JPS5931711A - 酸単離ゼラチンにより被包したｐｇｅ型組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＰＧＥ型化合物の安定な軟質外殻ゼラチンカプ
セル剤処方物及び軟質外殻ゼラチンカプセル剤中の安シ
ピなＰＧＥ型化合物の製造方法に関する。更に詳細には
、本発明は軟質外殻ゼラチン。 ＰＧＥ含有製楽学的処方物の製造のための酸単離したゼ
ラチンの使用に関する。 プロスタダランソンＶｉ、典型的には、ブロスタン酸の
基本骨格冨 １１　　１３　　１５　　１７　　１９５　− 全有する。化学的に関連のある２０個の炭素鎖をもつヒ
ドロキシ脂肪酸として記載されている。この構造はプロ
スタグランジンの位欧蕾号と命名に対する基本である。 天然産のプロスタグランジンはブロスタン酸のｇ導体で
ある。前述的な目的には、四つの型が認められている。 型の区別は主としてペンタン頂上の置換基及び構造的配
向に基いている。それらはブロスタン酸の誘導体として
命名することができるけれども、それらは通常はＡ、Ｂ
％Ｅ及びＦの文字で示される。Ｃ−１１の位置に水酸基
及びＣ−９の位置にケト基を有するプロスタグランジン
は、ＰＧＥ又はＰＧＥ型化合物として公知である。 Ｃ−９とＣ−１１に水酸基を有するものはＰＧＥ系列と
して公知であり且つ該位置における水酸基の配置を指示
するためにアルファ又はベータの添字によって更に指示
する。系列Ａ及びＢは、それ　６− 七れ、ｃ−９１Ｃ）ｙト基、及びＣ−ｔｏとＣ−１１あ
るいはＣ−８とＣ−１２のｌｊ＋ｉに二重結合を有して
いる。天然化合１國ハアルフアーヒドロキシ１１８１〜
た化什物である。プロスタグランジンに１分子中に、１
時匠−Ｃ−ｓ、Ｃ−１３及びＣ−１７に、種セＩＩの系
列の不綱和′？ｌ−冨肩していてヰ、よい。不飽和も−
またン癌字で指示する。たとえは、Ｐ　Ｇ　ｆｉ’及び
ＰＧｌｉ；、系列け、Ｃ−１３位にトランス−オレフィ
ン結合をイイするゾロスタン酸を示すのに対して。 ＰＧＦ、及びＰＧＥ２系列は、Ｃ−５位におけるシス−
オレフィン結合とＣ−１３位におけるトランス−オレフ
ィン結合を有するプロスタツエン酸を示す。プロスタグ
ランジン及び基本的プロスタグランジンの定・Ｎζにつ
いての圓Ｈ費は、たとえば、Ｓ、Ｂｇｒｇｓｔｒｏｍ、
、　Ｒｅｃｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｈｏｒｔ
ｎｏｎｅＲｅｓｓａｒｃｈ、　２２　、１５３〜１７５
貞（１９６６）及び同粟者によるＳａｉｅｎｃｇ　１５
７　、３８２Ｄｆｊ（１９６７）を参照すべきである。 プロスタグランジンは一般に胃腸及び生殖器平滑筋の刺
激作用があり、呼吸器平滑筋の弛緩と収給に影響を及ぼ
し、血圧降下性であり、且つ脂肪酸の分解、胃酸の分泌
及び血小板の凝集を抑制する。プロスタグランジン群に
おける精確な構造−活性間１糸は、交差活性（ｃｒｏｓ
ｓ−ａｃｔｉυ１ｔｙ）が明白であるオ宰には存在しな
い。 天然産のブロスタン１ンの活性ｆ増大させ、拡張し且つ
その他のイし飾を施すために、＠わめて多くの便化が行
々われている。それらの研究の大部分に、２領域の修飾
、す々わち、２側鎖及びシクロプロパン部分に結合した
置換基に対して焦点を当てている〔たとえば、Ｕ、　　
Ａ　ｚａｎ　ｅｔ　ａｌ。 Ｓｌｌｎｔｈｇｓｉｓ　Ｖｏｌ、　１．　Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ。 Ｉｎｃ、　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ、　１９７３
及びＰ、　ＨｌＢｇｎｔｌｙ、　Ｃｈｇｍ、　　Ｓｏｃ
、　　Ｒｇｖｉｇｗｓ、　２．２９（１９７３）参照〕
。 本発明に対して符に興味あるものは、もっとも％的な製
奈字的組成物の中で不安定であるプロスタグランジンの
グループ、特にＰＧＥ化合物及びＰにＥ型化合物！であ
る。多くの」重合に、シクロペンタン項１肛換基１寸、
デロスタダランソンの活性の水準に大きな影Ｖ　ｆ＆ｌ
’ｔす。シクロペンタン壌土のＣ−９又はＣ−１１のど
ちらかから酸素を失なった化合物、あるいはこれらの位
置を変えた化ｂ−物は、異なる水準の活性を示す。たと
えば、Ｃ−９におけるカルボニル基とＣ−１１にあ・け
る水ル基をイイするＰＧｌｉ；、は平滑筋ｍ織を刺倣す
るが。 シクロペンタン基中に二篤″結合を与えるべきＣ−１１
水敵趙の喪失、ＰＧＡ５１ｔｌｉ：ＰＧＢ形態、はほと
んど又は全く、このような活性を示さない。この変倶に
、Ｃ−１１の水酸基ｆｆ塩基又は酸によるｈシロ水酸基
に対して不安定ならしめる、ＰＧｈ；及び　９− Ｐ　Ｇ　Ａｌ型化合物中のＣ−９におけるカルがニル基
の存在の故に、化学的に理解できることである。 この脱水酸幕反応の生成物は、Ｃ−９のカルがニル基と
共役する二重結合、安定な化学的実体、である。酸性の
条件下にＰＧＥ型化合物は容易にＰＧＡ形態に転化する
。塩基性の条件はＰＧＥ型化合物の脱水酸基を生じさせ
てＰＧＢ形態に転移させる。ＰＧＥ：、型の化合物の場
合には、この後者の形態に、Ｃ−９のカルボニルがＣ−
ｓ／Ｃ−１２及びＣ−１３７に’−１４二重結合と共役
しているために、符に安定である。同様な減成ノソター
ンはＳ　ＰＧＭ”型のシクロペンタン猿置換基を有して
いる大部分の化合物中に認められる。 特にＰＧＥ２系列に対する。プロスタグランジンの容易
に分与できる遍征処方物の提供のための初ル」の努力は
困峨に遭遇した。ＰＧｌｉ；水溶液は、どのようなｐＨ
においても、しかし特にアルカリ性の−１０− 条件下に、０℃よりも面い温度で貯蔵するときに、急速
な活性の低下を生じることが卯、出された。 ｐＨ５〜７゛に一８］頗した水谷散は、もつとも安定で
あると−められたが、宿イ（Ｆの低下はやはりきわめて
急ｉ１で、数ヶ月抜の桑剤嬢度はきわめて不確定であっ
た。中性又は純粋な浴Ｒ々［おいてすら、保体に）Ｈる
減成がｈ８められた。Ｐ　Ｇ　ｈ’型シクロペンタンエ
哨ゴ換基を有する犬−６１５分の化合物においても。 こｉ’＋−らの条件下に、同株［急速な敗成が餡められ
ている。 Ｐ　Ｇ　ｌ！；型化合物の女定々浴液を処方するために
神々の試みが行なわれている。これらの化合彷）の安定
化は、−２０℃以下において、ある錘の浴１１ダ及びｌ
？Ｉ；ｊ　ｊ本Ｋ　１Ｆｊｉ　ＶＣおいて、ｉ？められ
ている。これらのプロスタグランジンの安定化のためσ
）史りで実際的且つ吠用用能な別法が開発さｒしており
、たとえば、米１コ！１持許弔３．７４９．８００岩；
同第３．８２６゜８２３号；同第３．８２９．５７９号
；同第３．８５１゜０５２号；同第３，８３３，７２５
＠及び同第４．２２１゜７９３号に肖己私に塾れている
。こ′ｉ′１らの牛↑計に、比・ＩＩ″ノ的低分子１１
シのアルコール、ン１日ファルギレングリコール、シア
ルギル化＝＋ｇリアルギレングリコール、トリアセチン
、ジメチルアセトアミド及びクエンｊ貿ｌ・リエチルの
ような浴剤の・１史用を救えている。 プロスタグランジンは、交着汚染Ｃｃｒｏｓｓ−ｃｏｎ
ｔａｒｒｔｉｎａｔｉｏｎ”）の問題ヲ生じる可能性が
あるために、粉剤及び丸剤処方を必ずしも容易には受は
入れ難いけれども、この問題Ｉ′ｉγｊダ剤処方によっ
て比較的容易ｖＣＩＱ’）決することができる。これら
のｌ戊Ａｌ−１けびん又にその他の容器中の貯威形独で
提供してもよいが、その架剤を飲む度毎に個々の耐搦二
ヶ行彦わなけ？Ｌばなら沈いということではなくて。 何らかの形態て調製した咀位用槓として消費者に拙し１
共することが、・吠用者しことってもいっそう便利であ
るし、また、製采字的にもよりニレガントである。沿ｉ
１１としてもつとも便利な単位用粧形態は１１４ＣＩ’
ｄ”Ａ　’ｔｌＵゼラチンカプセル剤である。この処方
形態は縦にたとえば米し！！ｌ特許第３．９６６．９６
２号及びＹａＬｋｏｗｓｋｙ及び１ｌｏｓｅｒｎ、ａｎ
　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。 ６８．１１４〜１１５，１．９７９）Ｋより示咳され且
つ’ＢＳｆ明されているが、今日、すべてのゼラチンが
同等でば々いことが昭められている。 羊水的には、Ａ型及びＢ型と呼ばれる２釉のゼラチンが
存在しており、こわ、らの病没トは、一方の」・“４合
、すなわち、Ａ型においてはセ都うチンを原材料から版
で処理しており、他の種類、すなわちＢ型において＆、
−１九に基１通常は石灰によって処理するというポ実に
基づいている。Ｐ　Ｇ　Ｅ“化合９クク含有軟餉外殻ゼ
ラチンカプセルの比安定性の研靴は、Ａ型ゼラチンに基
つくカプセルがＢ型ゼラチンに基つくカプセルよりも予
想外に且つ囲者にすぐれた−　１３　＝ 活性成分安定性分有していることを証明している。 それ故、本光明の目的は、酸処理によって製造したＡ８
！！ゼラチンｆ用いる軟質外殻ゼラチンカプセルの安定
なＰＧＥ型化合′吻処方物及びそれを調製するための方
法を開示することにある。 本発明の一局面は、ＰＧＥ型化付物、ＰＧＩ！；を安定
化する。軟質外殻ゼラチン適合性溶剤及び軟質外殻ゼラ
チンカプセル形成材料から成、る、改良されたＰＧＥ型
化合物宮有軟質外殻ゼラチンカプセル剤処方物に関（−
１この場合の改良は、カプセル形成利料として酸処理で
調製したゼラチンを使用することから取る。 本発明の第二の局面は、軟臂外殻ゼラチンカプセル中に
含有させたＰＧＭ型糾成物放物ｗ化方法に関し、その方
法にＰＧＥ化合吻全含有する軟質外殻ゼラチンカプセル
と適＠Ｌ７うる該化合物安定化浴剤を、ゼラチンが酸処
理ｔ（１４製ゼラチンである−　１４− １１よ・（’ｔ’Ｊ　外’Ｊゼラチンカプセル形成材料
によって被包することから成る。 ：１＼、’１７’月）、＞ｒｉ　ｉす１な局ｔｒｉ−１
１’ｉ：、　Ｐ　Ｇ　Ｅ又１ｒ、ｊ　Ｐ　Ｇ　Ｅ　Ｗ　
（１２骨９．〉″）の軟穎外１没ゼラチンカプセルの製
蹟のための酸処１月！　ｉｌ、Ｄ製ピラチンの使用であ
る。酸処理、ＩＩ４製ゼラチン、すなＡつちＡ型ゼラチ
ンは、怠外にも、粟／ｉｌｌ　／　ｒｌ’ｉ剤？′−合
物のみと１ｉＪ１：％５の安定性プロフィルを・イ］す
るカプセル処方物を促（Ｊ（することが見出されたが−
）Ｃｉ］、ｖｃ対してＢ１９４４ゼラチンを用いて１ｙ
４製するほか６回−の処方′１勿は１者るしく　（ＩＩ
：進ｊ−だ活性成分諷成を示した。 本イ、明の実部にツ、・いて汀、ゼラチン及びゼラチン
カプセル処方組成物の被包せしめるべき浴剤とのめ・ｄ
性をも考慮しなければなら斤い＋　（口Ｊ故ならＬ−１
：、必すしもすべてのＰＱＬ”女定化ＲＪ４剤が軟質外
＞Ｉゼラチンカプセル形成材料と適含する必要はないか
らである。 ゼラチンｃｆ、Ｉ助吻の反Ｌ１ｊのか古合組峨及び骨か
ら由来するコラーケ゛ンの部分的７７ｒｌ水分酵ｒＣよ
って得ることができる生成＋１勾を記、ｌドする１とめ
に用いる飴４外である。この生成物は、水１でよってｈ
］逆的なヒトロケ゛ルを生成するか又は多−１ｌｔ（Ｉ
添加剤と共に重合させて不可逆々ｒルを生成することが
できる、分子針が約１５，０００〜２５０．０００の間
で異なるペプチド・フラグメン）・の混＠　′ｌ＆Ｉか
ら成る。製薬学的処方

【吻のｊＨ，，１１ｉｊＪのため
の有用性を有するものは。 特に、この後者の形態である。Ａ型及びＢ型と呼ばねる
ゼラチンは、軟質外殻ゼラチンカプセルのｉ、「６製の
ために市１県されている２睡のゼラチンである。Ａ型ゼ
ラチンば：＋：：ｌ！常は、動物、主として豚、の皮屑
と骨から、先ず精鉱ｐｉｇＪ中で適当なＩｌ、＋、ｉ間
にわたってｊ１］を材料を蒸カイすることを必要とする
方法によって製位し、それ故、Ａ型ゼラチンは、別名酸
処理１：川製ゼラチンと呼ばれる。ゼラチンを製造すす
るための別法は一１涼材料を先ず水酸化カルシウムで４
＋１．Ｌ　址する方法であり、その製品はＢ型ゼラチン
と呼ばれる。製精方法の相違の結果として、Ａ型ゼラチ
ンは比較的低いｐＨと比？！２的尚い等電点？−刹する
のに×４して　Ｂ４ゼラチンは反対の特性を示す。そｔ
’Ｌ［もかかわらず１両者のアミン識糸目成はけＩ４同
じである。 しかしながら、ここに軟質外殻ゼラチン被包ＰＧＥ化合
−１勿は、１史用するゼラチンの種類によって異なる安
定性を有することが見出された。予想外にも、Ａ型ゼラ
チン被包ＰＧＥ型プロスタグランソン組成物は、促進し
た減成速度を示すＢ型ゼラチンに基づく軟質外殻カプセ
ルと反対に、それが浴解しである浴剤の安定ｆｌＺ効釆
を本質的に維持するということが見出された。こｆｌ、
らの研シヒの帖米は汝配の実施例に示されている。 Ａ　％　セラチンｌｄ、　　ｔＩＬｇＧｇＬａｔ′Ｌｎ
Ａｉｌａｎｕｆａｃｔｕｒｇａ１７− １’ｎ５ｔｉｔｒｂｔｅ　ｏｆ　Ａｍ５ｒｉｃａ、　Ｉ
ｎｃ、　ｑ４じて住所を知ることができる多数の装造者
力・ら商菜的に入手することができる。代イ又的ないく
つかの工場を挙げるとたとえばＡｔ１ａｎｔｉｃ　Ｇｇ
１ａ、ｔｉｎ　、　ＧｇｎｅｒａｌＦｏｏｔｉｓ　Ｃｏ
ｒｐ、　、　Ｈｉｌｌｓｔｒｇｅｔ、　Ｗｏｂｕｒｎ、
　ＭＡｏ　　１　８　０　　Ｌ　　＋　　Ｋｅｙｓｔｏ
ｎｇ　　Ｃｏ、　　＋　　２　３　５　０　　Ｋｅｒｐ
ｓｒＢｌｖｄ、、　１）ｕｂｕｑｕｔｔ、　Ｉ　Ａ　５
２００１　＋　Ｋｉｎｄ　ａｎｄＫｎｏｗ　Ｇｅ１ａｔ
ｉｎ　Ｃｏｍ、ｐａｎｙ、　９００五ｉｎｇｇ　ｆｉｉ
ｇん−ｗａｙ、　Ｃｈｅｔｒｙｈｉｌｌ、ＮＪ　０８０
３４　、であるが。 これらはすべて食用ゼラチンヲ製造している１′４以上
の会社の中のいくつかの代表である。ｔｈｅＧｅｌａｔ
ｉｎ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ
ｔｒ　ｏｆＡｙｎｇ　ｒ　ｉ　ｃ　ａの住所は、　５１
６１”’ｉｊ’ｔんＡｖｇｎｒｂｇ。 Ｒｏｏｍ　５０７　、　）Ｊｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＭＹ　
１００３６である。 これらの開業ｍ蛾の中の何れか又は全部がＡ型ゼラチン
ｋ　３ＪＡ供することができる。 Ａ型ゼラチンの製造のための方法は一般に、励−１８− 吻の皮膚、骨又はその他のコラーケ゛ン材料ヲ冷水３）
中で室温において１ν大の膨潤が生じるまで蒸厨する。 これは約２４時間を必要とする。次いで膨潤した。原料
を水洗して過剰の酸を除いたのち。 ｒ轄、水抽出によるゼラチンの回収のためにｐＨを３．
５〜４．　ＯＫ調１−１１する。加水分解性抽出を１次
第に慝度がＷ−：ｉ　くなる熱水の１Ｔｉｓ分を連続的
に用いるパッチ式の操作として、最前の収率が得られる
まで行なう。次いでゼラチン溶液全冷却してグル化した
シートとし、乾燥したのち、粉砕する。Ａ型ゼラチンの
典型的々性質を第１表に示す。 第１表 強熱残留物　　　　　　　　　０．２３　％二酸化硫黄
　　　　　　　　　　ｏ、　ｏ　ｏ　ｉ　ｏ％ヒ　　素
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、
ｓ　　ＰＰＭ卸金１８４　　　　　　　　　　１　ｓ　
−２０ＰＰＭｐＢ（６，７チ浴液）　　　　３．８−６
．０乾燥減量　　　　　　　　　１１．６％鉄　　　　
　　　　　　　　　　　　　９　ＰＰＭ酸化物質　　　
　　　　　　　なし 耐元物質　　　　　　　　　　　０．　ＯＯ１０饅等電
点　　　　　　　　　　　７．　Ｏ−９，２軟質、すな
わち弾性、ＩＡ殻ゼラチンカプセル形成材料は、３基本
成分；ゼラチン；町塑剤；及び水から成っているが、た
とえば防腐剤１着色剤。 香味剤、糖類などのような付加的な又は任意的な成分全
含有していてもよい。しかしながら１本発明の目的に対
しては、軟質外殻ゼラチンカプセルブレ成材料ｆ構成す
る成分の畝と種類は、ＰＧＥの一ゲ屋性に対して悪影響
を有するおそれのある物質の尋人を防ぐために、できる
限り少々く且つ簡単ＶＣ保つことが好ましい。 １に用する溶剤の種類に対して適切なゼラチンカプセル
のｉｉ９発は１本発明の実施に従がって、ゼラチンカプ
セルｖｉ、ｓ製するために必要な時点と環境下に、最良
であるように決定することができる。 一般に、たとえば、グリセリン、ソルビトール及び製柴
的等頑ソルビトールのような、軟質外殻ゼラチンカプセ
ルの調製において有用な可塑剤は、そｊｌ−らの特別な
組合わせとして１本発明の実施のために１史用すること
ができる。−上記のものは１史用−２１− することができる可塑剤の代表的な例として挙げたもの
に過ぎず、このような化合物を網羅しているものでも又
はそれを限定しようとするものでもない。可塑剤の選択
は、被包する材料の種類と性質に関係するのに対して、
可塑剤のゼラチンに対する北本は、カプセルの硬さを決
定する。これらの両事項は、特定の溶剤／ＰＧＥ製剤を
被包するために、必要に応じ、最良に決定される。 防腐剤又は、たとえば着色剤、香味剤などのようなその
他の添加剤は１本発明の実施において任意的なものであ
る。ここに開示するいくつかの研究は、ＰＧＥの安定性
に対してパラベンがいくらかの小さな効果を有している
かも知れないが、しかしその使用は本発明の実施におい
て必須ではないということを示している。添加剤は本発
明の実か口において任意的なものである幻れども、Ａ型
ゼラチンにおいてみられる安矩化効果が、それぞれ−２
２− の及び全部の添７Ｊ［］剤によって必ずしも保持され又
は増強されるかけ、保証の眠りではない。 カプセルの処方に先立って、−Ｎ製したときの軟質外殻
ゼラチンカプセル形成物は、乾燥重音で約２４〜５０％
のゼラチン、乾燥電量で約１５〜４４％の可塑剤及び事
情で約３２〜３５％の水から成っている。任慧的な成分
、たとえば防腐剤又はその・曲の徐加剤は、屯４ｉ：で
約０，０１〜０．５係の鯉で箔加することができるが、
全体を１００％とするために、必要に応じ、他の成分の
百分率に適当な変（？行なう。これらの数値は、本発明
の範ｔｔｕ内の全俗剤用放物に対して、乾燥後に、満足
できるカプセルを与えるべき百分率を次わしでいるけれ
ども、［Ｅ確には、これらの数値内には入らない追加的
なゼラチンカプセル形成物が、特定の浴剤Ｖｃ対して、
必要であるか又は指定されることがある。浴剤／ｉ’ｌ
塑剤の選択、′硬さ１の考慮などによって指示されるこ
のようなカプセル形成物も捷た１重要なことｉｌ″ｔＡ
型ゼラチンの使用であって、被包物中におけるその正確
方百分率ではないことｒ（より、本発明の軛囲内と見な
すべきである。 軟質外殻ゼラチンカプセルの形成と充填は、公知の技術
であって、当初は人手による調製から成っていたが、今
日では多くの異なる機械的処理方法に拡張されている。 たとえば、もつとも古く記されている方法は、いわゆる
プレート・プロセスであり、これは未だ１で使用されて
いるけれども、たとえばロータリー・ダイ・プロセス、
往復運動グイ・プロセス及びアラコケ９ル（Ａｃｃｏｇ
ｇｌ　）　機プロセスのようなその後の方法に、カプセ
ル製造の技術を自動化時代に持ち込んでいる。これらの
方法又は何らかのその他の処方方法を１本発明の実施に
おいて使用することができる。。 調製したばかりのカプセルを、この分野の標準的な方法
に従って、洗浄し、乾燥し且つその他の処理ヲ桶すこと
によって、それをびん詰め及び貯蔵のための準備が完了
したものとすることができる。本発明の、ｒＩｉＩ′Ｊ
ｙ物ｌｄ符別が取扱い方法、材料。 乾保嵐［重力とを何ら必要としない。 軟質外殻ゼラチンに適合する、ＰＧＥ安定化浴創は、そ
の中で又はそれ自体で、安定なＰＧＥ及びＰＧＭ型化合
物の組成物を与えるばかりでなく。 軟憤外殻ゼラチンカプセル組成物と適合する。製梁学的
に許容しつる何らかの無毒性の溶剤とすることかできる
。安定なＰＧＥ溶液又は懸濁液を製造するために適当な
ものとして、多数の浴剤が研究され且つ報告されており
、それらはその上に被包材料と適合する限りでは、本発
明の実施において何れも使用すること〃：できる。たと
えば、トリアセチン、エチレングリコール、プロピレン
ダリコール、ポリアルキレングリコール、ヅアルキル２
５− 化グリコール、クエン酸のトリエステル、又は環状ある
いは線状のどちらかのアルキル炭酸ソエステルのような
溶剤をイ史用することができる。エタノール及びその他
の低級アルコールはＰＧＥ安定化溶剤として報告されて
込るが、すべてが軟質外殻ゼラチンカプセル剤処方と適
合するとは限らない。特に好適なものは炭酸プロピレン
である。溶剤は純粋なものとして使用してもよいし、添
加剤と共に、又は添加剤と組合わせて、あるいは混合物
として使用してもよい。更に、溶剤は水を含有していて
もよいが、但しその水は組成物の安定性に受は入れ難い
程腿まで影４＃を及ぼすことがないことが必要である。 本発明の軟質外殻ゼラチンカプセル処方物は。 あらゆる種類のプロスタグランジン組成物に対して使用
することができるが、ＰＧＥ化合９りＪとＰＧＥ型化合
物に対して最大の有用性を有している。 −２６− Ｐ　＜；　Ｅ　（ヒ０身勿１という用１治は、ブロスタ
ン酸のＲ”５　’、、４体であり且つＣ−９カフ１／　
ｓｅ　−＝−ルｉｅｉ換＆とＣ−１１及びＣ−１５ヒド
ロギシルｔＭ　’、Ｆ）４　：１ｙを有している太／１
ぺ如の化侶゛・吻をいう。こ才りらの化合物け１４ｉ１
記のように異なる稈１止の不）硼第１」をイ１している
が、全１・１１）がＩ）　Ｇ　Ｉ！、’化合物１という
用暗の＊ｒｉシ囲内に完゛捷、ｔする瞭のとする。この
定１戊中Ｉ／ｉ１″ばＰ　ＧＥ　、　−ＰＧＥ２、ＰＧ
Ｉ！Ｉ“３　ノ之びヅヒドローＰ　Ｇ　Ｉ！；　、化合
物が含捷れるイ、のとする。こシ′しらのイし合物のエ
ステルは合５ｙＦＩ　Ｋ、袈清芒れている（たどえば、
米国特許第３、０６９．３２２号及び同第ａ、５９ｓ、
５５ｓ−Ｎ参照）。 Ｃ−９カルボニル及びＣ−１１ヒドロキシルシクロペン
タン場、１す造ｑ′ｆ性を保持しているが、側須が１．
途補してあり且つＰＧＥ化合物によって生じる生ミソ乃
学１（９応答の少なくとも一部を生じる多くの化ｒ−１
′ゼＪもまた剰）’ｔ’ｒさｆ′１．でいる。こね、ら
の化合物もまた一本ｑ要り」の郭（川内に含−まｔＬる
もσ）とし月一つ本明＾１１ｔｌ暑中の”ＰＧｌ！Ｊ′
型化合初“という川１，８に包含されるイ）のとする。 １じ飾した化合！ｒｙ＋ば、１以上の・１−ｑ造的局面
１ておいて、たとえは１片方又は両方の１ｌｉｌｌ鎖に
１以上の粘貼基、たとえ一部、アルキル、フルオロ、フ
ェニル又にシクロアルキル−！Ａ、、を有しているとい
う小で；片刃又は両方の１馴噴中により少ないか又はよ
り多し５メチレン法を弔゛シでいるという点で；１貝１
１頌メチレン琴の代りにヘーヒロ原子、たとえは酸素を
有しているという点で；　ｌｔｌ、ｌｌ鎖炭素−炭素二
”ｆ（ｊ結付に対してトランスではなくシス配置を、あ
るいはシスではなくトランス配置を有しているという点
で；又ｄ、これらの椅１竹局面の何らかの組合わせをイ
ｊ（〜でいるという点で、ＰＧＥ化合物とは累々ってい
る。このよう々Ｐ　Ｇ　ｌ！Ｊ’塑化合物化合物の４１
１４のもの全開下している特許文献の例としては、以下
の米国特肝ｋ　割Ｉ＠すべきである：第３、６３９．４
６３号１第３．７５９．９７８号；第３，７６７、６９
５号−車３．７８１．３２５号：第３．８０４゜８８９
−鴎；第３，８１２，１７９＋ｉ−ｉ第３，８１　３．
４　３３号；箱３．８３３．６４０　＋４１第３．８３
５．１８０号；；、ｇ３，８４２．１１　ｓ＠；第３．
８４７．９６６号；第３゜８４９、４８７号；第３．８
５５．２７０号；第３，８６４、３８７−シ４；及び第
４，１７８，４５７Ｊ￥。史に閑、下のドイツ牛「杵出
咄公ｈｆｌ明＃ｌ　白も参照すべきである：第１．９３
７．６７５月゛；第１．．９３７．９２１号！第４０１
１、、９６９号；第２．０３６．４７１号、　ａ（ル２
，１１ｓ、　６　ｓ　ａ号Ｉ第２．１２１．９８０号；
第２．１．４４．０４８　＋−Ｔｉ第２．１５０．３６
１　＠°Ｉ第２．１５４．、３０９＋＋：第２．１６５
．１８４号裏第２．２０９．９９０号；；ｔ″Ｊ２．２
１．７．０４４号；第ｇ２２１，４４３号；第４３１、
７．　ＯＦ９号；第２，３２０，５５２号；第２，３２
２、６７３号Ｉ第２．３３２．４００号；第２．３４５
．６８５＋４；第４４２３．１５５号及び２ｄλ４２３
．１５６号。！Ｊｊ［７う７　ス時許’＠”、　２．１
１９．８５５−＋４−、ペー　２９− ルギー特許第７７９．８９８号及び＋’ａ　７　ｓ　２
．　ｓ　２２岩・も参照さｎ、たい。 史に、本弁明の目的に対しては１両ＰＧＥ及びＰ　Ｇ　
Ｅ　７Ｌ！Ｉ化合物のラセミ混合物並びに分割した鏡像
異性体台・も包含するものとする。 何れの壇、１合にも、カルボン酸のみでなく該化合物の
エステルケも包含するものと了解すべきである。エステ
ル化する基が１〜１２１い１の炭素原子のアルキル、３
〜１０イ１６１の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２
　（ｉｔ、Ｉの炭素）ｂＬ子のアラルキル、フェニル及
び１，２又は３個のクロロあるいに１〜４個の炭素原子
のアルキルである出合のエステルが典型的である。１〜
４　（＋７ｉ１の炭素原子のアルキルエステル、府にメ
チル及Ｄエチルエステルが、待に有用である。 両ｆヒ合吻グループのイ１１薬学的に許容しうる塩類イ
、甘た色替すべきで２−・る。これ、らの塩す自は、無
機−３０− 及ｒ）コイ１４・キ・耗ｉ基を碑む、瞬架学的に許容し
うる無毒辛子の」裏Ｘ弄から、１）勺剰することができ
る。う川３・・に１基から晴と−みしたｊ、・躊１１ｊ
は、好ましくｒｌ、アンモニウム。 カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム３
１を包含する。好〕筒な有磯臨丞はイソプロピルアミン
、ヅエチルアミン、エタノールアミン。 ピペリジン、トロメタミン、コリン及びカフェインマ！
ある。 特に興味あるものに、プロスタグランジンが下式　： にＪ二って衣わされる１６−フェノキシ及び１６−ｆｉ
ｂ挾１．ｆｃ、フエノキシグロスタグランヅンＥ類似体
である」見付のＰ　Ｇ　Ｅ型化＠物の安２を組成物であ
る。 上呂己式中、Ｒは水素、１〜４イ１？・Ｉの炭素ｌα子
の低級アルキルみ、父はＲが水素であるユリ１合の化合
・′勿の製臂４１的に６午ψ。しうる無賃ヱ伯三の１′
環であり；そしてＸは水系、０−−７＞Ｉ−もしくはｐ
−ハロ（フルオロ。 クロロ又はン゛ロモ）、ｏ−−ｍ−もしくはｐ−メチル
又けｏ−−ｒｎ−もしくばｐ−メトキシである。 上記式及びｉ：１．許請求の範囲中の式に丸・いて１１
として示す虫は、埴換塞がアルファ師、髄、すなわちシ
クロペンタン環の而の下方にあることを示す。 Ｃ−１３における二車結合（ｄ、トランス配置ｇである
ＰＧＥ及びＰ　Ｇ　Ｆ系列の天然プロスタグランジンに
督けると同一の配置を有している。 こわ、らの新規１ヒ合゛吻は不平中心を有しており。 そ）′し故ラセミ′１（ｄｌ）１′混合、吻として又は
それぞれの８Ｒ−アンチ体として製造することができる
。ラセミ混合物は、必裂に応じ、それぞれの個個のアン
チ体を取得するために、この技術分野のＨ，：４１れ省
には公知の力、去によって１，１．１当なｔン（（侶・
で分割すること′ができる。 こね、らの符示の１１１８拗はプロスタグランジン児１
似の生吻字的ｌ占性（ｉ−表わし、かくしてプロスタグ
ランジンの使用全指示３ｆｔでいる呻乳曜物の治療ｒ（
おいて／Ｆイ川用ある。こ力、らの化脅物汀気独枝拡ｉ
ｋ剤であり且つメゾイエイタ放出の？ｆｌ制によって抗
アレルキ゛−性をも示すために、喘息の発作のｑｊ制に
メ１して櫓゛用である。その上、これらの化＠拗は気肯
枚）（白４６に対ｊ７て１・□ｉｌｌ乳鯛９勿全治僚す
るためにも泊用であり、あるいは気悩゛枝拡張ｊ＋ｌＪ
であるん−ｊ合Ｕ（−、、幻：’−Ｋに簡ｌら５広張１
生全も表わし、且つ叫１ンＬ動物における心悸充進隅血
圧の抑１ｉｉ１１　Ｉｔこ有用である。更にこれらの化
合物ｌばＩ＋ＩｆＩ乳朝吻における中枢神経系鎮静ｔμ
用金も衣わすので鎮静剤として有〕旧で夛、る。 もつとも細者１／コは、この式の化＠匈は冑欣分泌及び
７貴イ易、Ｍうもの強力な）ｉｌｌｌｌ制心ることが認
められ−３３− てお・す、ぞれ故、胃及び−二指ｊ助潰瘍の治療と予防
ＶＣ３！！わめて有用である。これらの化合１ソノは、
参考としてここに挙げる米国時許第４．１７８．４５７
号の主題である。 本発明の実施においては、プロスタグランジンのａ変度
は１選択した浴剤１　ｍｌ当り０００１〜１００〜の１
１狛囲とすることができる。与えられたプロスタグラン
ジンに対する特定の濃度は、その固有の宿性水準及び特
定の１餅間に投与すべき治療上の適かに関係するけれど
も、好適一度範囲は０．　Ｏ１１７４／　ｍｌ乃至２０
〜／　ｍｌである。もつとも好適な礎度範囲は、特に式
Ｉによって示した化合物に対しては、約０．０１　”？
／−乃至５．０　Ｉｑ　／　ｍｌである。 一般的な揚台において、本発明の別放物は、プロスタグ
ランジン金望着しい濃度で浴剤に加え且つその混合物を
両温で均一な溶液が得られるまで緑拌することＶＣよっ
て調製する。次いでこの溶液−３４− を４ｋ　’Ｂｔ　外殻ゼラチンカプセル形成材料中に、
ロータリー・ダイ・プロセス、アッコｒル４後又ｉｄ何
うかの他の機械あるいは手仕事による製造法を包含する
軟質外殻ゼラチンカプセル製造のための種々の方法の中
の何れかによって、充填する。 以下の実が１け！ｌｌｌ７ｉ′、本明細傅中に記載した
本発明を実施するための手段の特定的なｎ１シ述と、こ
れらの、如放物及び方法を使用して得られる結果を示す
ものである。 実施例１ ２５℃（７）１０　ｍｌの無水炭酸プロピレン中に約０
０１〜１０１確の（ｄ？）−９−ケト−１１゜１５−ジ
ヒドロキシ−１６−フニノキシー１７゜１８．１９．２
０−テトラノルプロスタ−４，５゜】３−トランス−ト
リエン眩メチルエステルを加えた。こ（／Ｊ　７＝、合
ζ勿をグレード形の攪拌機を用いて羽−な浴液が得られ
るまで約１５分間にわたって攪拌した。次いでこの混合
物を、Ａ型又はＢ型ゼラｆ７（４ｓ、ｓ％ｍｆ４ｔ／重
ｆｆｉ：（ｗ／ｗ’Ｌ　グリセリン（１１，３％ｗ　／
　ｗ　’）　、ソルビトール（１１，３％ｗ／ｗ）、メ
チルパラベン（０１６％ｔｏ／ｗ）。 プロピル・にラベン（０，０４％Ｗ　／　Ｗ　）及び水
（３１，８％ＷＯｗ）から成る軟質外殻ゼラチンカプセ
ル中に充填した。これらのカプセルを５°Ｃ１２２°Ｃ
１３０℃及び４０℃の温度で１２ケ月に至るまで貯蔵し
、その間に部分試料について分析を行なった。各時点、
温度及び組Ｆｉ３２’物に対するデータを′＠１表に示
す。 実施例 炭酸プロピレン中の笑施例１に記したトリエン断コニス
テルを０．２５　ａｉ／祷官有する軟質外殻ゼラチンカ
プセルを、防腐炸」（・ξラベン）又はその他のす沫刀
目剤を用いないほかＦｉ英施例１と同様にしてυ、ｖ岬
した。≧ｊ々の温度における７ケ月女足性の佑米をぢ２
表に示す。 夾迦例３ Ｃｄｌ　）−９−ケト−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６−フニノキシー１７．−１８．１９．２０−テトラノ
ルプロスタ−４ｅＦｌ＋１３−トランス−トリエン酸メ
チルエステルの谷液を炭酸プロピレン中のｏ、　ｓ　ｒ
ｑ　／駐のｍ１度の溶液として調製した。 このｒｄ液を長くのがラス瓶中に分けて、■軍々の温度
で貯蔵した。温度及び残留活註仮分係を第３衣に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ］、　　ＰＧＥ型化合物ノ、ＰＧＥを女足化する。軟も
   外殻ゼラチンと適合しうる餠剤、及び軟質外殻ゼラチン
   カプセル形成材料から成るＰＧＥ型化合物含有軟質外殻
   ゼラチンカプセル剤組成物において、カプセル形成材料
   に酸処押によって’：”’Ｊ製されたゼラチンを便用す
   ることを特徴とするＰＧＭ″型化合物含有軟質外殻ゼラ
   チンカプセル絹成物。 放物該溶炸１がトリアセチン、炭酸ヅエステル。 ポリアルキレングリコール、ソアルキルｔｂ　２１？　
   ！Ｊアルキレングリコール又ハクエン酸トリアルキル。 好ましくは炭敵プロピレンである荷許請求の範囲量ＩＪ
   目ｉ；＋：　Ｂ：ｉの耕Ｊル、物。 ３１啓ＰＧＥ１ヒ合物が式 ％式％ 式中、Ｒは水系、１〜４個の炭素１京子の低級アルキル
   ９ｔ・、又１ｄＲが水素である鳩舎の化合物の製薬学的
   に許在しつる無建性の塩であり；そしてＸは水素、０−
   ｌｍ−もしくはｐ−ハロ（フルオロ、クロロ又ハグロモ
   ）、０−。 ｍ−もしくはｐ−メチル又は０−ｌｍ−もしくはｐ−メ
   トキシである、 の化合物である喝“許請求の範囲第１又は２〕負記載の
   胡放物。 ４、　　　Ｍ、Ｐ　ＧＡ’　（１＠’Ｐ＃７５”　０．
   　０　０　１　　”Ｑ／　ｍｌ　〜　１　０　０ｒｙ）
   　／　ＩＢｌ　、好Ｉ　Ｌ　＜　Ｉｄ　０．０１　ｍｔ
   ｌ　／　罰〜２０　ｍｙ　／　ｍｌ。 もつとも好ましく　ｉｊ　Ｏ，０１ｑ　／　ｒｎｌ　〜
   ５．　Ｏ＋ｙ　／　ｒｎｌ　（７）礫度の（ｄＬ　）−
   ９−ケト−１１，１５−ノヒドロキシー１６−フニノキ
   シー１７．１８，１９゜２０−テトラノルプロスタ−’
   ｔ５ｓ１３−トランスートリエン岐メチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１又は２項記載の組成物。 ５、ＰＧＥ型化合物′ｆｆ−貧有する軟質外殻ゼラチン
   と剥合しつる該Ｐαヒ化合物安定化浴剤を、軟ノ員外殻
   ゼラチンカプセル彫成材料によって被包することから成
   り、ゼラチンが酸処理によって調製されたゼラチンであ
   ることを特徴とするＰＧＥ型化合物含有軟質外殻ゼラチ
   ンカプセル剤の安定化方法。 ６、該浴剤がトリアセチン、炭酸ヅエステル、ポリアル
   キレングリコール、メチルキル化ポリアルキレングリコ
   ール又はクエン敵トリアルキル、好ましくは炭酸プロピ
   レンである特許請求の範囲第５Ｊ自記載の方法。 ｒ、ＰＧＥ化合′吻が式 式中、Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル基
   、又ｉｔ［が水素である場合の化合物の製薬学的に許容
   しうる無毒性の塩であり；そしてＸは水素、ｏ−、ｍ−
   もしくはｐ−ハロ（フルオロ、クロロ又はブロモ）−０
   −。 ｍ−もしくはｐ−メチル又は□−、ｍ−もしくはｐ−メ
   トキシである。 の化合物である崗許請求の範囲第５又は６項記載の方法
   。 ８、該Ｐ　Ｇ　Ａ’　（ｌ、合物力０．　ＯＯ］、　”
   ？／　ｍｅ　〜１００ノｔｑ／ｍξ好ましくは０．　Ｏ
   ｔ　ｔｒｙ／＋＋Ｊ　〜２０　ｍｙ／ｍｌ。 もつとも好ましく　ｔｒｉ　ｏ、　ｏ　ｔ　〜／ｍｅ　
   〜ｓ、　ｏ　ｒｎｙ／ｍＡ’。 濃度の（ｄｌ　’Ｊ−９−ケトー１１．１５−ヅヒドロ
   キシー１６−フニノキシー１７．１８，１９゜２０−テ
   トラノルプロスタ−４＊　５　＊　１３−トランス−ト
   リエン酸メチルエステルである特許請求の範囲ｇ５又は
   ６項記載の方法。