JPH04500794A - 完全保護ゼラチン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木片Ｊ童しり この出願は、１９８８年２月２５日に出願した米国特許出願番号第１６０，１４ １号の一部継続出願であり、その教示するところはここに引用されている。

見贋旬１ この発明は、少なくとも約６％（重量％）のエタノールである医薬組成物と、少 なくとも約６０％（重量％）を構成する脂質とをカプセル化しているゼラチンを 含有する製薬学的な投与形態、及びゼラチンの劣化を防止する方法に関するもの である。

見所や１盈 医薬技術においては、薬剤を便利な投与形態にカプセル化するための“殻″物質 として、ゼラチンの有用性が、かなり以前から認められている。ゼラチンは、加 工が容易であり、種々の製薬学的に許容し得る着色剤で着色できる。ゼラチンは 、一般に、酸抽出ゼラチンのＡ型と、塩基抽出ゼラチンのＢ型とに分けられる。

ゼラチンを組み合わせることは、この技術分野では有用である。

製薬学的技術に用いられる場合、ゼラチンは、所望の可撓性となるよう、水とグ リセリン又は他の可塑剤どの混合物に調製される。

水とグリセリンの量は、殻の所望最終硬さを考慮して変更されることが多い、一 般に、当業者は、経口、オイルベース又は殻軟化製品及び高温多湿気候向けの製 品には硬いもの（グリセリン対ゼラチンが０．４　：　１）を、経口、管状器官 、膣内オイルベース、水混和性ベース又は殻硬化製品及び温暖気候向けの製品は 中程度のもの（０，６：１）を、管状器官、膣内、水混和性ベース又は殻硬化製 品及び寒冷乾燥地域向けの製品には軟らかいもの（０゜８：１）を使用する。ゼ ラチン使用の欠点は、乾燥及びクラッキング又は脆くなることによりその性質が 低下するということである。

エタノール及びその他のアルコールは、多くの投与形態の配合に用いられる、よ く知られた製薬学的希釈剤、賦形剤及び溶剤である。アルコールは、乾燥剤でも あり、ゼラチンとの使用には制限がある。ゼラチンカプセルのようなゼラチン製 剤は、エタノールがゼラチンを乾燥させてゼラチンの許容できない劣化シ引き起 こさないように、エタノールは約５％よりも少なくなければならないと一般に理 解されている。

レオン　ラッチマン（Ｌｅｏｎ　Ｒａｃｈｍａｎ）等、工業製薬の理論と実際（ Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ ｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第３版、４０２ページ、リー　アンド　フエビガー（ Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｊｇｅｒ）、フィラデルフィア（１９８６）には、揮発性で もある水混和性液体は、主要ゼラチンカプセル成分にすることが、できないと述 べられている。そのような成分として、具体的にアルコールが引用されており、 カプセル化される物質の最大量は約５％であると述べられている。

このように、５％を越えるエタノールと共に医薬をカプセル化することができ、 しかも劣化しないゼラチン製薬学的投与形態は。

極めて有用なものとなろう。

月−１の１１１ この発明は、少なくとも約６％（重量％）のエタノールである製薬学的組成物と 、少なくとも約６０％（重量％）を含有する脂質とをカプセル化しているゼラチ ン（Ａ型及びＩ３型を含む）を含有する製薬学的投与形態を含む。この投与形態 は、生物活性剤を含有することができる。

この投与形態は、製薬学的投与に適したカプセル、トローチ。

糖衣剤、座薬、錠剤を含む任意の形態とすることができる。

投与形態の好ましい脂質は、リン脂質である。

好ましい投与形態においでは、エタノールが、該投与形態の約６重量％から約１ ５重量％、好ましくは該投与形態の約７重量％から約１５重量％、更に好ましく は該投与形態の約７重量％から約１０重量％、特に該投与形態の約７重量％から 約８重量％を含有する。

好ましい投与形態においては、脂質が、該投与形態の少なくとも約６６重量％、 好ましくは該投与形態の少なくとも約７５重量％、更に好ましくは該投与形態の 少なくとも約８５重量％、特に該投与形態の約９４重量％を構成する。

また、この発明は、約６％（重量％）以上のエタノールと少なくとも約６０％（ 重量％）の脂質とを混合する工程により、該エタノールを含有するゼラチン小胞 体（Ａ型及びＢ型を含む）投与形態の劣化を防止する方法も含むものである。

この方法は、生物活性剤を含有する投与形態を含む。

この方法は、製薬学的投与に適したカプセル、トローチ、糖衣剤、座薬１錠剤を 含む任意の形態の投与形態に適用することができる。

この方法の実施に際して、投与形態の好ましい脂質は、リン脂質である。

更に、この方法の実施に際し、エタノールが、該投与形態の約６重量％から約１ ５重量％、好ましくは該投与形態の約７重量％から約１５重量％、更に好ましく は該投与形態の約７重量％から約１０重量％、特に該投与形態の約７重量％から 約８重量％を構成する。約８％から１０％のエタノールも含まれる。

更に、この方法の実施に際しては、脂質が、該投与形態の少なくとも約６６重量 ％、好ましくは該投与形態の少なくとも約７５重量％、更に好ましくは該投与形 態の少なくとも約８５重量％。

特に該投与形態の約９４重量％を含有する。

見匪公韮亙ｌ双肌 この発明の製薬学的投与形態は、有効な薬理学的性質を有している。少なくとも 約６％、いくつかの例では少なくとも約７％。

１０％又は１５％又はそれ以上のアルコール量が、安定なゼラチン形状で許容さ れる。更に、アルコールを多くすることによって、特定の製剤中により多くの医 薬を可溶化させることができる。ここで、全てのパーセントは、特に断わらない 限り重量パーセントである。製薬学的投与形態の含有量を示す場合、重量％は、 投与形態含有量を示し、カプセル化ゼラチンの重量は含まない、高アルコール含 量製剤における安定な投与形態は、人間医学及び獣医学の分野で特に有利なもの となりうる。ゼラチンの製薬学的投与形態に関して安定であるということは、製 薬学的技術において十分明らかにされており（例えば、米国薬局方筒ＸＸ工版、 第１３４６頁（米国薬局方審議会、ワシントン、Ｄ、Ｃ，））、ゼラチンの硬化 及び軟化を含む全体の物理的外観又は硬さに変化がないことであると理解されて いる。不安定であることのあられれとしては、ガス放出、亀裂又はクラック、分 離（カプセルについて）及びへこみ傷の発生が挙げられる。更に、ここで用いら れる安定であるということは、少なくとも約３カ月、好ましくは約１年間。

更に好ましくは約２年間、かかる状態を維持することを必要とする。

この発明のゼラチンは、Ａ型、Ｂ型の両方を含み、単独又は組み合わせて使用さ れる。ゼラチンは、アール・ピー・シェラ−コーホレイシコン（Ｒ，Ｐ、５ｃｈ ｅｒｅｒ　Ｃｏｒｐ、）（トロイ、ＭＩ）、イーライ・リリー（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ ｌｙ）（インディアナポリス、ＩＡ）などから入手できる。

ゼラチンは、カプセル、粉末、ビーズ、溶液、分散液などの多くの形で得られる 。

ゼラチンと混合する可塑剤としては、グリセリン、クエン酸トリエチル、セバシ ン酸ジブチル、プロピレングリコール、水などが挙げられる。

本製薬学的投与形態の安定性上昇は、少なくとも約６％のアルコールと更に脂質 とを含む軟らかいゼラチンカプセルの安定性を。

脂質を除いた同一カプセルと比較することによって示される。２０〜２５℃、湿 度７５〜８０％で約１週間経つと、脂質を含まないカプセルは、明らかにクラッ クが生じ、洩れ易くなり、触ると脆くなる。同一条件下で、脂質含有カプセルに は変化がない。

種々の実施態様において、これらの製薬学的投与形態は、非ステロイド抗炎症薬 （例えば、インドメタシン）、ステロイド抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、ポリエ ン抗生物質（例えば、アンホテリシンＢ）、セファロスポリン、抗真菌薬（例え ば、ミコナゾール）などのエタノール溶解性薬のカプセル化に用いることができ る。

更に、製薬学的投与形態は、単位投与形態で用いることができる。

代表的な単位投与形態は、カプセルサイズがＯＯＯ〜５であり。

これはカプセルの壁の厚さに応じて、約０．１ｍｌ〜約５ｍｌであるが、他のサ イズは、当該技術分野においてよく知られている。

この発明の製薬学的投与形態は、一般に、ヒト、家畜、家庭用ペット、牛、猫、 犬、家禽等を含む動物に投与されるがこれらに限定されるものではない。

この発明の薬理学的に活性な組成物は、ガレン（生薬）製薬の通常の方法に従っ て処理され、ヒトを含む哺乳動物などの患者に投与する医薬剤を製造することが できる。

この発明の組成物は１通常の賦形剤、即ち、非経口用、経口用又は座薬用に適し た、製薬学的に許容できる有機又は無機の担体物質と混合して用いることができ る。製薬学的に許容できる適当な担体としては、レシチン、マイグリオール（ｍ ｙｇｌｙｏｌ）、植物油、ポリエチレングリコール、シリコーン油、炭水化物（ 例えば、ラクトース、アミロース、でんぷん）、ステアリン酸マグネシウム、タ ルク、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセ ルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されるもの ではない、医薬製剤は、殺菌することができ、所望により、ゼラチンと有害な反 応をしない滑沢剤、保存剤、安定剤、加湿薬、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩 、緩衝液、着色、調味及び／または芳香物質等の補助剤と混合することができる 。医薬製剤は、所望により、例えば、薬剤、ホルモン、蛋白、染料、ビタミン、 イメージング剤（ｉｎａ　ｇ　ｊ−ｎ　ｇ　ａ　ｇ　ｅ　ｎ　ｔ　）のような生 物活性剤と混合することもできる。この発明で用いられる場合、生物活性剤とい う用語は、生物活性を有する任意の化合物、例えば、染料、陽性造影剤（ｒａｄ ｉｏ−ｏｐａｑｕｅ　ａｇｅｎｔｓ）、蛍光剤のような生物学的追跡（トレーサ ー）物質を含むと共に、薬剤及びペプチド、ホルモン、トキシン、酵素、神経伝 達物質、リポ蛋白、糖蛋白、免疫調節剤、免疫グロブリン、多糖類、細胞受容体 結合分子、核酸、ポリヌクレオチドのような他の治療剤などを含むものとする。

特定の場合における生物活性剤の実際の好ましい量は、利用される特定の組成物 、その調剤組成、適用方式、その治療位置及び生体によって変わるものと理解さ れよう、特定宿主への投与量は。

通常の考察を用いて、例えば、対象組成物と既知剤の活性差を常法、例えば、適 当な通常の薬理学的プロトコルにより比較することにより、決定することができ る。

この発明で用いられる脂質物質は、性質が両親媒性である。ここで規定されてい る両親媒性ということは、疎水性部分と親水性部分とを有する部分があるという ことである。ホスファチジン酸基、カルボン酸基、硫酸塩基、アミノ基、スルフ ヒドリル基、ニトロ基、及び炭水化物のようなその他の基を存在させることによ って１分子に親水性が付与されるであろう。長い直鎖及び分枝、飽和及び不飽和 の脂肪族炭化水素基、及び一つ又はそれ以上の芳香族基、脂環基又は複素環基で 置換したかかる基を含むが、これらに限定されるものではない基を含有させるこ とによって、疎水性が付与されよう。好ましい両親媒性化合物は、ホスホグリセ リド類であり、その代表例としては、スフィンゴミエリンと共に。

ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジル コリン、リソホスファチジルエタノールアミン。

ホスファチジルセリン、ホスフィチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホス ファチジルグリセロール及びジホスファチジルグリセロールが挙げられる。シミ リスチオイルホスファチジルコリン、シミリストイルホスファチジルグリセロー ルなどの合成飽和化合物や、ジオレオイルホスファチジルコリン、シリルオイル ホスファチジルコリンなどの不飽和類も使用できる。糖脂質類、グリコスフィン ゴリピド類、ガングリオシド類、セレブロシド類などのリンを含まない他の化合 物も、両親媒性脂質と呼ばれるグループ内のものである。コレステロールヘミス クシネートやトコフェロールヘミスクシネートのようなステロール及びトコフェ ロールの酸誘導体の塩も、両親媒性である。ステロールの酸誘導体の塩は、Ｊａ ｎｏｆｆ等の米国特許第４，７２１．６１２号に更に記載されており、その教示 は、参考のためにここに引用されている。オクタデカニルスルポン酸塩などのイ オン性洗浄剤も含まれる。リン脂質が特に好ましい。

この発明で用いられる脂質は、多数の供給源から入手することができる。７０％ よりも多くのホスファチジルコリンを含む卵又は大豆からの天然ホスファチド混 合物は、セントルイス（ＭＯ）のシグマケミカル（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｊｃａ ｌ）及びリポイドＫＧ　（Ｌｉｐｏｊ、ｄ　ＫＧ）（ルードビッヒシャッフェン 、西独）、フランクリニノ（オハイオ）のへパー（Ｈｓｐｅｒ）などの多数の販 売源から入手できる。ヘパ−は、卵ホスファチジルコリンを供給している。大豆 ホスファチジルコリンのような他の脂質販売源としては、アメリカンレシチン（ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｌｅｃｉｔｈｉｎ）、ウッドサイド（Ｗｏ　ｏ　ｄ　ｓ　ｘ 　ｄ　ｅ）　−、Ｌ−Ｉｎ　ｒＮＹ及びライスランドフーズ（Ｒｉｃｅｌａｎｄ 　Ｆｏｏｄｓ）、リトルロック（１，１ｔｔｌｅ　Ｒｏｃｋ）、アーカンソーが ある。

９９％純度のホスファチジン酸は、バーミンガノ、、（ＡＬ）のアバンチケミカ ル（Ａｖａｎｔｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から入手できる。

脂質の必要量は、初めには、ゼラチンカプセルの硬さによって変わるであろう。

カプセルの品質を最も長く維持するためには、硬いカプセルには、軟らかいゼラ チンカプセルに比較して幾分多くの脂質が必要となろう、更に１種々の脂質の保 護性能に関しては、リン脂質が最も好ましい。はとんどの場合、少なくとも約６ ０％（重量％）の脂質が必要であり、好ましくは、約６６％又はそれ以上の脂質 が必要である。少なくとも約７５％の脂質がより好ましく、少なくとも約８５％ の脂質が更に好ましい、脂質及びカプセルの製造法に応じで、過度の粘度及び付 随する充填の問題を避けるために、脂質の最大量は約９４％である。

ＰｓＪＩＭＭ−〜↓−。

インドメタシン製剤 ８０％のホスファチジルコリンを含む卵ホスファチド［リポイドＥ８０　（Ｌｉ ｐｏｉｄ　Ｅ８０）、リポイドＫＧ（Ｌｉ、ｐｏｉｄ　ＫＧ）、ルードビッヒシ ャッフェン、西独３１５ｇを、無水エタノール３ｎ１１に可溶化した。次いで、 得られた共混合物に１ｇのインドメタシンを加えて可溶化した。最終製剤は、２ ５Ｍのインドメタシンとエタノール０．４ｍｌ当り３７５■、０．０７５ｍ１　 （７重量％）の脂質を含有していた。この操作は、約２２゜５℃＋／〜約２．５ ℃にて常圧で行われた。ｌｌ剤０．４ｒｎｌを５ｍ位経口投与形態として、軟ら かいゼラチンカプセルにカプセル化した。これらのゼラチンカプセルは、充填後 ３カ月以上安定であった。

スＪｉ！−例−２− ゼラチンカプセル製剤 軟らかいゼラチンカプセルを用いて、下記カプセルを調製した。

脂質　エタノール　その他 意量％　重量％　重量％ （ｒｎｉｇｉｙｏｌ） 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも約６％（重量％）のエタノールと、少なくとも約６０％（重量％ ）の脂質とを含有する製薬学的組成物をカプセル化しているゼラチンからなる製 薬学的投与形態。 ２．ゼラチンがＡ型ゼラチンを含有する請求の範囲１記載の投与形態。 ３．ゼラチンがＢ型ゼラチンを含有する請求の範囲１記載の投与形態。 ４．該形態が、製薬学的投与に適合したカプセル、トローチ、糖衣剤、座薬、又 は錠剤である請求の範囲１記載の投与形態。 ５．該脂質が、リン脂質である請求の範囲１記載の投与形態。 ６．該エタノールが、該投与形態の約６重量％から約１５重量％を含有する請求 の範囲１記載の投与形態。 ７．該エタノールが、該投与形態の約７重量％から約１５重量％を含有する請求 の範囲６記載の投与形態。 ８．該エタノールが，該投与形態の約７重量％から約１０重量％を含有する請求 の範囲７記載の投与形態。 ９．該エタノールが、該投与形態の約７重量％から約８重量％を含有する請求の 範囲８記載の投与形態。 １０．該脂質が、該投与形態の少なくとも約６６重量％を含有する請求の範囲１ 記載の投与形態。 １１，該脂質が、該投与形態の少なくとも約７５重量％を含有する請求の範囲１ ０記載の投与形態。 １２．該脂質が、該投与形態の少なくとも約８５重量％を含有する請求の範囲１ １記載の投与形態。 １３．該脂質が、該投与形態の約９４重量％を含有する請求の範囲１２記載の投 与形態。 １４．該エタノールが、該投与形態の少なくとも約７重量％を含有する請求の範 囲１２記載の投与形態。 １５．更に生物活性剤を含有する請求の範囲１記載の投与形態。 １６．約６％（重量％）以上のエタノールと約６０％（重量％）以上の脂質とを 混合する工程により、該エタノールを含有するゼラチン小胞投与形態の劣化を防 止する方法。 １７．ゼラチンがＡ型ゼラチンを含有する請求の範囲１６記載の方法。 １８．ゼラチンがＢ型ゼラチンを含有する請求の範囲１６記載の方法。 １９．該形態が、製薬学的投与に適合したカプセル、トローチ、糖衣剤、座薬、 又は錠剤である請求の範囲１６記載の方法。 ２０．該脂質が、リン脂質である請求の範囲１６記載の方法。 ２１．該エタノールが、該投与形態の約６重量％から約１５重量％を含有する請 求の範囲１６記載の方法。 ２２．該エタノールが、該投与形態の約７重量％から約１５量量％を含有する請 求の範囲２１記載の方法。 ２３．該エタノールが、該投与形態の約７重量％から約１０重量％を含有する請 求の範囲２２記載の方法。 ２４．該エタノールが、該投与形態の約７重量％から約８重量％を含有する請求 の範囲２３記載の方法。 ２５．該脂質が、該投与形態の少なくとも約６６重量％を含有する請求の範囲１ ６記載の方法。 ２６．該脂質が、該投与形態の少なくとも約７５重量％を含有する請求の範囲２ ５記載の方法。 ２７．該脂質が、該投与形態の少なくとも約８５重量％を含有する請求の範囲２ ６記載の方法。 ２８．該脂質が、該投与形態の約９４重量％を含有する請求の範囲２７記載の方 法。 ２９．該エタノールが、該投与形態の少なくとも約７重量％を含有する請求の範 囲２７記載の方法。 ３０．該投与形態が、更に生物活性剤を含有する請求の範囲１６記載の方法。