JPH05501857A - 感光性ディールス―アルダーポルフィリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

゛　ディールス−アル　−ポルフィリン　゛ａ囚μＪ」［１炎呵 のチ 本発明は、望ましくない細胞もしくは組織または他の望ましくない物質を光照射 により破壊することを媒介するために光吸収性化合物を使用することに関する。 特に本発明は、７００＝８２０ナノメートルの範囲に吸収極大を有し、破壊され る物質の光照射を媒介するポリフィリンのディールス−アルダ−誘導体を使用し 、および、標的特異的リガンド例えば受容体特異的リガンド、または免疫グロブ リンもしくはその免疫特異的断片に結合させたこれらの化合物を使用し、特定の 標的に光照射の効果を集中させることに関する。 （従来の技術） ヘマトポルフィリンおよびそのアセチル化誘導体の混合物であるヘマトポルフィ リン誘導体（、ＨＰＤ）を全身的に悪性細胞の検出と治療のために光照射と結合 させて、使用することには、これまでかなりの歴史がある。）ＩＰＤは、ヘマト ポルフィリン自身、ヒドロキシエチルビニル重水素化ポルフィリン、プロトポル フィリン、およびジヘマトポルフィリンエーテルを含むポルフィリンの混合物で ある（例えば「ポルフィリンの光感作Ｊ　Ｋｅｓｓｅｌ、　Ｄ、ら編、　（１９ ８３）　Ｐｌｅｎｕ＋＊　Ｐｒｅｓｓを参照されたい）。 ＨＰＤは“もともとｎ、！！性細胞中に局在しうるようである。光照射がなされ る場合、ＨＰＤはそれを有用とする２つの特性をもっている。第１に、紫外光も しくは可視光を照射すると、それは蛍光を発することができるので、悪性物の検 出に関する診断法に有効である（例えばＫｅｓｓｅｌら（前出）　；　Ｇｒｅｇ ｏｒｙ、　ＩＩ。 Ｂ、　Ｊｒ、ら、江り且ユ（１９８６）　１６７　：　８２７−８２９を参照さ れたい）。本発明にさらに関係するのは、可視光が照射されたときに、）ＩＰＤ が有する能力であり、それはｍ　ＨＰ　Ｄが局在している細胞に細胞毒性効果を 有する能力である（例えばＤｉａｍｏｎｄ、１．　ら、Ｌａｎｃｅｔ　（１９７ ２）　２　：　１１７５−１１７７：　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｔ、Ｊ、ら、Ｃａ ｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１９７ｇ）　３８：　２６２８−２６３５；　 Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、Ｔ、Ｊ、ら、“光医療の科学”　（１９ｇ２）、Ｊ、　Ｄ 、Ｒｅｇａｎ　＆　Ｊ、　Ａ、Ｐａｒｒｉｓｈｉｌ。 ｐｐ６２５−６３８　；　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、　Ｔ、　Ｊ、ら、′癌：！ｌ瘍 学の原理および実践”　（１９８２）　Ｖ、　Ｔ、ＤｅＶｉＬａ　Ｊｒ、ら編、 ｐｐ１８３６−１８４４を参照されたい）。明かに確認されてはいないが、細胞 を殺す［’Ｄの作用は、光照射により生じる一重項酸素の形成によるものと考え られる（Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ、Ｋ、Ｒ，ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 （１９７６）　３６：　２３２６−２３２９）。この作用についていくつかのメ カニズムが提唱されており、可視光照射の細胞毒性作用を媒介するＨＰＤ中の活 性成分は、ジヘマトポルフィリンエーテルＩＩ（ＤＨＥ）の混合物であることが 最近発表された（　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、　Ｔ。 ｊ、ら、“ポルフィリンの局在化および膿瘍の治療″”　（１９８４）、ｐｐ３ ０１−３１４；　Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、　Ｔ、Ｊ、、ＣＲＣＣｒ１ｔｉｃａｌ　 Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｉｎ０ｎｃｏｉｏ　）ＩｅＩ＋１ａＬｏｌｏ　（１９８４）　 ２　：　８３−１１６）。 精製された形のＩＩＰＤの活性成分は、米国特許第４．８４９．１５１号に開示 されているように、ｐＨを調節して凝固させ、その凝固物を回収することによっ て得られる。上記特許の中でＤ）ＩＥとよばれるこの精製された形のものは、フ ォトフリン８■の商標で市販されており、ＨＰＤと全く同じように使用されてい る。 上記に引用した特許に記載されている、腫瘍のインビボでの治療および診断のプ ロトコールに加えて、　ＨＰＤとそのさらに精製された誘導体を包含するポルフ ィリン類は、他のインビボとインビトロの用途に用いることができる。例えば、 米国特許第４．５１２．７６２号および同第４．５７７、６３６号に記載されて いるように、光増感剤はアテローム性動脈硬化症の検出と治療に有用である。米 国特許第４．５００．５０７号および同第４．４８５．８０６号にはＨＰＤを含 む、放射性ラベル化されたポルフィリン化合物を腫瘍イメージングに使用するこ とが記載されている。カリフォルニア大学による米国特許第４．７５３．９５８ 号には、皮膚病の診断と治療にポルフィリン増感剤を局所に塗布して使用するこ とが記載されている。米国特許第４．７４８．１２０号には、全血または血液成 分の処理に光増感剤を使用することが記載されている。また血液および血液成分 の光化学的除染処理法が米国特許第４．７２７．０２７号にまた記載されている が、ここでは光増感剤はフロクマリンおよびその誘導体である。さらに治療用タ ンパク組成物中でウィルスがインビトロで不活性化されることが、米国特許第４ ．２６８．９４７号に開示されている。 腫瘍および他の望ましくない標的のＨＰＤによる治療は、悪性細胞内に局在する というＨＰＤの固有の能力によるものであるが、謄瘍特興性抗体にヘマトポルフ ィリンを結合させることによって、特異性についてかなりの改良と工夫がなされ てきた。 例えばネズミ筋肉睡細胞系Ｍ＋に対するモノクローナル抗体にヘマトポルフィリ ンを結合させて、ａｙｓをもつ動物に対して抗Ｍｌへマドポルフィリン結合体を 投与し、白熱光を当てると、Ｍｌの成長が抑制された（Ｍｅｔ、Ｄら、Ｌｊ１１ 吐（１９８３）ＬＬＩＬ　：１４７３−１４７７）。別の研究では、ヘマトポル フィリンをヒト白血病（ＣＡＭＡＬ）に関連する抗原に対して特異的なモノクロ ーナル抗体に結合させると、その結合体は、インビトロで、白血病細胞に対して 特異的に照射誘導致死を媒介することが分かった（　Ｍｅｔ、Ｄ、ら、Ｃａｎｃ ｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１９８５）　４５：　４３８Ｇ−４３８６）。 ヘマトポルフィリンを標的細胞に特異的な免疫ヘモグロビンに結合させることに よって、ヘマトポルフィリンが所望の細胞もしくは組織へ戻る性能が改良されて いるが、このことによって、この通常の治療法に付随する他の問題点は依然とし て解決されていない。つまり、ヘマトポルフィリンもしくはＨＰＤを活性化する のに必要な光照射の波長（６３０ｗ＋＋＊およびその付近の範囲にある）が、血 液および他の組織中でポルフィリン類と池の天然の発色団によって容易に吸収さ れるエネルギーであるということがある。それ故、比較的大量のへマドポルフィ リンまたはＨＰＤを投与せねばならず、その結果、通常、患者に光過敏性を起こ すことが多い。より少ない貢で光照射の効果を媒介する化合物を投与することが 望ましく、このことによって、対象となる生物体全体に、非特異的に現れる過敏 性の問題を避けることができる。Ｍｉ織構成要素が吸収しない光を用いる性能に よって、光が透過する深さを増大させることもできる。 ヒドロ−モノベンゾポルフィリン類と呼ばれている化合物群とその誘導体（Ｂｌ ）Ｐ）は、上記の相互に参照した出願に開示されており、いくつかのＢＤＰ化合 物の活性が、Ｒｉｃｈｔｅｒ、　Ａ、　Ｍ。 らの報告、Ｊ　Ｎａ１ｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ　（１９８７）、胆：　１３ ２７−１３３２に記載されている。なおこの文献は本願に援用するものとする。 これらの化合物は、６７０〜７８０ｎｍの範囲の光を吸収するので、ＨＰＤと同 じように利用できる。ポリフィリン系の対角環にジェノフィルを付加させたジ− ディールス−アルダ−付加物である本発明の化合物が、吸収極大が非妨害範囲の ７００〜ｇ２０ｎｍにある青用な光増感剤のレパートリ−に加わり、これらの化 合物は投与量を減らし光の透過を増大することができる。 プロトポル７４９７口のＡ１１ｌとＣＩＩ！へ付加したジーディルスーアルダー 付加物を製造する試みが、Ｃａｖａｌｅｉｒｏ、Ｊ、　Ａ、　Ｓ。 ら、Ｊ　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ　ＣｈｅＩＩｌ’Ｃｏｆｆ１Ｉｓｕｎ　（１９８５） 　７７６−７７７に報告されたこの報告では、ボロトポルフィリン■を、ジェノ フィルとしテノニトロソベンゼン誘導体と反応させたが単離できない。 不安定な生成物が生成した。この同じ研究の第２報が、Ｆｌｉｔｓｃｈ、　Ｗ、 ｌｃヨって組正二ｊ」ユ１蜂旺匹圧旦Ｌμｍ１肚ユ（１９８８）■：　１０４− １０５に発表された。 良朋ｆｌ爪 本発明は、光媒介細胞毒性作用および診断作用を示すことができる光吸収性化合 物を提供するものである。これらの化合物は、光の照射を吸収する能力があるた め、そのインビト三での用途に加えて、比較的低い用量でインビボに投与するこ とができる。その先μＧ射のエネルギー範囲は、血液または池の組織中に高７Ｊ １度で存在する成分く特に通常ヘモグロビンおよびミオグロビンに関連するポル フィリン残基）により通常吸収されるエネルギーの範囲外である。それ故に、イ ンピヱ治療において、これらの修飾ポルフィリン類を低濃度で与えられることに より、非標的組織の過敏性が減じられ、天然の発色団が活性物質と（フォトンに ついて）競合しない波長において、光照射治療を行うことができる。その結果、 光がより深く浸透する。同様の利点が、血液試料のような着色物質のインビトロ での処理で生じる。 これらの光学活性化合物は修飾ポルフィリンであるが、修飾されて誘導体になっ ているので吸収極大のシフトが起こり、赤色よりも緑色に見える。このことは、 これらの化合物が、赤色〜橙色の範囲の波長光を吸収することを示す。これらの 化合物は、ヘマトポルフィリン（ＨＰ）もしくはＨＰＤに必要とされる１１１度 よりも１０倍を越える低濃度で標的細胞に感受性を与える。 本発明の化合物は、プロトポルフィリン■および他のＡ／Ｃジビニル類似体（す なわちＡ環とＢＩＩＩではなくＡ環とＣ環にビニル置換基を含有するプロトポル フィリン■の修飾物に相当する類似体）から誘導されるが、これらの類似体は、 同じディールス−アンダー生成物になるＢ／Ｄジビニルポルフィリンの互変異体 である。本願で説明するポルフィリンのような対称的に置換されたポルフィリン については、Ａ／Ｃジビニル体とＢ／Ｄノビニル体が、実際には正確に同じにな っていることが理解される。しかし環系上の置換が江血二呈と場合、形態は互変 異性形である。しかし、同じディールス−アルダ−生成物が得られるので、本発 明の化合物はＡ／Ｃ誘導体と呼ばれる。 本発明の化合物は、両方のビニル基とのディールス−アンダー反応によって得ら れ、ＡｌｌとＣ環の両方に融合結合された６員環化合物が得られる。得られた誘 導体は、バクテリオクロリン（もしくはバクテリオクロロフィル）と同じ酸化状 態の誘導体である。その構造の起源から、これらの化合物は、以下にさらに説明 するように、本願では、Ａ／Ｃヒドロ−ジベンゾポルフィリン化合物と呼ぶ。 したがって、本発明の＾／Ｃヒドロージベンゾポルフィリン化合物は、エチレン もしくはアセチレンのジェノフィルとプロトポルフィリン口もしくは他の＾／Ｃ ジビニルポルフィリンとのディールス−アンダー反応を用いて得られた一部の誘 導体から選択される。この反応は、関連するポルフィリン環系（Ａ環とＣ環）に 存在する両方の利用可能な非芳香族の共役ジエン構造で反応する条件下で行われ る。図１に示す式は、本発明のＡ／Ｃヒドロージベン／−ポルフィリン類を示す 。 本発明の修飾されたＡ／Ｃヒドロージベンゾーポルフィリンハ、それ自身で使用 できるか、また゛はレセプター特異的リガンドまたは免疫グロブリンもしくは免 疫グロブリンの免疫特異的部分のような標的と反応性の特異的リガンドと結合す ることができ、そのことにより、該Ｉｔｓポルフィリンを、所望の標的組織また は物質により集中させることができる。この結合により、必要とされる投与量の レベルをさらに低下させることができる。なぜならばこの物質は、破壊を避けな ければならない他の組織（所望の部位より離れている）に分散して浪費されるこ とがないからである。 一つの局面では、本発明は図１の式１−１〜式１−６の化合物に関し、この化合 物は蛍光性かつ賂光性である。 これらの式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、カルバルコキシ＜２−６Ｃ）ニ アリール（１５−１０ｃ）　；アルキル（１−６Ｃ）もしくはアリール（６−Ｉ Ｑｃ）スルホニル：シアノ；および−ＣＯＮＲ’ＣＯ−（但しＲ５はアリール（ ６−１０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｇ））からなる群から選択され；および 残りのＲ１とＲ２は独立して前記置換基とＨからなる群から選択され；および Ｒ３とＲ′は各々、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ）；並びに置換も しくは非置換のω−カルボキシアルキル（２−６Ｃ）およびそのエステル、アミ ドおよびそれらの塩からなる群から選択される。 また本発明は、これらの化合物の標識された形態のものに関する。 別の局面では、本発明は、本発明のＡ／Ｃヒドロージベンゾポルフィリノを単独 でまた結合体として用いて、標的物質を探知する方法、あるいは標的物質に対し て細胞毒性を働かせる（つまり光増感作用により細胞毒性をもたらす）方法に関 する。これらのＡ／Ｃｌ：、ドロージペンゾポルフィリンは、特にＬＺ乱ヱであ る種の標的組織に対して特異的に局在化し、その組織において、これら化合物の 存在は蛍光で検出できるか、または、本発明の化合物に追加のもしくは異なる標 識が付けられる場合は他の方法で検出できる。上記のように、これら化合物の特 異性は、標的に対して特異的なリガンドに結合させることによって促進すること ができる。その上に、これらの化合物は、７００〜８２０ｎｍの範囲の光を用い て１ｎｓｉｔｕで照射を行うと、光活性化により、周囲の組織に細胞毒性がもた らされる。Ａ／Ｃヒドローノベンゾポルフィソンが通常ひきつけられる細胞には 、細菌および他の病気にかかった組織のみならず、一般に腫瘍細胞および新生物 細胞が含まれる。本発明の方法は、インビトロでもインビボでもどちらにも用い ることができ、インビボで利用される場合、局所もしくは全身で用いることがで きる。 池の局面では、本発明は、式Ｒｅ’　−Ｌ　−Ａ／ＣおよびＩｇ−Ｌ−Ａ／Ｃの 結合体に関する。式中Ｒｅ’は、細胞表面の受容体に特異的でこの受容体を捕捉 することができるリガンドを示し、Ｉｇは免疫グロブリンもしくはその免疫学的 に反応性の部分を示し、Ａ／Ｃは７００〜８２０ｎｍの範囲に吸収極大を有する 前記定義の本発明の化合物を示し、そしてＬは、これらの要素を連結する共有結 合、またはＲｅ’もしくは１ｇおよび本発明の化合物の各々に共存結合される連 結部分を示している。 本発明はまた、Ｒｅ”　−Ｌ　−Ａ／ＣまたはＩｇ−Ｌ−Ａ／Ｃを含む三構成の 複合体に関し、この腹合体はさらにａ！織物と結合または会合する。この標識物 は、標的成分またはＡ／Ｃまたはその両者に結合し得る。 他の局面において、本発明は、これらの活性成分を含む薬学的組成物に関する。 ｌｉ二！！矢笠囲 図１は本発明のＡ／Ｃ化合物の構造を示す。 図２Ａ−２Ｄはいくつかの本発明の化合物の吸収スペクトＵ呟迦旦 本発明の組成物はすべて、光吸収部分として、７０Ｇ　−８２０ｎ真の範囲に光 吸収極大を有するプロトポルフィリン環系の誘導体の１種以上を用いている。図 ２Ａ−２Ｄは、図１に示す本発明のいくつかの化合物の吸収スペクトルを示し、 すべて８０Ｏｎｍの近（に吸収がある。 一般に、このシフトは、典型的なポルフィリン系を構成する４つのピロール環の ２つに存在する２つのπ結合のうち１っを有効に飽和することによって得られる 。プロトポルフィリン−■において、２つの対角方向に位置するピロール（この 場合ＡとＣまたはＢとＤは等価である）は、環外のπ結合が環内の２つのπ結合 の１つと共役しているようなビニル置換基を含有している。これらのビニル置換 基は２と１２の−に結合している（または周辺位置だけに番号をつける場合は１ と５の位置）。 これらの共役系と、エチμ／もしくはアセチレンのジェノフィルとが関与するデ ィールス−アルダ−反応によって、Ａ環とｃｍに融合した、６員環が得られる。 この付加反応の生成物を、１１１１に、式１−１（アセチレンのジェノフィルを 付加した場合）および式１−５（エチレンのジェノフィルを付加した場合）で示 す。式１−１に得られたヘキサジエン環におけるπ系の転位反応によって図に示 すように、式１−３の化合物が得られる。また還元反応によって、別の経路で式 １−５の化合物が得られる。上記のように、式１−５の化合物は、プロトポルフ ィリン系とエチレンのジェノフィルの反応によって直接得ることができる。これ らの化合物はすべて、吸収極大が所望どおりにシフトしている。Ａ／ＣＪＩＩが ２と１３（またはｌと６）の位置にビニル置換基をもっているポルフィリン環基 を出発物質とする対応する付加物は、式１−２．１−４および１−６として示す 。 プロトポルフィリン■またはその他の＾／ＣもしくはＢ／Ｄジビニル類似体と、 例えばアセチレンジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）との反応によって図１の式 １−１と式１−２で示す化合物が得られる。ここで８１とＲ２は、元のアセチレ ン由来のディールス−アルダ−試薬、＋！’Ｃ＝ＣＩ？２のｒＩｌ換基（この場 合はカルボエト牛シ基）を示す。 “ヒドロ”−ジベンゾポルフィリンという名称は、本願では簡便なために用いて いるが、図１に式１−１〜１−１ｆとして示す化合物が含まれる。したがって、 この用語は、ポルフィリン環系とＲ’ＣｌＣＲ２とのディールス−アルダ−反応 の直接生成物と転位生成物を意味し、式１−５と１−６の還元生成物も意味する 。 ヒドロ−ジベンゾポルフィリンは、一般に、両者が示す酸化状態を含めて用いら れる。 完全に還元された理外“ベンゾ”環を含有する類似体は本発明には含まれておら ず、本願で用いるこの用語に含まれていない。ジベンゾポルフィリン類自体もま た、その吸収極大が必要な範囲内にないので本発明の範囲外である。したがって 、Ａ／Ｃ（２，１２）ヒドロ−ジベンゾポルフィリンは一般に式１−Ｌ　１−３ および１−５７７）化合物を意味し、Ａ／Ｃ（２，１３）　ヒ）’ｏ　−ジベン ゾポルフィリンは一般に式１−２、ｌ−４および１−６の化合物を意味する。 一般に、Ｒ１とＲ２は各々、独立して、電子吸引性置換基であり、最も普通のも のは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）　；　７１７−ル（６−１０Ｃ）　；　７／ に牛ｋ＜１−６Ｃ＞もしくはアリ−／”　（５−１０Ｃ）スルホニル；　−ＣＯ ＮＲ’ＣＯＣ式中Ｒ５は７　’）　−ｔｋ　（６−１０Ｃ）　モしくはアルキル （１−６Ｃ）　］　；　シアノ；またはその他の活性化置換基である。Ｒ１とＲ ２の一方は任意にＨであってもよく、その場合、他方はディールス−アルダ−反 応を容易に行うのに十分な強さを有する上記のような電子吸引置換基である。Ｒ １とＲ２はカルボエトキンのようなカルパルフキ７基が好ましい。 通常用いられているのと同様に本願では、カルボキシは−ＣＯＯ）Ｉでアリ、カ ルバルコキ／は−ＣＯＯＲであり、式中のＲはアルキル（１−６Ｃ）である。本 願では、アルキル（１−６Ｃ）は、ｌ−６の吹素原子を有する置換された直鎖も しくは分枝鎖の炭化水素であり、例えばメチル、エチル、ｎ−ヘキシル、２−１ ＋ルベンチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピルなどがある。 アリール（６−１０Ｃ）は、ハロ（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）、低級 アルキル（１−４Ｃ）または低級アルコキシ（１−４Ｃ）から独立して選択され る１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルである〔この場合のアルコキシ は一０Ｒ（但しＲは本願で定義されているものと同しアルキル）である〕。 アリール（６−１０ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ）スルホニルの部分は、式 ５Ｏ２Ｒ（式中Ｒは、本願で定義されているものと同じアルキルもしくはアリー ルである）で表される。 Ｒ３とＲ４は、反応に用いられるポルフィリンに存在する置換基、またはその置 換基から誘導される置換基である。プロトポルフィリン−■において、すべての Ｒ′はメチルであり、両方のＲ３は２−カルボキンエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００ Ｈ）であり、そしてビニル基は、２と１２に位置している。しかし、Ｒ３とＲ− の種類（これらが環のπ結合に共役しているπ結合をもってい酷　ないならば） は、通常、ディールス−アルダ−反応の進行には関係がない（但し、これらの基 は、ジエン基材の種類を変えることによってディールス−アルダ−反応の経過に 通常影響しないとはいえ、他の因子、例えば適切な溶解特性、反応の進行に対す る妨害がないこと、および得られる生成物の有し　幼性と吸収スペクトルに対す るこれらの基の影響は関連があることには留意すべきである）。本発明の化合物 において、（Ｒ３とＲ４は、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ）、また は置換らしくは非置換のω−カルボ牛ノンアルキル　２−６Ｃ）またはそのエス テル、アミドもしくはそれらの塩である。これらの置換基は、例えば上記定義の ようなハロゲン、および／ま（たは他の非反応性置換基を含有していてもよい。 アルキルは

【　前記定義と同じである。ω−カルボ牛レジアルキル２−６Ｃ）Ｉ ！、式−（ＣＨ２）　Ｉ、Ｃ０ＯＨ（式中ｎは１〜５）のｉｔｍ基を意味する。 本発明の化合物はまた、−Ｃ０ＯＨの塩、エステルおよびアミドも包含している 。これらの塩、エステルおよびアミドは、】　インビボで用いるためには、薬学 的に許容され非毒性でなければならない。この必要条件は、インビｌ−ｏの用途 では無関係である。 “塩、エステルおよびアミドは、薬学的に許容される非毒性の無機塩基と有機塩 基を含む無機塩基もしくは有機塩基から誘導される塩、および式ＲＯＨまたはＲ ＮＩ（２もしくはＲ２ＮＨ（但しＲは前記定義と同じアルキル）のアルコールま たは第−ｍもしくは第二級のアミンから誘導されるアルキルエステルもしくはア ミドを意味する。 適切な無機塩基には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシ ウムおよびマグネシウムのヒドロキシト類などが含まれている。特に好ましいの は、カリウム塩とナトリウム塩である。薬学的に許容される非毒性の有機塩基に は、環状アミ／と塩基性イオン交換樹脂を含む第一級、第二級、第三級および第 四級のアミンが含まれる。例としては、テオブｏミン、プリン類、ピペラジン、 ピペリジン、ポリアミン樹脂類などがある。 塩の誘導体は、ｉ１離酸を適当量の薬学的に許容される塩基で処理することによ って製造される。この反応は、水単独または不活性な水混和性の有機溶媒と水を 組合わせたものの中で、約り℃〜約１００℃の温度で好ましくは室温で、本発明 の化合物対塩基の適切なモル比で行われる。代表的な、不活性で水混和性の有機 溶媒には、メタノール、エタノール、インプロパツール、ブタ／−ル、アセトン 、ジオキサンまたはテトラヒドロフランが含まれる。 塩誘導体は、酸、好ましくは無機酸、例えば塩酸、硫酸などを用い、約り℃〜約 ５０℃の温度で好ましくは室温で酸性にすることによって、それぞれの遊離酸に 再変換することができる。 エステルは、所望のエステルに対応するアルコール試薬で、対応するｉｆ！離酸 をエステル化することによって製造される。 この反応は、三ツ／化ホウ素、塩化水素、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などの ような強酸の存在下で行われる。エステル化反応に用いられるアルコール試薬は 反応温度では液体であるから、そのアルコール試薬は反応溶媒でもあり得る。こ の反応は、遊離酸とアルコールｔｉ＜藁が溶解しうる不活性な有機ｒ８媒中で任 意に行うことができるが、この有機溶媒としては、例えばヘキサン、イソオクタ ン、デカン、シクロへ手サン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素 溶媒；例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化 炭化水素溶媒；または例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン 、テトラヒドロフランなどのようなエーテル溶媒がある。この反応は、約ｏ℃〜 反応混合物の還流温度、好ましくは塩化水素を用いて１５°Ｃ〜約３５℃の温度 で行われる。 生成物は通常の方法で単離される。例えば反応混合物を水で希釈し、得られた水 性混合物を、ジエチルエーテル、ベンゼン、塩化メチレンなどのような水混和性 の不活性有機溶媒で抽出し、抽出液を合わし、その抽出液を水で洗浄して中和し 、次いで減圧下で蒸発させることによって単離される。　″あるいは、アルキル エステル類は、当該技術分野で公知の方法にしたがい、エステル交換によって製 造することができる。低級エステルから高級エステルに転位させる場合、例えば メチルエステルからイノアミルエステルに転移させるには、エステル交換反応に よってエステルを製造することが好ましい。しかし、かなり過（１の低級アルコ ールを用いることによって、高級エステルをエステル交換して低級エステルを得 ることができる。つまり、例えば、かなり過剰のエタノールを用いて、ヘキ／ル エステルを、エステル交換することによってエチルエステルに交換できる。 さらに別の例では、エステルは、その遊離酸形のものを、適切なジアゾアルカン 例えばジアゾメタン、ジアゾ−ｎ−ヘキサンまたはジアゾ−１−プロパノと、非 プロトン性有機溶媒中、低温で反応させることによって製造できる。 アミドは、カルボン酸残基を活性可視、適切なアミンで処理することによって得 られる。 聚ｌ亙広 本発明の化合物は、ポルフィリン類のなかで天然に産生ずるものに対応する置換 基を有する化合物に関連しているので、Ｒ３の好ましい態様はＣＨ２Ｃ）１２Ｃ ＯＯＨまたはそのエステル、アミドもしくはその塩であり、Ｒ′の好ましい態様 はメチルである。 しかし、出発物質として用いられるジビニルポルフィリン核（そのビニル基は２ と１２に位置している）はすべて、以下に示す反応スキーム１〜３のような当該 技術分野で公知の方法で合成することができる。 スキーム１と２は、Ｐａｙｎｅ、Ｊ、　Ｇ、によって“ポルフィリン類”、Ｄ、 ＤｏｌｐｈｉｎＪＩＩ、（＋９７１１）　１巻、Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ に記載されたＪｏｈｎｓｏｎの方法を示し、これにはＲ４がすべてメチルでＲ３ がアルキルもしくはω−カルボキンフルキルのものを例示しである。これらの方 法には、ジピａ−ル核の還元的縮合反応と、ビニル置換基を得るためのアルコー ルの脱水反応が含まれている。スキーム３には、“ポルフィリン類″（前出）に 記載された別の方法を示しである。この方法は個々のピロールの対称縮合反応と 、脱臭素反応とを利用している。異なる方法では、ジアゾメタンのｂ−ピレンに ょる縮合反応を用いており、これは、Ｂｌｅｚｙ、Ｐ、Ｓ、ら、Ａｕ５ｔ　Ｊ、 Ｃｈｅａ（１９８０）　ｉ３：５５７；同文献（１９７４）　２７：　３７１に 記載されている。 出発のポルフィリン＾／Ｃジビニル化合物は次ニ、ジ　ディールス−アルダ−反 応によって本発明の化合物に変換される。 図１に示すように、当該技術分野で公知のディールス−アルダ−反応に適切な蘂 件下で、Ｒ’　−Ｃ＝　Ｃ−Ｒ２とプロトポルフィ７ｍ系とを反応させることに よって製造された付加物は式１−１と式１−２の化合物であり、式１−１化合物 はジビニル置換基を２と１２の位置に付加することによって得られ、式１−２の 化合物は、２と１３の位置にジビニル置換基を付加することによって得られる。 （以下余白） スを一瓜　ニ ブＱ厄りＯルリア７１ν−テによ’ｚＡ、０−λ−レ茄しフイランっ冷へスそご ４ｚ プロト宗ルフ４ノ、ト各ンへ　（方、ト幻スｔ−ム３ これらの化合物は、７２０〜７５０ｎｖの範囲に吸収極大がある。 ディールス−アルダ−反応で直接得られるこれらのヒドロージヘンゾボルフィリ ンも、Ｍｏｒｇａｎら、Ｊ　Ｃｈｅ＋ａ　Ｓｏｃ　ＣｅｙＩＣ。 ）について記載されている方法で、図１に示す式１−３と式１−４の化合物に異 性化することができる。またこれらの２文献は本願に援用する。再転移は、塩化 メチレンもしくはｌ、Ｓ−ジアザビシクロ［５，４，０］　ウンデセ−５−エン ＣＤＢＵ）中のトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような適切な試薬で処理して行わ れる。 生成物の立体化学構造は試薬を選択することによって測定できる。 図１に示す化合物１−３と式１−４の図式は、Ｒ２置換基に対する環外の基Ｒ４ の相対的な位置を示していない。ＴＥＡを用いて転移させると、肉量のＲ４基と Ｒ２基について＞１形を与え、一方ＤＢυで処理するとトランス生成物が得られ ることを上記の著者らが見出している。この乙１生成物は、これをＤＢＵで処理 するとさらにトランスの立体化学構造に転移するので、明かに運動論的に抑制さ れている。したがって図１の式１−３と式１−４は、一般的に、ＴＥＡもしくは ＤＢＵによって触媒された転移反応による転移生成物を示している。式１−３と １−４の化合物は、７７０〜８ＺＯｎｍの範囲の波長の光を吸収する。 さらに、これらディールス−アルダ−生成物は、木炭に付けられたパラジウムの 存在下、水素で処理することによって選択的に還元されて、ＡとＢとＣとＤの環 のそれぞれのディールス−アルダ−生成物に対応する、図１の式１−５と１−６ として示す飽和環類似体を生成する。またこれらの還元生成物は２０〜７ＳＯｎ ｎ＋の光を吸収するので、式１−３と式１４の化合物はどに本発明の方法では好 ましいものではない。 また式１−５と式１−６の化合物は、適切なジビニルポルフィリン出発物質をエ チレンのジェオフィルと反応させることによって直接製造することができる。し たがって、これらの化合物は、適切なポルフィリンと式Ｒ’ＣＨ＝ＣＨＲ２（式 中Ｒ１とＲ２は前記定義と同一）とを反応させることによって製造される。 式１の化合物は少なくとも１つのキラル中心を含有しているので光学異性体とし て存在していることが分かるであろう。 本発明の結合体と方法には、化合物が、単一の立体異性体の単離物として供給さ れるか、または鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物であるかも かかわらず、キラル炭素の両方の立体配置を有する化合物力ｆ含まれる。ジアス テレオマーの混合物の分離は、通常の方法で行うことができる。 鏡像異性体の混合物は、この異性体と光学的に活性の製剤とを反応させ、生成し たジアステレオマーを分離するという通常の方法で分離するこ七ができる。 本発明の化合物は、分離された形態で、すなわち例えば式１−３の化合物単独も しくは式１−４の化合物単独で用いることができ、またはいずれかの比率の混合 物は、前記の治療と診断の方法に利用できる。 儂匈ｊＪ口ηｉ盆 標的特異的成分は、例えば免疫グロブリンもしくはその一部分、または受容体に 対して特異的なりガントであり得る。 免疫グロブリンの成分は、各種の物質のどれであってもよい。それはポリクロー ナル抗体もしくはモノクローナル抗体の製剤から誘導することができ、全抗体、 またはこれら抗体の免疫学的に反応性の断片、例えばＦ　（ａｂ’）　２、Ｆａ ｂもしくはＦａｂの断片を含有していてもよい。全抗体の代替物としてこのよう な免疫学的に反応性の断片を使用することは当該技術分野ではよく知られている （例えば、Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ　ｔｉ、Ｌ、、”Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ 　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ”　（１９７ｇ）　 ３　：　１−２３を参照されたい）。 ポリクローナル抗血清は、抗体を要望する抗原を適切な噌乳類に注射し、抗原に ２１する、ｒｔｎＩｆＩＩ中の抗体のレベルを検出し、力価が高い場合に抗血清 をＲ製することにより、通常の方法でＲＭされる。またモノクローナル抗体の製 剤は、次のような通常の方法で調製することができる。例えば免疫化された動物 由来の末稍血液のリンパ球もしくは膵臓細胞を用い、これらの細胞を、ウィルス 感染、骨髄腫との融合、もしくは池の通常の方法のいずれかで不死化し、次いで スクリーニングを行って、単離されたコロニーで所望の抗体を製造するコーラ− とミルスタインの方法がある。モノクローナルもしくはポリクローナル製剤から の断片の製造は、Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ、　［！。 Ｌ、の前出文献に記載されている通常の方法で行われる。 本願に例示する特に有用な抗体には、Ｍａｌｃａｌ＋ａ、　Ａ、ら、■Ｈｅｍａ ｔｏｌ　（１９１１４）　１２＋　５３９−５４７に記載されている方法で調製 できるモノクローナル抗体製＋ＩＩＣＡＭＡＬｌ　：　Ｍｅｔ、Ｄ、ら、Ｊ　Ｉ ＋ｕｕｎ。 Ｌ　（１９８３）上：　１４７１１−１４７７　（前出）に記載されている、抗 Ｍ１抗体のポリクローナルもしくはモノクローナルの製剤；およびＭａｉｅｒ、 Ｔ、ら、Ｊ　ｌｍｌｌ１ｕｎｏｌ　（１９１１３）　１３１：　１８４３；　５ ｔｅｅｌｅ、Ｊ、Ｌら、Ｃｅ１ｌ　１ｍｍｕｎｏｌ　（１９８４）　９０：　３ ０３に記載されている方法で調製されるＢ１６ＧｖＬ、体が念まれる。これらの 文献はすべて本願に援用する。 前記のリストは例示的なもので確実に限定したものではない。したがって標的組 織が知られていれば、この組織に対して特異的な抗体は通常の方法でｗ４ａする ことができる。それ故に、本発明は、いずれの所望の標的に対しても毒性を与え るのに利用できる。 受容体に対して特異的なリガンドＲｅ”は、細胞表面に存在する受容体を捕捉す る部分を意味し、受容体の形態と電荷のパターンを相補する形態と電荷のパター ンをもっている。受容体に対して特異的なりがノドは、本発明の化合物の式にＲ ｅ”の記号で表示しであるが、このアスデリンク印は、本発明の化合物に捕捉さ れる部分が受容体自体ではなく、それを相補する物質であることを示している。 広範囲の種類の細胞が、ホルモン、成長因子または神経伝達物質を捕捉するよう 設計された特異的な受容体をもっていることはよく理解されている。 しかし、受容体に対して特異的なリガンドのこれらの態様は公知であり理解され ているが、本願で用いられる“受容体に対して特異的なリガンド”という語句は 、天然もしくは合成にかかわらず、受容体に特異的に結合する物質を意味する。 かようなりガントのｌ？Ｉ　Ｊ：しては、例えばプロゲステロン、エストロゲン 類、アンドロゲノ類のようなステロイドホルモン、および副腎皮賀ホルモン類； 例えば表皮増殖因子、神経成長因子、繊維芽細胞増殖因子などのような増殖因子 ；例えばヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモンなどのようなその他のタンパク質 ホルモン；ならびにアセトリコリン、セロトニンおよびドーパミンのような神経 伝達物質がある。受容体に結合しうる、これらの物質の類似体も含まれる。 １亘 標的細胞特異的成分とＡ／ＣおよびＢ／Ｄヒドロ−ジベンゾポルフィリンの結合 は通常の方法で行うことができる。Ｉｇおよびある種のＲｅ”のようなタンパク 質については、これらの部分間の直接の共有結合は、例えばカルボジイミドのよ うな脱水剤を用いて行うことができる。この場合、Ｌは共有結合を示す。 ヒドロ−ジベンゾポルフィリンと免疫グロブリンの部分とを共有結合させる特に 好ましい方法は、ジメチルスルホ牛シト（ＤＭＳＯ）から実質的になる反応媒体 の存在下、ｌ−エチル−３−（３−ツメチルアミ／プロピル）カルボジイミド（ ＥＤＣＩ）で処理する方法である。 もちろん、ノンクロへキシルカルボジイミドもしくはジエチルカルボジイミドの ようなその他の脱水剤も、通常の水性媒体と部分的に水性の媒体とともに使用で きる。 非タンパク質の受容体リガンドは、当該技術分野で公知の方法により、本発明の 化合物と、その関連する官能基によって、結合され１専る。 また結合体の活性部分はまた、２官能性のシンカー化合物によって結合されるこ とができ、２つの活性成分の各々と共有的に結合することができる。非常に多種 類のこれらのリンカ−は市販されているが、代表的なリストには、例えば米国、 イリノイ州、ｏ　ツクフォードのＴｈｅ　Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ ｏｍｐａｎｙ社のカタログに見られるリンカ−が含まれている。これらのリンカ −は、ホモもしくはペテロの２官能性部分であり、ジスルフィド、アミド、ヒド ラゾンおよび広範囲の他の連結を形成できる官能性をもっている。 これらのリンカ−のなかで最も一般的なものは、Ｎ−スクシンイミジル−３−（ ２−ピリジルチオ）プロピオネート（５ＰＤＰ）である。この試薬は、それ自体 と１つのタンパク質のシスティン残基の間のジスルフィド結合、およびリジンの εアミ７基または池の化合物の他の遊離アミン基によるアミド結合を生成する。 各種のかようなジスルフィド／アミド形成試薬は知られている（例えばＩＩｕｎ 　Ｒｅｖ　（１９８２）　６２：　１８５を参照されたい）。池の２官能性カツ プ＋７ング剤は、ジスルフィド結合ではなくチオエーテル結合を形成する。これ らのチオエーテル形成試薬は、多数市販されており、６−７レイミドカブロン酸 、２−ブロモ酢酸、２−ヨード酢酸、４−　（Ｎ−マレイミド−メチル）ンクロ ロへ牛サン−】−カルボン酸などの反応性エステルが含まれる。カルボキシル基 は、これをスクシンイミドもしくはｌ−ヒドロキシ−２−二トロー４−スルホン 酸ナトリウム塩と結合されることによって活性化させることができる。 特に好ましい力／ブリング剤はスフフンイミジル４−（Ｎ−マレイミド−メチル ）ンクａヘキサンー１−カルボ半シレート（ＳＭＣＣ）である。 その他のリンカ−としては、ポリアミン類、ポリエーテル類、ポリアミンアルコ ール類のようなポリマー類、およびその成分がケトン、酸、アルデヒド、インシ アネートもしくはその他の各種の基で誘導されたものがある。 結合体の活性部分を結合するのに用いる方法には標準の方法が含まれており、こ の結合方法は本発明の部分を形成しない。それ故に、前記の結合体を製造する、 当該技術分野で公知の有効な方法は、本発明の範囲内にあり、したがって、その リンカ一部分は、当該技術分野で利用できる共有結合もしくはリンカ一部分、ま たは標準の方法を用いてそれから誘導できるものとして広く定義される。 １逼 本発明の方法に用いるために、本発明の化合物自体またはその結合体は、その医 薬に標識を付ける化合物もしくはイオンでさらに誘導体化してもよい。放射同位 元素、発色団および蛍光標識を含む多種類の標識化部分を用いることができる。 放射性同位元素による標識化部分を用いることができる。放耐性同位元素による 標識化は、インビボで容易に検出できるので好ましい。 本発明のヒドロ−ジベンゾポルフィリン単独、または同ポルフィリンと特異的結 合物質との結合体である化合物は、適切な放射性力チオノとの協働によって放射 性同位元素で、ポルフィリン系に標識を付けることができる。有用なカチオンに は、テクニチウム、ガリウムおよびインジウムが含まれる。 結合体内には、いずれか一方もしくは両方の特異的結合物質が標識と結合もしく は会合しているか、または標識は、ヒドロ−ジベンゾポルフィリン部分自身に結 合もしくは配位する本発明の化合物は、上記で示したように、または適切な金属 イオンと錯体を形成させた場合、投与もしくはインビトロの方法で使用すること ができる。当該技術分野で広く知られているように、Ａ／Ｃヒドロ−ジベンゾポ ルフィリン核は、マグネシウムイオン、亜鉛イオ／、第１スズイオンなどのよう な遇切なイオンで処理して、金Ｉｌ！ｉｉ体を得ることができる。上記のように 、金属イオンは放射能標識であってもよい。Ａ／Ｃヒドロ−ジベンゾポルフィリ ン核への金属イオンの包接の種類と好ましい程度は、その化合物が目的としてい る特定の用途によってきまる。金属イオンの包接が望ましい場合は、所望の金属 イオンを、公知の条件下、適切な金属塩を用いて挿入することができる。例えば 亜鉛イオンは、化合物を、塩化メチレン：エタノール（１：　ｌ）混合物中で酢 酸亜鉛で処理することにより導入することができる。 支ｍ里 したがって、本発明の改良された感光性化合物は、ヘマトポルフィリン誘導体お よびＤＨＥについて当該技術分野で知られている方法において、一般に有用であ る。これらの物質は、新生物細胞または池の異常組織を感作し、可視光を用いた 照射によって破壊するのに有用である。光で活性化した場合、その化合物には直 接的な作用を有しておらず、生物学的変化は起こさない。しかし、光活性化のエ ネルギーは、内因性酸素に伝達され、この酸素を一重項酸素に変換すると考えら れる。この−貢項酸素は、細胞前性作用に関与していると考えられる。さらに、 蛍光を発する、光活性化された形態のポルフィリンの蛍光性は、腫瘍を局在化さ せるのを助ける。 当該技術分野で知られている代表的な治療は、充実腫瘍中の腫瘍組織の破壊、血 管内の斑の溶解（例えば米国特許第４゜５１２．７６２号を参ｐ、りされたい） ：アクネ、みすむし、いぼ、乳頭腫および乾癌のような局所の症状の治療、なら びに感染因子に対する生物学的製品（例えば輸血用血液）による治療が含まれる 。これらの試薬には膜が存在すると医薬の蓄積を促進するからである。 本発明の結合体もしくはヒドロ−ジベンゾポルフィリンは、当該技術分野で公知 の方法を用いて、被検者に投与するかもしくはインビトロの標的に適用するため に、単独で使用するかまたは薬剤組織物に配合される。このような薬剤組成物の 要約は、例えばＲｅｍ１ｎ　ｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃ ｉｅｎｃｅｓ　ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｕｉｎｇ　Ｃｏ、ペンシルバニャ州、イ ーストン、最新版に君己載されている。 単独で用いられる本発明の結合体もしくは化合物は、気管支癌、頚部癌、食道癌 または結腸癌として形成される腫瘍と新生物の全身治療ならびにそれらの診断に 利用できる。 本発明の結合体とＡ／Ｃヒトσ−ジベンゾポルフィリンは、標識のあるなしにか かわらず、特に注射によって全身に投与することができ、または局所に使用する ことができる。Ａ／Ｃヒドロ−ジベンゾポルフィリンもしくは結合体は、単独も しくは混合物の成分として用いることができる。 注射は、静脈、皮下、筋肉内もしくは腹腔内に行うことができる。注射用ｌＩ２ 剤は、液体の溶Ｗｔもしくは懸濁液のような通常の形態か、または注射を行う直 前に液体を入れて溶液もしくは懸濁液にして用いるのに適した固体形態か、また は乳濁液として調製することができる。適切な賦形剤としては、例えば水、生理 食塩水、デキストロ〜ノペ　グリセリンなどがある。勿論、これらの組成物は、 潤滑剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤などのような非毒性の補助物質を少量含有してもよ い。 また全身投与は、遅放性系もしくは除放性系の移植、坐剤、または正しく配合さ れる場合経口によって実施することができる。これらの投与法のための処方は当 該技術分野では公知である。このような方法の要約は、例えばＲｅ■ｉｎ　ｔｏ ｎ　ｓ　Ｐｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｔｅｎｃｅｓ　（前出）に記載さ れている。 診断用には、化合物は、単独で用いてもよく、または放射性同位元素もしくは他 の検出手段で標識をつけてもよい。 治療が局在化している場合、例えば表層の腫瘍または皮膚の障害の治療には、活 性の結合体もしくはＡ／Ｃヒドロ−ジベンゾポルフィリンは、ローション剤、懸 濁剤もしくはパスタ剤を包含する標準の局所用組成物を用いて局所に投与するこ とができる。 結合体もしくはＡ／Ｃヒドロ−ベンゾポルフィリン誘導体の投与量は、活性成分 の選択、治療される症状、投与法、個々の被検者、および医師の判断によって決 まる。製剤の特異性によって、少量もしくは多量の投与量が必要になる。標的組 織に対して高度に特異的な組成物、例えばＡ／ＣおよびＢ／Ｄのヒドロ−ジベン ゾポルフィリンの結合体と、高度に特異的なモノクロナール免疫グロブリン製剤 もしくは特異的な受容体リガンドを含有する組成物については、０．０５〜１　 ｓｇ／ｋＨの範囲の投与量が提案される。標的組織に対する特異性が低い組成物 については、１−１０ｍｇ／ｋｇまでの多量の投与量が必要である。上記の範囲 は単なる提案であり、個々の治療法については変数が多いので、これらの推奨値 からかなりのひらきが生じると考えられる。 インビボの使用に加えて、本発明の化合物は、インビトロで材料を治療するのに 使用して、有害なウィルスもしくは感染因子を撲滅することができる。例えば輸 血に用いるかまたは将来の輸血のために貯蔵するのに用いる血漿もしくは血液は 、本発明の化合物で処理し、次いで光を照射して滅菌することができる。さらに 、生体１αから製造されるＦａｃｔｏｒ■のような生物学的製品は、本発明の化 合物の存在下、光を照射し、汚染物を破壊することができる。 （以下余白） Ｋ立見 以下の実施例は、本発明を例示することを目的とするもので°あり、本発明の範 囲を限定するものではない。 」鼠へ プロトポルフィリンゴの− ７，１７−ビス（メトキシカルボニルエチル’）　−２，１２−ジビニル−３， ８，１３，１８−テトラメチル−ポルフィリン〔プロトポルフィリン■〕を、゛ ポルフィリン類゛°（前出文献）とスキーム１に記載されているようにして、非 環式前駆物質から、ジピロメテンとａ、Ｃ−ピラジエンの中間体を経由して合成 した。生成物は、ＵＶ、ＮＭＲおよびＭＳで同定した。 １毀旦 ＡＣジアルキル　１　の ７．１７−ジエチル−２，１２−ジビニル−３，８，１３，１８−テトラメチル ポルフィリンを、スキーム２に示しであるようにして、非環式前駆物質から、調 製Ａに記載しであるのと同じジピロメテンとａ、ｅ−ビラジエンの中間体を経由 して合成した。生成物はＵＶ、　ＭＮｌｌおよびＭＳで同定した。 夾１！ロエ ジスルホンＡＣヒトａ−ジベンゾポルフィリンの調製Ｂで得たプロトポルフィリ ンゴジアルキル類似体（１０）（５０ｍｇ　：　０．１０５ｔ１０５ｔｎと（Ｅ ）−β−フェニルスルホニル−アクリロニトリル（１，０１ｇ、５．２５ｍｍｏ ｌ）とを乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、凍結−ボンブー解凍の３ サイクルで脱ガスを行い、密閉管内で１１０℃にて３日間加熱した。得られた反 応混合物を減圧下で原発乾固し、得られた残渣を、シリカゲル（活性■、７０〜 ２３０メノンユ、ｌｏｏｇ）を用い、溶離液として２％メタノール−ジクロロメ タンを使用するクロマトグラフィにかけた。７３４ＩＩ＋ｆｆｌの波長の光を吸 収する画分を合わし、減圧下で蒸発させ、さらに、ＩＨのンリカゲル板を用いる クロマトトロンを利用してＰｉ製した。表題の化合物（１１）を主生成物として 得た（収′＄４５％）。 ＵＶ＾ｔ＋ａｘ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　３８４．４１２　（Ｓｐｌｉｔ　５ｒｅｔ ）、４８８．５２０．６６８．６９８．７３４ｍｍ　（図２Ａに示しである）（ 以下余白） ”ＨＮ’ＭＲ（■Ｃ１３，４００ＫＨｚ）：　６　−２．５４　（ｓ、１Ｍ）、 −２，５２（ｓ。 コ−３−６（ｓｅ　６ＨＬ　コ、２５−３．６０　（ｍ、４Ｍ＞、コ、７５　（ ｄ、２）ｆ）、３．７８−３．８６＜ｑ、４Ｍ＞、４．：１１　（ｍ、２Ｈ）、 ７．００　（ｍ、２８）、７．５０−８．０５　（ｍ、ｌ０Ｈ）。 ９・口５　（ｓ、　２Ｈ）、　９ｊ３　（ｓ、　２８）。 Ｆ入Ｂ−ＭＳ　ｍ／ａ　８６１　（Ｍ　＊　ｌ）。 調製Ｂで得たプロトポルフィリンゴジアルキル類似体（１０）（５０ｍｇ　；　 ０．１０５ｍｍｏｌ）とＮ−フェニルマレイミド　０．９１ｇ　（５゜２５ｍｍ ｏｌ）とを、実施例１の表題化合物の合成法として記載されているとおりにして 反応させた。カラムクロマゴグラフイ（ンリカゲル；２％メタ／−ルージクロロ メタン）で精製し、次いでクロマトトロン（ンリカゲル；２％メタノールージク クロメタン）でさらに精製して、＾／Ｃヒドロージベンゾポルフィン（１２）を 主生成物として得たく収＄４５％）。 ”Ｈ）ＪＸＲ（ＣＤ（１３，４００ＭＨｚ＞＝　６　−２．２８　（ｓ、２）１ ）、１．７０　（ｔ、６Ｈ）。 Ｌ９３ｐ　２−０２　（ｓ−ｓｒ　６８）＋　３−コＳ　（ｓ、６Ｍ）、３．４ ０　（ｍ、４Ｈ）、１８２（ｍ、　２Ｍ）、　３．８５　（ｍ、　４８）、　４ ．５５　（ｄ、　２Ｈ）、　６．６０−７．０　（ｍ、　１０Ｍ）。 ７．２２　（ｔ、　２Ｍ）、　８．９０　（ｓ、　２Ｈ）、　９．０５　（ｓ、 　２Ｍ）。 Ｈｓｍｌ＠　８２０　（８勺８０５．６４７．４７４゜Ｌ皿丘主 テトラカルベトキンヒドロ−ジベンゾポルフィリンのｌｌ′′興！ｉ！Ｂで得た プσトポルフィリン■類似体（１０）　＜　５０ｍｇ　；０、１０５ｍｍｏｌ） とアセチレンジカルボン酸ジエチル（７５０ｍｇ、５゜２５１１０１０１）とを 、化合物１１の合成法として記載されたのと同様にして、反応させた。過剰のジ ェノフィルを、Ｃ）１２Ｃ１２を溶離剤として用いるノリ力ゲルのフラッシュク ロマトグラフィで除去した。主要反応生成物を、２％メタノール−ジクロロメタ ンを用いて溶離し、次に、クロマトトロン（ンリカゲル；２％メタ／−ルージク ロロメタノ）を用いて再度クロマトグラフィにかけた。表題化合物り１３）を５ ２％の収率で得た。 ＵＶｌ、ｌ＠１　（（Ｈ２Ｃ１２１３８，４０６（ｓｐｌｉｔ　５ｏｒｅｔ１． ４８４．５３８．６９Ｅｌ。 １３＠　ｒｕｗ、　ｓｈｏｗｎ　ｉｎ　Ｆｉｇｕｒｅ　２Ｃ。 ＩＨ閣１ｃＤｃ１３．４００　Ｍｌ（ｚ）：　６−２．５１　（ｓ、　２Ｈ）、 　１．ＯＢ　（ｔ、　６Ｍ１゜１．４０　＋ｔ、６Ｍ１．　２．００．　２．０ ２　Ｉｓ、ｓ、６Ｈ１，３，４０（ｓ、６Ｍ）、１．６２（ｒｎ、２Ｍ１．　３ ．８５　（ｒｎ、４８１．　１９５　（ｍ、２Ｍ１．　４．コＯ−４，４０（ｒ ｎ、４８７゜１４２−４．６２　ｆｍ、４Ｈ）、フ、２］−７，２８（ｒｎ、２ Ｍ１．　８．りＳ　（ｓ、２８）、９．Ｎ１（ｓ、　２Ｈ１゜ 支皿五エ テトラカルベトキンＡＣヒドロージベンゾポルフィリンの−（以下余白） 実施例３で得たＡ／Ｃの付加物（１３）　（２０ｍｇ、　０．０２５ｍｍｏｌ） を、新たに蒸留したジクロロメタン（８ｍ１）に溶解し、次いで、暗所で１．８ −ジアザビンクロＣ５，４，０）　ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）とともに攪拌 した。反応は、可視分光法で監視して、３時間で完了した。得られた混合物を１ Ｍ塩酸中に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄しく２回） 次に水で洗浄しく１回）乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生成物を、溶離液として２％ メ９／−ルージクロロメタンを使い、クロマトトロンを使用して、ノリ力ゲルの クロマトグラフィに付して精製した。 化合物工４の収率は９０％以上であった。 （以下余白） ＷλＨａｚ　（０！２（１２）　４４１３　（ｓｈ）、　４６８　（Ｓｏｒｅｔ ）、　５８Ｂ　（ｓｈｌ、　６２２゜７０２．７４２，７８４　ｎｍ。 ”ＨＮｘＲ（０）（１３，４００）Ｇ（ｚ）；　１１　−１．Ｅ１７　（ｓ　ｂ ｒ、２）り、Ｏ，ココ、　ｏ、コ８（ｔ、６Ｈ）、１．４６　（ｅ、６Ｍ）、１ ．７４，１．１８　（ｓ、ｓ、６Ｍ）、１．７５　（ｃ。 叉ｍ Ａ、ａ製Ａで得たプロトポルフィリン［ジメチルエステル（２０）　（２５ｍｇ ；　４．２ｘ　ｌＦ５ｍｏｌ）とアセチレンジカルボン酸ジエチル（６２０ｍｇ 　；　４．２Ｘ　１０−’ｍｏｌ）を新たに蒸留したトルエン（７ａ＋Ｌ）に溶 解／Ｖ濁させ、実施例１の標題化合物すなわち化合物１１の合成法として記載さ れているとおりに処理した。過剰の試薬と未反応の出発物質を、シリカゲルのフ ラッシュクロマトグラフィで除去した。次に生成物の混合物を溶離しく１％エタ ノール−ジクロロメタ／）、次にクロマトトロンを用い、シリカゲルのクロマト グラフィに再度付した（２％メタノール−ジクロロメタン）。式２ＩのＡ／Ｃ付 加物を３０％の収率で得た。 ＵＶλｓａｗ　（ＣＨ２Ｃ１２）　３８０．４０６　（ｓｐｌｉｔ　５ｏｒｅｔ ）、４８４．５１６．６６８．７００．７３８　ｎｍ。 ＭＳ　ａｌｅ　９３０　（Ｍ’）。 Ｂ、この実施例のバラグラフＡで調製した付加物を、実施例４の転移化合物の合 成法に記載しであるとおりにして、ｌ。 ８−ジアゾビ／り口（５，４，０）ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）で処理した。 通常の仕上げ処理と精製を行い、式２２で示す転移生成物を定置的収量に近い収 率で得た。 ＵＶλ　□、（ＣＩ（２ＣＩ２ン　４４６　＜Ｓｈ）　、　４４６　（Ｓａｒｅ Ｌ）　、　５８４　（ｓｈ）　、−６１６，７０２，７７４，７８６ｎｍ。 ＭＳ　ａｌｅ　９３０　（Ｍ”）。 Ｃ１上記パラグラフＢでＦＡ製した転移化合物を、２５％の塩酸で処理し、暗所 にて室温で５時間静置させた。得られた反応混合物を、減圧デフケータ中ＫＯ） ！上で乾燥しく一夜）、ＮａＯＨ希水溶酸水溶液して、加水分解さ−れたジカル ボン酸塩を得た。 ＵＶλ１．Ｘ（水；　ｐＨ−１０）　４０６　（ｓｈ）、４６４　（Ｓｏｒｅｔ ）、６１８．７０８、７４０　（ｖｋ）７９０ｎｍａ 上記の溶液を氷酢酸で酸性にして式ｚ３の化合物を得た。 ＵＶλ、８（水：　ｐＨ３）　４４２　（Ｓｏｒｅｔ）、４４６　（ｓｈ）、６ ２４．７゜８．７９６ｎｍ　（図２Ｄに示す）。 生成物を酢酸エチルで抽出した。 ＵＶλ。つ（酢酸エチル）　４４４　（ｓｈ）、４６４　（Ｓｏｒｅｔ）、６１ ４．６９８．７４０．７　ｇ　２　ｎ１ｌｌ。 Ｋ亘丘立 免１区主生立星１ この実施例では、４つの異なる抗体製剤と、ヘマトポルフィリフ（Ｈｐ）もしく は本発明のヒドロ−ジベンゾポルフィリン類との免疫結合体の調製方法について 述べる。この実施例では、本発明の化合物１３（式中Ｒ１とＲ２はカルボエトキ シ、Ｒ３はエチルおよびＲ４はすべてメチル）が使用される。用いられる抗体は 、ＣＡＭＡＬ　−１、抗Ｍｌ抗体およびＢｉ６Ｏ抗体（これらはすべて上記のよ うにして製造した）ならびにアフィニティ精製を行ったウサ＋″７′抗マウスＩ ｇ　（ＲａＭＩｇ）である。 結合体の１つの：ｌ！ｌ製は、基本的には、Ｍｅｔ、　Ｄ、ら、Ｊ　１ｍ＋ａｕ ｎｏｌ　（１９８３）、＋３０：　１４７３　（前出）に記載されているように して行った。短時間のうちに、２２０ｖｇ　Ｈｐ・０．２）１ｃＩ　（Ｓｉｇ＋ ａａ　Ｃｈｅｗ＋ｅａｌ　Ｃｏ−＋　米国、ミズーリ州、セントルイス）含有の 水２５膳１と０．８ｎ＋ＩのＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミドとに対して、２ｎ＋ Ｉｇのｌ−エチル−３−（３−’、；メチルアミノプロピル）−カルボジイミド ＭＣＩ　（ＥＤＣＩ）を含有する水０．６ｍｌを添加した。３０分後、この溶液 を、５ｍｌの尊留水に溶解した抗体タンパク質１５＋ｎｇと混合し、次いで５時 間イノキュベートした。この期間中、溶液のｐＨを監視して６〜７に調節した。 次いで５０μｍのモノエタノールアミンを添加し、得られた溶液を一夜室温で静 置した。得られた溶液を、Ｏ，００１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７，４に対して４日間 、１日に３回液を変えて透析し、次いで一夜ＰＢＳに対して透析した。 本発明の化合物Ｉ３の結合体は類似の方法で調製される。 好ましい方法では、この結合は、全く非水性の溶媒中で行う。 一般的なプロトフルでは、Ｈｐもしくは化合物１３および脱水剤を各々５ａ＋ｇ 含有するＤＭＳＯ分散液：ｌ’＋１を製造し、３０分間室温で窒素雰囲気下で撹 拌する。これに対して、２ｍｇの適切な免疫グロブリンを含有する２１のＤＭＳ Ｏによる分散液を添加し、得られた混合物をさらに１０分間攪拌する。この混合 物を、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７，４（ＰＢＳ）で希釈し、５０μｌのモノエ タノールアミンを含有するＰＢＳの５倍容量を添加して処理し、次に洗浄液を３ 回変えてＰＢＳに対して透析した。 あるいは、ｔａｐもしくは化合物１３、結合剤および脱水剤を各々５Ｂ含有する 分散液２ｍｌを調製し、窒素雰囲気下、室温で約１５分間攪拌する。次いでこの 液に、約２ｍｇの免疫特異的タンパク質を含有する２１のテトラヒドロフランに よる分散液を添加し、得られた混合液をさらに１０分間撹拌する。得られた混合 液を前記のように処理する。 上記の方法は、ＣＭＡＬ−１、および先に列挙した残りの抗体製剤に適している 。 さらに、下記の製剤が特にＢｉ６Ｏおよび８６Ｍ１ｇで調製される。 ｌ廷 １１ｍｇのへマトボルフィリノとｌｌｌ１１ｇのＥＤＣＩを４ｍｌのスペクトル グレードのＤＭＳＯに添加し、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌腰次に、Ｍａ ｉｅｒ、　Ｔ、呟Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　（１９８３）　１３１：　１８４３に記 載されているようにして調製した、凍結乾燥されたＢｉ２Ｏ抗体２０ｍｇを含有 する２ｍｌＤＭＳＯを添加した。得られた混合物を室温で４０秒間攪拌し、上記 のように処理を行った。得られた生成物は、１ｍｇのＢ１６Ｇ当り３７５μｇの ）Ｉｐを含有していた。同じ方法が、Ｈｐの代わりに化合物１３に対して用いら れる。 馳」口 ４００μｇのＥＤＣＩと４００μｇのヘマトポルフィリンを１ｍｌのＤＭＳＯに 添加し、上記のように、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌し、次に、Ｍｅｔ、 Ｄ、ら、Ｊ’１ｍｍｕｎｏｌ　（１９８３）　１４７３−１４７７に記載されて いるようにして調製した、凍結乾燥されたＲαＭ１ｇ抗体８００μｇを含有する １１のＤＭＳＯを添加した。得られた混合物を３０秒間攪拌し上記のように処理 を行い、１ｍｇの８６Ｍ１ｇ当り２００μｇのＨｐを含有する生成物を得た。同 じ方法がｔｉｐの代わりに化合物１３に対して用いられる。 １皿丘エ ヒドロージベンゾポルフィリンの 各種の本発明の化合物を、細胞系の２８１５もしくはＭｌ−Ｓをモデル系として 用いたイノビトロで７ノセイし、それらの感光活性を試験した。標準のプロトコ ルでは、各種濃度の試験化合物を、橢的細胞の培養物由来の、洗浄された細胞懸 渡に添加し、得られた混合物に７００〜８２０ｒｖの波長の光を３０分間照射し ｔ；。ニオ／ンＹ排除法を用いる直接計数法、すなわち生きている細胞を死んで いる細胞から識別するＩ準方法を利用して細胞毒性を測定することによって、結 果を７ノセイした。 上記の方法とは異なる測定を次のように行った。光に暴露してから回収した細胞 を、標準の方法にしたがって、ｌＯμＣｉ／ｎｌのトリチウムの標識をつけたチ ミジン中で１８時間インキュベートし、チミジン取込量を生存度とみなすことに よって生存度をアッセイした。細胞を収穫し、取込まれた放射能をシンチレーン ｇノカウンターで測定した。得られた結果を下記の表１に示す。Ｒ４はすべてメ チルである。 （以下余白） 表　１ （１２）　Ｒ１−Ｒ２璽−ＣＤＨＰｈＣＯ−、Ｒ３５Ｒ３を工（Ｌ　＜ｌＪＩ　 ７１９　Ｐ８１５（１３）　Ｒ１−Ｒ２＜０ＯＥｔ、Ｒ３−Ｒ３ｗａｌｉル　Ｍ Ｄ　Ｐ８１ＳＦＩＧ、　Ｉ−Ｉ　Ｆ、Ｇ、、−２ ＦＩＧ、　Ｉ−３ＦＩＧ、　ｌ−４ ＦＩＧ、　Ｉ　−５ＦＩＧ　ｌｌ− ６Ｆｉ、　２Ａ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成３年１２月６日 ＰＣＴ／ＣＡ９０１００１９１ 、発明の名称 感光性ディールス−アルダ−ポルフィワン誘導体ウェスプルツク　モール　２０ ７５ 名称　ザ　ユニバージティー　オブ　ブリティッシュ住所　〒５４０　大阪府大 阪市中央区域見−下目２番２７号５、補正書の提出年月日 スキーム１と２は、Ｐａｙｎｅ、Ｊ、　Ｇ、にょって“ポルフィリン類”、Ｄ、 Ｄｏｌｐｈｉｒ＋福、（１９７８）　Ｉ＠、Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓに記 載されたＪｏｈｎｓｏｎの方法を示し、これにはＲ４がすべてメチルでＲ３がア ルキルもしくはω−カルボキシアルキルのものを例示しである。これらの方法に は、ジビロール核の還元的縮合反応と、ビニル置換基を得るためのアルコールの 脱水反応が含まれている。スキーム３には、゛ポルフィリン類″（前出）に記載 された別の方法を示しである。この方法は個々のピロールの２′１祢縮合反応と 、脱臭素反応とを利用している。異なる方法では、ジビロメタンのｂ−ピレンに よる縮合反応を用いており、これは、Ｂｌｅｚｙ、Ｐ、Ｓ、ら、Ａｕ５ｔ　Ｊ　 Ｃｈｅｗ　（１９８０）　３ｉ：５ｓ７；同文献（１９７４）　２７：　３７１ に記載されている。 対応する２、１３ジビニルポルフイリン核を製造するには、環系の２つの１７２ 部分を縮合するのに非対称形が用いられる。したがってスキーム】には下図の置 換がなされ、スキーム２でも類似の置換がなされている。 党 出発のポルフィリンＡ／Ｃノビニル化合物は次に、ジ　ディールス−アルタ−反 応によって本発明の化合物に変換される。 図１に示すように、当該技術分野で公知のディールス−アルダ−反応に適切な条 件下で、Ｒ１−Ｃ＝　Ｃ−Ｒ２とプロトポルフィン環系とを反応させることによ って製造された付加物は式１−１と式１−２の化合物であり、式１−１化合物は ジビニル置換基を２と１２の位置に付加することによって得られ、式１−２の化 合物は、２と１３の位置にジビニル置換基を付加することによってスデーム　１ ｙＯシリＯ〜つアゲｐ−デ（−よろＡ、０−ジビゝ；２し、ｆルフィソンヘ令− Ａヌ十−へ２ プロトｇルフペ・ル　ｔＬＭ４フＦ×　Ｃ万シ；２，２−ンス５−Ｌ−３ １皿 標的細胞特異的成分とＡ／Ｃヒドロ−ジベンゾポルフィリンの結合は通常の方法 で行うことができる。Ｉｇおよびある種のＲｅ“のようなタンパク質については 、これらの部分間の直接の共有結合は、例えばカル士ジイミドのような脱水剤を 用いて行うことができる。この場合、しは共有結合を示す。ヒドロージベンゾポ ルフィリンと免疫グロブリンの部分とを共有結合させる特に好ましい方法は、ジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から実質的になる反応媒体の存在下、■−エチ ルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）で処理− ｔ−る方法である。 モチ口ん、ジ／クロヘキ／ルカルボジイミドもしくはジエチルカルボジイミドの ようなその池の脱水剤も、通常の水性媒体と部分的に水性の媒体とともに使用で きる。 非タンパク質の受容体リガンドは、当該技術分野で公知の方法により、本発明の 化合物と、その関連する官能基によって、結合され得る。 また結合体の活性部分はまた、２官能性のリンカ−化合物によって結合されるこ とができ、２つの活性成分の各々と共有的に結合することができる。非常に多種 類のこれらのリンカ−は市販されているが、代表的なリストには、例えば米国、 イリノイ州、口’ｙクフォードのＴｈｅ　Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ ｏｍｐａｎｙ社のカタログに見られるリンカ−が含まれている。これらのリンカ −は、ホモもしくはペテロの２官能性部分であり、ジスルフィド、アミド、ヒド ラゾンおよび広範囲の他の連結を形成できる官能性をもっている。 （以下余白） 生成物を、溶離液として２％メタノール−ジクロロメタンを使い、クロマトトロ ンを使用して、シリカゲルのクロマトグラフィに付して精製した。化合物１４の 収率は９０％以上であった。 ｔｒｖｘｌ！Ｌ、、　（０！２Ｃ１２）　４４８　（ｓｈ）、　４６８Ｃ５ｏｒ ｅｔ）、　５５１Ｂ　、（ｓｈ）、　６２２゜７０２、　７４２．　７Ｂ４ｎｒ ｎ。 ＩＨ船　（０）Ｃ１３，４００？Ｇｔｚ）：　Ｂ　−１，８７（ｓ　ｂｒ、２Ｍ ）、Ｏ，ココ、０．３８（ｔ、　６Ｈ）、　Ｃ４６（ｔ、　６Ｍ）、　！、７４ ．１．７８　（！！、　ｓ、　６Ｈ）、　ｉ、７ｓ　（ｃ。 ８．７６　（ｓ、２Ｍ）、９．Ｌ３　（ｓ、２Ｍ）。 ８５　ｍ／ｅ　８１４　（Ｍ”）　７２６．６３ＥＩ。 爽１１」− （上又−千途脅） ２黛　２ｚ 請求の範囲 １、図１の式１−１、■−２、■−３、■−４、ｉ−ｓまたは１−６で表され、 発蛍光性でかつ感光性の化合物： 式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｇ）、アリール （６−１０Ｃ）　：アルキル＜１−６Ｇ）もしくはアリール（６−１０Ｃ）スル ホニル；シアノからなる群から選択され、残りのＲ１とＲ２は前記置換基および Ｈからなる群から選択されるか、またはＲ】とＲ２はともに−ＣＯＮＲ５ＣＯ− （但しＲ５はアリール（６−１０ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ））であり、 およびＲ３とＲ４は各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ ）　；ならびに置換および非置換のω−カルボキンアルキル（２−６Ｃ）および そのエステル、アミドおよび塩からなる群から、選択される。 ２、図１の１−Ｌ　Ｌ−３もしくは１−５で表される式を有する請求項１に記載 の化合物。 ３、すべてのＲ４がメチルである請求項１に記載の化合物。 ４、各Ｒ３が、非置換のアルキルまたは非置換ω−カルボキシアルキルまたはそ のエステル、アミドもしくは塩である請求項１に記載の化合物。 ５、各Ｒ３が、ω−カルボキシアルキルまたはそのエステル、アミドもしくは塩 である請求項４に記載の化合物。 ６、さらに標識を含有する請求項１に記載の化合物。 ７、標的の生体物質の機能を検出し、感光させ、破壊しまたは損傷させる方法で あって、該標的を、光の吸収極大を有する組成物の有効量と接触させ、次いで、 該標的に、前記吸収極大に対応する波長を有する光を照射することを包含する方 法： ここで、該組成物は、図１に示された構造式１−１．１−２．１−３．１−４、 ｌ−５または１−６からなる群から選択される化合物またはそれらの混合物を含 有し、 式中Ｒ１とＲ２の少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）；アリールく ６〜ｌ０Ｃ）　；アルキル（１−６Ｃ）もしくはアリール（６−１０Ｃ）スルホ ニル；シアノからなる群から選択され、残りのＲ１とＲ２は前記置換基およびＨ からなる群から選択されるか、またはＲ１とＲ２はともに−ＣＯＮＲ’ＣＯ−（ 但しＲ５はアリール（６−１０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ）　）であり、 およびＲ３とＲ４は各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ ）；ならびに置換および非置換のω−カルボキシルアルキル（２−６Ｃ）および そのエステル、アミドおよび塩からなる群から、選択される。 ８、式１ｇ−Ｌ−Ａ／ＣまたはＲｅ”−Ｌ−Ａ／Ｃの結合体：式中、Ｉｇは免疫 グロブリンもしくはその免疫学的に活性な部分を表し、 Ｒｅ”は受容体に対して特異的なりガントを表し、Ａ／Ｃは、図１の式１−１、 ｌ−２、ｌ−３、ｌ−４，１−５または１−６からなる群から選択される１橿の ヒドロジベンゾポルフィリンを表り発蛍光性でかつ感光性の化合物であって、式 中、Ｒ１とＲ２の少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）；アリール（ ６−１０ｃ）　；アルキル（１−６Ｃ）もしくはアリ−ル（６−１０ｃ）スルホ ニル；シアノからなる群から選択され、残りのＲ１とＲ２は前記置換基およびＨ からなる群から選択されるか、またはＲ１とＲ２はともに−ＣＯＮＲ５ＣＯ−（ 但しＲ５はアリール（Ｓ−１０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ）　）　であり 、およびＲ３とＲ４は各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６ Ｃ）　；ならびに置換および非置換のω−カルボキシルアルキル（２−６Ｃ）お よびそのエステル、アミドおよび塩からなる群から、選択され、 Ｌは、共有結合、または１ｇもしくはＲｅ”とＡ／Ｃとを共有結合で結合された リンカ一部分を表している。 ９、前記１ｇがモノクａ−ナル抗体の製剤から得られ、および前記Ｒｅ”がステ ロイドとペプチドから選択されるホルモンである請求項８に記載の結合体。 １０、さらに標識を含有する請求項８に記載の結合体。 Ｉｌ、薬学的に許容される少なくとも１つの賦形剤が混合された、有効量の請求 項１の化合物を含有し、特異的な生体物質を標的とするのに有用な薬学的組成物 。 １２、薬学的に許容される少なくとも１つの賦形剤が混合された、有効量の請求 項８の結合体を含有し、特異的な生体物質を標的とするのに有効な薬学的組成物 。 １３、標的のウィルス、細胞もしくは組織の代謝を検出しまたは損傷させるか、 または標的のウィルス、細胞もしくは組織を破壊する方法であって、前記標的を 有効量の請求項１の化合物もしくはその薬学的組成物と接触させ、次いで接触さ れたウィルス、細胞もしくは組織に、距１記化合物が吸収する波長の照射するこ とを包含する、前記標的の代謝を検出もしくは損傷し、または前記標的をＷＩ墳 する方法。 ＋４．　［的のウィルス、細胞もしくは組織の代謝を検出しまたは損傷させるか 、または標的のウィルス、細胞ともしくは組織を破壊する方法であって、前記標 的を有効量の請求項８の結合体もしくはその薬学的組成物と接触させ、次いで接 触させたウィルス、細胞もしくは組織に、前記結合体が吸収する波長の光を照射 することを包含する、前記標的の代謝を検出もしくは損傷し、または前記標的を 破壊する方法。 ｉ！ｉｌ際調量報告 国際調査報告 国際調査報告 Ｃ＾９０００１９１ Ｓ＾　３７７２７

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．図１の式１−１、１−２、１−３、１−４、１−５または１−６で表され、 発蛍光性でかつ感光性の化合物： 式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）アリール（ ６−１０Ｃ）；アルキル（１−６Ｃ）もしくはアリール（６−１０Ｃ）スルホニ ル；シアノ；および−ＣＯＮＲ５ＣＯ−からなる群から選択され、（但しＲ５は アリール（６−１０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ））であり、および 残りのＲ１とＲ２は前記置換基およびＨからなる群から選択され、および Ｒ３とＲ４は各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ）；な らびに置換および非置換のω−カルボキシアルキル（２−６Ｃ）およびそのエス テル、アミドおよび塩からなる群から、選択される。
2. ２．図１の１−１、１−３もしくは１−５で表される式であるを有する請求項１ に記載の化合物。
3. ３．すべてのＲ４がメチルである請求項１に記載の化合物。
4. ４．各Ｒ３が、非置換のアルキルまたは非置換ω−カルボキシアルキルまたはそ のエステル、アミドもしくは塩である請求項１に記載の化合物。
5. ５．各Ｒ３が、ω−カルボキシアルキルまたはそのエステル、アミドもしくは塩 である請求項４に記載の化合物。
6. ６．標的の生体物質の機能を検出し、感光させ、破壊しまたは損傷させる方法で あって、該標的を、７００−８２０ｎｍの間に光の吸収極大を有する組成物の有 効量と接触させ、次いで、該標的に、７０−８２０ｎｍの波及を有する光を照射 することを包含する方法； ここで、該組成物は、図１に示された構造式１−１、１−２、１−３、１−４、 １−５または１−６からなる群から選択される化合物またはそれらの混合物を含 有し、 式中Ｒ１とＲ２の少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）；アリール（ ６−１０Ｃ）；アルキル（１−６Ｃ）もしくはアリール（６−１０Ｃ）スルホニ ル；シアノ；および−ＣＯＮＲ５ＣＯ−からなる群から選択され、（但しＲ５は アリール（６−１０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ））であり、および 残りのＲ１とＲ２は前記置換基およびＨからなる群から選択され、および Ｒ３とＲ４は各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ）；な らびに置換および非置換のω−カルボキシルアルキル（２−６Ｃ）およびそのエ ステル、アミドおよび塩からなる群から、選択される。
7. ７．式ｌｇ−Ｌ−Ａ／Ｃ、ｌｇ−Ｌ−Ｂ／Ｄ、Ｒｅ■−Ｌ−Ａ／ＣまたはＲｅ■ −Ｌ−Ｂ／Ｄの結合体： 式中、ｌｇは免疫グロブリンもしくはその免疫学的に活性な部分を表し、 Ｒｅ■は受容体に対して特異的なリガンドを表し、Ａ／ＣおよびＢ／Ｄは、ここ に定義されているように７００−８２０ｎｍの範囲に光の吸収極大を有する１種 のヒドロジベンゾポルフィリンを表し、および Ｌは、共有結合、またはｌｇもしくはＲｅ■とＡ／ＣまたはＢ／Ｄとを共有結合 で結合されたリンカー部分を表している。
8. ８．前記ｌｇがモノクローナル抗体の製剤から得られ、および前記Ｒｅ■がステ ロイドとペプチドから選択されるホルモンである請求項７に記載の結合体。
9. ９．さらに標識を含有する請求項８に記載の結合体。
10. １０．前記Ａ／ＣまたはＢ／Ｄが図．１の式１−ｌ，１−２，１−３，１−４， １−５または１−６からなる群から選択され、その化合物が発蛍光性でかつ感光 性の化合物： 式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）；アリール （６−１０Ｃ）；アルキル（１−６Ｃ）もしくはアリール（６−１０Ｃ）スルホ ニル；シアノ；および−ＣＯＮＲ５ＣＯ−からなる群から選択され、（但しＲ５ はアリール（６−１０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ））であり、および 残りのＲ１とＲ２は前記置換基およびＨからなる群から選択され、Ｒ３とＲ４は 各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ）；ならびに置換お よび非置換のω−カルボキシアルキル（２−６Ｃ）およびそのエステル、アミド および塩からなる群から、選択される。
11. １１．薬学的に許容される少なくとも１つの賦形剤が混合された、有効量の請求 項１の化合物を含有し、特異的な生体物質を標的とするのに有用な薬学的組成物 。
12. １２．薬学的に許容される少なくとも１つの賦形剤が混合された、有効量の請求 項７の結合体を含有し、特異的な生体物質を標的とするのに有効な薬学的組成物 。
13. １３．標的のウイルス、細胞もしくは組織の代謝を検出しまたは損傷させるか、 または標的のウイルス、細胞もしくは組織を破壊する方法であって、前記標的を 有効量の請求項１の化合物もしくはその薬学的組成物と接触させ、次いで接触さ れたウイルス、細胞もしくは組織に、７００−８２０ｎｍの波長範囲の光を照射 することを包含する、前記標的の代謝を検出もしくは損傷し、または前記標的を 破壊する方法。
14. １４．標的のウイルス、細胞もしくは組織の代謝を検出しまたは損傷させるか、 または標的のウイルス、細胞ともしくは組織を破壊する方法であって、前記標的 を有効量の請求項７の結合体もしくはその薬学的組成物と接触させ、次いで接触 させたウイルス、細胞もしくは組織に、７００−８２０ｎｍの波長範囲の光を照 射することを包含する、前記標的の代謝を検出もしくは損傷し、または前記標的 を破壊する方法。
15. １５．動物の皮膚病を治療する方法であって、そのような治療の必要な動物に、 有効量の７００−６２０ｎｍの間に光の吸収極大を組成物を投与し、そして７０ ０−８２０ｎｍの波長範囲の光を該動物に照射することを包含する方法； ここで、該組成物は図１の構造式１−１，１−２，１−３，１−４，１−５また は１−６またはそれらの混合物からなる群から選択される化合物を含有し、 式中、Ｒ１とＲ２の少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）；アリール （６−１０Ｃ）；アルキル（１−６Ｃ）もしくはアリール（６−１０Ｃ）スルホ ニル；シアノ；および−ＣＯＮＲ５ＣＯ−からなる群から選択され、（但しＲ５ はアリール（６−１０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ））であり、および Ｒ３とＲ４は各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ）；な らびに置換および非置換のω−カルボキシルアルキル（２−６Ｃ）およびそのエ ステル、アミドおよび塩からなる群から、選択される。
16. １６．インビボで標的のウイルス、細胞もしくは組織を検出する方法であって、 被験体を含む前記標的に有効量の７００−８２０ｎｍの間に光の吸収極大を有す る組成物を投与し、そして、７００−８２０ｎｍの波長を含有する光を該標的に 照射し、そして該組成物の所在を検出する方法； ここで該組成物は図１が示される構造式１−１，１−２，１−３，１−４，１− ５または１−６からなる群から選択される化合物を含有し、式中、Ｒ１とＲ２の 少なくとも１つは、カルバルコキシ（２−６Ｃ）；アリール（６−１０Ｃ）；ア ルキル（１−６Ｃ）もしくはアリール（６−１０Ｃ）スルホニル；シアノ；およ び−ＣＯＮＲ５ＣＯ−からなる群から選択され、（但しＲ５はアリール（６−１ ０Ｃ）もしくはアルキル（１−６Ｃ））であり、および Ｒ３とＲ４は各々、独立して、置換もしくは非置換のアルキル（１−６Ｃ）；な らびに置換および非置換のω−カルボキシルアルキル（２−６Ｃ）およびそのエ ステル、アミドおよび塩からなる群がら、選択される。
17. １７．前記組成物がさらに標識を含有する請求項１６に記載の方法。
18. １８．インビボで標的のウイルス、細胞または組織を検出する方法であって、被 験体を含む前記標的に有効量の請求項１３の結合体を投与し、そして該結合体の 所在を検出する方法。
19. １９．前記結合体がさらに標識を含む請求項１８に記載の方法。