１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶
液および１００ｍｌ分量の飽和塩化ナトリウム水溶液で
２回連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧下濃縮する。残留物をカラム・クロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン１：１）に付すと
、標記化合物がジアステレオマー混合物として得られる
（ｃｆｒ）。 ジアステレオマーＡ： １Ｈ−ＮＭＲ（配座異性体の約２：１混合物）：主たる
配座異性体：４．２５８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ、１０−ＯＨ
） 少ない方の配座異性体：４．８１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ、１０−ＯＨ） １３Ｃ−ＮＭＲ（配座異性体の約２：１混合物）：主た
る配座異性体：２１３．４（Ｃ−２２）、１９６．２（
Ｃ−９）、１６９．０５（Ｃ−１）、１６４．８（Ｃ−
８）、９７．１（Ｃ−１０）。 ジアステレオマーＢ： １Ｈ−ＮＭＲ（配座異性体の約２：１混合物）：主たる
配座異性体：４．２９７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ、１０−ＯＨ
） 少ない方の配座異性体：４．７９５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ、
１０−ＯＨ） １３Ｃ−ＮＭＲ（配座異性体の約２：１混合物）：主た
る配座異性体：２１３．４（Ｃ−２２）、１９６．１２
（Ｃ−９）、１６９．０５（Ｃ−１）、１６４．７４（
Ｃ−８）、９７．１３（Ｃ−１０）。

【００２３】出発物質は下記要領で得られる。 ａ）１００ｍｌのジクロロメタンに２ｇの２４−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−ＦＲ５２０および０．９４ｇ
の４−ジメチルアミノピリジンを溶かした溶液を、１５
ｍｌのジクロロメタンに０．４ｇの臭化シアンを溶かし
た溶液と室温で急速に反応させ、混合物を室温で２０分
間撹はんする。混合物をシリカゲルでろ過し（溶離剤：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル）、溶媒を減圧下関
連したフラクションから除去する。２４−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−３３−Ｏ−シアノ−ＦＲ５２０が無
色泡状樹脂として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：回転異性体
混合物：４．３（ｍ、Ｈ−３３）。 ｂ）上記ａ）項で得られた化合物０．５ｇを、５０ｍｌ
のアセトニトリルおよび２ｍｌの４０重量％フッ化水素
酸水溶液の混合物に溶かし、混合物を室温で２．５時間
撹はんする。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび飽
和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し、水相を捨て、有
機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮する。シリカゲルに
よるカラム・クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル）により残留物から３２−ホルミル−シ
クロペンチル−ＦＲ５２０が無色泡状樹脂として得られ
る。１Ｈ−ＮＭＲ：配座異性体混合物：９．６４（ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ、ＣＨＯ）、２．８７（ｍ、Ｈ−３２）、２
．６７（ｍ、Ｈ−３０）。

【００２４】実施例２ ２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３２−ヒドロキ
シメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０［式Ｉ：Ｒ１＝
ヒドロキシメチル、Ｒ２＝ＯｔＢＤＭＳ、２３位および
２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル］［プロセス変形ａ）
、Ｒ−アルピンヒドリド（商標）またはボラン−ｔ−ブ
チルアミン複合体による還元］１５ｍｌのテトラヒドロ
フランに１８０ｍｇの２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−３２−ホルミル−シクロペンチル−ＦＲ５２０（
式（ＩＩ）の化合物、ＥＰ４２７６８０における実施例
７１）を溶かした溶液を、−７８°でテトラヒドロフラ
ン中リチウム−Ｂ−イソピノカンフェニル−２−ボラビ
シクロ［３．３．１］ノニルヒドリド（Ｒ−アルピンヒ
ドリド（商標）、アルドリック）の０．５モル溶液０．
５ｍｌにより処理し、混合物をその温度で１時間撹はん
する。反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌおよび酢酸エチル間に
分配し、有機相を分離し、１Ｎ　ＨＣｌおよび飽和塩化
ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルによ
りカラム・クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル１．５：１）に付す。標記化合物が得られ
る（ｃｆｒ）。変形方法では、４０ｍｌのテトラヒドロ
フランおよび１０ｍｌの水中０−５°で１モル当量のボ
ラン−ｔ−ブチルアミン複合体により反応を行なわせる
。撹はんを０−５°で５分間維持し、反応混合物を１０
０ｍｌの１Ｎ塩酸および１５０ｍｌの酢酸エチルから成
る混合物に加え、１５分間撹はんし、有機相を分離し、
上記要領で後処理する。標記化合物が得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ：５．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２９）
、５．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．８
１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−２０）、３．８２（ｄｘｄ
，Ｊ＝９および１Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．５１（ｍ，Ｃ
Ｈ２ＯＨ）。

【００２５】出発物質は下記要領で得られる。 ２０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに０．５ｇの３２
−ホルミル−シクロペンチル−ＦＲ５２０［実施例１の
ｂ）項で得られた化合物］、０．５ｇのｔ−ブチル−ジ
メチルシリルクロリドおよび０．２５ｇのイミダゾール
を溶かした溶液を、室温で１５時間撹はんした後、水お
よび酢酸エチル間に分配する。有機相を分離し、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、減圧下濃縮する。シリカゲルによるカラム・
クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル２：１）後、残留物から２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−３２−ホルミル−シクロペンチル−ＦＲ５２
０が無色泡状樹脂として得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ：回転異性体混合物：９．６５（ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ、ＣＨＯ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２
９）、５．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−２６）、４
．８１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−２０）、３．８２（ｄ
ｘｄ，Ｊ＝９／２Ｈｚ、Ｈ−１４）。

【００２６】実施例３ ３２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−シクロ
ペンチル−ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ１＝−ＣＨ２ＯｔＢＤＭＳ、Ｒ２＝ヒドロキ
シ、２３位および２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル］［
プロセス変形ｂ）、保護］ ３０ｍｌのジメチルホルムアミドに０．５ｇの３２−ヒ
ドロキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０（実施例
１の化合物）を溶かした溶液を、３モル当量のｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドおよび３モル当量のイミダゾ
ールで処理し、混合物を室温で２．５時間撹はんする。 生成した混合物を酢酸エチルおよび水間に分配し、有機
相を傾斜分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃
縮する。シリカゲルによるカラム・クロマトグラフィー
（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１）により残
留物から標記化合物（ｃｆｒ）が得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ： ジアステレオマーＡ： ５．３４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．６（
ｄｂ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｈ−２）、４．４４（ｄｂ、Ｊ＝１
３Ｈｚ、Ｈ−６エカトリアル）、４．２５（ｓｂ、１０
−ＯＨ）、３．９２（ｍ、Ｈ−２４）、３．６９（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．５９（ｄｘｄ、Ｊ＝２．
５および１０Ｈｚ、Ｈ−１５）、３．４６５（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＳｉ）、３．４０および３．３１（
ｓおよびｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）、０．９（ｓ、ｔ−ブチ
ル）、０．０４（ｓ、Ｓｉ−ＣＨ３）。 ジアステレオマーＢ： ５．３４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．６（
ｄｂ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｈ−２）、４．４４（ｄｂ、Ｊ＝１
３Ｈｚ、Ｈ−６エカトリアル）、４．２０（ｓｂ、１０
−ＯＨ）、３．９２（ｍ、Ｈ−２４）、３．６９（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．５９（ｄｘｄ、Ｊ＝２．
５および１０Ｈｚ、Ｈ−１５）、３．４６５（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＳｉ）、３．４０および３．３１（
ｓおよびｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）、０．９（ｓ、ｔ−ブチ
ル）、０．０４（ｓ、Ｓｉ−ＣＨ３）。

【００２７】実施例４ ２４−Ｏ−ホルミル−３２−ホルミルオキシメチル−シ
クロペンチル−ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ１＝ホルミルオキシメチル、Ｒ２＝ホルミル
オキシ、２３位および２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル
］［プロセス変形ｃ）、ホルミル化］ ３０ｍｌのアセトニトリルに０．５ｇの３２−ヒドロキ
シメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０（実施例１の化
合物）を溶かした溶液を、０．５ｇの４−ジメチルアミ
ノピリジンおよび０．３ｍｌの混合蟻酸／酢酸無水物で
処理し、室温で３０分間撹はんする。混合物を酢酸エチ
ルおよび１Ｎ塩酸間に分配し、有機相を傾斜分離し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過し、減圧下濃縮
する。シリカゲルによるカラム・クロマトグラフィー（
溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１）により残留
物から標記化合物（ｃｆｒ）が得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ：配座異性体混合物：８．０８および８．
０１（ｓおよびｓ、２ｘ−Ｏ−ＣＨＯ）、４．９０（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−２０）、４．５５（ｍ、Ｈ−２）、
４．４４（ｄｂ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｈ−６エカトリアル）
、４．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、−ＣＨ２−ＯＣＯ−
）、３．７７（ｄｘｄ、Ｊ＝９および１Ｈｚ、Ｈ−１４
）。

【００２８】実施例５ ａ）３２−アミノオキサリルオキシメチル−２４−デヒ
ドロキシ−Δ２３−シクロペンチル−ＦＲ５２０、およ
びｂ）３２−アミノオキサリルオキシメチル−シクロペ
ンチル−ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ１＝アミノオキサリルオキシメチル、Ｒ２＝
存在せず、２３位および２４位間に二重結合、またはＲ
２＝ヒドロキシ、２３位および２４位間に単結合、Ｒ３
＝エチル］ ［プロセス変形ｄ）、オキサリル誘導体、次いでアンモ
ニアによる処理］ ３０ｍｌのアセトニトリル中０．５ｇの２４−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−３２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−メチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０（実施
例１６の化合物）を、０．２ｍｌのオキサリルクロリド
で処理し、混合物を室温で３時間撹はんする。次いで、
反応混合物を、２００ｍｌの酢酸エチル、２０ｍｌの飽
和アンモニア水溶液および１００ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム水溶液から成る激しく撹はんした混合物に加え、溶
液を２０分間撹はんする。非溶解成分をろ過し、有機相
を傾斜分離し、水、１Ｎ塩酸および水により連続洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮する。 残留物を３０ｍｌのアセトニトリルに吸収させ、１．５
ｍｌの４０重量％フッ化水素酸水溶液で処理し、溶液を
室温で３時間撹はんする。溶液を酢酸エチルおよび飽和
重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し、有機相を傾斜分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリ
カゲルを用いたカラム・クロマトグラフィー（溶離剤：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１）により残留物から標
記化合物（ｃｆｒ）が得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ： 化合物ａ）：配座異性体混合物：６．９７および５．７
７（ｂ、−ＣＯＮＨ２）、６．８３（ｄｘｄ、Ｊ＝６お
よび１５Ｈｚ、Ｈ−２４）、６．１８（ｄｘｄ、Ｊ＝１
および１５Ｈｚ、Ｈ−２３）、４．２０（ｍ、−ＣＨ２
ＯＣ＝Ｏ）、化合物ｂ）：配座異性体混合物：６．９７
および５．９２（ｂ、−ＣＯＮＨ２）、４．６０（ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ、Ｈ−２）、４．４４（ｄｂ、Ｊ＝１３Ｈｚ
、Ｈ−６エカトリアル）、４．１９（ｍ、−ＣＨ２ＯＣ
＝Ｏ）、３．９２（ｍ、Ｈ−２４）、３．６８（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．４０および３．３２（２ｘ
ｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）。

【００２９】実施例６ ２４−メトキシ−３２−メトキシメチル−シクロペンチ
ル−ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ１＝メトキシメチル、Ｒ２＝メトキシ、２３
位および２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル］［プロセス
変形ｅ）、メチル化］ ５０ｍｌのジクロロメタンに１ｇの３２−ヒドロキシメ
チル−シクロペンチル−ＦＲ５２０（実施例１の化合物
）および０．０４ｍｌの三フッ化ほう素エーテラートを
溶かした溶液を０−５°に冷却し、添加後形成される最
初の黄色着色の持続時間が可能な限り短くなるようにジ
クロロメタン中ジアゾメタンの１０ｍｌ溶液（約０．５
モル）で処理する。次いで、混合物を酢酸エチルおよび
飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し、有機相を傾斜
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。 シリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィー（溶離
剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１）により残留物か
ら標記化合物（ｃｆｒ）が得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ：配座異性体混合物： ５．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ−２９）、５．１８
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．７７（ｄ、Ｊ
＝１０．２Ｈｚ、Ｈ−２０）、３．８１（ｄｘｄ、Ｊ＝
９．７／１Ｈｚ、Ｈ−１４）、２．６７（ｄｘｄ、Ｊ＝
１３．５／８．４Ｈｚ、Ｈ−２３）。

【００３０】実施例７ ２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３２−イソブタ
ノイルオキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０［式
Ｉ：Ｒ１＝イソブタノイルオキシメチル、Ｒ２＝ＯｔＢ
ＤＭＳ、２３位および２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル
］［プロセス変形ｆ）、アシル化］ ３０ｍｌのアセトニトリル中０．５ｇの２４−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−３２−ヒドロキシメチル−シク
ロペンチル−ＦＲ５２０（実施例２の化合物）および０
．５ｇのジメチルアミノピリジンを、０．３ｍｌのイソ
酪酸無水物で処理し、混合物を室温で４時間撹はんする
。次いで、混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液間
に分配し、有機相を傾斜分離し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、ろ過し、減圧下濃縮する。シリカゲルを
用いたカラム・クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル３：１）により残留物から標記化合物
（ｃｆｒ）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：配座異性体混合
物：３．９５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＣＯ−）、
２．５５［７重線、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）２］
、１．１７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ｘ−ＣＨ３）。

【００３１】実施例８ ２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３２−［（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］カルボニルオキシメチル
−シクロペンチル−ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ１＝［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］
カルボニルオキシメチル、Ｒ２＝ＯｔＢＤＭＳ、２３位
および２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル］ ［プロセス変形ｆ）、アシル化］ ３５ｍｌの無水ピリジンに１ｇの２４−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−３２−ヒドロキシメチル−シクロペン
チル−ＦＲ５２０（実施例２の化合物）を溶かした溶液
を、１．２当量のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１．２当量のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンおよび
０．２当量のｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物で処理
し、混合物を室温で１５時間撹はんする。次いで、反応
混合物を水および酢酸エチル間に分配し、有機相を傾斜
分離し、１Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下濃縮する。シリカゲルを用いたカラム・クロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール２０：１）に
より残留物から標記化合物（ｃｆｒ）が得られる。特性
データ：脱保護により実施例２０の化合物が得られる。

【００３２】実施例９ ３２−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル
］カルボニルオキシメチル−２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−シクロペンチル−ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ１＝ＢＯＣ−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２−、Ｒ
２＝ＯｔＢＤＭＳ、２３位および２４位間に単結合、Ｒ
３＝エチル］ ［プロセス変形ｆ）、アシル化］ ３０ｍｌのアセトニトリルに０．５ｇの２４−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−３２−ヒドロキシメチル−シク
ロペンチル−ＦＲ５２０（実施例２の化合物）、０．３
ｇのＮ−ＢＯＣ−グリシンおよび０．５ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを溶かした溶液を室温で８時間撹
はんする。 次いで、混合物を３０ｍｌのエーテルで希釈し、不溶性
化合物をろ過する。次いで、溶液を酢酸エチルおよび１
Ｎ塩酸水溶液間に分配し、有機相を傾斜分離し、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。シリカゲルを用いたカラム
・クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル３：１）により残留物から標記化合物（ｃｆｒ）が
得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ：配座異性体混合物：４．８１（ｄ、Ｊ＝
１０Ｈｚ、Ｈ−２０）、４．４４（Ｈ−２）、４．４２
（Ｈ−６エカトリアル）、４．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
−ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、−Ｎ
Ｈ−ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）、３．８２（ｄｘｄ、Ｊ＝１．５お
よび９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．４０および３．３２（ｓ
およびｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）、１．４６（ｓ、ｔ−ブチ
ル−ＯＣ＝Ｏ）、０．８７（ｓ、ｔ−ブチル−Ｓｉ）。

【００３３】実施例１０ ３２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニオメチル）カ
ルボニルオキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０ヨ
ー化物 ［式Ｉ：Ｒ１＝（Ｈ３Ｃ）３Ｎ（＋）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ
２−、Ｒ２＝ＯＨ、２３位および２４位間に単結合、Ｒ
３＝エチル、ヨージド第４級アンモニウム塩形態］ ［プロセス変形ｆ）、所望による４級化］２５ｍｌのア
セトンおよび１０ｍｌのジエチルエーテルに０．５ｇの
３２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）カルボニルオ
キシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０（実施例２０
の化合物）を溶かした溶液を室温および暗所で０．５ｍ
ｌのヨウ化メチルにより処理し、溶液を８時間撹はんす
る。次いで、反応混合物を数回に分けたジエチルエーテ
ルで希釈し、沈澱物を吸引により集め、ジエチルエーテ
ルにより反復洗浄し、高度真空下乾燥する。標記化合物
が得られる（明黄色無定形粉末）。１Ｈ−ＮＭＲ：配座
異性体混合物： ３．６６（ｓ、Ｎ（ＣＨ３）３＋）、４．９９（ｓｂ、
Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）。

【００３４】実施例１１ ３２−イソブタノイルオキシメチル−シクロペンチル−
ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ１＝イソブタノイルオキシメチル、Ｒ２＝Ｏ
Ｈ、２３位および２４位間に単結合、Ｒ３＝エチル］［
プロセス変形：脱保護］ ４０ｍｌのアセトニトリルに０．８ｇの２４−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−３２−イソブタノイルオキシメ
チル−シクロペンチル−ＦＲ５２０（実施例７の化合物
）を溶かした溶液を、４０重量％フッ化水素酸溶液２．
５ｍｌで処理し、混合物を室温で６時間撹はんする。次
いで、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液間に分配し、有機相を傾斜分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲルを用い
たカラム・クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル２：１）により残留物から標記化合物（ｃ
ｆｒ）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ：実施例２１参照。

【００３５】同様の方法により式（Ｉ）で示される下記
化合物が得られる。

【表１】 １）ＥＰ４２７６８０における実施例１４の化合物から
出発。 ２）ＥＰ４２７６８０における実施例１３の化合物から
出発。 ３）実施例２の化合物から出発、または実施例１または
３の化合物から出発、５モル当量のｔ−ブチルジメチル
シリルクロリドおよびイミダゾールを使用、１５時間反
応させる。 ４）実施例１の化合物から出発、 ５）実施例２の化合物から出発、 ６）実施例２７の化合物から出発、 ７）実施例１７の化合物から出発、 ８）実施例１８の化合物から出発、 ９）実施例１９の化合物から出発、 １０）実施例９および２５の化合物から出発、１１）実
施例８の化合物から出発、 １２）実施例２、３、４、１３および１６の化合物から
出発、 １３）実施例７の化合物から出発、 １４）実施例２６の化合物から出発、 １５）実施例１６の化合物から出発。 ＊＊＊　　ＢＯＣまたはｔ−ブチルジメチルシリル保護
基の除去により、実施例３０または実施例２９の化合物
が得られる。 ＊＊１３Ｃ−ＮＭＲ： 実施例１２：実施例１参照。 実施例２９：回転異性体混合物： 主成分：２１３．５（Ｃ−２２）、１９６．１９（Ｃ−
９）、１６４．７５（Ｃ−８）、　　　１７２．４およ
び１６９．０６（Ｃ＝Ｏ、スクシナート）、９７．０４
（Ｃ−１０）

【００３６】＊１Ｈ−ＮＭＲ： 実施例１２：実施例１下部参照。 実施例１３：実施例２下部参照。 実施例１４：配座異性体混合物、主配座異性体：６．８
４（ｄｘｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ、Ｈ−２４）、６．
１９（ｄｘｄ、Ｊ＝１６および２Ｈｚ、Ｈ−２３）、５
．０８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−２９）、４．４１（ｄ
ｂ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｈ−６ｅ）、４．３０（ｄｂ、Ｊ＝
５Ｈｚ、Ｈ−２）。 実施例１５：配座異性体の約７：３混合物、主配座異性
体：５．７２（ｍ、Ｈ−３７）、５．３２６（ｄ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ、Ｈ−２６）、５．２３６（ｄ、Ｊ＝８．９
Ｈｚ、Ｈ−２０）、４．６０６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、
Ｈ−２０）、４．６０６（ｄｂ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｈ−
２）、４．４２４（ｄｂ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、Ｈ−６ｅ
）、３．６９（ｄｘｄ、Ｊ＝９．６および１．１Ｈｚ、
Ｈ−１４）、０．９９６／０．９２８／０．８８２（ｄ
／ｄ／ｄ、Ｊ＝６．４／６．４／７．１Ｈｚ、１１−、
１７−および２５−ＣＨ３）。 実施例１６：配座異性体混合物：５．４１（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、Ｈ−２９）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−
２０）、４．４４（Ｈ−２）、４．４２（Ｈ−６エカト
リアル）、４．０４（Ｈ−２４）、３．８２（ｄｘｄ、
Ｊ＝１．５および９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．４６（ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＳｉ）、３．４０および３．３
２（ｓおよびｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）、０．９および０．
８８（ｓおよびｓ、２ｘ　ｔ−ブチル）、０．０４（ｓ
、Ｓｉ−ＣＨ３）。 実施例１７：配座異性体混合物：５．４３（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、Ｈ−２９）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−
２０）、４．４４（Ｈ−２）、４．４１（Ｈ−６エカト
リアル）、４．２２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２−ＯＣ
ＯＰｈｅ）、４．０５（Ｈ−２４）、３．８２（ｄｘｄ
、Ｊ＝１．５および９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．４０およ
び３．３１（ｓおよびｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）、０．８８
（ｓ、ｔ−ブチル）。 実施例１８：配座異性体混合物：３．９４５（ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＡｃ）、２．０６（ｓ、ＣＨ３
Ｃ＝Ｏ）。 実施例１９：配座異性体混合物：５．４１（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、Ｈ−２９）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｈ−
２０）、４．４４（Ｈ−２）、４．４１（Ｈ−６エカト
リアル）、４．０４（Ｈ−２４）、３．９５（ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、３．８２（ｄｘｄ、Ｊ＝
１．５および９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．４０および３．
３２（ｓおよびｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）、１．２０（ｓ、
ｔ−ブチル−ＣＯ＝）。 実施例２０：配座異性体混合物：２．３６［ｓ、Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２］、３．１８（ｓ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）。 実施例２１：配座異性体混合物：３．９６（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＣＯ）、２．５５［７重線、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、−ＣＨ（ＣＨ３）２］、１．１８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２ｘ−ＣＨ３）。 実施例２２：配座異性体混合物：４．６１（ｄｂ、Ｊ＝
４Ｈｚ、Ｈ−２）、４．４４（ｄｂ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｈ
−６エカトリアル）、４．２２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、−Ｃ
Ｈ２ＯＣＯＰｈｅ）、３．９２（ｍ、Ｈ−２４）、３．
６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−１４）、３．４０および３
．３１（２ｘ　ｓ、２ｘ−ＯＣＨ３）。 実施例２３：配座異性体混合物：２．０６（ｓ、ＣＨ３
Ｃ＝Ｏ）、３．９５（ｄ、−ＣＨ２ＯＡｃ）。 実施例２４：配座異性体混合物：３．９５（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、−ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）、１．２１（ｓ、ｔ−ブチル
−Ｃ＝Ｏ）。 実施例２６：回転異性体混合物：２．７０（ｍ、−ＣＯ
−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−）。 実施例２８：回転異性体混合物：５．３１（ｄ、Ｊ＝３
．８Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．５９（ｍ、Ｈ−２）、４．
４２（ｄｂ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、Ｈ−６エカトリアル）
、約４（ｍ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）。 実施例３０：配座異性体混合物：４．０２（ｄ、−ＣＨ
２ＯＣ＝Ｏ）。

【００３７】本発明化合物は薬理活性を有する。それら
は医薬としての使用に適している。特に、それらは免疫
抑制および抗増殖および抗炎症活性を有する。抗炎症活
性は、例えば下記の試験方法で測定され得る。 １．オキサゾロン誘発性アレルギー性接触皮膚炎（マウ
ス） ［この試験方法は、ディートリッヒおよびヘス、「イン
ターナショナル・アーカイブス・オブ・アラージー」（
Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ）３８（１９７０）
２４６−２５９に記載された通りである］：上記化合物
は、この試験では０．０１％溶液として単一局所適用後
約２０％ないし約６３％の間で活性（炎症増大の阻害）
を示す。 ２．ＤＮＦＢ−誘発性アレルギー性接触皮膚炎（家畜豚
）（この試験方法は例えばＥＰ３１５９７８に記載され
ている通りである）化合物の０．４％製剤を局所適用す
ると、約１６％〜約５２％炎症反応が阻止される。 ３．ホルボールエステル（ＴＰＡ）−誘発刺激性接触皮
膚炎の阻止（マウス）（この試験方法は例えばＥＰ３１
５９７８に記載されている通りである）： 上記化合物は、この試験では３．６％製剤の単一適用後
に約１０％〜約３０％の炎症反応阻止活性を示す。

【００３８】免疫抑制および抗増殖活性は、例えば下記
試験方法で測定され得る。 １．インビトロ混合リンパ球反応（ＭＬＲ）におけるア
ロゲン刺激に対するリンパ球の増殖性応答［メオ、『ジ
・ＭＬＲ・イン・ザ・マウス』、「イムノロジカル・メ
ソッズ」（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ）、レフコビッツおよびペルニス編、アカデミック・
プレス、ニューヨーク（１９７９）２２７−２３９］：
上記化合物は、この試験では約＜０．０００８μｇ／ｍ
ｌ〜約０．０９μｇ／ｍｌの用量で混合リンパ球の抑制
（ＩＣ５０）作用を示す。 ２．インビトロひつじ赤血球に対する１次体液免疫応答
の阻止［この試験方法は、ミシェルおよびダットン、「
サイエンス」（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１５３（１９６６）１
００４−１００６、ミシェルおよびダットン、「ジャー
ナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン」（Ｊ．
Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）１２６（１９６７）４２３−４４２
に記載されている通りである］：上記化合物は、この試
験では約０．００２４μｇ／ｍｌ〜約０．３２μｇ／ｍ
ｌのＩＣ５０を有する活性を示す。 ３．ひとケラチン生成細胞の増殖阻止（この試験方法は
例えばＥＰ３１５９７８に記載されている通りである）
：上記化合物は、約１μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌの
濃度で約３０％〜約９０％の阻止をもたらす活性を示す
。 実施例１および１２の化合物（３２−ヒドロキシメチル
−シクロペンチル−ＦＲ５２０）は、免疫抑制剤として
好ましい化合物である。例えば、上記ＤＮＦＢアレルギ
ー性接触皮膚炎（家畜豚）試験において、０．４％製剤
形態のこの化合物は、デクサメタゾーンの対応する１．
２％製剤よりも優れた活性を有することが測定された。 従って、この適応症の場合、実施例１および１２の化合
物は、デクサメタゾーンを用いた場合に常用される用量
と類似またはそれより低用量で似た投与方法により大型
ほ乳類、例えばひとに投与され得ることが示されている
。

【００３９】従って、本発明化合物の遊離形態および前
記形態が存在する場合医薬的に許容し得る塩形態は、免
疫抑制を必要とする状態および炎症状態の予防および処
置、例えば ａ）例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚の臓器ま
たは組織移植状況における抵抗、例えば骨髄移植後の抗
宿主移植片疾患、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節
炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、
重症筋無力症、糖尿病Ｉ型およびブドウ膜炎、免疫仲介
疾患の皮膚顕現の予防および処置、 ｂ）炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、例えば乾せん、
アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびさらに別の湿疹性
皮膚病、脂漏性皮膚炎、へん平苔せん、天ぼうそう、類
天ぼうそう、表皮水ほう症、じん麻疹、血管浮腫、血管
炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデスおよび
アクネの処置、並びに ｃ）円形脱毛の処置で使用される免疫抑制および抗増殖
剤並びに抗炎症剤として適している。上記化合物は全身
的または局所的に投与され得る。上記適応症の場合、適
当な用量は、勿論、例えば宿主、投与方法並びに処置さ
れる状態の性質および重症度により変化する。しかしな
がら、一般に、満足すべき結果は、動物体重１ｋｇ当た
り約０．１５ｍｇ〜約１．５ｍｇの一日用量で全身的に
得られることが示されている。大型ほ乳類における指示
一日用量は約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり
、好都合には例えば一日４回以下の分割用量または持効
性形態で投与される。局所用途の場合、一日数回、例え
ば一日２〜５回１〜３％濃度の活性物質を局所投与する
と満足すべき結果が得られる。指示剤形の例としては、
ローション、ゲルおよびクリームがある。本発明化合物
は、任意の慣用的経路、特に腸溶的、例えば錠剤または
カプセル形態で例えば経口的に、または例えばローショ
ン、ゲルまたはクリーム形態で局所的に投与され得る。

【００４０】本発明化合物の遊離形態または前記形態が
存在する場合医薬的に許容し得る塩形態を少なくとも１
種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と共に含む例
えば局所適用される医薬組成物は、慣用的方法で医薬的
に許容し得る担体または希釈剤と混合することにより製
造され得る。単位用量形態は、例えば約０．００２５ｍ
ｇ〜約５０ｍｇの活性物質を含む。局所投与は例えば皮
膚に対して行なわれる。さらに別の局所投与形態は、目
に対し、目の免疫仲介状態、例えば自己免疫疾患、例え
ばブドウ膜炎、角膜移植および慢性角膜炎、アレルギー
状態、例えば春季結膜炎、炎症状態および角膜移植の処
置において、医薬的に許容し得る眼用賦形剤に溶かした
本発明化合物を目の表面に局所投与することにより行な
われる。眼用賦形剤は、化合物を角膜および目の内部領
域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子液、角
膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜およびきょう
膜に浸透させ得るのに充分な時間化合物を目の表面と接
触させた状態で維持する物質である。医薬的に許容し得
る眼用賦形剤は、例えば軟膏、植物油または封入材料で
あり得る。

【００４１】抗炎症および免疫抑制および抗増殖活性は
本発明化合物の主活性であるが、それらはまた、化学療
法薬剤治療に対する感受性を高め（耐性を低め）たり、
またはその効力を高める場合にもある程度の活性を有す
る。この活性は、例えばＥＰ３６０７６０記載の試験方
法に従い測定され得る。従って、本発明化合物は、様々
なタイプ、例えば後天的または先天的の化学療法薬剤耐
性の除去、または例えば抗新生物もしくは細胞増殖抑止
薬剤療法の場合において例えば定期的化学療法用量レベ
ルを低減化する手段、全体的薬剤毒性を減少させる手段
、さらに特定すれば先天的および後天的耐性の両方を含
む化学療法に対する耐性を除去または低減化する手段と
して投与された薬剤治療に対する感受性の増強における
使用に適している。すなわち、本発明はまた、医薬とし
ての本発明化合物の用途、医薬として使用される前記化
合物、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または
希釈剤と混合することを含む医薬組成物の製造における
前記化合物の用途、並びに本発明化合物を少なくとも１
種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に混合
することを含む医薬組成物の製造方法に関するものであ
る。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　１２−（２’−シクロペンチルビニル
   ）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２
   ．３．１．０４’９］オクタコサ−１８−エンもしくは
   −１４，１８−ジエンまたは、１１−（２’−シクロペ
   ンチルビニル）−１０，２７−ジオキサ−４−アザトリ
   シクロ［２１．３．１．０４’８］ヘプタコサ−１７−
   エンもしくは−１３，１７−ジエン誘導体（ただし、そ
   のシクロペンチル部分は３−ホルミルシクロペンチル以
   外である）。
2. 【請求項２】　　１７−アルキル（または１７−アルケ
   ニル）−１−ヒドロキシ−１４−オキシ−１２−（２’
   −シクロペンチル−１’−メチル−トランス−ビニル）
   −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
   テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
   クロ［２２．３．１．０４’９］オクタコサ−１８−ト
   ランス−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、また
   は１７−アルキル（または１７−アルケニル）−１−ヒ
   ドロキシ−１２−（２’−シクロペンチル−１’−メチ
   ル−トランス−ビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１
   ３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
   オキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４’９
   ］オクタコサ−１４，１８−トランス−ジエン（または
   −１８−トランス−エン）−２，３，１０，１６−テト
   ラオン誘導体（ただし、そのシクロペンチル部分は３−
   ホルミルシクロペンチル以外である）である、請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】　　１７α−アルキル（または１７α−ア
   ルケニル）−１β−ヒドロキシ−１４α−オキシ−１２
   −［２’−（シクロペンタ−１”（Ｒ）−イル）−１’
   −メチル−トランス−ビニル］−２３α，２５β−ジメ
   トキシ−１３α，１９，２１α，２７β−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．
   ３．１．０４’９］オクタコサ−１８−トランス−エン
   −９αＨ，２４βＨ−２，３，１０，１６−テトラオン
   、または１７α−アルキル（または１７α−アルケニル
   ）−１β−ヒドロキシ−１２−［２’−（シクロペンタ
   −１”（Ｒ）−イル）−１’−メチル−トランス−ビニ
   ル］−２３α，２５β−ジメトキシ−１３α，１９，２
   １α，２７β−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−
   ４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４’９］オクタ
   コサ−１４，１８−トランス−ジエン（または−１８−
   トランス−エン）−９αＨ，２４βＨ−２，３，１０，
   １６−テトラオン誘導体（ただし、そのシクロペンチル
   部分は３−ホルミルシクロペンチル以外である）である
   、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は、メトキシメチル、所望により保護され
   ていてもよいヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（
   ただし、所望によりアシル部分は、所望により四級化さ
   れていてもよいジメチルアミノ基、または所望によりエ
   ステル化されていてもよいカルボキシ基、または所望に
   より保護されていてもよい１個もしくはそれ以上のアミ
   ノおよび／またはヒドロキシ基を含んでいてもよい）、
   またはアミノオキサリルオキシメチルであり、Ｒ２は、
   メトキシ、ホルミルオキシまたは所望により保護されて
   いてもよいヒドロキシであり、２３位および２４位間に
   単結合が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位お
   よび２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は、メチル、エ
   チル、ｎ−プロピルまたはアリルである］で示される遊
   離形態および、それらの形態が存在する場合は塩形態で
   ある、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　化合物Ｉｐ１、すなわち請求項４記載
   の式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はヒドロキシメチルであり、
   Ｒ２は所望により保護されていてもよいヒドロキシであ
   って、２３位および２４位間に単結合が存在するか、ま
   たはＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二重結合
   が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求項４記載の意味
   である）で示される化合物、または化合物Ｉｐ２、すな
   わち請求項４記載の式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は所望によ
   り保護されていてもよいヒドロキシメチルであり、Ｒ２
   は化合物Ｉｐ１に関するこの請求項記載の意味であり、
   Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求項４記載の意味である）で
   示される化合物の遊離形態、およびそれらの形態が存在
   する場合は塩形態、または化合物Ｉｐ３、すなわち請求
   項４記載の式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はアシルオキシメチ
   ル基ホルミルオキシメチルであり、Ｒ２はホルミルオキ
   シまたは所望により保護されていてもよいヒドロキシで
   あって、２３位および２４位間に単結合が存在するか、
   またはＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二重結
   合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求項４記載の意
   味である）で示される化合物の遊離形態および、それら
   の形態が存在する場合は塩形態であるか、または化合物
   Ｉｐ４、すなわち請求項４記載の式（Ｉ）（ただし、Ｒ
   １はアシルオキシメチル（ただし、アシル部分は、所望
   によりジメチルアミノ基（これは所望により４級化され
   ていてもよい）または１個もしくはそれ以上のアミノお
   よび／またはヒドロキシ基（これらは所望により保護さ
   れていてもよい）を含んでいてもよい）であり、Ｒ２は
   化合物Ｉｐ１に関するこの請求項記載の意味であり、Ｒ
   ３は式（Ｉ）に関する請求項４記載の意味である）で示
   される化合物の遊離形態および、それらの形態が存在す
   る場合塩形態であるか、または化合物Ｉｐ５、すなわち
   請求項４記載の式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はアミノオキサ
   リルオキシメチルであり、Ｒ２は化合物Ｉｐ１に関する
   この請求項記載の意味であり、Ｒ３は式（Ｉ）に関する
   請求項４記載の意味である）で示される化合物の遊離形
   態および、それらの形態が存在する場合塩形態であるか
   、または化合物Ｉｐ６、すなわち請求項１記載の式（Ｉ
   ）（ただし、Ｒ１はメトキシメチルであり、Ｒ２は、メ
   トキシまたは所望により保護されていてもよいヒドロキ
   シであって、２３位および２４位間に単結合が存在する
   か、またはＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二
   重結合が存在するか、またはＲ１は所望により保護され
   ていてもよいヒドロキシメチルであり、Ｒ２はメトキシ
   であり、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求項４記載の意味で
   ある）で示される化合物の遊離形態および、それらの形
   態が存在する場合は塩形態である、請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】　　式（Ｉｓ） 【化２】 ［式中、Ｒ１ｓは、メトキシメチル、所望によりｔ−ブ
   チルジメチルシリルにより保護されていてもよいヒドロ
   キシメチル、ベンゾイルオキシメチル、そのアシル部分
   に１〜５個の炭素原子を有するアシルオキシメチル（た
   だし、所望により４級化されていてもよいジメチルアミ
   ノ基または所望により１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルによりエステル化されていてもよいカルボキシ基ま
   たは所望によりｔ−ブトキシカルボニルにより保護され
   ていてもよいアミノ基を所望により含んでいてもよい）
   、またはアミノオキサリルオキシメチルであり、Ｒ２ｓ
   はメトキシ、ホルミルオキシまたはヒドロキシ（所望に
   よりｔ−ブチルジメチルシリルにより保護されていても
   よい）であって、２３位および２４位間に単結合が存在
   するか、またはＲ２ｓは存在せず、２３位および２４位
   間に二重結合が存在し、Ｒ３ｓはエチルまたはアリルで
   ある］で示される、遊離形態、およびそれらの形態が存
   在する場合は塩形態である、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】　　３２−ヒドロキシメチルシクロペンチ
   ル−ＦＲ５２０である、請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
   −３２−ヒドロキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２
   ０、または３２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
   ル−シクロペンチル−ＦＲ５２０、または２４−Ｏ−ホ
   ルミル−３２−ホルミルオキシメチル−シクロペンチル
   −ＦＲ５２０、または３２−アミノオキサリルオキシメ
   チル−２４−デヒドロキシ−Δ２３−シクロペンチル−
   ＦＲ５２０、または３２−アミノオキサリルオキシメチ
   ル−シクロペンチル−ＦＲ５２０、または２４−メトキ
   シ−３２−メトキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２
   ０、または２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−３２
   −イソブタノイルオキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ
   ５２０、または２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
   ３２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］カルボニ
   ルオキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０、または
   ３２−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル
   ］カルボニルオキシメチル−２４−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
   チルシリル−シクロペンチル−ＦＲ５２０、または３２
   −（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニオメチル）カルボ
   ニルオキシメチル−シクロペンチル−ＦＲ５２０ヨー化
   物、または３２−イソブタノイルオキシメチル−シクロ
   ペンチル−ＦＲ５２０である請求項１記載の化合物、ま
   たは式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はヒドロキシメチルであり
   、Ｒ２は存在せず、２３位および２４位間に二重結合が
   存在し、Ｒ３はエチルであるか、またはＲ２はヒドロキ
   シであって、２３位および２４位間に単結合が存在し、
   Ｒ３はアリルである）で示される請求項１記載の化合物
   、または式（Ｉ）（ただし、２３位および２４位間に単
   結合が存在し、Ｒ３はエチルであり、Ｒ１は−ＣＨ２Ｏ
   ｔＢＤＭＳおよびＲ２はＯｔＢＤＭＳであるか、または
   Ｒ１はベンゾイルオキシメチルおよびＲ２はＯｔＢＤＭ
   Ｓであるか、またはＲ１はアセトキシメチルおよびＲ２
   はＯｔＢＤＭＳであるか、またはＲ１はピバロイルオキ
   シメチルおよびＲ２はＯｔＢＤＭＳであるか、またはＲ
   １は（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＨ２ＣＯＯＣＨ２−およびＲ２は
   ＯＨであるか、またはＲ１はイソブタノイルオキシメチ
   ルおよびＲ２はＯＨであるか、またはＲ１はベンゾイル
   オキシメチルおよびＲ２はＯＨであるか、またはＲ１は
   アセトキシメチルおよびＲ２はＯＨであるか、またはＲ
   １はピバロイルオキシメチルおよびＲ２はＯＨであるか
   、またはＲ１はＢＯＣ−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２−およ
   びＲ２はＯＨであるか、またはＲ１はＨＯＯＣ（ＣＨ２
   ）２ＣＯＯＣＨ２−およびＲ２はＯｔＢＤＭＳであるか
   、またはＲ１はＨ３ＣＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯＣＨ２
   −およびＲ２はＯｔＢＤＭＳであるか、またはＲ１はＨ
   ＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯＣＨ２−およびＲ２はＯＨで
   あるか、またはＲ１はＨ３ＣＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ
   ＣＨ２−およびＲ２はＯＨであるか、またはＲ１はＨ２
   ＮＣＨ２ＣＯＯＣＨ２−およびＲ２はＯＨである）で示
   される、遊離形態および、それらの形態が存在する場合
   は塩形態である、請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】　　適当な１２−（２’−シクロヘキシル
   ビニル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
   ［２２．３．１．０４’９］オクタコサ−１８−エンも
   しくは−１４，１８−ジエンまたは適当な１１−（２’
   −シクロヘキシルビニル）−１０，２７−ジオキサ−４
   −アザトリシクロ［２２．３．１．０４’８］ヘプタコ
   サ−１７−エンもしくは−１３，１７−ジエン誘導体を
   環縮合に付し、生成したシクロペンチル化合物を適当に
   誘導体化することを含む、請求項１記載の化合物の製造
   方法。
10. 【請求項１０】　　ａ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はヒド
    ロキシメチルであり、Ｒ２は所望により保護されていて
    もよいヒドロキシであって、２３位および２４位間に単
    結合が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位およ
    び２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関す
    る請求項４記載の意味である）で示される化合物（すな
    わち化合物Ｉａ）を製造するため、式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ２’は、所望により保護されていてもよいヒ
    ドロキシであって、２３位および２４位間に単結合が存
    在するか、または存在せず、２３位および２４位間に二
    重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求項４記載
    の意味である］の対応する化合物を適当に還元し、ｂ）
    式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は保護されたヒドロキシメチル
    であり、Ｒ２は、所望により保護されていてもよいヒド
    ロキシであって、２３位および２４位間に単結合が存在
    するか、またはＲ２は存在せず、２３位および２４位間
    に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求項４
    記載の意味である）で示される化合物を製造するため、
    保護基を化合物Ｉａへ適当に導入し、 ｃ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は所望により保護されてい
    てもよいヒドロキシメチルまたはホルミルオキシメチル
    であり、Ｒ２は、ホルミルオキシまたは所望により保護
    されていてもよいヒドロキシであって、２３位および２
    ４位間に単結合が存在するか、またはＲ２は存在せず、
    ２３位および２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（
    Ｉ）に関する請求項４記載の意味であり、ただしＲ１お
    よびＲ２の少なくとも一方はホルミルオキシメチルまた
    は各々ホルミルオキシである）で示される化合物を製造
    するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は所望により保護さ
    れていてもよいヒドロキシメチルまたはホルミルオキシ
    メチルであり、Ｒ２は、ホルミルオキシまたは所望によ
    り保護されていてもよいヒドロキシであって、２３位お
    よび２４位間に単結合が存在するか、またはＲ２は存在
    せず、２３位および２４位間に二重結合が存在し、Ｒ３
    は式（Ｉ）に関する請求項４記載の意味であり、ただし
    Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも一方はホルミルオキシ
    メチル以外または各々ホルミルオキシである）の対応す
    る化合物を適当にホルミル化し、 ｄ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はアミノオキサリルオキシ
    メチルであり、Ｒ２は所望により保護されていてもよい
    ヒドロキシであって、２３位および２４位間に単結合が
    存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位および２４
    位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求
    項４記載の意味である）で示される化合物を製造するた
    め、適当なオキサリル誘導体、次いでアンモニアにより
    対応する化合物Ｉａを処理し、 ｅ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はメトキシメチルまたは所
    望により保護されていてもよいヒドロキシメチルであり
    、Ｒ２はメトキシまたは所望により保護されていてもよ
    いヒドロキシであって、２３位および２４位間に単結合
    が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位および２
    ４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請
    求項４記載の意味であり、ただしＲ１およびＲ２のうち
    少なくとも一方はメトキシメチルまたは各々メトキシで
    ある）で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（た
    だし、Ｒ１は所望により保護されていてもよいヒドロキ
    シメチルであり、Ｒ２は所望により保護されていてもよ
    いヒドロキシであって、２３位および２４位間に単結合
    が存在するか、またはＲ２は存在せず、２３位および２
    ４位間に二重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請
    求項４記載の意味である）の対応する化合物を適当にメ
    チル化し、ｆ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は、所望により
    アシル部分がジメチルアミノ基（所望により４級化され
    ていてもよい）またはカルボキシ基（所望によりエステ
    ル化されていてもよい）または１個もしくはそれ以上の
    所望により保護されていてもよいアミノおよび／または
    ヒドロキシ基を含んでいてもよいアシルオキシメチルで
    あり、Ｒ２は所望により保護されていてもよいヒドロキ
    シであって、２３位および２４位間に単結合が存在する
    か、またはＲ２は存在せず、２３位および２４位間に二
    重結合が存在し、Ｒ３は式（Ｉ）に関する請求項４記載
    の意味である）で示される化合物（すなわち化合物Ｉｈ
    ）を製造するため、対応する化合物Ｉａを適当にアシル
    化し、所望ならば生成した化合物Ｉｈ（ただし、Ｒ１は
    ジメチルアミノ基を含む）を４級化し、そして、生成し
    た式（Ｉ）の化合物が保護ヒドロキシまたはヒドロキシ
    メチルおよび／または保護アミノ基を有する場合、所望
    により保護基（複数も可）を除去することにより、１個
    またはそれ以上の非保護ヒドロキシまたはヒドロキシメ
    チルおよび／または非保護アミノ基（複数も可）を有す
    る式（Ｉ）の対応する化合物が得られ、そして、生成し
    た式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態またはそれらの
    形態が存在する場合は塩形態を回収することを含む、請
    求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するため
    の請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】　　少なくとも１種の医薬的に許容し得
    る担体または希釈剤と共に請求項１記載の化合物を含む
    医薬組成物。
12. 【請求項１２】　　適当な１２−（２’−シクロヘキシ
    ルビニル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
    ロ［２２．３．１．０４’９］オクタコサ−１８−エン
    もしくは−１４，１８−ジエンまたは適当な１１−（２
    ’−シクロヘキシルビニル）−１０，２７−ジオキサ−
    ４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４’８］ヘプタ
    コサ−１７−エンもしくは−１３，１７−ジエン誘導体
    を環縮合に付すことから生成されるシクロペンチル化合
    物の中間体としての用途。
13. 【請求項１３】　　請求項１０記載の式（ＩＩ）で示さ
    れる化合物の請求項１２記載の中間体としての用途。