JPH04500799A - グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアセテートとビニルアルコールのコポリマー、その製造方法及びそれをベースとする医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアセテートとビニルアルコールのコポ リマー、その製造方法及びそれをベースとする医薬品発明の分野 本発明は有機化学、特に新規化合物、すなわちグルタルアルデヒドにより架橋し たビニルアセテートとビニルアルコールのコポリマー、その製造方法及びそれを ベースとする医薬品に関する。

従来技術 外部要因に対し傷を保護する止血、抗浮腫、抗炎症、徘膿効果を示す傷治療及び 包帯剤が公知である６止血効果を特徴とし、ポリアクリル酸のヘー鉄塩を含む化 合物が当該分野において公知である（医薬品ｒ　Ｆｅｒａｃｒｙｌ　」、、　Ｓ Ｏ。

Ａ　、　６９８６２２）。この医薬品は患者に投与した場合、傷の化膿により血 栓症をおこす危険が仕する（その投４には殺菌条件が必要である）。

血漿の天然蛋白質、ゼラチン、塩化カルシウム及びベンジルペニシリンのナトリ ウム塩の組成物を含む止血効果を示す生物的防腐性タンポンも当該分野において 公知である。患者に投り、した場合、この医薬品は抗原反応をおこし、傷の感染 及び血栓の危険をおこす（＾１ｅｘａｎｄｒｏｖａ　Ｎ、Ｍ、ｒ　０ｐｐｏｒｔ ｕｎｉｔｔｅｓｆｏｒ　ａ　ｄｅｌａｙｅｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｗｏ ｕｎｄｓ　ｗｆｔｈ　ＢＡＴＪ　、ＶｅｓｔｎｉｋＫｈｉｒｕｒｇｉｊ、　ＮＬ ＩＬｉｌ、　１９５５．９１〜９５頁）。

再生セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールの 粉末状組成物を含み、抗浮腫及び抗炎症効果を有する医薬品ｒＤｅｚｈｉｚａｎ 、１　（Ｇｅｒ＊ｅｄ　Ｃｏ＠ｐａｎ１７＋　ＧＤＲ。

傷治療薬ｒ　Ｄｅｚｈｔｚａｎ　Ｊ　）も公知である。’　Ｄｅｚｈ　１ｚａｎ 　Ｊは医薬品１ｇあたり水を４〜７ｄのみ吸収できる。従って高率（２５０１１ ｇ　／　Ｃ４）の医薬品の消費及び頻繁な（１〜２日）傷治療を必要とし、さら に血管出血を止めることが必要な場合止血剤の塗布も必要である。

異なる原因の傷の治療用薬剤とし７て０．０５〜０．４　ｔａｒｓの粒度をｉす るポリビニルアルコールの粉末を用いることも公知である（′Ｆ！、Ｐ　００２ ２０６４）。この医薬品の使用は頻繁な（１０１〜２回）傷治療が必要である。

包帯はかさぶたと共にはずされ、従、てイδを傷つけ１．さらに、かさぶたの形 成は傷の水及び気体交換を妨げる３１、”、の医薬品ば止血及び排嘩特性を有し ない。

コポリマーの３０〜・８０影量％の最の多価Ｃ７〜ＣａアＪレニ１−ルと混合し た、ビニルアルコールとビスルホルメー　トの架橋こ、たコポリマーをベースと する包帯剤も公知である（肝００９７８４６）。］二の医薬品は１ｇあたり６〜 ８ｇの水を吸収できるが、関節、鼠径部等の外傷に用いる、二とが重要であり、 さらにこれは炎症の再発となる傷の！ρ・要な水及び空気交換を確保せず、止血 効果も有しない。

グルタル゛ｊ′ルデヒドによるポリビニルアルコ・−ルの架橋法が公知であり（ Ｃｏｌｌｏｉｄ　ａｎｄ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ、　２５８巻、陥、 ７．１９８０、７月；　Ｄ、Ｂｒａｕｎ　ｕｎｄ　Ｅ、Ｗａｌｔｅｒ　ｒＩｎｔ ｒａ　ｕｎｄ　Ｉｎｔｅｒｓ＋ｏｌｅ−ｋｕｌａｒｅ　Ｖｅｒｎｅｔｚｕｎｇ　 ｖｏｎ　Ｐｏ１ｉｖｉｎｙｌａｌｋｏｈｏｌ　ｓｉｔ　Ｄｉａｌｄｅｈｙｄｅｎ 」　）、これは不活性大気下撹拌しながらポリビニルアルコールの水溶液にグル タルアルデヒド０．３８〜３．０８モルあたり１０００モルユニットのポリビニ ルアルコールの比でグルタルアルデヒドの２５％水溶液を加え、混合物のｐＨ値 を塩酸を加えることにより１〜３にし、ポリビニルアルコールとグルタルアルデ ヒドノ反応生成物を含むものを形成することを含む。所望の生成物はメタノール の水溶液からのポリマーの沈殿により回収される。しかし、公知のように（ＨＰ 　００９７８４６）　、そのような生成物は非弾性、硬質であり、フィルム状包 帯のように傷治療用に用いることができない。

従って上記医薬品はすべて傷治療に必要な全体の特性を有しない、それらは制限 された作用範囲及び副作用を特徴とする。

本発明の医薬品は新規であり、文献に示されていない。

発明の概要 止血抗浮腫及び抗炎症効果を特徴とし、外部感染に対し傷を保護し、俳画を確保 できる新規化合物の製造方法を提供することが本発明の目的である。

この目的は、本発明により下式、 Ａ＝１、Ｂ＝３０〜１２５、旦＝１５〜６３、Ｐ＋ｑ＝０〜２５、ｑ＝ｏ〜１３ 、Ｐ＝Ｏ〜１３である）を有する、グルタルアルデヒドにより架橋したビニルア ルコールとビニルアセテートの新規コポリマーを提供することにより達成される 。

本発明に係る化合物は、グルグルアルデヒドにより化学的に架橋し、溶剤には不 溶であり、水及びジメチルスルホキシド又はその両者の混合物内で急速に膨潤す るビニルアルコールとビニルアセテートのコポリマーである粉末状物質を含む。

このコポリマーの構造は化学分析、すなわち１０５０〜１２００ｃｍ−’（エー テル及びアルコール内の−Ｃ−〇−基のストレッチ変化）　、２９２４Ｃ１−’ 　（−ＣＨ−基のストレッチ変化）　、２８５５ＣＩ＋−’（−ＣＨＩ−基のス トレッチ変化）のバンドを含むＩＲ−スペクトルデータにより与えられる。

このコポリマーは強力な止血効果、抗炎症及び抗浮腫効果、俳画効果を示し、強 い吸収能（７００〜２１００％の水吸収）及び高率の水中膨潤を有する。水中及 び生理溶液中の最大膨潤時間は１０分を越えない。同時に、組織液内で膨潤する とこのコポリマーは、本発明に係るコポリマー内及び組織の正常細胞内の水に近 い浸透力の値に向う傷の排水の際の軟かい組織の健康な細胞の壊死をおこさない 。

本発明に係る薬剤は傷の治療を促進するための独立に及び他の薬剤、例えば防腐 剤、抗生物質等と組み合せて用いてよい、。

グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテートのコポ リマ・−の製造方法は、１５〜８０°Ｃの温度において２０モル％以下のアセテ ート基の含量を有するポリビニルアルコールの水溶液をグルタルアルデヒドと混 合し２、次いで１・〜３のｐＨまで鉱酸を加えることからなり、出発成分はグル タルアルデヒド８・〜４０モルあたり１０００モルユニットのポリビニルアルコ ールの比で用いられ、架橋は撹拌しないで静的状態で行なわれ、ヒドロゲルの形 状の得られた反応体は非脱水媒体内で崩壊し、得られる崩壊したヒドロゲルは懸 濁液より回収され、水及び極性溶媒により連続的に処理され、次いで乾燥される 。

ポリビニルアルコールとして、アセテ−）基ヲ２０モル％まで含む高分子量ポリ マーが用いられ、好ましくは５０，０００〜１３０．０００の平均分子量を有す るポリビニルアルコールである。

所望のヒドロゲルの崩壊は非脱水媒体中で行なわれる。公知のように、非脱水媒 体は処理した生成物から水を取らない媒体である。そのような媒体の例は、空気 、水、極性及び非極性有機溶媒であり、好ましくは水、水−アセトン、水−ジオ キサン、水−メタノール、水−エタノール混合物であり、より好ましくは水又は 水−アセトン混合物である。

本発明に係るコポリマーの崩壊したヒドロゲルの処理用の極性溶媒として、ケト ン、エーテル、アルコール、好ましくはアセトン、ジオキサン、エタノール、メ タノールが用いられる 鉱酸として、硫酸、塩酸、硝酸、沃素酸、臭素酸、スルホン酸等、好ましくは塩 酸及びオルト燐酸が用いられる。

上記範囲の加工温度及びｐＨが最適である。従って、１５°Ｃ以下の温度ではポ リビニルアルコールとグルタルアルデヒドの反応速度は低く、一方８０゛Ｃ以上 の温度では高純度の所望の生成物を得るには高すぎ成分の混合段階で反応体を激 しく撹拌することが必要である。反応媒体のｐＨに関して、３以上のｐＨでは上 記反応速度はとても低く、１以下のｐＨでは反応速度の過大な増加がみられる。

反応媒体中の鉱酸の存在は、ビニルアルコールとグルタルアルデヒドの間の必要 な反応速度を与えるに十分な濃度の水素イオンを確保する。

選んだ出発成分の比、すなわち、ポリビニルアルコール１０００モルユニットあ たり８〜４０モルのグルタルアルデヒドはグルタルアルデヒドにより架橋したビ ニルアルコールとビニルアセテートのコポリマーの必要な構造及びそれらの有効 な特性の所望の組み合せを確保する。

静的条件下での水溶液中のポリビニルアルコールの化学架橋の組み合せの使用、 非脱水媒体中での得られるヒドロゲルの崩壊、水及び極性溶媒による連続処理、 その後の乾燥は、人の＆ＩＩ織に対し無害であり、新規治療特性を有する、グル タルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビ、ニルアセテートのコポリ マーの製造を確保する。

本発明に係る方法により製造された化合物は止血、抗炎症、抗浮腫及び俳画効果 を有し、医薬品の作用化合物である。

本発明の最良の態様 本発明に係るコポリマーについて実験および臨床テストを行った。

グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテートのコポ リマーの局部刺激作用を以下の方法で１２匹の白色雄ラット及び６匹のウサギで 調べた。

テスト群からのラットのよく洗った尾を水中の本発明に係るコポリマーの１０％ 懸濁液を含む試験管に、一方対照群は蒸留水を含む試験に１日４時間１２日間入 れ、ここで各群３〜４匹の動物の５０％の尾にかみそりで切り傷をつけた。同時 に、本発明に係るコポリマーを同じラットの右側の皮膚の毛をそった部分に塗布 した。

ラットを毎日観察し、対照群と比較してテスト群の動物の皮膚には変化がみられ なかった。標準からの偏差は動物の挙動にはみられなかった。

テストウサギには毎日１２日間、右目の下のまぶたの下にコポリマーの１０％懸 濁液を投与し、左目には蒸留水を滴下した。

コポリマーで処理してもウサギの目の粘液組織には変化はみられなかった。

従って、本発明に係るコポリマーは皮膚及び粘液組織に刺激作用を与えない。

本発明のコポリマーのアレルギー特性の研究を、試験管内の白血球の熔解による 方法によって及び白血球の特異的凝集の方法によって行った。実験は耳の皮膚へ の本発明に係るコポリマー及び生理溶液の複合体投与により３００〜３５０ｇの 体重の１８匹のモルモット（６匹は大人Ｊで行った０次いで１０日後続く７日間 に毎日投与を行った。最初のテスト群の動物には１：５００に稀釈してコポリマ ーを投与し、第２の群の動物には１：１０００に稀釈してコポリマーを投与し、 第３の群の動物（対照）には生理溶液を投与した。この実験の結果を以下の表１ 及び２に示す。

表１ 群１（稀釈１　：５ｏｏ）１９．２±０．９０　１９．０±０．９　１６．６± ０．８４群２（稀釈１　：　１，０００）　ｊ、６．８±０．８６　１６．７± ０．８６　１６．０：ｉ−０，９９表１　（続き） ７日間皮膚投与後 化合物含まず　化合物含む １　１８．９±０．９５　Ｊ、７．１±０．８３２　１６．６±０．９２　１５ ゜８±ｏ、９７３　ｉＦＪ、Ｏｆ：０．７７　１７．ｌｌｆ：０．８９白血球の 特異的凝築の反応 群！　１釈１　：ｓａｏ’＋　１２．３　（０）　１３．７　（０）１２　（１ ４ｉｉ釈１．　：　１，０００）　１０．３　（（１＞　１０．６　ＣＯ）！Ｒ ３（対照）　１１．０　（０）＋２．１　（０）表２１続き） ７　）Ｊ毎日皮廣投Ｆ４後 この実験の結果（結果の分析及び比較はＳ　ｔｕｄｅｎ　を基準にもとづく統計 的方法により行った）は動物のすべての群（対照及びテスト動物）に差がないこ とを示した。

結果として、本発明に係るコポリマーはアレルギー作用を与えない。

背中に皮下投与した１１５匹の白色ラットで本発明に係る新規化合物の一般毒性 作用を調べた。テスト化合物は動物の体重１ｋｇあたり１ｇ投与した。すべての 動物を３つの群に分けた。■一対照（偽操作）；■−コポリマーを皮下に投与し た動’Ｊ／ｈ　；　ｍ−タルクを皮下投与した。

各群の動物を以下の点についてテストした。

−血液Ｃノ形態； 〜実験後１５日及び３０日での肝機能を示す血液の生化学的特・−実験後差５日 及び３０日における利康力及び尿分析による腎臓の機徒Ｃ −実験＆ｊ５日及び３０日における簡易闇値インジケーター（電流に対する反応 を調べるため１〜２０Ｖの電圧で２００ミクａ秒のパルスのパケットを用いた） の方法による中枢神経系の機能ニ ー実験後１０日、２０日及び３０日における動物体の力動並びに内部組織の重量 係数（心臓、肺、肝臓、腎臓、副腎牌）。

５ｔｕｄθｎｔ基準を用いて行ったこの実験の結果の分析及び比較は、動ｔｊの すべての群に差がないことを示した。

ラットの皮下にテスト化合物を移植３０日後、動物を殺し、内部組織（肺、肝臓 、腎臓、心臓、肺臓、副腎）を組織形態学的に調べ、皮膚を手術した。この検査 の結果はコポリマーが動物の内部組織及び皮膚に病理学的変化をおこさないこと を示ｊ／た。

従って、新規コポリマ・−の−最前性効果の研究は生体に無害であることを示し ”Ｃいる。

本発明に係るポリマー・に対する組織の応答の研究を１２０匹の白色ラット及び ２７匹の族ウサギで行った。ヘキサノイル麻酔下、背中にラットについては直径 １０ｍ、ウサギでは直径３０閤の皮膚を切り取ることにより傷を付けた。この実 験において、動物を３つの群に分けた０群Ｉ−処理しない傷（対照）；２−傷に タルクを注ぐ；３−傷に本発明のコポリマーを注ぐ。

すべての群のラットから毎日、ウサギからは１日おきにかさぶたをはがした。す べてのケースにおいて傷の面積を測定し、再びテスト物質を塗布した。

傷の治療の間、傷をつけた後１日、４日、７日、１０〜１１日及び１５〜１６日 目に傷日日織形態学研究を行った。

３日日Ｇコ化膿した排泄物がみられた：非処理動物−８８％、タルク処理動物− ６０％、コポリマー処理動物−４０％。

新規コポリマーを用いた場合に最も速い傷表面積の減少がみられた。傷の完全な 治癒はラットで４０日、サギで４０日かかり、一方非処理ラットでは６０日、ウ サギでは５９日であり、タルク処理動物についてはラットが６５日、ウサギが６ ０日であった。

組織形態学研究のデータは、コポリマーが傷の再生及び治癒を妨げないことを示 した。

従って、傷への新規化合物の使用は有害な作用がないばがりでなく、傷の治癒を 促進する。

止血作用を調べるため、ｎ＝６７、ｌは０．００１以下を有する新規ポリマ・− を用いた。

実験は体重１．７０〜２５０ｇの２群の白色ラントで行った（各々６匹）。

局部麻酔下、動物を部分肝切除しく肝臓の１７４〜１／３を切除する）６．出血 している表面にテスト物質を塗布した。その後、組織出血の停止時間を測定した 。

コポリマーで処理した動物の群において、出血は１２．２±１．２秒後に止まり 、−古生物防腐性タンポンで処理した動物の群では３６．０±５．５秒であった 。

止血作用を調べるため、ｎ＝３０及びＺ　＝０．００５を有する本発明に係るコ ポリマーを用いた。実験は２群の犬（各々６匹）で行った。

バルビッール麻酔下、犬の頭蓋骨及び脳に傷をつけた。

新規コポリマーで処理した動物において、５〜７秒で毛管出血の止血がみられ、 −古生物的防腐タンポンで処理した群では１７〜２５秒で止血がみられた。

止血作用を調べるためｎ＝１２５及び！＝少な（とも０．００１のコポリマーの 粉末を用いた。

２群の犬（各々１０匹）で実験を行った。バルビッール麻酔下、犬の頭蓋骨及び 脳に開放貫通傷をつけた。

コポリマーで処理した群では毛管出血が３±０．８秒後に止った、最初のレベル に対する赤血球の数の低下は（０，９±０．１７）　ＸＩＯ”個／ｃｉｉであっ た。

生物的防腐タンポンで処理した群では止血作用は６０±１４秒でみられた。最初 のレベルに対する赤血球の数の低下はく１．７±０．３２）　ｘｌＯ”個／ｄで あった。

コポリマーを投与した場合の、動物の体重により測定した血液の総損失は生物的 防腐タンポンを用いた場合と比較して１、８±０．２倍低かった。

コポリマーで処理した動物すべてにおいて、穿孔欠損の部分における明確な後退 で明らかとなる脳体積の減少（浮腫の減少）がみられた。脳組織の形態学的研究 は新規コポリマーが傷の二次ネクロ・−ズの部分を増やさないことを示した。

血液凝固システムに対する新規化合物の作用を調べるためｎ＝１及びｆ　＝０． ００５のコポリマーの粉末を用いた。

実験は体重３〜３．５　ｋｇの２群のウサギで行った（各々５匹）。

テスト動物において直径３０１！ｌｌｌ１の皮膚片を切り取った。テスト群のウ サギにおいて、コポリマーを粉末を傷に塗布し、その後さまざまな時間でテスト 及び対照群の動物から血液を採取し、トロンボエラストグラフ（ｔｈｒｏｎｂｏ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈ）で調べた。分析の結果を表３に示す。

表３ 対照　Ｐ　１６．Ｏ±１．８　１４．０：！：８．８　１０．５±１．８　１１ ．０±０．８Ｋ　１２．５±０．８１５．０±７，１１４．０±７．１１２．１ ±０．９ＭＡ　７２．５±８．０８２．０±３．５７６．５±８．０７２．５± ０．９Ｐ−プラズマのカルシウム再沈着の時間及び凝固の時間に比例したトロン ボエラストグラフ定数 に一血液凝固の速度及び凝血塊の形成を特徴とするトロンビンのトロンボエラス トグラス定数 ＭＡ−凝血塊が最大体積、密度及び弾性に達する最大振幅５ｔｕｄｅｎｔ基準の 助けにより行ったテスト及び対照群のデータの結果及び比較の統計処理は、対照 群において動物の末梢血液の凝固が増し、一方新規物質で処理した群において増 加せずわずかに低下したことを示した。

止血作用を調べるためｎ　＝１２５．１−０．１７６の、グルタルアルデヒドで 架橋したビニルアルコールとビニルアセテートのコポリマーの粉末を用いた。

体重１７０〜２５０　ｇの白色ラット（各群６匹）で実験を行った。局部麻酔下 ラットの部分肝切除を行ない（肝臓の１７４〜１／３を切り取る）、出血してい る表面に止血剤を塗布し、その後止血の時間を測定した。

止血剤を塗布後、コポリマーで処理した動物の群は１２．６±１．８秒、生物的 防腐タンポンで処理した群は３３±４．７秒で出血が止った。

皮下脂肪及び筋肉層の毛管出血の止血について、肺及び胸壁の腫瘍の除去で手術 し、た患者の２つの群（各々５人）でｎ−８３及びｆ　＝０．００５の本発明に 係るコポリマーの止血作用の臨床評価を行った。

本発明に係るコポリマーで処理した群において、２５〜４０秒以内に止血作用が みられ、生物的防腐タンポンで処理した群では６０〜８０秒以内でみられた。

止血作用を調べるため、、　ｎ　＝７１　、　ｌ　＝０．１０４の本発明に係る コポリマーを用いた。

皮下脂肪層の毛管出血の止血に対し、Ｍａｄｅｌｕｎｇ脂肪腫の除去の手術を行 った２群の患者（各々４人）で臨床テストを行った。

本発明に係るコポリマーで処理した群において、止血作用は２５〜３８秒でみら れ、−古生物的防腐タンポンで処理した群では６０〜８０秒でみられた。

止血作用を調べるため、ｎ＝８０及びｆ　＝０．００１以下の本発明に係るコポ リマーを用いた。皮膚脂肪層の毛管出血の止血に対し、大腿及び下腿の術後骨髄 炎及び慢性血液原骨髄炎で手術した２群の患者（各々６人）で臨床テストを行っ た。

本発明に係るコポリマーで処理した患者において、出血は２５〜４０秒で止まり 、生物的防腐タンポンで処理した群では６０〜１００秒であった。

本発明に係るビニルアルコールとジビニルダルタレートのコポリマーを臨床的に 調べた。本発明に係るコポリマーの臨床テストを異なる化膿性炎症病及び合併症 の患者に行った。

異なる傷の部位の両性の１５〜８０歳の患者についてテストを行った。

テスト群において患者を２つの小群に分けた。

−軟質組織の急性化膿性炎症病（ＩｉｌｆｊｌＩ、フレグモーネ、フルンケル、 カルジンケル、乳房炎、手術後及び外傷後の傷、アレルギー及び微生物皮膚ネク ローズ）−軟質組織の慢性化膿性炎症病（栄養障害性潰瘍、骨髄炎、手術後及び 外傷後の傷、とこずれ、膿胸）同時に１．テスト群と同様に分けた２００人の患 者の対照群においで、傷の最初の段階で投与される従来の医薬品（塩化ナトリウ ムの１０％水溶液、クロロフィライト、ミクロサイト、ジオキシジン、クロロへ キシジン、及びフラシンの水溶液）を用いて処理を行った。

臨床テストは以下のことを目的とした。

一本発明に係るコポリマーによる処理の方法及び適用の努力 一本発明に係るコポリマーの効果の評価必要により、化膿性炎症病巣を手術し、 その後傷の表面を止血し、続いて傷を清拭した（タンポンで乾燥し、過酸化水素 の３％溶液で洗浄し、再び乾燥する）。本発明に係るコポリマーを傷に振りかけ た、多量に分泌する傷の場合、コポリマーを２０■／ｄの量用い、中程度の分泌 の場合６〜１０■／ｃ１ｉを用いた。傷を乾燥無菌包帯で覆った。多量に分泌す る傷の場合、この包帯は毎日、中程度の分泌する傷の場合２〜５日に１回、膿及 び壊死した組織から傷をきれいに保ち、肉芽組織があられれるまで行った。各包 帯において、侵出物でみたされたコポリマーが、防腐性溶液の射出で洗浄し、続 いてタンポンで乾燥することによる傷の清拭の間除去される。止血の目的の対照 群において、トロンビン、止血スポンジ、生物的防腐タンポンを用いた。

本発明に係るコポリマーによる処理の場合軟質組織に急性化膿性炎症を有する患 者の傷の進行の第１段階の進行の臨床観察の間、下部組織の浮腫、浸潤、及び充 血の除去時間の約２倍の低下がみられた（表４）。テスト群の患者は対照群の患 者と対照的に処理の最初の日に痛みがかなり消えたことがわかった。

テスト群の患者において、化膿性壊死体からの傷の一掃及び肉芽の出現は対照群 の患者より１．５〜２倍はやかった。

上記患者の傷の炎症のレベルの細菌学研究により、本発明に係るコポリマーによ る処理の場合、対照群と比較して３〜４日において微生物の数は１０”個／ｄ以 下であり、一方７〜８日では微生物の成長はみられなかったことが示された（表 ５）。傷の進行の細菌学パターンの力動（表６）も、本発明に係るコポリマーに ついて７〜８日、対照について１１〜１２日の期間第１の相の促進を示した。

軟質組織及び骨の慢性化膿性炎症病（栄養障害性潰瘍、骨髄炎、手術後及び外傷 後の傷、とこすれ、膿胸）は対照群、並びに下層組織の浮腫、浸潤及び充血の期 間と比べ約２．５倍治癒期間の低下を示した（表４参照）。

対照　１５０　４．１±０．３ 慢性　テスト　２００　４．３±０．５表４（続き） ６．１±０．５　８．７±０．７　１１．５±０．８６．９±０．８　１０．５ ±０．［１１１゜３±１．５表５ 処理の間の傷の炎症のレベルの力動０ 化膿性炎症　患者０群　群内０患者　Ｉｍ”＝あたり０の特徴　の数 処理前　３〜４日 急性　ｆスト５０　１０’−１０’　１０富−ｉｏ”対照　２０　１０Ｓ−１０ ７１０”−１０’慢性　＋ス）　５０　１０’−１０’　１０”−１０’対照　 ２０　１０’−１０’　１０’−１０’市）微生物対照において、以下の微生物 フローラを接種した：スタフィロコッカスアウレウス、ブルーバスバシルス、プ ロテウレコリバシルス、これらのバクテリアは原則として組合わせて用いた。

表５（続き） 化膿性炎症　患者０群　需「患者　１１１１ｇ１′？：＃）Ｏの特徴 ７〜８日　１１−１２日 急性　テスト　５０　成長せず　一 対　照　２０　１０！−１０”　成長せず慢性　テスト　５０　１０’−１０” 　成長せず対照　２０　１０’−１０’　１０’−１０’表５（続き） 化膿性炎症　患者０群　群内０患者　Ｉｎ’ｇあたり０の特徴　の数 １５〜１６Ｂ　１９〜２０日 急性　テスト　５０−一 対照　２０−− 慢性　テスト　５０−一 対照　２０　１０”−１０”　１０’ 傷の処理の間の細胞パターンのグイナミクス急性　テスト５０　炎症変性　炎症 　変性急性　対　照　２０　炎症変性　炎症変性　炎症変性慢性　テスト５０　 炎症変性　炎症　炎症対　照　２０　炎症変性　炎症変性　炎症表６　（ａき） ２、性　テスト　５０　傘）−一 対　照　２０　変性　＊）− 慢性　テスト５０　炎症変性　変性　市）対　照　２０　炎症　炎症　炎症変性 率）細胞所見を行なわなかった 急性化腫性炎症の患者の群と同様に最初の２日の間に痛みの消失がみられた。

テスト群の患者における化膿性壊死体からの傷の消失及び肉芽の出現は対照群の 患者より１．５倍〜２倍速かった。

上記患者の傷の炎症のレベルの細菌学研究により、本発明に係るコポリマーで処 理した場合対照群と比較して、３〜４日において傷表面積１ｄあたりの微生物の 数が１０４個を越えず、７〜８日においてｌｏｚ個以下であり、一方１１〜１２ 日では微生物の成長はみられなかった（表５）、傷進行の細胞ノぐターンのグイ ナミクス（表６）も、本発明に係るコポリマーの場合１５〜１６日である最初の 段階の促進を指摘している。

本発明に係るコポリマーにより治療された傷において、対照群と比較して微生物 フローラの種は傷の治癒及び消失速度に影響を眸えないことに注目すべきである 。

テスト群において、対照とは異なり、どの患者も傷の二次感染を示さず、傷の部 位での膨潤の際本発明に係るコポリマーにより形成されるヒドロゲル層の保護特 性を示した。

傷の原因及び位置に関係な（、本発明に係るコポリマーで処理した場合、浮腫の 減少と共に化膿性壊死病巣の痛みの強さの低下又はその完全な消失を伴なうこと が上記結果より理解される。

浮腫の消失に伴ない周囲組織の局部炎症応答充血も低下し、局部リンパ節炎及び リンパ管炎も同様である。

本発明に係るコポリマーによる処理における化膿性壊死体からの傷の消失及び肉 芽の発生の促進は傷の微小循環の改良及び修復の活性化を示した。

テスト群の患者の傷の治療工程の観察により、傷に本発明に係るコポリマーを塗 布した際に形成されるヒドロゲル層が最適の水及び空気交換を確保することが示 された。

本発明に係るコポリマーは患者によく受け入れられ、アレルギー又は毒性作用を 与えず、二次壊死をおこさなかった。

その適用に関し合併症はみられなかった。

本発明に係るコポリマーの使用に対し禁忌はみられなかった。

従って、本発明に係るコポリマーの臨床研究により全範囲の特性を示すことが示 された。このコポリマーは抗浮腫及び抗炎症作用を有する強力な止血剤であり、 崩壊生成物及び微生物を吸収することにより化膿性壊死体より傷をきれいにし、 傷の感染レベルを下げ、傷を外部感染より保護し、傷内の良好な気体及び水交換 を確保し、微小循環を改良する。

本発明に係るコポリマーを出血している傷の表面に塗布した場合、出血を止め、 周辺の血液の凝固能を高めるのではなく、わずかに低下させ血栓をおこしやすい 患者の血栓の危険性を低下させる。

本発明に係るコポリマーの使用は、その多機能特性のため止血作用及び治療効果 の両方を同時に確保し、従って化膿外傷の処理に用いる医薬品の数を最小にし、 必要な手技の数をへらし、処理時間を短くする。

従来用いられた試剤と対照的に、本発明に係るコポリマーによる処理において、 包帯の取りはずしは痛みがなく、傷の二次損傷をおこさない。本発明に係るコポ リマーで処理した患者は包帯をしている量子快感又は心理的圧迫を感じない。

臨床テストにより本発明に係るコポリマーが柔らかい、伸縮性のある動きやすい 傷跡の形成及び治療時間を低下させることが示された。

グルタルアルデヒドにより架橋されたビニルアルコールとビニルアセテートのコ ポリマーの製造方法は以下の方法で行なわれる。

従来の方法で反応器内でポリビニルアルコールの水溶液を製造し、その後反応器 に必要な量のグルタルアルデヒドの水溶液を入れ、撹拌し、この混合物を反応温 度に加熱し、得られる溶液に鉱酸を加えることにより反応体のｐＨを１〜３に上 げる。撹拌しないで静的条件下での化学架橋の進行の結果として、反応の出発成 分の溶液はビニルアルコールとグルタルアルデヒドのコポリマーのヒドロゲルに かわる。反応器の回転する羽根により非脱水媒体中ヒドロゲルを分解する０分解 したヒドロゲルを懸濁液より回収し、反応器内でｐＨ６〜７まで水洗し、その後 極性溶媒で処理し乾燥する。

所望の生成物を洗浄及び乾燥するため、懸濁液の処理に用いられる従来の方法を 用いる。

本発明に係る方法を実行するため、化学産業において一般的に用いられている装 置（反応器、フィルター、遠心機、ポンプ、熱交換機、乾燥機等）を用いてよい 。

本発明をより理解するため、実施例を以下に示す。

例１ ９０、０００の分子量及び０．１モル％のアセテート基含量を有するポリマーを １０ｇ含むポリビニルアルコールの水溶液２００ｇを３００ｍの容器に入れ、グ ルタルアルデヒドの２５％水溶液を１．４１　ｇ加えた。グルタルアルデヒドの モル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比は１．０００　：　１ ５．５である。

次いでこの混合物を６０°Ｃの温度に加熱し、１．５の反応体のｐｌｉまで塩酸 を加える。得られる反応体を撹拌し、４時間放置する。こうして得られたヒドロ ゲルを分解器に入れ、水を３５０ｇ加え、分解する。分解したヒドロゲルを濾過 により懸濁液より回収し、水洗し、再び濾過し、アセトンで処理し、再び濾過し 乾燥する。

所望の生成物の純度を改良するため、得られる生成物のヒドロゲルの洗浄を２回 繰り返す。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例２ ポリマーが９０，０００の分子量及び０．５モル％のアセテート基台量を有し、 グルタルアルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比 が１０００　：　４０であり、反応温度が１５℃であり、非脱水媒体が空気であ ることを除き、例１に記載の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例３ 用いるポリビニルアルコールが１８モル％のアセテート基含量を有し、グルタル アルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比が１００ ０　：　８であり、反応温度が８０゛Ｃであり、非脱水媒体が水２１０ｇとアセ トン１４０ｇの混合物であることを除き、例１に記載の方法に従い合成を行な・ う　。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例４ 用いるポリビニルアルコールが５０．０００の分子量及ヒ３．３モル％のアセテ ート基含量を有し、グルタルアルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコール のモルユニットの比が１０００７３７．５であり、反応温度が１５°Ｃであり、 非脱水媒体が水１７５ｇとエタノール１７５ｇの混合物であり、極性溶媒がエタ ノールであることを除き、例１に記載の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例５ 用いるポリビニルアルコールが１３０，０００の分子量及び０．８モル％のアセ テート基含量を有し、グルタルアルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコー ルのモルユニットの比が１０００　：　８．５であり、反応温度が６０’Ｃであ り、非脱水媒体が水１５０ｇとエタノール１７５ｇの混合物であり、極性溶媒が エタノールであることを除き、例１に記載の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例６ グルタルアルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比 が１０００　：　１４．５であり、反応温度が５０”Ｃであり、非脱水媒体が水 １２０ｇとエタノール２３０　ｇの混合物であり、極性溶媒がエタノールである ことを除き、例１に記載の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例７ 用いるポリビニルアルコールが１８モル％のアセテート基含量を有し、グルタル アルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比が１００ ０　：　１５．θであり、反応温度が５０°Ｃであり、非脱水媒体が水１４０ｇ とアセトン２１０　ｇの混合物であり、極性溶媒がメタノールであることを除き 、例１に記載の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例８ 用いるポリビニルアルコールが５０，０００の分子量を有し、グルタルアルデヒ ドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比が１０００７１９ ．５であり、反応温度が３６°Ｃであり、非脱水媒体が水２３０　ｇとアセトン １２０ｇの混合物であり、極性溶媒がジオキサンであることを除き、例１に記載 の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例９ 用いるポリビニルアルコールが１３０．０００の分子量を有し、グルタルアルデ ヒドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニ７）の比が１０００　： 　８．５であり、反応温度が５５℃であり、非脱水媒体が水１４０ｇとエタノー ル１２０ｇの混合物であることを除き、例１に記載の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例１０ 用いるポリビニルアルコールが２０モル％のアセテート基含量を有し、グルタル アルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比が１００ ０７１５．０であり、反応温度が２５°Ｃであり、非脱水媒体が水１７５ｇとジ オキサン１７５ｇの混合物であり、極性溶媒がジオキサンであることを除き、例 １に記載の方法に従い合成を行なう。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示す。

例工】 用いるポリビニルアルコールが３．３モル％のアセテート基含量を有し、グルタ ルアルデヒドのモル数に対するポリビニルアルコールのモルユニットの比が１０ ００　：　３７．５であり、反応温度が４０゛Ｃであり、非脱水媒体が水１７５ ｇとメタノール１７５ｇの混合物であり、極性溶媒がメタノールであることを除 き、例Ｉに記載の方法に従い合成を行な・う。

得られる生成物の特性及びその構造の特徴を表７に示ず。

例１２及び１３は他の医薬品と組み合せた本発明に係る薬品による患者の治療を 説明する。

例１２ 男の患者Ｍ、年齢３７歳を右大腿の慢性骨髄炎について治療した。骨髄炎の病巣 を手術した。７Ｘ７Ｘ２ｃｍの傷ができた。

化膿性の傷の表面を過酸化水素及びフラシン（ｆｕｒａｃｔｎ）の溶液で洗浄後 、カルペニシリン二ナトリウム塩及びキモトロプシンの公知の薬品と共に薬品を 塗布した。１日３回包帯をまいた。１４日後、傷は肉芽で完全にふさがれた。そ の後２年間患者を調べた。健康であった。

例１３ 女性の患者Ｂ、年齢３９歳を、象、性化膿性の右の乳房炎について治療した。右 の乳腺の腫瘍を長さ７（１切開することにより開いた。腫瘍腔から膿を除去した 後、ｌ００ｃｄ（又は７×５Ｘ３ｃｍ）の傷ができた。過酸化水素の溶液で洗浄 した後、トリプシン及びジオキシジンの公知の薬品と共に傷の表面に薬品を塗布 した。１日に２回包帯をまき、その後３日ごとに行った。７日後、傷は化膿性壊 死体より完全に一掃され、傷の壁は赤い肉芽でおおわれた。傷を縫合し、その１ ４日後治癒した。

産業上の利用性 グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテートのコポ リマーは、種々の原因及び部位の傷及びやけどの治療、特に化膿性合併症及び骨 髄炎の治療用の医薬品において、＆ｌ織を外部感染から守り、化膿性壊死体から 傷の一掃を促進し、肉芽組織の出現を促進する止血、抗浮腫、抗炎症剤としての 用途が見い出されている。

表７ グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテートのコポ リマーの特性及び構造の特徴阻　得られる生成物の特性　得られる生成物の構造 の特徴１　８　１５０　１．５００　６７　最大０．００１２　８　１００　６ ５０　３０　０．００５３　８　３００　２．０００　１２５　最大０．１７６ ４　６．５　１５０　９００　３０　０．０３０５　７．８　２５０　２，１０ ０　１２５　０．００８６　８．０　２００　１，９００　８０　０．００１７ 　？、９　２５０　１．８００　７１　０．１０４８　８．１　１５０　１．６ ００　５５　最大０．００１９　６．９　３２０　２．０００　１２５　最大０ ．００１１０　８．２　２００　１．８００　７０　０．２００＋、１　４．６ 　１５０　７００　３０　０．０．３３補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 平成２年６月２５日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 ｌ　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＳＵ８８１００２１０ ２　発明の名称 グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアセテートとビニルアルコールのコポ リマー、その製造方法及ヒそれをベースとする医薬品 ３　特許出願人 ４代理人 補正された請求の範囲 １゜　下式 ％式％ の構造を有する、グルタルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビニル アセテートのコポリマー。

２．１５〜８０°Ｃの温度において、２０モル％以下のアセテート基の含量を有 するポリビニルアルコールの水溶液をグルタルアルデヒドと混合し、続いて１〜 ３の反応体のｐＨまで鉱酸を加えることによる、請求項１記載のグルタルアルデ ヒドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテートとコポリマーの製造方 法であって、出発成分をグルタルアルデヒド８〜４０モルあたり１０００モルユ ニットのポリビニルアルコールの比で用い；架橋を撹拌しないで静的条件下で行 ない；所望の生成物を含むヒドロゲルの形状で得られる反応体を非脱水媒体中で 分解し、分解したヒドロゲルを得られる懸濁液より回収し、水、極性溶媒により 続けて処理し、乾燥することを特徴とする方法。

３、止血、抗浮腫、抗炎症及び俳画作用を示す医薬品であって、活性成分−請求 項１記載のグルタルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテ ートのコポリマーからなることを特徴とする医薬品。

国際調査報告 ”　”’　ＰＣＴ／ＳＵ　８９１００２１０

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、▲数式、化学式、表等があります▼であり、▲数式、化学式、表等が あります▼である）の構造を有する、グルタルアルデヒドにより架橋したビニル アルコールとビニルアセテートのコポリマー。
2. ２．１５〜８０℃の温度において、２０モル％以下のアセテート基の含量を有す るポリビニルアルコールの水溶液をグルタルアルデヒドと混合し、続いて１〜３ の反応体のｐＨまで鉱酸を加えることによる、請求項１記載のグルタルアルデヒ ドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテートとコポリマーの製造方法 であって、出発成分をグルタルアルデヒド８〜４０モルあたり１０００モルユニ ットのポリビニルアルコールの比で用い；架橋を撹拌しないで静的条件下で行な い；所望の生成物を含むヒドロゲルの形状で得られる反応体を非脱水媒体中で分 解し、分解したヒドロゲルを得られる懸濁液より回収し、水、極性溶媒により続 けて処理し、乾燥することを特徴とする方法。
3. ３．止血、抗浮腫、抗炎症及び排膿作用を示す医薬品であって、活性成分−請求 項１記載のグルタルアルデヒドにより架橋したビニルアルコールとビニルアセテ ートのコポリマーからなることを特徴とする医薬品。