JPH04500953A - 光力学的な治療法に有用な精製されたヘマトポルフィリン二量体および三量体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ″的な治　′に　な されたヘマトポルフィリンニ　および三罠肛分互 本発明は、光力学的な治療法（ＰＤＴ）を使用した腫瘍の処置に関する。さらに 詳しくは９本発明は、この処置方式に有用なヘマトポルフィリンの二量体または 三量体、およびそれらの脱水型に関する。

１１挟止 いつしか知られているように、ポルフィリン関連化合物は。

正常な組織に比べると、比較的高濃度で腫瘍組織中に蓄積し。

これら化合物に適切な波長の光を照射すると１分解して細胞毒性を示す励起型に 変化する。ポルフィリンまたは関連物質を励起すると、事実上毒物である一重項 酸素が発生すると考えられる。

「ヘマトポルフィリン誘導体Ｊ　（ＨＰＤ）の使用に関する広範囲な文献には、 　Ｌｉｐｓｏｎ、　Ｒ，Ｌ、ら（Ｊ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓ ｔ　（１９６１）　２６：１−８）の方法を用いて、ヘマトポルフィリンジクロ ライドを処理した場合に得られる調製物を利用したこの方法が記載されている。

さらに最近では、このヘマトポルフィリン誘導体を適当なｐＨで処理すると、凝 集が起こり、混合物中の活性物質が、ある大きさで分離した凝集物として粗製形 態で調製され得ることが示されている（例えば、米国特許第４．６４９．１５１ 号を参照されたい。この米国特許は、参考文献として、ここに採用する）。この 調製物は、フォトフリン・（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）　Ｕの商品名で市販されてい る。

フォトフリン・■組成物として市販されている調製物が。

それ自体、混合物であることは明白である。この混合物が。

エーテル結合で結合したポルフィリンを含有することは知られている（Ｄｏｕｇ ｈｅｒｔｙ、　Ｔ、　Ｊ、ら、　Ａｄｖ　Ｅｘ　Ｍｅｄ　Ｂｌｏｔ　（１９８３ ）１６０：３−１３）。さらに最近では、　Ｋｅｓｓｅｌ、　Ｄ、らが、エステ ル結合したポルフィリンもまた。この混合物中に含有されていることを示してい る（Ｐｈｏｔｏｃｈｅ＋ｇ　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ（１９８７）４６：４６３−５ ６８）。

５ｃｏｕｒｉｄｅｓ、　Ｐ、　Ａ、らは、ヘマトポルフィリンジメチルエステル から出発して、エーテル結合したポルフィリンのオリゴマー混合物を合成してい る（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　（１９ｇ？）４７：３４３９−３４４５）。

この混合物は、　ＰＤＴにおいて活性を示したが、フォトフリン・■調製物と同 様に、複雑な混合物であった。Ｐａｎｄｅｙ、　Ｒ，Ｋ、らはまた、エステル結 合で結合したヘマトポルフィリンの二量体を調製している（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ ｓ　（印刷中））。調製された二量体は、フォリフリン　■組成物の混合物中に は存在しないこと、およびインビトロ分析では不活性であることが示された。

このように、ＨＰＤが凝集および分離して、さらに高分子量の成分となる場合に 調製される混合物のいくつかの成分が。

光力学的な治療法において活性であることは、当該技術分野において知られてい る。しかしながら、これら活性成分のすべてが何であるかは、決定されてもいな いし、知られてもいない。しかも、ＰＤＴに有用な単一化合物の組成物を調製す ることは可能ではなかった。この治療法においては、効果があっても、完全には 理解されてはいない複雑な混合物を利用するよりも、精製され特定された組成物 を利用するほうが有利なことは明白である。

ｌ囲立脹丞 本発明は、ＰＤＴにおいて活性であり、かつ有効なヘマトポルフィリン系の特定 された二量体ならびに三量体の複合体を提供する。特に１本発明は、エーテル結 合で結合した単離形態の二量体および三量体を提供する。

従って、ある局面では２本発明は９次式の化合物に関する。

（以下余白） ここで、各Ｘは、独立しＴ、ＣＨ３ＣＨＯＨ−またはｃＨ２＝ＣＨ−であり、Ｒ はＨまたは低級アルキル（ＣＩ−Ｃ４）である。この化合物は、精製され単離さ れた形態である。本発明はまた。上記化合物の１つが活性成分であるような薬剤 組成物と１本発明の化合物および組成物を使用して光力学的な治療を行う方法と に関する。

他の局面では１本発明は、抗体または細胞受容体のような特異的受容体に結合し 得るリガンドと複合した式（１）または（２）の化合物と、これら複合物を含有 する組成物と、これら複合物およびその組成物を使用して光力学的な治療を行う 方法とに関する。

口を　するため生 本発明は１式１または２の化合物を単離された形態で含有する純粋な組成物の合 成を提供する。このように、「単離された形態」とは、この組成物のすべてのポ ルフィリン成分が式（１）または（２）で示されるものと同じ構造式を有するか 、あるいはＡ環結合およびＢ環結合の様々な組合せにより二世体化が起こる表示 構造式の異性体を有することを意味する。しかしながら、キラル中心を含むこれ らの化合物に対して、立体異性体の′／Ｒ合物もまた。「単離された形態」とい う用語の範囲内に包含される。本発明のこれら組成物は、ただ１つまたは数個の 立体異性体を念有し得る。

さらに、これら組成物は、ただ１つまたは数個のＡ／Ｂ環チルチル結合一方のポ ルフィリンの環へと、他方の環Ａとの間に存在する。結合もまた。Ａ−Ｂまたは Ｂ−Ｂであり得る。

同様に２式（２）に示されているように、結合はＡ−ＡおよびＢ−Ａである。結 合はまた。Ｂ−ＡとＢ−ＢまたはＢ−Ａとの組合せであるか、あるいはＢ−Ｂと Ｂ−Ａとの組合せであるか、あるいはＡ−ＡとＢ−Ｂとの組合せであり得る。

本発明の化合物は、ジアルキルエステルである。　２．　４−ジアセチルデユー テロポルフィリン（２、４−ｄｉａｃａｔｙｌｄｅｕｔｅｒｏｐｏｒｐｈｙｒｉ ｎ）を出発原料として使用して合成される。まず。

水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元性水素化物を使用して、この化合物 を部分的に還元して、４−アセチル−２−（ｌ−ヒドロキシエチル）デー−テロ ポリフィリン−ＩＸ（４−ａｃｅｔｙｌ　−２−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙ ｌ）　ｄｅｕｔｅｒｏｐｏｒｐｈｙｒｌｎ−Ｉ　Ｘ）およびその２−アセチル− ４−（ｌ−ヒドロキシエチル）異性体（２−ａｃｅｔｙｌ　−４−（１−ｈｙｄ ｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）異性体）の対応するアルキルジエステルを得る。この混合 物を次の合成に使用する。この混合物の一方の異性体は式（Ａ）で表される。式 （１）で表される二量体の合成は２反応スキームｌに示されている。

（以下余白） 反応・ス痺−へ１ 表示のように、β（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロライド（β（ｔｒ ｉｍｅｔｈｙｌ−ｓｉｌｙｌ）　−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄ ｅ）のような適当な保護剤を使用して水酸基を保護した後。

水素化ホウ素ナトリウムのような適当な水素化物で還元すると、残存するアセチ ル部分が対応するアルコールおよびその対応する２、４−異性体に変化する。

４０℃より低い温度のジクロロメタン中で、臭素を用いて処理すると、ブロモ誘 導体（Ｂ）が得られる。この誘導体は。

単離されていないが、溶媒を蒸発させた後１式（３）の化合物と共にジクロロメ タン中で濃縮すると１式（５）の二量体を与える。シリル保護基を除去すると９ 式（１）の所望化合物が得られる。

式（１）の二量体もまた２反応スキーム２に示す方式を用いて合成され得る。

（以下余白） ↓ 皮にスキーム２ この調製においては１式（Ａ）の４−アセチル−２−（ｌ−ヒドロキシメチルデ コーテロポルフイリン）ジアルキルエステル（４−ａｃｅｔｙｌ　−２−（１− ｈｙｄｒｏｘｙｒａｅｔｈｙｌｄｅｕｔｅｒｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）　ｄｉａｌ ｋｙｌ　ｅｓｔｅｒ）およびその異性体を、ジクロロメタン中で、メタンスルホ ニルクロライドを用いて、窒素雰囲気下、−７０℃より低い温度にて、１時間に わたって処理し１次いで臭化リチウムで処理することにより９式（Ｃ）の対応す るブロモ誘導体を得る。このブロモ誘導体を９式（Ａ）の未処理のポルフィリン 出発原料と縮合させて式（６）の二量体を得る。この二量体を１次いで水素化ホ ウ素ナトリウムで処理して９式（１）の所望二量体化合物を得る。　両方のＸが ＣＨ３ＣＨＯＨ−であるような式（２）の二量体の調製は２反応スキーム３に示 されている。

（以下余白） この反応系列においては１式（Ａ）ポルフィリンを９式（１０）のへマドポルフ ィリンのジブロモ化型と縮合させると。

式（１１）の三量体が得られる。この三量体は９式（２）の所望化合物の酸化型 である。式（１１）の化合物を１例えば。

水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、所望の三量体が得られる。

両方のＸがビニルであるような式（２）の三量体を調製するには、２−（１−ヒ ドロキシエチル）−４−ビニルデユーテロポルフィリンジメチルエステル（２− （１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）　−４−ｖｉｎｙｌ　ｄｅｕｔｅｒｏｐｏｒ ｐｈｙｒｉｎ　ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）および４−　（１−ヒドロキシ エチル）−２−ビニル　デニーテロポルフィリンジメチルエステル（４−（１− ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）　−２−ｖｉｎｙｌ　ｄｅｕｔｅｒｏｐｏｒｐｈｙ ｒｉｎ　ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）の混合物である市販の材料Ｈｖｄを化 合物Ａの代わりに用いること以外は。

反応の順序は同じである。このスキームの残りの部分は、最後の還元工程が不要 であること以外は、類似している。

同様にして、一方のＸがビニルであり、他方のＸが１−ヒドロキシエチルである ような式（２）の実施態様を調製するには１式Ａの化合物とＨｙｄとの等モル混 合物を、最初の縮合工程において使用する。アセチル置換基を１−ヒドロキシエ チル基に変換するために、縮合物を還元することが必要である。

上記のすべての調製においては９表示された式の化合物か。

またはそのＡ−Ｂ環構造異性体、あるいはその混合物を用いることができる。従 って２表示された式は、すべてのこれら選択肢を例示するものである。

さらに、すべての前記場合において、ＩＮの水酸化ナトリウムおよびＴＨＦの１ ＝１混合物を使用して、エステル化されたカルボキシル基を加水分解して、対応 するジカルボン酸を得るか、あるいは部分的に加水分解して、モノカルボン酸を 得ることができる。

活性成分としての上記化合物から実質的になる組成物を用い得ることは、特定の ターゲツティング機構を提供するために含有される二量体または三量体の誘導体 化を可能にする。

通常用いられる標的特異的成分としては９例えば、モノクローナル抗体と、細胞 受容体に結合するリガンドとが挙げられる。これら組成物はまた。都合よく標識 することができる。

次いで、標的特異的成分は９例えば、免疫グロブリンまたはその一部、あるいは 特定の受容体に対して特異的なリガンドであり得る。免疫グロブリン成分は１種 々の材料の中のいずれでもあり得る。それは、ポリクロナール抗体調製物または モノクローナル抗体調製物から誘導され得るし、また、全抗体、あるいは、Ｆ　 （ａｂ’　）、Ｆａｂ、またはＦｅｂ’　フラグメントのような、これら抗体の 免疫学的に活性なフラグメントを含有し得る。このような免疫学的に活性なフラ グメントを全抗体の代わりに用いることは、当該技術分野においてよく知られて いる。例えば、　Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ、　Ｈ，Ｌ、、ｒ１ｇ＋ｍｕｎｏａｓ ｓａｙｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＪ　（１９ ７８）　３：１−２３を参照されたい。

ポリクローナル抗血清は、抗体が必要とされる抗原を、適当な哺乳動物に注射し 、この抗原に対する血清中の抗体レベルを分析し、力価が高い場合に抗血清を調 製することにより。

従来の方法で調製される。モノクローナル抗体調製物はまた。

通常９例えば、免疫された動物の末梢血液リンパ球または肺臓細胞を用い、ウィ ルス感染、骨髄腫細胞との融合、または他の従来の方法により、これら細胞を永 久増殖化し、そして単離されたコロニーによる所望抗体の産生をスクリーニング する。　ＫｏｅｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎの方法により、調製され得る。

モノクローナル調製物またはポリクローナル調製物からフラグメントの形成は、 　Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ、　Ｈ，Ｌ、　（前出）に述べられている従来の手段 により行われる。

特に有用な抗体としては２例えば、　Ｍａｌｃｏｌ謙、Ａ、ら、１上＋＊ａｔｏ ｌ　（１９８４）　１２：５３９−５４７に述べられているように調製し得るモ ノクローナル抗体調製物ＣＡＭＡ　Ｌ　１　；　Ｍｅｔ、　Ｄ、ら、Ｊｉｍ１μ 江（１９ｇ３）工：１４７３−１４７７　（前出）に述べられているような、抗 Ｍ１抗体のポリクローナル調製物またはモノクローナル調製物；および、　Ｍａ ｉｅｒ、　Ｔ、ら、Ｊ　Ｉｍ＋ｍｕｎｏｌ　（１９８３）　１３１：１８４３； 　５ｔｅｅｌｅ、　Ｊ、　Ｋ、ら、　Ｃｅ１ｌ　Ｉ＋ｕ＋ｕｎｏｌ　（１９８４ ）　９０：３０３に述べられているように調製される８１６Ｇ抗体が挙げられる 。

上に列挙したものは単なる例示であり、限定するものではない。標的組織がわか れば、この組織に特異的な抗体は、従来の方法により調製し得るのである。した がって９本発明は。

どのような所望の標的に対しても毒性をもたらすように適用し得る。

受容体に特異的なりガントは、細胞表面の受容体に結合する部分に関連しており 、したがって、この受容体の輪郭形状および荷電パターンに相補的な輪郭形状お よび荷電パターンを有する。多種多様な細胞型が、ホルモン、成長因子、または 神経伝達物質に結合するように設計された特異的な受容体を有することは、よ（ 理解されている。しかしながら、受容体に特異的なリガンドのこれら実施態様が 、知られ、理解されてはいるものの、「受容体に特異的なリガンド」という用語 は、ここで用いられているように、受容体に対して特異的に結合する。いかなる 天然物質にも合成物質にも関連している。

このようなりガントの例としては、ステロイドホルモン類（９’１Ｊｉｌｆ、フ ロゲステロン、エストロゲン、アンドロゲン。

および副腎皮質ホルモン）；成長因子類（例えば１９表皮成長因子、神経成長因 子、繊維芽細胞成長因子など）；他のタンパクホルモン類（例えば、ヒト成長ホ ルモン、上皮小体ホルモンなど）；および、神経伝達物質類（例えば、アセチル コリン、セロトニン、およびドーパミン）が挙げられる。受容体に結合し得るよ うな、これら物質のいかなる類似体も包含される。

標的細胞に特異的な成分の二量体または三量体への複合体化は、従来のいかなる 方法によっても行われ得る。Ｉｇおよびある種の受容体リガンドのような、タン パクに対しては。

例えば、カルボジイミドのような脱水剤を用いて、これらの部分の間に、直接的 な共有結合を形成させ得る。二量体または三量体を、免疫グロブリン部分に共有 結合させる特に好ましい方法は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から実質的 になる反応媒体の存在下にて、ｌ−エチル−５−（３−ジメチルアミノプロピル ）カルボジイミド（１−ｅｔｈｙｌ　−３−（３−ｄｉｗｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ 　ｐｒｏｐｙｌ）　ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）　（Ｅ　Ｄ　ＣＩ　）で処理す ることである。

もちろん、ジシクロへキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒ ｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）またはジエチルカルボジイミド（ｄｉａｔｌｙｌｃａｒｂ ｏｄｉｉｍｉｄｅ）のような他の脱水剤もまた。従来の水性媒体および部分的に 水性の媒体と同楊に使用し得る。

非タンパク性の受容体リガンドは当該技術分野において知られている手段により 、関連する官能基にしたがって、二量体または三量体と複合体を形成し得る。

複合体の活性部分はまた。二官能性であり、かつ２つの活性成分の各々に共有結 合し得る。リンカ−化合物によって複合体を形成し得る。これらリンカ−の多種 多様なものが、市販されており、典型的なものとしては９例えば、　Ｐｉｅｒｃ ｅ　Ｃｈａ■１ｃａｌ　Ｃｏ、のカタログに見い出されるものが挙げられる。こ れらリンカ−は、同種または異種の二官能性部分であり、ジスルフィルド、アミ ド、ヒドラゾン、および多種多様な他の結合を形成し得る官能性を含む。

他のリンカ−としては、ケトン類、酸類、アルデヒド類。

インシアネート類などの様々な基により上記成分に誘導体化されるようなポリマ ー類（例えば、ポリアミン類、ポリエーテル類、ポリアミンアルコール類）が挙 げられる。

複合体の活性部分を標的特異的部分に結合させるのに用いられる方法は標準的な いかなる方法をも包含するが、複合体を形成する方法は本発明の一部を形成する ものではない。したがって、このような複合体を製造するのに有効な当該技術分 野で周知のいかなる方法も１本発明の範囲内に含まれるので、広義のリンカ一部 分は、共有結合であるか、あるいは当該技術分野で入手可能なリンカ一部分また は標準的な方法を使用して、それらから誘導可能なリンカ一部分であり得る。

二量体化合物または三量体化合物それ自体、あるいはその複合体は、さらに、医 薬品を標識する化合物またはイオンで誘導体化され得る。放射同位元素および螢 光標識を包含する。

多種多様な標識部分を用い得る。放射性同位元素による標識化が好ましい。イン ビボで容易に検出され得るからである。

三量体または三量体の単独である化合物、あるいは特異的な結合物質と二重体ま たは三量体との複合体である化合物は。

ポルフィリン系に適当な放射性カオチンを配位させることにより、放射性同位元 素で標識され得る。有用なカオチンとしては、テクネチウムおよびインジウムが 挙げられる。複合体の場合には、特異的な結合物質を標識に精舎させることもで 没」ＪＪＪＬｌ塗 本発明の、特定された二量体および三量体組成物、ならｑに、それらの標的特異 的な物質との複合体は、一般に、当該技術分野で知られているように、ヘマトポ ルフィリン誘導およびフォトフリン［株］■組成物に有用である。これら組成物 は。

可視光を用いて照射することにより、腫瘍細胞または他の異常組織を感作して破 壊するのに有用である一一光活性化により、これら組成物は、なんら直接的な作 用を示さず、また。

いかなる生物学的な現象にも関与しない；しかしながら、光活性化のエネルギー が、内在する酸素に転移し、この酸素を一重項酸素に変化させると考えられる。

この−重項酵素が。

細胞毒性作用の原因であると考えられる。さらに、螢光を発する光活性他車のポ ルフィリンの螢光は腫瘍の、位置を特定するのに役立ち得る。このように１本発 明の二量体化合物および三量体化合物は、その生物学的作用を行う際に、消費さ れることもないし、変化することもない。

当該技術分野で知られている典型的な用途としては、充実腫瘍内における腫瘍を 破壊したり、血管内におけるプラークを溶解したり（例えば、米国特許第４．５ １２．７６２号を裟照されたい）；局所的な症状（例えば、にきび、みずむし、 いぼ、乳頭腫、および乾釘）を処置したり１．感染因子における膜の存在が薬剤 の蓄積を促進するので、このような感染因子に対して生物学的生産物（例えば、 輸血用血液）を処理することが挙げられる。

上記の組成物は、患者に投与するための薬剤組成物に処方されるか、あるいは当 該技術分野で一般的に知られている方法を用いて、インビトロの標的に塗布され る。このような薬剤組成物をまとめたものは２例えば、　Ｒｅｍ１ｎ　ｔｏｎ’ ｓ　Ｐｈａｒｍａ■ｕｔｊｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉ ｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａの最新版に 見い出され得る。標識された組成物または標識されていない組成物は、全身に、 特に注射により、投与され得るか、あるいは局所的に用いられ得る。

注射は、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、あるいは腹腔内注射でさえあり得る。

注射可能剤は、従来の形態で、すなわち溶液または懸濁液、注射に先立って液体 中に入れて溶液または懸濁液とするのに適当な固形物として、あるいは乳濁液と して調製され得る。適当な賦形剤は９例えば、水、生理食塩水、デキストロース 、グリセリンなどである。もちろん。

これらの組成物はまた。少量の無毒性補助物質（例えば、浸潤剤または乳化剤、 ｐＨ緩衝剤など）を包含し得る。

全身投与はまた。緩徐放出系または持続放出系の移着により、原剤により、ある いは適切に処方される場合には、経ロロ的に行われ得る。これらの投与形態によ る処方物は当該技術分野でよく知られており、このような方法のまとめは２例え ば、　Ｒｅｉｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ ｅｓ　（前出）に見い出され得る。

局所的に処置を行わなければならない場合には１例えば。

表在性腫瘍または皮膚障害を処置するには、上記の組成物は。

ローシ璽ン剤、懸濁剤、またはペースト剤を包含する。標準的な局所用組成物を 用いて１局所的に投与し得る。

投与すべき二量体または三量体の量は、活性成分の選択。

処置すべき症状、投与の形態１個々の患者、および開業医の判断に依存している 。調製物の特異性によっては、より少量の投与量またはより多量の投与量が必要 となり得る。標的組織に対して非常に特異的な組成物１例えば、上記の二量体ま たは三量体と、非常に特異的なモノクローナル免疫グロブリン調製物または特異 的な受容体リガンドとの複合体を含有する組成物の場合には、０．０５〜１　ｍ 　ｇ　／　ｋ　ｇの範囲内の投与量が推奨される。標的組織に対しでそれほど特 異的ではない組成物の場合には、１〜１０ｍｇ／ｋｇまでの、より多量の投与量 が必要となり得る。個々の処方箋に関連する変数の数は多く、これらの推奨値か らかなり逸脱することも考えられるので、上記の範囲は単なる目安にすぎない。

支立五 以下の実施例は９本発明を例示することを意図するものであり１本発明の範囲を 限定することを意図するものではない。

大１！口。

二１生旦且盃 二量体を調製する方法は、概して１反応スキーム１に示されているものである。

本実施例では、ジメチルエステルを用いた。

したがって、２．４−ジアセチルデユーテロポルフィリン（２，４−ｄｉａｃｅ ｔｙｌｄｅｕｔｅｒｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）　（Ｓ＋＊ｉｔｈ、Ｋ、　Ｍ、ら。

Ｊ　Ａｍ　ＣｈｅｌｌＳｏｃ　（１９８３）　１０５：６６３８−５６４６）を 水素化ホウ素ナトリウムで部分的に還元することにより、４−アセチル−２−（ ｌ−ヒドロキシエチル）デコーテロボルフイリンＩＸジメヂルエステル（Ａ）　 （４−ａｅｅｔｙｌ　−２−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｄｅｕｔｅｒｏ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ　Ｉ　Ｘ　ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ　（Ａ）　）およ びその２−アセチルー４−（１−ヒドロキシエチル）Ｘ性体（ｚ−ａｃｅｔｙｉ −４−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）　）異性体を７５％の収率で調製した 。この混合物は、二量体（１）および三量体（２）を全合成するために、そのま ま用いられた。次いで、β（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロライド（ ｂｅｔａ　（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）　−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ　 ｃｈｌｏｒｉｄｅ）　（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ、　Ｂ、　ｌ’ｌ。

ら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　（１９８０）　２１：３３４３−３ ３４６）で処理することにより、水酸基を保護した。保護されたポルフィリンを 。

９０％の収率で単離した。水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、還元 されたアセチル化ポルフィリンを、はぼ定量的な収率で得た。次いで、このアセ チル化ポルフィリンを、（不活性雰囲気下、−４０°Ｃより低い温度で）クロロ メタン中にて臭素で処理することにより、ブロモ誘導体（Ｂ）に変化させた。こ のブロモ誘導体を単離することなく、溶媒を蒸発させた後、このブロモ誘導体を 、ジクロロメタン中で。

ポルフィリン（３）と縮合させることにより、所望のボルフィリンニ量体（５） を３２％の収率で、プロトポルフィリンｒｘジメチルエステル（ｐｒｏｔｏｐｏ ｒｐｈｙｒｉｎ　Ｉ　Ｘ　ｄｉｗｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ）と共に得た。テトラ −ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ｔｅｔｒａ　−ｎ　−ｂｕｔｙｌ　ａ ｍｍｏｎｉｕｍ　ｆｌｕｏｒｉｄｅ）を用いて、室温で、シリル基を開裂させる には１問題があったが、より高温では、多量の分解生成物を伴って、少量の（１ ）しか得られなかった。

Ｋ皿五主 二１」（芸犯！υ１製 反応スキーム２に示されている他のアプローチでは、異性体の混合物として、ポ リフィリン（Ａ）を、（窒素雰囲気下。

−７０℃より低い温度で）ジクロロメタン中にて、メタンスルホニルクロライド （ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で一時間処理した。こ のようにして得られたメシレートを、ブロモ誘導体（Ｃ）を合成するために用い た条件と同様の条件下にて。

臭化リチウム（Ｃｏｒｅｙ、　Ｅ、　Ｊ　、ら、　Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ 　（１９８０）　工二１７４２−１７４４）で処理した。ブロモ誘導体を単離す ることなく。

ポルフィリン（Ａ）と直ちに縮合させて、二量体（６）を２８％の収率で製造し た。［ｍ／ｅ　１２３２．５０％、　６０７．１０％：　３０？。

１００％；　’ＨＮＭＲ，−Ｃ１’ｌ（Ｍｅ）Ｏ−、ｍ、　６．６〜６．９　ｐ ｐｍ］。（６）を水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、所望の二量体（１）が 。

テトラメチルエステル［１／ｅ　１２３６．１００％；　’ＨＮＭＲ，−ＣＨ（ Ｍｅ）０−１冒、６．５〜６．８　ｐｐｍ］として、定量的な収率で得られた。

次いで、このメチルエステルを、テトラヒドロフラン中にて、ＩＮの水酸化ナト リウムで処理することにより、加水分解して。

対応するカルボン酸（■／ｅ　１１８０）を得た。

実ｍ Ｘがヒドロキシエチルであるような三　の−反応スキーム３に示されているよう に、同様の経路に沿って、ポリフィリン（Ａ）を、　（１０）と縮合させること により。

ジアセチル三量体（１１）を３１％の収率で合成した。［ｍ／ｅ１８４０、　１ ００％：　’ＨＮＭＲ，−Ｃ■（Ｍｅ）０−、　ｗＡ、　６．５〜６．９　ｐｐ ｍ１゜この三量体を水素化ホウ素ナトリウムで処理すると、Ｈｐ三量体かへキサ メチルエステル（２）として９８％の収率で得うした。［ｍ／ｅ　１１８４．　 １００％；１■ＮＭＲ，−Ｃ■（Ｍｅ）Ｏ−、ｍ、６．６〜７．０　ｐｐｍ１゜ このエステルは、塩基による加水分解により、対応するカルボン酸［ｍ／ｅ、　 １７６０］を与えた。

爽立五土 Ｘがビニルであるような三　のＡ プロトポルフィリン−９−ジメチルエステル（ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ− ９−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）　（１５ｍ　ｇ　）を、３０％のＨＢｒ／酢 酸（２ｍｌ）で、２時間処理した。２．４−（１−ブロモエチル）誘導体（２， ４−（１−ｂｒｏｗ＋ｏｅｔｈｙｌ）誘導体）を。

高真空下で乾燥させ１次いで、窒素雰囲気下、室温にて、１０分間攪拌しながら 、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｇ）中に溶解したＨｖｄ　（３５ｍｇ）と縮合さ せた。反応混合物を水中に注ぎ入れ、そして精製した。得られた式（２）の化合 物（両方のＸがビニルである）を、そのメチルエステルとして。

ＨｐおよびＨｖｄと共に３２．６％（１５ｍｇ）の収率で単離した。ＭＳ：　ｍ ／ｅ　１８０９　（Ｍ＋１．２０％）　１８７３　（ｊｌ！錯体、　Ｍ＋２゜２ ５％）、　５９１　（１００％）ｏ　ＨＰＬＣの結果は、様々な位置誘導体によ る３つのピークを示した。

Ｋ意匠ｌ ！血生五藍狭 生物学的試験は、ＤＢＡ／２マウスの皮下に移植されたＳＭＴ−Ｆ腫瘍からなる 標準系に基づいて行われた。試験物質を腹腔内に注射した後、２０〜２４時間に わたって、フィルター付アーク灯（６００〜７００ｍｍ）からの２８８　Ｊ　／ 　ｃｍ２の光を、４．５〜５．５ｍｍの腫瘍に照射した。この試験の結果を下記 の表１に示す。

（以下余白） 表−−Ｌ １−に」区−五 式（１）　４．２　０／１０　０／１０１０、０　１／１０　０／１０ ５、０＠？／１０　２／１０ 表１に示されているように９式（１）のへマトポルフイリンニ量体は、ごくわず かな活性しか示さないが１位置異性体の両方の三量体混合物は、フオトフリン・ ■組成物と同様の効果を示す。

（以下余白） 補正書の写しく翻訳文）提出書く特許法第１８４条の８）平Ｆ＆２年１２月２８ 日　参

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．次式で表される単離形態の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（１ ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（２）ここで，各Ｘは，独立して，ＣＨ３Ｃ ＨＯＨ−またはＣＨ２＝ＣＨ−であり，ＲはＨまたは低級アルキルである。
2. ２．式（２）で表される請求項１の化合物であって，各Ｘががビニルである，請 求項１の化合物。
3. ３．式（２）で表される請求項１の化合物であって，一方のＸがビニルであり， 他方のＸがＣＨ３ＣＨＯＨ−である，請求項１の化合物。
4. ４．薬学的に許容可能な賦形剤と共に活性成分として式１の化合物から実質的に なる薬剤組成物。
5. ５．標的である生物学的基質の機能を破壊または損傷する方法であって，該標的 を，請求項１の化合物またはその薬剤組成物の効果的な量と接触させること，お よび該化合物により吸収される光を該標的に照射することを包含する，方法。
6. ６．標的に特異的な成分に共有結合した請求項１の化合物から実質的になる複合 体。
7. ７．前記成分が免疫グロブリンまたは受容体リガンドである請求項６の複合体。
8. ８．悪性組織を標識するのに有用な薬剤組成物であって，標識を結合させた請求 項１の化合物を含有する，薬剤組成物。