JPH04500670A

JPH04500670A - ウイルス感染の治療用方法及び組成物

Info

Publication number: JPH04500670A
Application number: JP1509999A
Authority: JP
Inventors: シヤープ，クリストフアー・ジエイムズ
Original assignee: フアイソンズ・ピーエルシー
Priority date: 1988-09-20
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1992-02-06
Also published as: EP0365139A3; PT91745A; AU4328189A; PT91745B; KR900701278A; EP0435926A1; EP0365139A2; WO1990003172A2; WO1990003172A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ウィルス感染の治療用方法及び組成物本発明はエンベロープを有するウィルスによって引き起こされるウィルス感染の治療における成る既知化合物の新規な使用に関する。

天然の胆汁酸は肝臓によって生産され、その内ある種のものは胆石の治療に長年使用されてきた。最近になり、欧州特許願第０２８５２８５号はウィルス感染の治療における胆汁酸の使用を開示している。

驚くべきことに、我々は小さい群の胆汁酸とその医薬的に許容される塩が、特にエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療に有用であることを見出した。

従って、本発明により医薬として使用する式ＩＲ１とＲ２はどちらも（ｌ（、α −０Ｒ）を表すか又はどちらも０を表し；Ｒ３は（Ｈ，Ｈ）又はＯを表し：そしてＲ４はＯＨ又はＮｎ（ｃｎ２）　、ｓｏ、ｎを表す：但し１）Ｒ１とＲ２がどちらも（Ｈ２Ｃ−０Ｈ）を表し、Ｒ３が（ｎ、　ｎ）を表す場合、Ｒ４はＮＨ（ＣＨｘ）　ｚｓＯｓＨを表し、そして１ｆ）Ｒ’、ｌ！：Ｒ”がどちらもＯを表し２、Ｒ３が０を表す場合、Ｒ４はＮＨ（ＣＨり　２ＳＯ３Ｂを表す）の化合物及びその医薬的に許容される塩が提供される。

我々は更にエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療のための薬の製造における活性成分としての但し書き（ｉｆ）を除く上で定義したような式Ｉの化合物の使用を提供する。

我々が医薬として提供する化合物は、３．７−シケトコラン酸（Ｒ１とＲ１はどちらも０を表し、Ｒ３は（Ｈ，ｒ（）を表し、モしてＲ４はｏｎを表す〕　；タウロ−３，７−シケトコラン酸（ＲＩとＲ１はどちらもＯヲ表シ、Ｒ”ｌ；！（Ｆｌ、　Ｆｉ）ヲ表ｔ、、ソＬテＲ’ ハＮＨ（ＣＨｚ）ｔｓＯｓＨを表す〕　；タウロデヒドロコール酸（Ｒ１とＲ２はどちらもＯを表し、Ｒ３は０を表し、そしてＩｌａはＮｌ’１（ＣＬ）　ｚｓＯｓＦＩを表す〕　：タウロケノデオキシコール酸（Ｒ１とＲ１はどちらも（ｆｌ、α−０Ｈ）を表し、Ｒ３は（Ｈ，Ｈ）を表し、モしてＲ４はＮｏ（ＣＲ５）ｘｓＯｓＨを表す〕　；３α、７α−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸（Ｒ１とＲ２はどちらも（Ｈ，α−０１１）を表し、Ｒ３はＯを表し、モしてＲ４はｏｎを表す〕　；及びタウロ−３α、７α−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸（Ｒ’とＲ１はどちらも（ｎ、α−ｏｎ）を表し、Ｒ３はＯを表し、モしてＲ４はＮｏ（Ｃｆｌｚ）　ｚｓＯｓＩＩを表す〕として既知である。

上で述べた化合物に加えてエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療又は予防のための薬の製造に使用するため我々が提供する化合物はデヒドロコール酸［Ｒ１とＲ２はどちらもＯを表し、Ｒ３はＯを表し、及びＲ４はＯＨを表す〕として既知である。

タウロ誘導体は親の胆汁酸より混合無水物合成例えばエチルクロロホルメートとタウリンにより得ることができる。

生理的ｐＨにおいて、胆汁酸は通常イオン化しており、用語「胆汁酸」と「胆汁塩（ｂｉｌｅ　５ａｌｔ）Ｊは互換的に使用される。挙げることができる化合物の医薬的に許容される塩はある種のアルカリ金属塩特にナトリウム塩、及びある種のアルカリ土類金属塩特にカルシウム塩を含む。

「エンベロープを有するウィルス」は脂質外被を持つウィルスを意味する。この定義にはヒト免疫不全ウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス及びヘルペスウィルスが含まれる。従って、特に関心の持たれる病気はＡＩＤＳ、インフルエンザ、バラインフルエンザ及びヘルペスである。

上述の式Ｉの化合物ではデヒドロコール酸及びタウロケノデオキシコール酸が好ましい。

式Ｉの化合物は結果として全身循環系に導入される便利な方法のいずれによっても患者に投与することができる。従って、それらは非経口的例えば注射（静脈内、筋肉内又は皮下）により、局所的に、経口的に、血漿泳動により、又は非加圧粉末又はエーロゾル処方の形態での吸入により導入されうる。

従って、本発明は更に医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合した上で定義したような少なくとも１つの式Ｉの化合物を活性成分として含む（好ましくは８０重量％より少なく、より好ましくは５０重量％より少ない）医薬組成物を提供する。

適当なアジュバント、希釈剤又は担体の例は、錠剤、カプセル及び糖衣錠用としては微結晶セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、糖例えば乳糖、デキストロース又はマンニトール、タルク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウム及び／又はゼラチン；坐薬用としては天然又は硬化油又はワックス：及び吸入組成物用としては粗乳糖である。式■の化合物は０．０１〜１０ミクロンの質量中央径を持つ形態が好ましい。組成物は適当な防腐剤、安定化及び湿潤剤、可溶化剤、甘味剤及び着色剤及び香味剤を含むこともできる。組成物は所望により徐放形態に処方することができる。

上述の治療用途において投与される用量は使用する化合物、投与方法及び指示された病気により変動する。しかしながら、一般に血流中１〜１００１ｑ／ｍｌ、好ましくは５〜１００μｇ　／　寓１の濃度を与える用量で化合物を投与した場合満足な結果が得られる。

男子の場合、指示される１日当たり全用量は１〜２５００■９、好ましくは１０〜２０００ｍｇであり、これを例えば毎週２回、又は１日当たり１〜６回の分割された用量又は徐放形態で投与することができる。従って投与例えば食道内投与に適する単位用量形態は好ましくは固体又は液体の医薬的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントと混合された化合物の１〜２５００１１９好ましくは２〜２０００ｍｐを含む。

本発明の別の態様により、エンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気にかかっているが又はかかる危険性のある叡者に上で定義したような式■ の化合物の治療的有効量を投与することからなるエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療又は予防方法が提供される。

式Ｉの化合物は上述の病気に対して従来使用された化合物に比べて毒性が少なく、効き目があり、長く作用し、広範囲の活性を持ち、副作用が少な（、強力であり、容易に吸収され、又は他の有用な薬理学的性質を持つという利点を持つ。

本発明で使用することができる式Ｉの化合物の抗ウィルス活性を下の試験ＡとＢで述べる方法で試験した。

試験Ａ旧Ｖを慢性的に感染させた哺乳動物リンパ球（ｌ１９Ｉ［ＩＢ）細胞を培地（ＲＰＭＩ　１６４０−Ｇｉｂｃｏｎから入手可能なアミノ酸、塩、グルコース及びビタミンの混合物である）中で２×１０”／ｌｘｌの濃度に希釈した。この溶液の０．５ｗ１分を被験化合物の水溶液の０．５ｍ１分と共に組織培養板のウェルに添加した。被験化合物溶液の始発濃度の範囲は０．４．４．４０及び４００ｍｇ／ｍ／を使用したのでウェル中の最終被験化合物の濃度は０．１．１．１０及び１１０１ｈ／ｗ＋１となった。

次いで未感染ヒトリンパ（８１６６）細胞（培地中Ｉ　Ｘ　１０”／ｍｌ溶液の１ｍ１）を幾つかのウェルに添加し、残りのウェルには培地のみ（１ｄ）を添加した。

次いで感染細胞／被験化合物混合物を３７℃でインキュベートした。

後日例えば１日目と４日目、各ウェルから上澄液の２０ｈａの試料を除き、標準のＣｏｕｌｔｅｒ　Ａｎｔｉｇｅｎ　（Ｐ２４）Ｅｌ、ＩＳＡ試験を使用し、ヒト免疫不全ウィルスにより生産される抗原Ｐ２４を試験した。従って、抗原Ｐ２４の存在はＨＩｖの存在を示す。

上述の試験は被験化合物のウィルス放出に対する抑制効果、及び被験化合物のウィルス付着と侵入に対する抑制効果を示す。

試験ＢＩＴＩＶを慢性的に感染させた哺乳動物リンパ球（Ｈ９ｍＢ）細胞を培地（ＲＰＭＩ　１６４０）中で２　Ｘ　１０’／薦ｌの濃度に希釈した。この溶液のｌ、　Ｑｍ１分を被験化合物の水溶液１．０ｒｔ１分と共に組織培養板のウェルに添加した。被験化合物溶液の始発濃度範囲は０．２．２．２０及び２００ｍｇ／ｍ／を使用したのでウェル中の被験化合物濃度は０．１．１、ｌＯ及び１００ｍ９／寵ｌとなった。

次いで感染細胞／試験化合物混合物を３７℃でインキュベートした。

後日例えば１日目と４日目、各ウェルから上澄液の２００μｌの試料を除き、ヒト免疫不全ウィルスにより生産される抗原Ｐ２４を試験した。従って、抗原Ｐ２４の存在はＨＩＶの存在を示す。

上述の試験は被験化合物のウィルス放出に対する抑制効果を示す。

補正書の翻訳文提出書（特詐法第１８４条の８）平成３年３月１９日特詐庁長官　殿１、国際出願の表示ＰＣＴ／ＧＢ　８９１０１０８０２、発明の名称ウィルス感染の治療用方法及び組成物３、特許出願人住所　イギリス国イブスウィッチ、アイ・ビー１１キユー・エイチ。

プリンセスストリート、ファイソンハウス（番地なし）名称　７アイソンズ・ビーエルシー４、代理人住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル）電話　（３２６１）２０２２５、補正書の提出年月日　１９９０年ｌＯ月２日６、添付書類の目録補正書の翻訳文　（明細書および請求の範囲）　ｌ　通明　細　書本発明はエンベロープを有するウィルスによって引き起こされるウィルス感染の治療における成る既知化合物の新規な使用に関する。

驚くべきことに、我々は小さい群の胆汁酸とその医薬的に許容される塩が、特にエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療に有用であることを見出だした。

従って、本発明により式ＩＲＩとＲ２はどちらも（＋１．α−ＯＦりを表すか又はどちらも０を表し；Ｒ３は（Ｈ，Ｈ）又は０を表し：そしてＲ４はＯｌｌ又はＮｌ’１（ＣＨ２）２ｓＯｓＨを表す；但しＲＩ、！＝Ｒ２がどちらも（１１，α−ｏｎ）を表し、Ｒ３が（１’ｌ、　！（）を表す場合、Ｒ４はＮＨ（ＣＪｈ）ｚｓＯｓＢを表す）の化合物及びその医薬的に許容される塩のエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療のための薬の製造における活性成分としての使用が提供される。

式Ｉの化合物は３．７−シケトコラン酸（Ｒ１とＲ２はどちらもＯを表し、Ｒ３は（Ｒ，＋１）を表し、そしてＲ４はＯＨを表す〕　；タウロ−３，７−シケトコラン酸〔ＲＩとＲ１はどちらもＯを表し、Ｒ３は（Ｒ，Ｒ）を表し、そしてＲ４はＮＨ（Ｃｆｌｚ）ｚｓＯ３ＦＩを表す］　：タウロデヒドロコール酸（Ｒ１とＲ２はどちらも０を表し、Ｒ３はＯを表し、そしてＲ４はＮＨ（Ｃｕｄ　ｘｓＯｓＦＩを表す〕　：タウロケノデオキシコール酸（ＲＩとＲ１はどちらも（Ｆｌ、α−０Ｒ）を表し、Ｒ３は（１１，Ｂ）を表し、モしてＲ４はＮＦＩ（ＣＢり！５Ｏ３ＦＩを表す〕　：３α、７α−ジヒドロキシ−Ｉ２−ケトコラン酸（Ｒ１とＲ１はどちらも（１’！、α−０Ｒ）を表し、Ｒ３はＯを表し、そしてＲ４はＯＨを表す〕　：タウロ−３α、７α−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸［）７１とＲ１はどちらも（Ｈ，α−０Ｒ）を表し、Ｒ３はＯを表し、モしてＲ４はＮＲ（ＣＲ，）　２ＳＯ，Ｈを表す〕　：及びデヒドロコール酸（ｌｉｔとＲ２はどちらもＯを表し、Ｒ３はＯを表し、モしてＲ４はＯＨを表す〕として既知である。

我々は更にタウロ−３，７−シケトコラン酸、タウロデヒドロコール酸、３α、７α−ジヒドロキシ−１２−ケトフラン酸、及びタウロ−３α、７α−ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸から選ばれる式Ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。

生理的ｐＨにおいて、胆汁酸は通常イオン化しており、用語「胆汁酸」と［胆汁塩（ｂｉｌｅ　５ａｌｔ）Ｊは互換的に使用される。挙げることができる化合物の医薬的に許容される塩はある種のアルカリ金属塩特にナトリウム塩、及びある種のアルカリ土類金属塩特にカルシウム塩を含む。

「エンベロープを有するウィルス」は脂質外被を持つウィルスを意味する。この定義にはヒト免疫不全ウィルス、インフルエンザウィルス、バラインフルエンザウィルス及びヘルペスウィルスが含まれる。従って、特に関心の持たれる病気はＡＩＤＳ、インフルエンザ、バラインフルエンザ及びヘルペスである。

上述の式■の化合物ではデヒドロコール酸及びタウロケノデオキシコール酸が好ましい。

請求の範囲１）式■ Ｒ１とＲ２はどちらも（Ｈ，α−０Ｒ）を表すか又はどちらもＯを表し：Ｒ３は（ｎ、ｎ）又はＯを表し；そしてＲ４は０■又はＮＨ（ＣＨ２）　、５０３Ｈを表す；但しＩ？ｌとＲ２がどちらも（Ｈ，α−０Ｒ）を表し、Ｒ３が（１ ’ｌ、　Ｈ）を表す場合、Ｒ４はＮＨＣＣＨｚ＞ｚｓＯｓＢを表す）の化合物及びその医薬的に許容される塩のエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療のための薬の製造における活性成分としての使用。

２）病気はＡＩＤＳである請求項１記載の化合物の使用。

３）病気はインフルエンザ又はバラインフルエンザである請求項１記載の化合物の使用。

４）病気はヘルペスである請求項１記載の化合物の使用。

５）式Ｉの化合物はデヒドロコール酸である請求項１ないし４のいずれか一項記載の使用。

６）式Ｉの化合物はタウロケノデオキシコール酸である請求項１ないし４のいずれか一項記載の使用。

７）タウロ−３，７−シケトコラン酸、タウロデヒドロコール酸、３α、７α− ジヒドロキシ−１２−ケトコラン酸、及びタウロ−３α、７α−ジヒドロキシ− １２−ケトコラン酸から選ばれる式１の化合物及びその医薬的に許容される塩の医薬とし、ての使用。

８）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項７記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物。

９）エンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気にかかっているか又はかかる危険性のある患者に請求項１記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなるエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療又は予防方法。

国際調査報告自−−Ｉ−−ｒ啼１鴫−９−・−−１風１＾−１１１１１１１１瞥−−Ｐ響−− −一一−ＰＣＴ／ＧＢ８９１０１０８０１ｓｍｗ＋−−ｗａ、、ｂｃ、＋−−ｗ −、ＰＣＴ／ＧＢ８９１０１０８０

Claims

【特許請求の範囲】１）医薬として使用する式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ１とＲ２はどちらも（Ｈ，α−ＯＨ）を表すか又はどちらもＯを表し：Ｒ３は（Ｈ，Ｈ）又はＯを表し；そしてＲ４はＯＨ又はＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈを表す；但しｉ）Ｒ１とＲ２がどちらも（Ｈ，α−ＯＨ）を表し、Ｒ３が（Ｈ，Ｈ）を表す場合、Ｒ４はＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈを表し、そしてｉｉ）Ｒ１とＲ２がどちらもＯを表し、Ｒ３はＯを表す場合、Ｒ４がＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈを表す）の化合物及びその医薬的に許容される塩。２）エンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療のための薬の製造における活性成分としての但し書き（ｉｉ）を除く請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。３）病気はＡＩＤＳである請求項２記載の化合物の使用。４）病気はインフルエンザ又はパラインフルエンザである請求項２記載の化合物の使用。５）病気はヘルペスである請求項２記載の化合物の使用。６）式Ｉの化合物はデヒドロコール酸である請求項２ないし５のいずれか一項記載の使用。７）式Ｉの化合物はタウロケノデオキシコール酸である請求項２ないし５のいずれか一項記載の使用。８）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合した請求項１記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物。９）エンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気にかかっているか又はかかる危険性のある患者に請求項２記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することからなるエンベロープを有するウィルスによって引き起こされる病気の治療又は予防方法。