JPH04500677A

JPH04500677A - モノ―またはポリヒドロキシル化された分子のヒドロキシル化されたサイトを置換することによる新規なジチオカルバミン酸エステルの特殊な合成方法と、この方法によって得られた製品と、その応用

Info

Publication number: JPH04500677A
Application number: JP1511665A
Authority: JP
Inventors: ポステル，ドゥニ，ジスレン; ロンコ，ジノ，リノ; ヴィラ，ピエール，ジョゼフ; ヴィル，ギィ，アンドレ; プラン，ロベール
Original assignee: パストゥール　メリユ　セリュム　エ　ヴァサン
Priority date: 1988-11-02
Filing date: 1989-11-02
Publication date: 1992-02-06
Also published as: AU4522889A; DK156690A; FR2638457A1; EP0371837A3; DK156690D0; FR2638457B1; WO1990005135A2; EP0371837A2; KR900701773A; AU639669B2; CA2002048A1; WO1990005135A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】千ノーまたはポリヒドロキシル化された分子のヒドロキシル化されたサイトを置換することによる新規なジチオカルバミン酸エステルの特殊な合成方法と、この方法によって得られた製品と、その応用本発明は、モノ−またはポリヒドロキシル化された分子から新規なジチオカルバミン酸エステルを製造する特殊な方法に関するものである。

本発明はさらに、この方法によって得られた製品と、その応用、特に医薬としての応用に関するものである。

Ｎ、Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミン酸およびその塩はキレート化剤または錯化剤、特に遷移金属のキレート化剤または錯化剤として用いられている。これらの化合物が生物学的特性を有しているということは知られており、また、これらの化合物は放射線保護剤、抗ウィルス剤、抗腫瘍剤としても用いられている。

ジチオカルバミン酸エステルの合成は、アルコールまたはポリオールのＯＨ基にジチオカルバミン酸を直接作用させても得られないということは知られている。

本発明の目的は、容易に実施可能な、モノ−またはポリヒドロキシル化された分子からジチオカルバミン酸エステルを製造するための特殊な方法を提供することにあり、この方法はアノマー（ａｎｏｍｅｒ）サイト以外の第二ヒドロキシルサイトの場合でも高い収率で実施できる。

本発明の他の目的は、優れた生物学的特性、特に免疫調節剤および抗ウィルス剤として優れた特性を有する医薬として特に重要な新規なジチオカルバミン酸エステルを提供することにある。

本発明の方法は、準備段階でモノ−またはポリヒドロキシ化された分子の少なくとも１つのヒドロキシル基を出発反応基（Ｙ）に変え、次いでこの出発反応基（Ｙ）を、適当な媒体中で塩の形で導入した下記の陰イオンで置換するこ♂を特徴としている　：（ここで、Ｒ１とＲ３は飽和または不飽和アルキル基であり、このアルキル基は炭素またはへテロ原子を有する基で置換されていてもよく、また、窒素原子と一緒になって飽和または不飽和なリングを形成していてもよく、このリングはへテロ原子を有していてもよい）上記の出発反応基（Ｙ）は、沃化物等のハロゲン化物にするか、プロシレート　（ｂｒｏｓｙ　１ａｔｅ）、トンレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリフレート（ｔｒ　ｉｆ　１ａｔｅ）、イミダゾールスルホネートのようなスルホネートにするのが好ましい。

ヒドロキシル基を出発反応基に変えて得られる中間生成物（以下、ＭＹと表記する）は公知の方法を用いて合成することができる。

この方法の例としは下記のものを挙げることができる：（１）沃素誘導体の場合：ビカルディ　（Ｐｉｃａｒｄｙ）大学の１９８８年４月２０日出願のフランス国特許出願１８８−０５２３０号に記載の方法。

（２）塩素または臭素誘導体の場合：　［カーボハイドレートリサーチ　（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　Ｊ　ｌこｔ己載されたベエンシアン（Ｈａｎｅｓｓ　１ａｎ）の方法。

（３）スルホン酸エステルの場合：ビカルディ　（Ｐｉｃａｒｄｙ）大学の１９８８年４月２０日出願のフランス国特許出願第８８−０５２３１号に記載の方法。

［Ｓｕ　（ＯＨ）　、、］で表したポリヒドロキシル化された分子の場合には、１つまたは複数のヒドロキシルサイトをジチオカルバメート化することができる。１つのＯＨサイトのみをジチオカルバメート化したい場合には、他のＯＨ基を保護しなければならない。

ポリオール［Ｓｕ　（ＯＨ）−］からジチオカルバミン酸モノエステルを製造する場合の方法は下記の段階で構成される＝（１）　ケトンまたはアルデヒドを用いて（ｎ−１）ＯＨ基を選択的に保護してＥＳ　ｕ　（０−Ａ）　、−１−ＯＨ］にする。

（２）ＯＨ基を出発反応基（Ｙ）に変えて［Ｓｕ　（０−Ａ）　、、−１−Ｙコにする　（以下、　［Ｓｕ　Ｐ−Ｙ］で表す）。

（３）この［Ｓｕ　Ｐ−Ｙ］に下記の式：のジチオカルバミン酸の塩を反応させてエステル化して下記の式のエステルを作る二（４）予め保護されたヒドロキシルサイトをジオキソランの形態で遊離させる。

ヒドロキシルサイトの再生を部分的または全体に行うことによって、各種の物理化学的特性、特に水および油に対する可溶性の異なるジチオカルバミン酸エステルを得ることができる。

本発明を実施するのに特に適したポリヒドロキシル化された分子としてはグリ七ロール、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、イトール、より一般的には単糖類、二糖類または多糖類を挙げることができる。

ハロゲン化物又はスルホネート　［Ｓｕ　（０−Ａ）、−１−Ｙ〕（以下、［Ｓｕ　Ｐ−Ｙ］で表す）からジチオカルバミン酸エステルを作る場合には、以下の段階が含まれる：（１）溶媒を除去し、有機溶媒を用いて残留物を回収する。

（２）残っているジチオカルバミン酸塩を除去する。

（３）　ジチオカルバミン酸エステルを含む有機相を蒸発させる。

（４）　このエステルを精製する。

（５）保護されたＯＨサイトの保護をジオキソランの形で部分的または全て外す。

中間体［Ｓｕ　Ｐ−Ｙ］と反応させる上記ジチオカルバミン酸の塩はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩にするのが好ましい。

このジチオカルバミン酸塩は中間体［Ｓｕ（○−Ａ）＋＋−＋−Ｙ］に対して通常的１．１〜２、好ましくは約１．５のモル比で添加する。

溶媒としては非プロトン性極性溶剤、例えばアセトン、ヘキサメチル−ホスホロトリアミド（ＨＭＰＡ）　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）　、ジメチルスルホアミド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合物を用いることができる。また、これらの溶媒の１つまたはこれらの混合物を他の有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族溶媒、飽和炭化水素または飽和炭化水素の混合物と組合わせて用いることもできる。

ジチオカルバミン酸塩と中間体［Ｓｕ　Ｐ−Ｙ］との反応後、非プロトン性溶媒を除去し、エステルを可溶化可能なエチルエーテル等の有機溶媒を用いて残留物を回収する。未反応のジチオカルバミン酸塩は濾過によって除去する。

エステルを含む有機相を蒸発させ、再結晶化またはシリカゲル液相クロマトグラフィによってエステルを精製する。

ジチオカルバミン酸塩とスルホン酸エステル（出発反応基（Ｙ）がスルホネートの場合）との反応でジチオカルバミン酸エステルを得た場合には、反応終了時に濾過を行って生成したスルホネート塩を除去する。

エステル化してはならないＯＨサイトが保護されているポリヒドロキシル化された分子を出発原料とした場合に、保護されたＯＨサイトの保護を部分的または全て外す方法としては、ジチオカルバミン酸エステルをアルカノール／水溶媒、純アルカノールまたはアルカノール混合物中に溶かした溶液を所定温度に維持された酸性樹脂が充填されたカラムに通す不均質酸触媒反応を用いるか、０．０５〜ＩＮの無機強酸の存在下で上記と同じ溶液中で上記と同じ温度で撹拌下に所定の時間反応させる均質酸触媒反応を用いることができる。この場合の操作条件を選択することによってヒドロキシル官能基の保護を部分的または全て外すことができる。

本発明方法によって得られる新規なエステルであるジチオカルバミン酸エステルは、市販のジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（ＤＥＤＴＣ−Ｎａ）の特性に類似した特性を示すが、治療作用が遅効性であり、毒性が少なく、出発原料のモノ−またはポリヒドロキシル化された分子を選択することによって化学的および物理的特性を容易に調節することができるので、投与が容易になる。

本発明のジチオカルバミン酸エステルは免疫調節剤の調製に応用できるということが確認されている。医薬として用いた場合には、小児または幼児の免疫障害に関連した疾患、特に膵線維症（ｍｕｃｏｖｉｓｃｉｄｏｓｅ）、再発性呼吸器感染症、若年性多発関節炎（ｐｏｌｙａｒｔｈｒ　１ｔｅ）の治療と予防に有利に用いることができる。この医薬は、成人の自己免疫疾患、特にリューマチ性多発性関節炎、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅａ＋ａｔｅｕｘｄｉｓｓｅｍｉｎｅ）、慢性または再発性細菌感染症、慢性気管支炎の併発症、バードショット網膜症およびリンパ球欠陥にも使用できる。

また、このジチオカルバミン酸エステルは、ウィルス性疾患、特に、ＨＩＶＩまたはＨＩＶ２に起因する疾患の予防と治療に有効な医薬の調製に使用することもできる。

本発明のジチオカルバミン酸エステルは、通常、体重１　ｋｇ当たり１〜５００ ■の範囲で投与される。

この薬剤は、例えば、溶液または固体の形態、例えば胃を保護するゼラチンカプセルの形で、経口投与することができる。

以下、本発明の詳細な説明するが、以下の実施例は本発明を何ら限定するものではない。

以下の実施例で用いられる中間体［３ｕ（ＯＡ）、、−ＯＲ３は、市販の製品または公知文献に記載の方法によってポリヒドロキシル化された分子［Ｓｕ（ＯＨ）、、］からジジオキシンの形でヒドロキシルサイトを保護して製造した化合物である。

中間体［５ｕＰ−Ｙｌは、トシレート、メシレート、トリフレートまたは沃化物である。

トシレートはフランス国特許第８８１０５２３１号に従って下記の方法で製造できる：無水アセトン２００ｄを入れた０℃に保持されたフラスコ中に、０．１モルのヒドロキシル化された分子［３ｕ　（ＯＡ）。−１−ＯＨ］と、１．１１モルのトリエチルアミンと、０．１１モルのパラトルエン塩化スルホニルとを撹拌しながら添加する。この混合物を撹拌しながら１０時間室温に放置する。濾過によって塩酸トリエチルアミン結晶を除去する。濾液を減圧蒸発させ、残滓を５０１５０　（Ｖ／Ｖ）のヘキサン／エチルエーテル混合物中で３回再結晶化させる。純粋なトシレートの収率は約６０〜９０％である。

メシレートは、上記の５０１５０　（Ｖ／Ｖ）のエチルエーテル／ヘキサンをアセトンに代え、反応時間を１０時間ではなく１時間にすること４以外は上記と同じ方法で、塩化スルホニルメタンから製造できる。メシレートの融点が低い時には、シリカゲル上で精製する。純粋なメシレートの収率は７５〜９５％である。

トリフレートは、フレッチナ−（ＦＬＥＣＨＮＥＲ）の方法［「力−ボハイドレート　リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｔｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　」第７７号、１９７９年、２６２〜２６６頁〕によって、ピリジンの存在下で、ジクロロメタン中にトリフリック無水物を溶かした冷却溶液中に［Ｓｕ　（ＯＡ）　、、− 、−ＯＨ］を添加することによって調製できる。−１０℃で９０分間反応させた後、ＮａＨＣＯｓで中和して、有機相を３％ＨＣＩ溶液で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィまたは再結晶化によって精製する。

沃化物はフランス国特許第８８１０５２３０号る記載の下記の方法で調製できる：５００献のキシレン入れた、冷却したフラスコ中に、０．１モルのヒドロキシル化された分子［Ｓｕ　（ＯＡ）　、、−＋−〇Ｈ］と、０．１０５モルのトリフェニルホスフィンと、０．２モルのイミダゾールとを添加する。この混合物を撹拌しながら８０℃にし、０，１モルの沃素を添加し、全体を３時間還流する。次に、この反応混合物を容量２１のエルレンマイヤーフラスコに移し、ＨＮａ　ＣＯｓの飽和水溶液５００−を添加する。１０分間撹拌した後、有機相が着色するまで沃素を添加し、次いで、必要量のチオスルホン酸ナトリウム水性溶液を添加すると色が消えるのが観察される。有機相をデカントし、Ｎａ２５ＯＪ上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させる。残滓をヘキサン／エチルエーテル混合物９０／１０　（Ｖ／Ｖ）中での２回の連続して再結晶するか、シリカゲルクロマトグラフィによって精製する。収率は６０〜９０％である。

５００　ｗＬｌのアセトンを入れた容量１βの３首フラスコ中に、２５ｇ　（１２ｘｌＯ−’モル）の２．３−０−イソプロピリデン−グリ七ロールトシレート　（ツルケタルトシレート）と、２７Ｌ７５ｇ（１２，３Ｘ　１０−２モル）のＮ、　Ｎ−ジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物（ＤＥＤＴＣ−Ｎａ）　入れる。この混合物を撹拌下で還流する。反応の進行はＨＰＬＣによって制御する。

還流の開始から８時間後、ツルケタルトシレートの転化率は９６％になるのが観察される。

室温に戻し、フリットＮｏ４で濾過する。沈澱物はナトリウムトシレートであり、ろ液にはジェルチルジチオカルバミド誘導体が含まれる。

アセトンを減圧下で除去する。残留物をエチルエーテルを用いて回収する。エステルはエチルエーテルに選択的に溶ける。ＤＥＤＴＣ−Ｎａは濾過によって除去する。

エチルエーテルを減圧除去し、油状の粗生成物（２４，０９ｇ）をＨＰＬＣで精製する。

粗生成物を工業純度ヘキサン／アセトン　９３／　７　（Ｖ／Ｖ）　ｆｉ合物である溶離剤に溶かし、シリカゲル上に通す。ＨＰＬＣ。

’　Ｈ−ＮＭＲと、”Ｃ−ＮＭＲで分析した後の純粋な２．３−〇−イソプロピリデンーグリセロール−Ｎ、　Ｎ−ジチオカルバメート（ツルケタルＤＥＤＴＣ）は１７．８５　ｇ　（９４，２％）である。

また、上記方法によって、２．３−０−イソプロピリデン−グリセロールメシレート（ツルケタル　メシレート）から合成することもできる。２４時間反応させた後、ツルケタルジエチルジチオカルバミン酸塩の収率は４０％程度である。上記の純粋なアセトン溶媒をアセトン／ＨＭＰＡ　８０／２０（Ｖ／Ｖ）混合物に変えることによって、２４時間後にメルケタルメシレートを９０％の転化率で得ることができる。

また、上記方法によって、１−デシキシ−１−ヨード−２゜３−０−イソプロピリデン゛グリセロール（ヨード−ツルケタル）から合成することもできる。アセトン中で１２時間還流すると、ヨードツルケタルは全て転化する。精製によって９６％ツルケタル−Ｎ、　Ｎ−ジメチルジチオカルバメートが得られる。　得られたツルケタルＤＥＤＴＣの’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲスペクトル特性は第１表と第２表に示しである。

同じ方法によって、トシレート、メシレートおよびヨードツルケタルから、２．３−〇−イソプロピリデンーグリセロール−１−デシキシ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルジチオカルバメート　（ツルケタルＤＭＤＴＣ）が調製できる。その収率は９０％である（純度は、ＨＰＬＣとＮＭＲで測定した）。

５００献のアセトン入れた容量１１の三首フラスコ中に、２５ｇ　（６，７ｘｌＯモル）の６−チオキシ−６−ヨード−１，２：３゜４−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトビランノース（ヨードジアセトンガラクトース）と、２２．７８ｇ　（１０，２Ｘ　１０−’モル）のＤ　Ｅ　Ｉ）Ｔ　Ｃ−Ｎａとを導入する。この混合物を撹拌下に還流する。反応の進行はＨＰＬＣによって制御する。

還流の開始から２４時間後、ヨードジアセトンガラクトースが完全に消えたことが観察される。減圧下でアセトンを蒸発させる。残留物をエチルエーテルを用いて回収し、未反応のＤＥＤＴＣ−Ｎａを濾過によって除去する。濾液を減圧蒸発させると粗生成物２６ｇが得られる。工業ヘキサン中で２回の再結晶化して精製する。

ＨＰＬＣ，’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲ分析の結果、純粋なジアセトンガラクトース−Ｎ、　Ｎ−ジエチルジチオカルバメート２４．１ｇ　（９２％）が得られる。

得られたＤＥＤＴＣジアセトンガラクトースの’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲスペクトル特性は第３表と第４表に示しである。

５８　ｍｌのアセトンを入れた１００ｍ１のフラスコ中に、２．９ｇ（７，８４Ｘ　１０−’モル）の６−ジオキシ−６−ヨード−１，２：３゜４−ジーＯ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピランノースと、２．１　ｇ　（１１，７Ｘ１０モル）のジエチルジチオカルバメートナ）　ＩＪウムニ水和物と入れた。この混合物を撹拌下に還流する。

２４時間後、反応物が完全に消えたのが観察され、反応を停止する。上記の方法（実施例２）によって、混合物を抽出する。工業ヘキサン中で２回再結晶化して精製する。

’　Ｈ−ＮＭＲＳ”Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析の結果、純粋なジアセトンガラクトース−Ｎ、　Ｎ−ジエチルジチオカルバメートが２．５ｇ　（８７，８％）得られたことが確認される。

下記の方法で、予めリチウム−Ｎ、　Ｎ−ジメチルジチオカルバメートと、リチウム−Ｎ、　Ｎ−ジエチルジチオカルバメート（ＤＭＤＴＣ−ＬｉＳＤＥＤＴＣ −Ｌｉ　）を調製する。

１１０献の水中にｌ１ｇのＬｉ、ＳＯ，と、４５ｇのＤＥＤＴＣ−Ｎａ・３Ｈ，Ｏとを含む溶液に、５００献のエタノール／水の９５１５　（Ｖ／Ｖ）を撹拌下に添加する。沈澱したＮ１２ＳＯ４は濾過によって除去する。濾液を減圧蒸発させ、デシケータ内でＰ、０．の存在下で１２時間乾燥すると３４　ｇのＤＭＤＴＣ−Ｌｉが得られる。フレーム分光測定の結果、純度は９０％以上であることが分かる。濾液にイオン交換カラム（リチウムイオンで飽和させたのも）を通すことによって純度９９％以上のものが得られる。

１１ｇのＬ＋２Ｓ○４と、３５．８ｇのＤＭＤＴＣＮａ・２Ｈ＊○とを含む溶液を上記条件で処理すると、純度が９０％以上のＤＭＤＴＣ−Ｌｉが２９．８ｇ得られる。濾液をイオン交換カラムを通過させた場合の純度が９９％以上である。

４５０ｍｊ！のトルエン／ＨＭＰＡ　６６／３４　（Ｖ／Ｖ）溶媒を入れたフラスコ中に、０．１０モルのジアセトンガラクトーストシレートと、０．１３モルのＤＥＤＴＣ−Ｌｉとを入れ、撹拌下で、１１０℃で２時間反応させ、抽出し、精製すると収率９４％で生成物が得られる。

０．１０モルのジアセトンガラクトーストシレートと、０．１３モルのＤＭＤＴＣ−Ｌｉとを上記と同じ方法で処理すると、精製後に収率９３．５％で生成物が得られる。

１５０ｒｎｌのへキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＡ）入れた容量２５０ｄの三首フラスコ中に、１０ｇ　（２，７Ｘｌ０−’モル）の３−デオキシ−３ −ヨード−１，２：５．６−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｄ−アロフランノースと、１２．１８　ｇ＜５．４　ＸＩＯ”モル）のＮ、Ｎ−ジエチルジチオカルバメートナトリウム三水和物（ＤＥＤＴＣ−Ｎａ）とを入れる。撹拌しながら、この混合物を６０℃にする。２４時間反応させた後、反応を停止させる。ＨＰＬＣで調べた転化率は９５％である。

反応系にヘキサン／エチルエーテル　９０／１０　（Ｖ／Ｖ）　ｆｉ合物を添加した後、冷水で洗浄する。水相を無水スルホン酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、減圧蒸発する。粗生成物１８ｇが得られる。

シリカカラムを通すことによって精製する。ヘキサン／エチルエーテル８５／１５　（Ｖ／Ｖ）混合物で溶離し、ＨＰＬＣ。

’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲの分析結果、純粋なジアセトングルコース−Ｎ、　Ｎ−ジエチルジチオカルバメートが８．６ｇ（８７％）が分離される。

ＤＥＤＴＣ，’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲのスペクトル特性は第４表と第５表に示しである。

上記の純粋なＨＭＰＡ溶媒をアセトン／ＨＭＰＡ　５０１５０（Ｖ／Ｖ）混合物に代えると、１１０℃、１８時間後のヨードージアセトンアロースの転化率は９６％になる。

ジメチル化物はＤＭＤＴＣ塩を用いて得られる。

上記ＤＭＤＴＣ−Ｎａを対応するリチウム塩に代え、トルエン／ＨＭＰＡ　５０１５０　（Ｖ／Ｖ）混合物中で反応させると、１１０℃、２時間後にヨードージアセトンアロースの転化率は８５％になる。

３−ヨードージアセトンアロースの代わりに１．２：５．６−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフランノースー３−トリフルオロメチルスルホネートを使用し、３０％過剰なりＥＤＴＣ−Ｌｉを用してＨＭＰＡ／）ルエン５０１５０　（Ｖ／Ｖ）混合物中で操作すると、１．２：５．６−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｄ−アロフランノースー３−デオキシ−３−ジエチルジチオカルバメートが得られる。

２５０艷のＨＭＰＡを入れたフラスコ中に、０．１モルの１−デオキシ−１−ヨード−２，３：４．５−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｄ−フルクトピランノース（ジアセトンフルクトース）と、０．１３モルのＤＥＤＴＣ−Ｎａとを入れる。７０℃で、８時間反応させた後のヨードジアセトンフラクトースの転化率は８８％であり、抽出、精製後の生成物の収率は７４％である。

’　Ｈ−ＮＭＲと”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは第７表と第８表に示した。

ＨＭＰＡ／）ルエン　５０１５０　（Ｖ／Ｖ）混合物を用いて、１１０℃で操作した場合の、１８時間の反応後のヨードジアセトンフルクトースの転化率は８２％である。

下記の化合物：の保護基を外す操作をエタノール／水　９５１５　（Ｖ／Ｖ）中で酸触媒反応で行う。この酸触媒反応はアンバーライトＨ＋ウェットカラム（ＡＭＢＥＲＩＳＴ　Ｈ”　Ｗｅｔ）　（０−ム　アンド　ハース（ＲＯＨＭ　＆　ＨＡＡＳ）　テ（７）不均一系まタハ０．２Ｎｉｉ１度のＨ，Ｓｏ。

の存在下での均−系で行った。

６５℃に温度調節されたアンバーライ）　（ＡＭＢＥＲＬＩＳＴ）　Ｈ”″樹脂を充填したカラムに、９５°アルコール１００献中に１０ｇのＤＥＤＴＣ−ツルケタルを溶かした溶液を流量２ｄ１分で流す。

カラムを９５°アルコール１００　ｒｎｌで洗浄する。溶媒を蒸発させ、シリカゲル゛５０１５０　（Ｖ／Ｖ）上で精製すると、ＤＥＤＴＣ−グリセロール８．４ｇが得られる（収率９２％）。これは、室温で液体であり、ＨＰＬＣ，’　Ｈ −ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲ分析結果、純粋であった。

得られたＤＥＤＴＣグリセロールの’　Ｈ−ＮＭＲＳ”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは第９表と第１０表に示した。

同じ条件下で、ＤＭＤＴＣツルケタルから、ＤＭＤＴＣ−グリセロールが得られる。その収率は、８８％である。

フラスコ中にピリジン／トルエン（５０１５０）　（Ｖ／Ｖ）の混合物１５ｍ１中に溶かした１、５Ｘ１０−”モルのＤＥＤＴＣグリセロールを入れ、撹拌しながら、トルエン１０ｍｊｉ中に溶かした３、０ＸＩＯ−”モルの塩化ブチリルを滴下する。室温で５時間反応させた後、反応混合物をＩＮのＨＣＩ水溶液で１回洗浄し、水で２回洗浄する。有機相をＮａ、ＳＯｎで乾燥させた後、蒸発させる。残留物を、溶離剤として工業アセトン／ヘキサン混合物を用いて、シリカゲル上で精製する。精製後の収率は８０％’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは第１１表と第１２表に示した。

ＤＥＤＴＣグリセロールジブチレートと同じ条件下で操作する。溶剤抽出と蒸発後に残留物を工業ヘキサン中で再結晶化して精製する。

得られる収率が８８％である。

’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは第１３表と第１４表６５℃に温度調節されたアンバーライト上０樹脂を充填したカラムに、９５°アルコール１００ｍ１中に１０ｇのＤＥＤＴＣ−ツルケタルを溶かした溶液を流量２ｄ／分で流す。カラムを９５゜アルコール１００ｄで洗浄する。溶媒を蒸発させ、シリカゲル５０１５０　（Ｖ／Ｖ）上で精製すると、ＤＥＤＴＣ−グリセロール８．４ｇが得られる（収率９２％）。これは、室温で液体であり、ＨＰＬＣ％’　Ｈ−ＮＭＲＳ”Ｃ−ＮＭＲ分析結果、純粋得られたＤＥＤＴＣグリセロールの’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは第９表と第１Ｏ表に示した。

フラスコ中にピリジン／トルエン（５０１５０）　（Ｖ／Ｖ）の混合物１５−中に溶かした１、　５Ｘ　１．０−’モルのＤＥＤＴＣグリセロールを入れ、撹拌しながら、トルエン１０−中に溶かした３、ＯＸ　１０−”モルの塩化ブチリルを滴下する。室温で５時間反応させた後、反応混合物をＩＮのＨＣＩ水溶液で１回洗浄し、水で２回洗浄する。有機相をＮａ２３０４で乾燥させた後、蒸発させる。残留物を、溶離剤として工業アセトン／ヘキサン混合物を用いて、シリカゲル上で精製する。精製後の収率は８０％’　Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは第１１表と第１２表に示した。

得られる収率が８８％である。

鴫Ｈ−ＮＭＲ％”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは第１３表と第１４表に示した。

上記と同じ溶媒濃度、流量及び温度条件でＨ゛樹脂カラムで、酸触媒反応でヒドロキシルサイトの保護基を外す。９５゜アルコールでカラムを濯ぎ、溶媒を蒸発させると、１０ｇの出（１）ヘキサン／アセトン　８５／１５　（Ｖ／Ｖ）混合物で溶出された成分　０．５８ｇ　（５，８％）（２）ヘキサン／アセトン　７０／３０　（Ｖ／Ｖ）混合物で溶出された成分。

ＨＰＬＣ％’　Ｈ−ＮＭＲ，”ＣＮＭＲ分析結果は純粋なりＥＤＴＣ−ＭＡＧ　１　ｕ　６．８　ｇ　（７５％）。

（４）アセトンのみで溶出されたＨＰＬＣ分析で純粋なりＥＤＴＣグルコース　０．６ｇ　（７，５％）出発原料の基質の濃度と樹脂の量が一定の場合、流量を下げ、Ｓよび／または温度を高くすることによって、一つの保護基が外された誘導体（ＤＥＤＴＣ−ＭＡＧｌ　ｕ）が減るが、全ての保護基が外された誘導体（ＤＥＤＴＣグルコース）の比率を大きくすることができる。例えば、７０℃、流量０．５ｉ／分で、出発原料は完全に消滅し、ＤＥＤＴＣ−ＭＡＧｌ　ｕとＤＥＤＴＣ−グルコースが３０／７００割合で得られる。

同じ操作条件によって、ＤＭＤＴＣジアセトングルコースから３−デオキシ−Ｎ、Ｎ−３−ジメチルジチオカルバメート−１，２−０−イソプロピリデン−α− Ｄ−グルコフランノース（ＤＭＤＴＣ−ＭＡＧ　Ｉ　ｕ）と、３−デオキシ−３ −Ｎ、Ｎ−ジメチルジチオカルバメート−〇−グルコピランノース（ＤＭＤＴＣ −グルコース）が同じ収率で得られる。

９５°エタノール中で、５０℃の温度で、撹拌しながら、０．２Ｎ−Ｈ２ＳＯ２の存在下で、溶媒１００ｍ１中で１０　ｇ　（２５，５ミリモル）のＤＥＤＴＣ −ＡＧｌ　ｕからヒドロキシルサイトの保護基を酸触媒反応で外した。１時間後、基質の９６％が反応している。８Ｎ苛性ソーダ液でｐＨ７に中和する。生成したスルホン酸ナトリウムは焼結フェルト第４号で濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物８．３ｇが得られる。これを上記のようにクロマトグラフィで精製すると以下のものが得られる。

出発材料　０．３５ｇ　（３，５％）純粋なりＥＤＴＣ−ＭＡＧ　ｌ　ｕ　６．３　ｇ　（７０％）純粋なりＥＤＴＣ −Ｇ　１　ｕ　Ｏ，５ｇ　（６％）同じ温度、溶媒、酸性条件で、酸性触媒反応を２０時間行うと、溶剤により化合物が分解されるため、ＤＥＤＴＣ−ＤＡＧｌｕのヒドロキシルサイトの保護基は約９０％の割合で外れれるが、ＤＥＤＴＣ− Ｇｌｕの比率は６０％以下になる。

得られたモノアセトングルコース（ＤＥＤＴＣ−ＤＡＧＩＵ）の’　Ｈ−ＮＭＲと”Ｃ−ＮＭＲスペクトル特性は第１５表と第１６表に示した。

得られたＤＥＤＴＣグルコースの”Ｃ−ＮＭＲスペクトル特性は第１７表に示した。

実施例８４０−のジオキサンと１０ｄの１２Ｎ　−ＨＣ１水溶液とを入れたフラスコ中に、１０−２モルのＤＥＤＴＣ−ジアセトンガラクトースを入れる。５０℃で１時間撹拌すると、溶液は透明になり、薄層クロマトグラフィで調べるとＤＥＤＴＣ −ジアセトンガラクトースは完全に消える。次に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）をゆっくりと添加して中和させ、濾過によって、塩酸トリエチルアミンを沈澱分離する。次に、濾液を蒸発させ、水で所望の生成物を沈澱させる。ＤＥＤＴＣガラクトースは収率６０％で得られる。その”Ｃ−ＮＭＲスペクトル特性は第１８表に示した。

同じ条件で、ＤＭＤＴＣガラクトースが得られ、その収率は５８％である。

同じ方法を用いることによって、フルクトース、フルクトース、マンノースまたはその他の糖類の１−デオキシ−Ｎ、　Ｎ−ジエチル（ジメチル）ジチオカルバミン酸を、対応するジー〇−イソプロピリデン先駆体から調製することができる。

実施例９実施例２．３．４．５および８に記載のジチオカルバミン酸エステルの生物学的特性（マウスのＬＤ５０）を市販のジエチルジチオカルバミン酸塩　ＤＥＤＴＣ −Ｎａの特性と比較する。

得られた結果は第１９表に示しである。

この結果から、本発明のジチオカルバミン酸エステルの毒性は、市販のＤＥＤＴＣ−Ｎａの毒性よりかなり低いことが分かる。

また、リチウムジチオカルバメートの中間体生成物、特にリチウムジメチルジチオカルバメートと、リチウムジェニルジチオカルバメートは活性が高く、毒性が低く、そのまま、または、他と組み合わせて医薬として用いることができる。

例えば、ＤＥＤＴＣナトリウムの場合と同様な分野に、それと同量で使用することができる。

リチウムジチオカルバメートは低温でも反応が迅速でありしかも、広範囲の溶媒を使用することができるので、本発明のエステルの調製方法では他のジチオカルバメート塩類よりもリチウムジチオカルバメートを用いるのが好ましい。

国際調査報告 ””　ＰＣＴ／ＦＲ８９１００５６９国際調査報告ＦＲ８９００５６９ＳＡ　３２４３４

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１とびＲ２はアルコールまたはポリオールに由来する飽和または不飽和なアルキル基であり、このアルキル基は炭素またはヘテロ原子を有する基で置換されていてもよく、また、窒素原子と一緒になって飽和または不飽和のリングを形成してもよく、このリングはヘテロ原子を有していていてもよい）のジチオカルバミン酸エステルの製造方法において、予備段階において、モノ− またはポリヒドロキシル化された分子の少なくとも１つのヒドロキシル基を出発反応基（Ｙ）に変え、この出発反応基（Ｙ）を適当な媒体中で塩の形で導入した下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１とＲ２は上記と同じ意味を表す）の陰イオンに変え、上記出発反応基（Ｙ）は沃化物、トシレート、ブロシレート、トリフレートまたはイミダゾールスルホネートであり、この出発反応基（Ｙ）は、単糖類および二糖類の場合にはアノマ−以外の第二サイトにグラフト化することができ、また、第一サイトまたはアノマーサイトにグラフト化できることを特徴とする方法。２．ポリオール〔Ｓｕ（ＯＨ）ｎ〕からジチオカルバミン酸モノエステルを製造するのに用いる下記の段階によって構成されることを特徴とする請求項１に記載の方法：（１）（ｎ−１）個のＯＨ基を選択的に保護して、好ましくはジオキンランの形の〔Ｓｕ（Ｏ−Ａ）ｎ−１−ＯＨ〕とし：（２）上記ＯＨ基を出発反応基（Ｙ）に変えて、〔Ｓｕ（Ｏ−Ａ）ｎ−１−Ｙ〕（以下、〔ＳｕＰ−Ｙ〕で表す）とし、（３）この〔ＳｕＰ−Ｙ〕に下記の式：▲数式、化学式、表等があります▼ のジチオカルバミン酸の塩、好ましくはリチウム塩を作用させてエステル化して、下記の化合物を作り：▲数式、化学式、表等があります▼ （３）保護されていたヒドロキシルサイトを部分的または全て外す。３．上記出発反応基（Ｙ）がハロゲン化物によって構成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。４．上記ハロゲン化物が沃化物であることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．上記出発反応基（Ｙ）がスルホネートによって構成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。６．上記スルホネートがブロシレート、トシレート、トリフレート、イミダゾールスルホネートによって構成される群の中から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。７．下記の段階を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のジチオカルバミン酸エステルの製造方法：（１）非ブロトン性極性溶媒中で、下記の式：▲数式、化学式、表等があります▼ のジチオカルミン酸の塩を、上記中間体〔ＳｕＰ−Ｙ〕と接触させ、この際、ジチオカルミン酸の塩を化学量論量に対して過剰に使用し、（２）〔ＳｕＰ−Ｙ〕の転化率が９５％以上となるのに必要な時間の間、上記混合物を撹拌下に反応させ、（３）上記非ブロトン性極性溶媒を除去し、（４）有機溶媒を用いて残留物を取り、（５）残留するジチオカルミン酸の塩を除去し、（６）ジチオカルバミン酸エステルを含む有機相を蒸発させ、（７）このエステルを精製する。８．ジチオカルバミン酸の塩がアルカリ金属塩であることを特徴とする請求項７に記載の方法。９．ジチオカルバミン酸のアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩であることを特徴とする請求項８に記載の方法。１０．ジチオカルバミン酸の塩を、中間体〔ＳｕＰ−Ｙ〕に対して約１．１〜２の範囲、好ましくは約１．５のモル比で上記非ブロトン性極性溶媒に添加することを特徴とする請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。１１．非ブロトン性極性溶媒が、アセトン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物によって構成される群の中から選択されることを特徴とする請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。１２．非ブロトン性極性溶媒またはその混合物が、他の有機溶媒と組合せられて用いられることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。１３．非ブロトン性極性溶媒と組合わされる有機溶媒がトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族溶媒であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。１４．非ブロトン性極性溶媒と組合わされる有機溶媒が飽和炭化水素または飽和炭化水素の混合物であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。１５．上記残留物を取る非ブロトン性極性溶媒が、エチルエーテルであることを特徴とする請求項７に記載の方法。１６．有機溶媒中に上記の残留物を取った後に残留するジチオカルバミン酸の塩を濾過して除去することを特徴とする請求項７に記載の方法。１７．ジチオカルバミン酸エステルが、再結晶化またはシリカゲル液相クロマトグラフィによって精製されることを特徴とする請求項７に記載の方法。１８．スルホン酸エステルの場合、濾過によって生成したスルホネートを除去することを特徴とする請求項７に記載の方法。１９．ポリオールＳｕ（ＯＨ）が、グリセロール、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、イトール、単糖類、二糖類および多糖類の中から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。２０．ジチオカルバミン酸エステルの保護されたＯＨサイトを選択的または全て外す脱保護基が、水／アルカノール混合物、純アルカノールまたはアルカノール混合物中での均質酸触媒反応、または、樹脂上での擬似均質相または不均質相での酸触媒作用によって行われることを特徴とする請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。２１．ジチオカルバミン酸エステルの保護されたＯＨサイトの保護基を選択的または全て外すために、所定の温度に維持された酸性樹脂を充填したカラムに、水／アルカノール混合物、純アルカノールまたはアルカノール混合物中にジチオカルバミン酸エステルを溶かした溶液を通過させることを特徴とする請求項２０に記載の方法。２２．下記の式のジチオカルバミン酸エステル：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここて、Ｒ１とＲ２は飽和または不飽和のアルキル基およびグリセロールＤＥＤＴＣを除くアセタルの形または保護されていない形状のグリセロールであり、上記アルキル基は炭素またはヘテロ原子を有する基で置換されていてもよく、また、窒素原子と共に飽和または不飽和のリングを形成してもよく、このリングはヘテロ原子を有していてもよい）２３．以下の式のジチオカルバミン酸エステル：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここて、Ｒ１とＲ２は上記と同じ意味を有し且つガラガラクトースジアセトンＤＭＤＴＣを除く、アセタルまたは保護されていない形のガラガラクトースである）２４．下記の式のジチオカルバミン酸エステル：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１とＲ２は上記と同じ意味を有し且つアセタルまたは保護されていない形のグルコースである）２５．下記の式のジチオカルバミン酸エステル：▲ 数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１とＲ２は上記と同じ意味を有し且つアセタルまたは保護されていない形のイトールである）２６．１−デオキシ−１−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート−２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセロール。２７．１−デオキシ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルジチオカルバメートーグリセロール。２８．２，３−ジ−Ｏ−ブタノイル（またはパルミトイル）−１ーデオキシ−１ −Ｎ，Ｎ−ジエチル（またはジメチル）−ジチオカルバメート−１−グリセロール。２９．３−デオキシ−３−ジエチル（またはジメチル）ジチオカルバメート−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−α−Ｄ−アロフランノーズ。３０．１−デオキシ−１−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート−２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソブロビリデン−α−Ｄ−フルクトピランノース。３１．６−デオキシ−６−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートー１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピランノース。３２．３−デオキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジエチル（またはジメチル）ジチオカルバメート−１，２：５，５−ジ−Ｏ−イソブロピリデン−α−Ｄ−グルコフランノース。３３．３−デオキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジエチル（またはジメチル）ジチオカルバメート−１，２−Ｏ−イソブロピリデン−α−Ｄ−グルコフランノース。３４．３−デオキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジエチル（またはジメチル）ジチオカルバメート−Ｄ−グルコピランノース。３５．請求項２２〜３４に記載のジチオカルバミン酸エステルの１つを有効物質として含むことを特徴とする免疫調節剤。３６．請求項２２〜３４に記載のジチオカルバミン酸エステルの１つを有効成分として含むことを特徴とするウィルス性疾患、特に、ＨＩＶＡまたは２ウィルス疾患の治療剤。３７．ＤＭＤＴＣ−ＬｉとＤＥＤＴＣ−Ｌｉとを含むジチオカルバミン酸リチウム。３８．請求項３７に記載の物質を有効成分として含むことを特徴とする免疫調節剤。３９．請求項３７に記載の物質を有効成分として含むことを特徴とするウィルス性疾患、特に、ＨＩＶＡまたは２ウィルスによる疾患の治療剤。