JPS63141992A - 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ｆｆｌ業上の利用分野） 本発明は新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製
造法に関する。

（従来の技術、及び発明が解決しようとする問題点） アンスラサイクリン系抗生物質としては、従来から放線
菌の培養液から得られるダウノマイシン（米国特許第３
，６１６，２４２号明細書参照）及びアドリアマイシン
（米国特許第３．５’ｌＯ，０２８号明細書参照）が知
られており、これらの化合物は、実験腫瘍に対して広い
抗癌スペクトルを有し、癌化学療法剤として臨床的にも
広く利用されている。

ダウノマイシン及びアドリアマイシンは次の一般式 〔式中、Ｒ′は水素原子又は水酸基を表わす〕の化合物
である。

また、ダウノマイシンやアドリアマイシンの抗ｉｉ＋Ｕ
ｉ効果より高い抗ｊ！瘍効果をもつ下記の（ロ）式で示
される新規化合物が本発明者らによって提案されている
（本出願人の出願に係る特願昭６０−２８２７９８号）
。

〔式中、Ｒ′は水素原子又は水酸ルを表わす〕しかし１
式（ロ）のアンスラサイクリン誘導体は。

水に対する溶解性が悪く、注射剤として用いるには種々
の制約があった。そこで１本発明者らは。

式（ロ）の化合物の水に対する溶解性及びその他の性質
を向上させ、注射剤又はカプセル剤として適用させるた
め種々の研究を行った。

（問題点を解決するための手段） 前記したごとく、一般式（ロ）の新規化合物の抗腫瘍活
性は、ダウノマイシンやアドリアマイシンより格段優れ
ている（特願昭６Ｏ−２Ｊ１２７９８号）、そこで１式
（ロ）の化合物の高い抗腫瘍活性は維持したまま、水に
対する溶解性が向上された誘導体を式（ロ）の化合物か
ら創製すべく種々検討した。その結果、下記の一般式（
１）で示される如＜１４位がエステル化された新規誘導
体化合物を合成することに成功し、また本発明の新規誘
導体が所望の目的に適うことを見出した。

すなわち、第１の本発明によると、一般式０式％ （式中、Ｒは基−（Ｃ１１２）、ＩＩ　（ｍは０又は１
〜６の整数を表わす）又はｍ　−（ＣＨ２）ｆＩＣＯＯ
ＩＩ　（ｔ＋はＯ又は１〜ｌＯの整数を表わす）を表わ
す〕で示されるアンスラサイクリン誘導体が提供される
。

一般式（１）の本発明化合物の好ましい例には、後記の
実施例１（ｂ）〜実施例６（ｂ）に示された６つの化合
物がある。　　。

これらの実施例１（ｂ）〜実施例６（ｂ）の例示された
化合物について、水に対する溶解度と抗腫瘍活性を試験
した。その試験結果を次に示す。

（１）溶解度 式（１）の本発明の化合物の各側がＰ）１７．４のリン
酸緩衝液（０，０５Ｍリン酸二水素カリウム（に（Ｉ□
Ｐ０４）＋水酸化ナトリウム水溶液により調製〕にとけ
る溶解度（室温で測定）は第１表に示すとおりである。

第１表 α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマ イシン （２）抗腫瘍効果 実験動物Ｉ！！Ｔ！瘍に対する本発明化合物の杭＆！瘍
効果を評価するために、ＣＤＦ、マウスの腹腔内へマウ
ス白血病ロイケミアＬ−１２１０の細胞のＩ　Ｘ　１０
’個／マウスを移殖し、その２４時間後より連日９日間
１本発明の化合物を腹腔内に投与し、３０日間観察を行
った。対照区（生理食塩水投与）のマウスの生存日数と
比較して算定したマウスの延命率ＣＴ／Ｃ。

％）を求めた。その結果を第２表に示す。

第２表 傘毒性の発現を示す。

第１表及び第２表の結果から明らかなごとく、式（１）
の本発明の化合物の成るものは高い抗Ｉ！ＩＴ！瘍活性
を維持したまま、水に対する溶解性が飛躍的に向上した
。従って注射剤としての使用が容易になったことが認め
られる。

更に、第２の本発明によると１次の式の一般式〔式中、
又は臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは２価のヒドロ
キシル保護基である〕で示される化合物、又はこの化合
物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が脱離されである化合
物を次式 ％式％（） 〔式中、Ｒは基−（ＣＩ＋２）、Ｈ（ｍはＯ又は１〜６
の整数を表わす）又は基−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｔ＋
はＯ又は１〜ｌＯの整数を表わす）を表わし、Ａは、ア
ルカリ金属を表わす〕で示されるカルボン酸アルカリ金
属塩化合物と反応させ、次式 〔式中、Ｒ及びＹは前記の意味を表わす〕で示される化
合物、又はこの化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が
脱離されである化合物を生成させ、次いで、この生成物
中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留している場合には
、該生成物からヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱離
することを特徴とする。

次式 ％式％ （式中、Ｒは前記の意味を有する）で示されるアンスラ
サイクリン誘導体の製造方法が提供される。

式（ｎ）の化合物におけるＸが臭素でＹがインプロピリ
デン基である場合について、一般式（１）の化合物の製
造法を反応式で示すと次の通りである６但し、上記の反
応式中、Ｒは基−（ＣＨ２）、１１　（ｍは０又は１〜
６の整数を表わす）又は基−（Ｃ１１２）ｎＣＯＯＩＩ
（ｎは０又は１〜１０の整数を表わす）を表わし、また
Ａはアルカリ金属例えばナトリウム、カリウム又はリチ
ウムを表わす。

本発明の方法の原料である式（ＩＩ）の化合物（但しＹ
がイソプロピリデン基である場合）は、特願昭６０−２
８２７９８号明細書に示される前記の式（ロ）の化合物
のうち、Ｒ’＝８である化合物、すなわち７−０−（２
，６−シデオキシー２−フルオロ−α−り一タロピラノ
シル）ダウノマイシノンの１３位カルボニル基をケター
ル基で保護しである保護誘導体の１４位を特開昭５６−
１５（ｉ３００号公報に記載の方法により、臭素で臭素
化、塩素で塩素化（光の照射下が好ましい）又は沃素で
沃素化し、さらにアセトン溶媒中でそのハロゲン化生成
物の１３位から脱ケタール化するに際してそのハロゲン
化生成物のタロース部分の３位、４位のヒドロキシル基
がアセトンと反応してイソプロピリデン基で保護された
形に転化する副反応を伴う方法で調製できる。

本発明の方法において１式（ＩＩ）の化合物と式（ｎ［
）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を縮合反応で製造す
るには、０〜１００℃１通常は室温付近の温度で。

５〜３０時間１通常は１５時間程度１反応を行う０反応
に用いる溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノムル、ＤＭＦ、　ＤＭＳＯ，あるいはそ
れらと水との混合溶媒１等が用いられる。

式（ＩＩ）で示されろカルボン酸塩化合物のうち。

二塩基酸塩〔Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨで示される化
合物〕を用いる場合は、正確に１当量分の金属塩を１当
量の式（１１）の化合物と反応させることが重要である
。

本発明の方法で用いた式（Ｕ）が原料化合物のタロース
部分の３位、４位のヒドロキシル基が保護基（Ｙ）で閉
塞されている場合には、生成された式（ＩＶ）の縮合生
成物中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留する。従って
、このヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱離して式（
１）の目的化合物を生成する。

式（ＩＩ　）の原料化合物中のヒドロキシル保護基（Ｙ
）は、公知のものであることができ、好ましくは炭素数
２〜６のアルキリデン基、例えばエチリデン基、イソプ
ロピリデン基、あるいはアラルキリデン基１例えばベン
ジリデン基、シクロアルキリデン基１例えばシクロへキ
シリデン基、あるいはテトラヒドロビラニリデン基１等
であることができる。これらのヒドロキシル保護基は、
酸による加水分解反応で脱離できる。この目的の酸とし
てはギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸または
、塩酸、硫酸、リン陛等の無機酸を使用でき。

通常は酢酸が用いられる。この脱保護反応に用いる溶媒
は水、アルコールまたはＤＭＦ、　ＤＭＳＯ、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒と水、ア
ルコールの混合溶媒であることができ。

通常は水が用いられる１反応温度は０〜１００℃１通常
は５０〜７０℃で行う。

本発明の方法で出発化合物として用いる式（ｎ）の化合
物は、これも、新規化合物である１式（ＩＩ）の化合物
において、Ｘが臭素でＹがイソプロピリデン基である化
合物は、　１４−ブロモ−７−Ｑ−（２，６−シデオキ
シー２−フルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α
−し一タロピラノシル）ダウノマイシノン（以下で。

化合物１ということもある）であり、これは特願昭ＧＯ
−２８２７９８号明細書の実施例２で赤色固体の中間体
として得られた化合物である。この化合物１の製造例は
後記の参考例１〜４に示される。この化合物１の調製は
、概略して言えば、ダウノマイシノンに対して３，４−
ジーＯ−アセチルー２，６−シデオキシー２−フルオロ
−α−り一タロピラノシル・ブロマイド（これも新規化
合物である）を酸化第２水銀及び臭化第２水銀の存在下
でジクロロメタン中で反応させて？−０−（３，４−ジ
ーＯ−アセチルー２．６−ジデオキシ−２−フルオロ−
α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンを生成し１
次に、この化合物を水酸化ナトリウム水溶液中で加水分
解して脱アセチル化し、これによって７−０−（２，６
−シデオキシー２−フルオロ−α−り一タロピラノシル
）ダウノマイシノンを生成し、この化合物を無水のメタ
ノール−ジオキサン混合液中でオルトギ酸メチルと反応
させて、該化合物の１３位カルボニル甚をメチルケター
ルの形に転化して保護しく特公昭５７−３６９１９号参
照）、得られたケタール化保護誘導体を臭素と反応させ
て１４位のメチル基を臭素化し、得られた１４−ブロム
化誘導体をアセトン中に懸濁してアセトンと反応させ、
これによって、１３位のカルボニル基をメチルケタール
型で保護していた縞を脱離させてカルボニル基を復元し
、また同時に、アセトンがタロー入部分の３位、４位ヒ
ドロキシル基と副次的に反応してイソプロピリデン基が
３位、４位ヒドロキシル基の間に導入される副反応を伴
うことから成る方法で行われる（後記の参考例１〜４参
照）。

なお、１４−ブロモ−７−０−（２，６−シデオキシー
２−フルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−り
一タロピラノシル）ダウノマイシノン（すなわち、化合
物１）は。

これを弱酸で加水分解すると、　３．４−０−イソプロ
ピリデン基が脱離されて、１４−ブロモ−７−０−（２
，６−シデオキシー２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノ
シル）ダウノマイシノンを生成する。この化合物も１本
発明の方法で出発化合物として使用でき、これを式（ｍ
）のカルボン酸アルカリ金属塩と前記の要領で反応させ
ると、式（１）の目的化合物を生成する。

上記の１４−ブロモ−７−０−（２，６−シデオキシー
２−フルオロ−α−り一タロピラノシル）ダウノマイシ
ノンは。

これを、２価のヒドロキシル保護基として知られるアル
キリデン基、アラルキリデン基、シクロアルキリデン基
又はテトラヒドロビラニルデン基を導入するヒドロキシ
ル基保護試薬１例えばアセトン、２，２−ジメトキシプ
ロパン、ベンズアルデヒド、シクロヘキサノン又はテト
ラヒドロピランと公知のヒドロキシル保護技術に従って
反応させると。

そのタロー入部分の３位、４位ヒドロキシル基が前記の
２価のヒドロキシル保！Ｉ基（Ｙ）で保護されて、一般
式（ＩＩ）の化合物を与える。しかし、一旦。

前記の１４−ブロモ−又は１４−ハロー？−０−（２，
６−シデオキシー２−フルオロ−α−り一タロピラノシ
ル）ダウツマ、イシノンが収得できれば、これは、その
タロー入部分のヒドロキシル基を保護しなくとも１式（
ＩＩＩ）のカルボン酸アルカリ金属塩との反応に直接に
使用できる。

次に本発明を、実施例１〜Ｂ、並びに原料化合物の調製
例を示す参照例１〜４について説明する。

叉五気１ （ａ）　７−０−　（２，６−シデオキシー２−フルオ
ロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−し一タロピラ
ノシル）アドリアマイシノン　１４−０−バレレイト（
化合物２）の製造 ＣＨ。

１４−ブロモ−７−０−（２，６−シデオキシー２−フ
ルオロ−３゜４−０−インプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン（化合物１という）　（
２０６ａ＋ｇ）をアセトン（２０麿Ｉｌ）と水（５麿Ｑ
）の混液に溶解し、吉草酸ナトリウム（（ｉ９０ｍｇ）
を加えて、室温で１４時間攪拌した。アセトンを減圧留
去した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
さらに水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
　（クロロホルム−メタノール、５０：ｌ容量比）で精
製して。

標題化合物の１０２ｍｇ（４８，１％）を赤色固体とし
て得た。

ｍｐ、　　　１７２−１７８℃ （ｕ１２５＋６０°（ｃ　Ｏ，０７９，ＣＨｃｆｌｉ）
ＭＳ　（ＦＤ）　２６８Ｇ　（Ｍ”） （ｂ）　？−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−α−り一タａピラノシル）アドリアマイシノン　１４
−０−バレレイト（化合物３）の製造 前項（ａ）で得られた７−０−（２，６−シデオキシー
２−フルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−り
一タロピラノシル）アトレアマイジノン１４−０−バレ
レイト（化合物２．６１ｍｇ）を８０％酢酸水溶液（６
ｍｆｌ）に溶解し。

７０℃で４０分間保持した。溶媒を減圧留去し、残流を
プレパラティヴ・シリガゲル薄層クロマトグラフィ（ク
ロロホルム−メタノール、２０：ｌ）で精製して、ＪＩ
ＡＭ化合物の４３鳳ｇ（８９％）を赤色固体として得た
。

ａｐ、１（ｉ３−１６９℃ （ａ　）２５＋　１７２°（ｅ　Ｏ，１２，Ｃ）ＩＣｊ
２３−ＭｅＯＨ，１：　ｌ容量比）ＭＳ（ＦＤ）　：　
６８６（Ｍ”） 失履舅ス （ａ）ツー０−　（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノ
シル）アドリアマイシノン１４−Ｏ−へミサクシネイト
（化合物４）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（１００馬ｇ）とコハ
ダ酸モノナトリウム（３ａＯａ＋ｇ）とを出発物質とし
て用いて実施例１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化
合物の７６ｍｇ　（７２％）を赤色固体として得た。シ
リカゲル・カラムクロマトグラフィの溶離溶媒はクロロ
ホルム−メタノール（５０：ｌ）を用いた。

−Ｐ、　１２８−１３２℃（分解） （α）２５＋５７°（ｃ　Ｏ，０７０，ＣＨＣｊ１３）
Ｎ５（ＦＤ）　：　７０３（Ｍ＋　１）（ｂ）　７−０
−（２，６−シデオキシー２−フルオロ−α−り一タロ
ピラノシル）アドリアマイシノン　１４−０−へミサク
シネイト（化合物５）の製造 前項（ａ）で得られた化合物４　（５６，Ｏａ＋ｇ）を
出発物質として、実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない
。

標題化合物の３５ｍｇ　（７１％）を赤色固体として得
た。

プレパラティブ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロ
ロホルム−メタノール（５：ｌ）を用いた。

叶、１４２−１４６℃（分解） （ａ　）２５＋　１２１°（ｃ　Ｏ，０６２，ＣＩｌＣ
ＣｌｌＣＱｚ−、ｌ　：　１容呈比）Ｉ ＭＳ（ＦＤ）　：　［ｉ６２（Ｍ”） 宍七〇（ｌ （ａ）　７−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−３，４−０−イソプロピリデン−α−り一タロピラノ
シル）アドリアマイシノン１４−０−へミグルタレイト
（化合物６）の製造 ＣＨ。

実施例１（ａ）で用いた化合物１　（１００ｍｇ）とグ
ルタル酸モノナトリウム（４２０ｍｇ）とを出発物質と
し実施例１　（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物
の６４−ｇ（５０，６％）を赤色固体として得た。ただ
し。

シリカゲルカラム・クロマトグラフィの溶離溶媒はベン
ゼン−アセトン（４：　１）とした。

ｍｐ、　　　１３５−１４０℃ （ｆｆ）Ｐ＋６３°（ｃ　Ｏ，１２，ＣＨＣＩ−）ＭＳ
（ＦＤ）　：　７１７（Ｍ＋１） （ｂ）　？−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−α−し一タロピラノシル）アドリアマイシノン　１４
−０−へミグルタレイト（化合物７）の製造 前項（ａ）で得られた化合物６　（７３，０ｍｇ）を出
発物質とし、実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、！
ｒ４題化金化合物２．９ｍｇ（７６，８％）を赤色固体
として得た。

ただし、プレパラティヴ薄層クロマトグラフィの展開溶
媒はクロロホルム−メタノール（５：１）とした。

園Ｐ、　　１６３−１６９℃ （αｇｏ　＋　１３９’　（ｃ　０−０３５ｓ　ＣｌＣ
ｌ、−ＭａＯＨ，１：１）ＭＳ（ＦＤ）：　６７６（Ｍ
＋） スｍ先 （ａ）　？−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−３，４−０−イソプロピリデン−α−し一タロピラノ
シル）アドリアマイシノン　１４−０−へミアジペイト
（化合物８）の製造 ＣＨ３ 実施例１（ａ）で用いた化合物１　（１２３ｍｇ）とア
ジピン酸モノナトリウム（５６０ｍｇ）とを出発物質と
して実施例１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物
の８９．７ｍｇ（６６，５％）を赤色固体として得た。

ただし、シリカゲルカラム・クロマトグラフィの溶離溶
媒はクロロホルム−メタノール（２０：１）とした。

−ｐ、　　　１４０　　１４５℃ （（Ｋ）２５＋６２°（ｃ　Ｏ，０６１−ＣＨＣｌａ）
Ｎ５（ＦＤ）　：　７３０（Ｍ◆） （ｂ）　？−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン　１４
−０−へミアジペイト（化合物９）の製造 前項（ａ）で得た化合物８　（５８ｍｇ）を出発物質と
して実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物
の４４ｍｇ（８１％）を赤色固体として得た。ただし、
プレパラティヴ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロ
ロホルム−メタノール（１０：　ｌ）とした。

ｓｐ、　　１３５−１４１’ｃ （ａ　）２５＋　１３５°（ｃ　Ｏ，０６９，ＣｌｌＣ
ｌ、−ＭｅＯ）１．１：１）ＭＳ（ＦＤ）　：　６９１
（Ｍ◆） 失胤凱旦 （ａ）　７−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−３，４−０−イソプロピリデン−α−り一タロピラノ
シル）アドリアマイシノン１４−〇−ピメレイト（化合
物１０）の製造 ＣＨ３ 実施例１（ａ）で用いた化合物１　（１００＋ａｇ）と
ピメリン酸モノナトリウム（４９０ｍｇ）とを出発物質
とて実施例１（ａ）と同様の操作を行ない、ｅＡＭ化合
物の７２履ｇ（６４，５％）を赤色固体として得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィの溶離溶媒はベンゼン
−アセトン（５：ｌ）とした。

１ρ、　　１３１−１３７℃ （α）　２５＋　６４°（ｃ　Ｏ，１３−ＣｌＩＣ１り
ＭＳ（ＦＤ）　：　７４５（Ｍ÷１） （ｂ）　７−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン１４−
０−ピメレイト（化合物１１）の製造 前項（ａ）で得た化合物１０（７５，６ｉＩｇ）を出発
物質とて実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化
合物の５８．０ｍｇ（８０，８％）を赤色固体として得
た。プレパラティヴ薄層クロマトグラフィの展開溶媒は
クロロホルム−メタノール（１０：１）とした。

鼾＞、　　１０８−１１３℃ （ｃｚ）２５＋１６１’　（ｃ　Ｏ，０５６，ＣＨＣｌ
、−Ｍａｏｌ（、ｌ：１）Ｎ５（ＦＤ）　：　７０４（
Ｍ”） 叉度旌且 （ａ）　７−０−　（２，６−シデオキシー２−フルオ
ロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−り一タロピラ
ノシル）アドリアマイシノン１４−０−へミスベレイト
（化合物１２）の製造 ＣＨ。

実施例１（ａ）で用いた化合物Ｌ　（１０６ｍｇ）とス
ペリン酸モノナトリウム（５６０園ｇ）とを出発物質と
して実施例１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物
の８１．３Ｂ（６７，３％）を赤色固体として得た。シ
リカゲルカラム・クロマトグラフィの溶離溶媒はベンゼ
ン−アセトン（６：１）とした。

購Ｐ、　　　１３２−１３６℃ （α）２５＋６０’　（ｃ　Ｏ，０７８，Ｃ）ＩｃＩ、
）Ｎ５（ＦＩ））　：　７５９（Ｍａｌ）（ｂ）　７−
０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ−α−Ｌ−タ
ロピラノシル）アドリアマイシノン１４−０−へミスペ
レイト（化合物１３）の製造 前項（、）で得た化合物１２（８５，２ｍｇ）を出発物
質とて実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合
物の６６．７ｍｇ（８２，７％）を赤色固体として得た
。プレパラテイヴ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はト
ルエン−エタノール（５：１）とした。

働ｐ、　　１７５−１７８℃ 〔α〕２５＋１２１°（ｃ　Ｏ，１１９，Ｃ）ＩｃＩ、
−ＭｅＯＨ，１：１容量比）ＭＳ（ＦＤ）　：　７１８
（Ｍ”） 見煮貫上 （１）メチル６−ジオキシ−３，４−０−イソプロピリ
デン−α−し一ガラクトピラノシドの製造 ＣＨ。

し−フコース２．９０ｇを１％塩化水素−メタノール４
０−ρにけん濁させ、８時間加熱還流した。得られた均
一溶液を室温まで冷却後、塩基性炭酸鉛を加えて中和し
、濾過し、濾液を濃縮すると、メチルフコシド混合物よ
りなる無色固体３．０４　ｇを得た。この固体を無水ジ
メチルホルムアミド４０ｒａＱに溶解し。

２．２−ジメトキシプロパン７．８１ｇおよびｐ−トル
エンスルホン酸無水和物（８７０ａ＋ｇ）を加え室温で
２時間反応させた０反応液に炭酸水素ナトリウムを加え
て中和し、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、
残留物をクロロホルム１００ｎＩＱに溶解し、得られた
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびｌＯ％塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し濃縮した。

得られた残渣を４００ｎ＋Ｉ２のシリカゲルカラム・ク
ロマトグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン（３：１
））により分離精製し、シロップとして標題化合物２．
２８ｇ（５９％）を得た。

（α）　　　１５４＠（ｃ　１．クロロホルム）（２）
メチル　２−０−アセチル−６−ジオキシ−３，４−０
−イソプロピリデン−α−Ｌ−ガラクトピラノシドの製
造 メチル　６−ジオキシ−３，４−０−イソプロピリデン
−α−Ｌ−ガラクトピラノシド１２．５６ｇを無水ピリ
ジン３５１Ｇに溶解し、無水酸ｆｉ１７ａ＋Ｍを加えて
室温で８時間反応させた。反応液に水２０ａ＋Ｑを加え
たのち減圧濃縮し、残留物をクロロホルム５００ａｆｌ
に溶解し。

得られた溶液を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後。

濃縮した。無色結晶として標題化合物１３．８１　ｇ　
（９２％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンより行
い、針状晶を得た。

ｍｐ、　１０１　１０２℃ （ａ　］　　　１７６’（ｃ　ｌ、クロロホルム）（３
）メチル２−０−アセチル−６−ジオキシ−α−し−ガ
ラクトピラノシドの製造 メチル　２−０−７セチルー６−デオキシー３．４−０
−イソプロピリデン−α−し一ガラクトピラノシド１３
．８１ｇを８０％酢酸水１４０＋＋＋Ｑに溶解させ、８
０℃で１時間反応させた１反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣を６００ａ＋Ｑのシリカゲルカラム・クロマトグ
ラフィー（展開系ヘキサン−アセトン、ｌ：２）で精製
し無色結晶として標題化合物を１１．１７　Ｋ　（９［
ｉ％）を得た。

再結晶はエーテル−ヘキサンより行った。

朧ｐ、　７７−７８℃ 〔α〕１８２“（ｃｌ、クロロホルム）（４）　メチル
　２−０−７セチルー６−デオキシー３−０−　トシル
−α−し一ガラクトピラノシドの製造メチル２−０−７
セチルー６−デオキシーα−Ｌ−ガラクトピラノシドｔ
ｔｇを無水ピリジン２００＠Ｑに溶解し、−２０℃に冷
却して塩化Ｐ−トルエンスルホニル１３．３３ｇを加え
、同温度で２６時間、さらに室温で１９時間反応させた
１反応液に水を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣を
７００ｍＭのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（
展開系ヘキサン−アセトン。

■＝１）で分離精製した。無色結晶として標題化合物１
６．２５Ｈ（８７％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキ
サンより行った。

ｒｉｐ、　１１８−１２０℃ 〔αゾロ−１３６°（ｃｌ、クロロホルム）（５）メチ
ル　２−０−アセチル−４−０−ベンジル−６−ジオキ
シ−３−〇−トシル−α−し一ガラクトピラノシドのＩ
２造 メチル　２−０−７セチルー６−デオキシー３−０−　
トシル−α−Ｌ−ガラクトピラノシド１６０１ｍｇをシ
クロヘキサン−ジクロロメタン（２：　ｌ）の混液３．
２ｍ１ｌに溶解し、ベンジル　２，２．２−トリクロロ
アセチミデート〔Ｃ１１コＣＣ（＝　Ｎ１１）ＯＣＨ２
Ｐｈ　）　２１４ｆｆ１ｇおよびトリフルオロメタンス
ルホン酸０，０１５ａＮを加え室温で２時間反応した０
反応液にクロロホルムを加えて希釈し、得られた溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

水で順次洗浄したのち濃縮した。得られた残渣を３０−
Ｑのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ト
ルエン−酢酸エチル、６：１）で分Ｊｌｌ１１ｋＩ製し
、シロップとして表題化合物１６４ｍｇ（８３％）を得
た。

（［）　　　１０１°（ｃ　１．５．クロロホルム）（
６）メチル　２，３−アンヒドロ−４−〇−ベンジルー
６−ゾオキシーα−し一グロピラノシドの製造メチル　
２−０−アセチル−４−０−ベンジル−６−ジオキシ−
３−０−トシル−α−Ｌ−ガラクトピラノシド１９．７
２　ｇ　　　　　’を無水メタノール４００ｍ１２に溶
解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１
２３ｍＭを加え、室温で４．５時間反応させた１反応液
に一酸化炭素を導入したのち、濃縮し、残渣をクロロホ
ルム３００ｍＱに溶解した。得られた溶液を水洗し濃縮
した。

残渣を８００ａＵのシリカゲルカラム・クロマトグラフ
ィー（展開系ヘキサン−アセトン、３：ｌ）により精製
し、無色シロップとして標題化合物６．６２ｇ（６２％
）を得た。

（ａ　）０　　２５”（ｃ　３．クロロホルム）（７）
メチル　４−０−ベンジル−２，６−シデオキシー２−
フルオロ−α−Ｌ−イドピラノシドの製造メチル　２，
３＝アンヒドロ−４−０−ベンジル−６−ゾオキシーα
−Ｌ−グロピラノシド１４０ｍｇを無水エチレングリコ
ール２．８−に溶解し、フッ化水素カリウム（Ｋ）ＩＦ
２）８８０ａ＋ｇを加え、１８０℃で３時間攪拌した。

クロロホルムを加えて反応液を希釈し、得られた溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。濃
縮して得られた残液を３０ｍ１２のシリカゲルカラム・
クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン、３：
１）により精製し、シロップとして表題化合物６７ｍｇ
（４４％）を得た。

〔α〕２６−６２°（Ｃ２，クロロホルム）（８）メチ
ル　４−０−ベンジル−２，６−シデオキシー２−フル
オロ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド−３−ウロー
スの製造 Ｃ，Ｈ，ＣＩ（，０ メチル　４−０−ベンジル−２，６−シデオキシー２−
フルオロ−α−し一イドピラノシド１３９ａ＋ｇを無水
ベンゼンｌ−〇と無水ジメチルスルホキシド（溶媒とし
て、また酸化剤として作用する）　０．１４ｍ（ｌの混
液に溶解し。

ジシクロへキシルカルボジイミド１５５ｇｇ、　無水ピ
リジン０．０１ｍ１２およびピリジニウムトリフルオロ
アセテート２３■ｇを加え室温で３時間攪拌した０反応
液にシュウ酸１４２ｍｇのメタノール溶液を加えた後。

反応液をベンゼン３０ｏＱで希釈し、不溶物を濾過して
除いた。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

水で順次洗浄後、濃縮した。得られた残渣を２．５ｎｎ
のシリカゲル・クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−
アセトン、３：ｌ）で分離精製し、針状晶として標題化
合物１１０ｍｇ（７９％）を得た。

ｓｐ、　６３−６４℃ 〔α、２６　　、°（ｃｌ、クロロホルム）（９）メチ
ル　４−０−ベンジル−２，６−シデオキシー２−フル
オロ−α−Ｌ−タロピラノシドの製造メチル　４−０−
ベンジル−２，６−シデオキシー２−フルオロ−α−Ｌ
−リキソ−ヘキソピラノシド−３−ウロース６９ｇａ＋
ｇを無水テトラヒドロンラン１４醜Ｑに溶解し。

−３０℃に冷却し、この溶液に、水素化リチウムアルミ
ニウム１９８Ｂを無水テトラヒドロフラン２■Ωにけん
濁させた液を加えた。−３０℃で４５分間、−１０℃で
２時間、０℃で３０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、クロロ
ホルムを５０ｍＭを加えて濾過した。

クロロホルム溶液を水洗したのち、濃縮した。得られた
残渣を１００ｓｆｌのシリカゲルカラム・クロマトグラ
フィー（展開系ヘキサン−アセトン、　３：１）で分離
精製すると１表題化合物が、一部分結晶化したたシロッ
プとして５７６ｓｔｇ（８２％）得られた。

〔α）２６　９８°（ｃ　３．７．クロロホルム）（ｌ
Ｏ）メチル　２，６−シデオキシー２−フルオロ−α−
Ｌ−タロピラノシドの製造 メチル　４−０−ベンジル−２，６−シデオキシー２−
フルオロ−α−り一タロピラノシド３４５−ｇをジオキ
サン−酢酸−水（１０：１：１）の混液８ｍＡに溶解し
、パラジウム黒の存在下に常圧にて接触還元を行ないベ
ンジル基を除去した１反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮
して無色固体２３０＋ｗｇを得た。

この無色固体を精製するためにクロロホルム−ヘキサン
より再結晶を行ない、無色結晶として表題化合物１８６
ｍｇ（８１％）を得た。

閣Ｐ、　　１１２−１１４℃ 〔α〕１２４°（ｃｌ、メタノール） 参考例２ （１）　１，３．４−トリーローアセチル−２，６−シ
デオキシー２−フルオローα−り一タロピラノースの製
造Ａｃ 但しＡｃ＝アセチル基 参考例１　（１０）で得られたメチル　２．６−シデオ
キシー２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシドの２３０
１１ｇを。

無水ニトロメタン７．６ｍＭに溶解し、無水酢酸１　、
３ｍ（１および硫酸０．０３６ｍ１２を加え、室温で４
時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて中和した後、クロロホルム５０ｎ＋ｆｌを加
えて希釈し、得られた溶液を水洗した後、ｉ１３縮した
。得られた残渣を６０ｍＭのシリカゲルカラム・クロマ
トグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン、３：１）に
より分離生成し、無色結晶として表題化合物３１３ｓｅ
ｇ（８４％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンより
行った。

ｍｐ、　１０２−１０３℃ （（Ｅ１２６−１１１’（ｅ　Ｉ、クロロホルム）（２
）　３．４−ジー０−アセチル−２，６−シデオキシー
２−フルオロ−α−り一タロピラノシルブロマイドの製
造ｒ １．３．４−　トリー〇−アセチルー２，６−シデオキ
シー２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース３２７Ｉ１
ｇを無水ジクロロメタン−無水酢酸エチル（１０：　１
）の混液７ＩＩｌｆｌに溶解させ四臭化チタン５３４１
１Ｋを加え室温で２２時間反応させた。反応液に無水ア
セトニトリルｌＯ＋＋Ｉｌｔを加えたのち無水酢酸ナト
リウム１．６７ｇを加え、さらに無水トルエン２０ｍＭ
を加えた。沈澱を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し
た。残渣に無水トルエン２０ｍＱを加え不溶物を濾過し
て除き、濾液を減圧濃縮してシロップとして表題化合物
３３０ｍｇ（９４％）を得た。

！ｌ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）：６６．５
５（ｌ）ｌ、　ｂｒｏａｄ　ｄ、　ト１）４．８１（Ｉ
）ｌ、　ｄｄＬ、　Ｉ＋−２）−参考例３ （１）　７−０−（３，４−ジ−ローアセチル−２，６
−シデオキシー２−フルオロ−α−り一タロピラノシル
）ダウノマイシノンの製造 ダウノマイシノン２９０ＩＩＩｇ、ｆＩＩ化第２水銀（
黄色）９４３■、臭化第２水銀２７３ｍｇ、粉末状モレ
キュラーシーブ３Ａの４．５トを無水ジクロロメタン３
６ａ＋Ｑにけん濁させた液に、参考例２（２）で得た３
、４−ジ−ローアセチル−２，６−シデオキシー２−フ
ルオロ−α−り一タロピラノシル・ブロマイド３３０＋
ａｇを無水ジクロロメタン９ｍΩに溶解した溶液を加え
た。得られた混合物を室温、暗所で２０時間攪拌した６
反応液を濾過し。

濾液をクロロホルムで希釈し、得られた溶液を３０％ヨ
ウ化カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄したのち濃縮した。得られた残渣を６０社
のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ベン
ゼン−アセトン、４：ｌ）で分離精製した。赤色固体と
して表題化合物を３７８ｍｇ（８２％）を得た。再沈澱
はクロロホルム−ヘキサンより行った。

ｒａｐ、　１４４−１４６℃ （ａ　）ｏ６＋　２１１’（ｃ　０−０３６−　りｏｏ
ホルム）（２）　？−０−（２，６−シデオキシー２−
フルオロ−α−り一タロピラノシル）ダウノマイシノン
の製造 前項（１）テ得られた７−０−（３，４−ジー０−７セ
チルー２゜６−シデオキシー２−フルオロ−α−り一タ
ロピラノシル）ダウノマイシノンの１００ｍｇを０．２
規定水酸化ナトリウム水溶液８ｔＱに溶解させた。０℃
で５時間反応させ加水分解によりアセチル基を脱離させ
た。同温度で反応液に１規定塩酸１．６ａ＋Ｉ２を加え
て中和したのち、塩化ナトリウム１．５ｇを加えクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄、濃縮した。得られた赤色固体をクロロホルム−
ヘキサンより再沈澱すると、赤色固体として表題化合物
を得た。収ｆｆｉ６２ｍｇ（７２％）。

参考例４ ７−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ−３，４
−０−インプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）−
１４−プロモーダウノマイシノンの製造 参考例３で得られた７−０−（２，６−シデオキシー２
−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノ
ンの３７．８＋ｇを無水メタノール０．９ｍＱ、無水ジ
オキサン１．４ｍ（ｌの混液にけん濁させ、オル！−ギ
酸メチル０．０５２ｍ（ｌを加えて反応させた（１３位
カルボニル基のケタール化による保護）。その後、反応
液を０℃に冷却し、このけん濁液に、臭素１５ａ＋ｇを
無水ジクロロメタン０．１５ｗ＋１２に溶解した溶液を
加え、同温度で１時間攪拌したのち、室温で１．５時間
攪拌した。

これによって、１４位のメチル基の臭素化を行った。

得られた均一溶液をイソプロピルエーテル１２鵬Ｑに滴
下し、析出した赤色沈澱を遠心分離により採取し、イソ
プロピルエーテルで２回洗浄した。この沈澱をアセトン
３ｍＱにけん濁させ、室温で４０分間攪拌した。脱ケタ
ール化反応が起きて１３位のカルボニル基が復元し、ま
たアセトンによるイソプロピリデン基の導入反応が起き
た。得られた均一溶液にイソプロピルエーテル５ｍＱ、
ヘキサン２０ｍｆｌを加え、析出した沈澱を遠心分゛離
により採取し。

赤色固体として？−０−（２，６−シデオキシー２−フ
ルオロ−３，４−０−インプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）−１４−プロモーダウノマイシノンの３５
ｍＫを得た。

手も２７市ｔＥ丁！−１（方式） 昭和６２年　１月１９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは基−（ＣＨ＿２）＿ｍＨ（ｍは０又は１〜
   ６の整数を表わす）又は基−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ
   （ｎは０又は１〜１０の整数を表わす）を表わす〕で示
   されるアンスラサイクリン誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは２価
   のヒドロキシル保護基である〕で示される化合物、又は
   この化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が脱離されて
   ある化合物を次式 Ａ−ＯＯＣ−Ｒ（III） 〔式中、Ｒは基−（ＣＨ＿２）＿ｍＨ（ｍは０又は１〜
   ６の整数を表わす）又は基−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ
   （ｎは０又は１〜１０の整数を表わす）を表わし、Ａは
   、アルカリ金属を表わす〕で示される化合物と反応させ
   、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ及びＹは前記の意味を表わす〕で示される化
   合物、又はこの化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が
   脱離されてある化合物を生成させ、次いで、この生成物
   中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留している場合には
   、該生成物からヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱離
   することを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは前記の意味を有する）で示されるアンスラ
   サイクリン誘導体の製造方法。