JPH04500960A - Novel cytidine-5'-diphosphate alkanol and glycerol, method for producing the same, and method for using the same - Google Patents

Novel cytidine-5'-diphosphate alkanol and glycerol, method for producing the same, and method for using the same

Info

Publication number
JPH04500960A
JPH04500960A JP1508580A JP50858089A JPH04500960A JP H04500960 A JPH04500960 A JP H04500960A JP 1508580 A JP1508580 A JP 1508580A JP 50858089 A JP50858089 A JP 50858089A JP H04500960 A JPH04500960 A JP H04500960A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cytidine
diphosphate
tables
saturated
formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1508580A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ブラッハヴィッツ・ハンス
ランゲン・ペーター
パルタウフ・フリードリッヒ
ヘルメッテル・アルビン
Original Assignee
ハフスルント・ニイコメド・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DD31902488A external-priority patent/DD289893A7/en
Priority claimed from DD32477189A external-priority patent/DD290330A7/en
Application filed by ハフスルント・ニイコメド・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト filed Critical ハフスルント・ニイコメド・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト
Publication of JPH04500960A publication Critical patent/JPH04500960A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 新規シチジン−５−ジホスファートアルカノール、及び−グリセロール、その製 造方法、並びにその使用方法 本発明は、新規シチジン−５−ジホスファートアルカノール及び−グリセロール 、その製造方法、並びにその使用方法に関する。[Detailed description of the invention] Novel cytidine-5-diphosphate alkanol and -glycerol, preparation thereof How to make it and how to use it The present invention provides novel cytidine-5-diphosphate alkanol and -glycerol , its manufacturing method, and its usage.

すでにシチジンジホスファートジアルキルグリセロールは、Ｍ、キャラ（Ｋａｔ ｔｓ）等、Ｃａｎ　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　４９　（１９７１）、　２７５の 同様な方法で製造されている。この化合物は、自然に存在している。たとえばこ れはホスファチジルイノシトール合成の基質であり（Ｅ、　Ｃ，２，６，１，６ ７）　、そしてイノシトールの存在下に細胞内で反応してホスファチジルイノシ トールとなす（Ｒ，Ｈ，ローザ　（Ｒａｏｓａ）、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏ ｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　３４８（１９７８）３０６）。化合物は、細胞増殖抑制 作用を全く示さない。シチジンアラビノサイドの付加物（Ａｒａ−Ｃ）　、たと えばＡｒａ−Ｃ−ｉ−バルミトイルグリセロール（チュング（Ｃｈｕｎｇ）ＩＬ ホング（Ｈｏｎｇ）等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩＬ、　３１．１９８８． １７９３）、並びにＡｒａ−Ｃ−アシルアルキルグリセロール（チュング０ホン グ等、エベンダ（ｅｂｅｎｄａ）、　２９．１９８６．２０　３９）も同様に知 られている。これらは、細胞増殖抑制に有効であり、この際その効果は、それ自 体強い細胞増殖抑制剤であるＡｒａ−Ｃの存在に起因することができる。Ａｒａ −Ｃ−アシル−又はアルキル−グリセロール付加物は、Ａｒａ−Ｃのデボ−形と して解することができる。Already cytidine diphosphate dialkylglycerol is M, Kata (Kat ts) et al., Can J, Biochem, 49 (1971), 275. Manufactured in a similar manner. This compound occurs naturally. For example, is a substrate for phosphatidylinositol synthesis (E, C, 2,6,1,6 7), and reacts intracellularly in the presence of inositol to form phosphatidylinosinol. Thor and Nasu (R, H, Raosa, Biochem, Bio phys, Acta 348 (1978) 306). Compound inhibits cell growth Shows no effect at all. Cytidine arabinoside adduct (Ara-C), and For example, Ara-Ci-balmitoylglycerol (Chung IL) Hong et al., J. Med. CheIIL, 31.1988. 1793), as well as Ara-C-acylalkylglycerol (Chung 0 Hong Similarly, Ebenda, 29.1986.20 39) It is being These are effective in inhibiting cell proliferation, and in this case, the effect is This may be due to the presence of Ara-C, which is a strong cell growth inhibitor. Ara -C-acyl- or alkyl-glycerol adducts are the debo-form of Ara-C and It can be understood by

今や、優れた細胞増殖抑制作用を有する新規シチジン−５°−ジホスファートア ルカノール及び−グリセロールを見い出すことができた。Now, a novel cytidine-5°-diphosphate amine with excellent cell proliferation inhibitory effect has been developed. It was possible to find lukanol and -glycerol.

したがって本発明の対象は、代表の一般式Ｉのシチジン−５゛−アルカノールで あり、式中Ｒは飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ −原子数６−３０の脂肪族残基又は代表の一般式■、■、又は■の残基を示し、 この際Ａは飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ− 原子数６−３０のアルコキシ基を、 及び Ｂは水素、ハロゲン又は残基−０ＣＨｓ又は−叶（ＣＨ，）、　ＣＦ、を、この 際ｎはＩないし３の数を示す。The subject of the invention is therefore representative cytidine-5'-alkanols of general formula I. , in which R is a saturated or unsaturated linear or branched, optionally substituted, C - represents an aliphatic residue having 6-30 atoms or a representative residue of the general formula ■, ■, or ■; In this case, A is saturated or unsaturated, linear or branched, optionally substituted, C- An alkoxy group having 6-30 atoms, as well as B is hydrogen, halogen or residue -0CHs or -Ko (CH,), CF, this In this case, n represents a number from I to 3.

式■中、Ｒは飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状、Ｃ−原子数６−３０の脂肪 族炭化水素残基を示す。Ｒは飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、Ｃ−原子数１ ０−２０の炭化水素を示すのが好ましい。この様な残基の例は、ドデシル−、テ トラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナデシル−、エイコシル 残基又はその分枝状同族体、あるいはテトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ− 、オクタ−、ノナデシル−又はエイコシル残基である。In the formula (2), R is a saturated or unsaturated, linear or branched, C-atom number 6-30 fat. Indicates a group hydrocarbon residue. R is saturated or unsaturated, linear or branched, C-atom number 1 Preferably it represents 0-20 hydrocarbons. Examples of such residues are dodecyl-, tetra- tri, penta, hexa, hepta, octa, nonadecyl, eicosyl residue or its branched homolog, or tetra-, penta-, hexa-, hepta- , octa-, nonadecyl- or eicosyl residues.

この残基は場合によりたとえばハロゲン、たとえばクロル、ブロム、ヨード又は フルオルによって、あるいはヒドロキシ、アルコキシ又はシアノによって置換さ れていてもよい。This residue is optionally eg halogen, eg chloro, bromo, iodo or substituted by fluoro or by hydroxy, alkoxy or cyano It may be

更にＲは代表の一般式■、■又は■の残基を示す。　式■、■及び■に於て、Ａ は直鎖状又は分枝状又は分枝状、飽和又は不飽和のＣ−原子数６−３０、好まし くはＣ−原子数１０−２０のアルコキシ基を示す。この様なアルコキシ基の例は 、テトラ−、ヘンター、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナデシルオキシ、エ イコシルオキシ基、又はその分枝状同族体あるいはテトラ−、ペンタ−、ヘキサ −、ヘプタ−、オクタ−、ノナ−ドデカデシレンオキシ、エイコシルオキシ基で ある。Furthermore, R represents a residue represented by the representative general formula (1), (2) or (2). In formulas ■, ■ and ■, A is linear or branched or branched, saturated or unsaturated, with 6 to 30 carbon atoms, preferably represents an alkoxy group having 10 to 20 carbon atoms. Examples of such alkoxy groups are , tetra, helter, hexa, hepta, octa, nonadecyloxy, ether Icosyloxy group, or its branched homologs or tetra-, penta-, hexa- -, hepta-, octa-, nonadodecadecyleneoxy, eicosyloxy group be.

この残基は、場合により置換されていてよく、この際置換基としてハロゲン、た とえばクロル、ブロム、ヨード及びフルオル又はヒドロキシ、アルコキシ又はシ アノが挙げられる。This residue may be optionally substituted, with substituents such as halogen, etc. For example, chloro, bromo, iodo and fluoro or hydroxy, alkoxy or silyl One example is that.

Ｂは水素又はハロゲン、たとえばクロル、ブロム、ヨード、フルオル、好ましく はクロル又は残基−０ＣＨ＊又は−０−（ＣＨｚ）−ＣＰ＊を示し、この際ｎは １ないし３の数、好ましくはｌの数を示す。B is hydrogen or halogen, such as chloro, bromo, iodo, fluoro, preferably represents chlor or the residue -0CH* or -0-(CHz)-CP*, where n is It represents a number from 1 to 3, preferably a number l.

特に好ましい個々の化合物は、 シチジン−５′−ジホスファートーヘキサデカノールシチジン−５°−ジホスフ ァートードデカノールシチジン−５−ジホスファートー２〜クロルー２−デスオ キシ−１−叶ヘキサデシルグリセロール シチジン−５゛−ジホスファートｌ〜Ｆヘキサデシル−２−Ｏ−（２，２，２− ）リフルオルエチル）グリセロール シチジン−５′−ジホスファート３−クロルー３−デスオイシ−１−ｏ−ヘキサ デシルグリセロール シチジン−５′−ジホスファ−）−１−０−ヘキサデシル−２−デスオキシグリ セロールシチジン−５′−ジホスファートｌ−叶オクタデシル−２−０−メチル グリセロール新規シチジン−５−ジホスファートアルカノール及び−グリセロー ルは、代表の一般式Ｖのアルキルリン酸又はアルキルグリセロリン酸（式中Ｒは 上述の意味を有する）とシチジン−５゛−ホスファート又はこの化合物の活性化 誘導体とを縮合剤又は有機塩基との存在下に無水条件下に反応させて、製造する ことができる。Particularly preferred individual compounds are: Cytidine-5'-diphosphatohexadecanol Cytidine-5'-diphosph Arthododecanol cytidine-5-diphosphato-2-chloro-2-deso Ki-1-Kano hexadecylglycerol Cytidine-5゛-diphosphate l-F hexadecyl-2-O-(2,2,2- ) trifluoroethyl) glycerol Cytidine-5'-diphosphate 3-chloro-3-desoicy-1-o-hexa decylglycerol Cytidine-5'-diphospha-)-1-0-hexadecyl-2-desoxyglycyl Serol cytidine-5'-diphosphate l-octadecyl-2-0-methyl Glycerol Novel Cytidine-5-Diphosphate Alkanol and -Glycerol is a representative alkyl phosphoric acid or alkyl glycerophosphoric acid of general formula V (wherein R is (having the meaning given above) and cytidine-5'-phosphate or activation of this compound It is produced by reacting the derivative with a condensing agent or an organic base under anhydrous conditions. be able to.

シチジン−５゛−ホスファートの活性化誘導体として、たとえばシチジン−５° −モルホリドホスファートを使用することができる。反応成分の１つを過剰に使 用するのが好都合である。この際シチジン−５−ホスフアートとアルキルリン酸 又はアルキルグリセロリン酸との割合は１：０．５〜１：２であることができる 。As activated derivatives of cytidine-5'-phosphate, e.g. - Morpholide phosphates can be used. Using too much of one of the reaction components It is convenient to use In this case, cytidine-5-phosphate and alkyl phosphate Or the ratio with alkylglycerophosphate can be 1:0.5 to 1:2. .

縮合剤として、たとえばジシクロへキシルカルボジイミドを使用することができ る。For example, dicyclohexylcarbodiimide can be used as condensing agent. Ru.

有機塩基として、たとえば４−ジメチルアミノピリジン又はピリジンを使用する 。この際ピリジンの使用で反応を有機溶剤の添加なしに行うことができる。As organic base, for example 4-dimethylaminopyridine or pyridine is used. . By using pyridine, the reaction can be carried out without the addition of organic solvents.

場合により溶剤として不活性有機溶剤たとえばクロロホルムを使用することがで きる。反応は、約２０−６０°Ｃ１好ましくは３５−４０°Ｃの温度で行われる 。Optionally, inert organic solvents such as chloroform can be used as solvents. Wear. The reaction is carried out at a temperature of about 20-60°C, preferably 35-40°C. .

反応の終了後、生成物を反応混合物から、たとえば抽出によって単離する。場合 により得られた化合物を、たとえばクロマトグラフィーによって再び精製するこ とができる。After the reaction has ended, the product is isolated from the reaction mixture, for example by extraction. case The compound obtained can be purified again, for example by chromatography. I can do it.

新規シチジン−５゛−ジホスファトアルカノール及び　−グリセロールは、高い 細胞増殖抑制作用の点で優れている。The novel cytidine-5゛-diphosphatoalkanol and -glycerol are highly Excellent in terms of cell growth inhibitory effect.

細胞増殖抑制作用の測定に、抗増殖作用を、エーリッヒー腹水（Ｅｈｒｌｉｃｈ −Ａｓｃｉｔｅｓ）腫瘍細胞で試べる。その際本発明による化合物は、優れた細 胞増殖抑制作用を示すことが分る。したがってこれを単独で又は他の有効物質と の混合物として通常のガレヌス製剤の形で細胞増殖抑制剤又はウィルス増殖抑制 剤として使用することができる。To measure the cell proliferation inhibitory effect, the antiproliferative effect was measured using Ehrlich ascites (Ehrlich ascites fluid). -Ascites) can be tested on tumor cells. In this case, the compounds according to the invention have excellent fineness. It is found that it exhibits an inhibitory effect on cell proliferation. Therefore, it can be used alone or with other active substances. Cytostatics or viral growth inhibitors in the form of regular galenic preparations as a mixture of It can be used as an agent.

代表の一般式ｌの化合物を、ヒトに使用が特定化され、常法で、たとえば経口又 は腸管外に投与することができる。これを経口投与するのが好ましい。この際− 日没薬量は約０．０５ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５−５ｍｇ ／ｋｇ体重である。Representative compounds of general formula I are specified for use in humans and are administered in a conventional manner, e.g., orally or can be administered parenterally. Preferably, it is administered orally. At this time- Sunset dose is about 0.05 to 20 mg/kg body weight, preferably 0.05-5 mg /kg body weight.

しかし治療にあたる医師は、患者の全身状態及び年令、弐表の一般式■の適当な 化合物、疾病の種類及び形態の種類によってこの範囲を超えてより低い又はより 高い投薬量を、処方することができる。However, the treating physician must take into consideration the general condition and age of the patient, and the general formula in Table 2. Depending on the compound, type of disease and type of form, lower or higher Higher dosages can be prescribed.

弐表の式Ｉの化合物を、単独で又は他の薬学的に有効な物質と一緒に投与するこ とができる。この際弐表の一般式Ｉの化合物の含存率は、０，１と９９％の間で ある。一般に薬学的に有効な化合物は、適当な不活性助−及び／又は担体−物質 又は濡釈剤、たとえば薬学的に適当な溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、で ん、ぶん、−ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ コール、・ワセリン等々との混合物の形で存在する。薬学的調製物は、固形で、 たとえば銭１、糖衣丸、坐剤、カプセル等として、半固形でたとえば軟膏として 又は液状形で、たとえば坐剤又はエマルジョンであることができる。場合により これは滅菌され、モして助剤物質、たとえば保存−１安定−及び乳化剤、浸透圧 を変えるための塩等々を含有する。特に薬学的調製物は、本発明による化合物を 他の治療上有効な物質と組合せて含有することができる。これを用いて本発明に よる化合物を、たとえば上記助−及び／又は担体物質又は稀釈剤と共に混合して 、組合せ調製物となすことができる。The compounds of formula I in Table 2 may be administered alone or together with other pharmaceutically active substances. I can do it. In this case, the content of the compound of general formula I in Table 2 is between 0.1 and 99%. be. Generally, pharmaceutically effective compounds are prepared in the presence of suitable inert co- and/or carrier substances. or with wetting agents such as pharmaceutically suitable solvents, gelatin, gum arabic, lactose, etc. Hmm, bum, -magnesium stearate, talc, vegetable oil, polyalkylene glycerin It exists in the form of a mixture with kohl, vaseline, etc. The pharmaceutical preparation is in solid form; For example, as coins, dragees, suppositories, capsules, etc., and in semi-solid form, such as ointment. Or it may be in liquid form, for example a suppository or an emulsion. depending on the case It is sterilized and contains auxiliary substances such as storage stability and emulsifiers, osmotic pressure Contains salt, etc. to change the In particular, pharmaceutical preparations contain compounds according to the invention. It can be contained in combination with other therapeutically effective substances. Using this, the present invention for example by mixing with the co- and/or carrier substances or diluents mentioned above. , can be made into a combinatorial preparation.

例１： シチジン−５゛−ジホスファートーヘキサデカノールヘキサデシルホスファート （１５０ｍｇ、　０．４７ｍｍｏｌ）を、４回約５１ｎ１ピリジン（ＣａＨｔを 介１して乾燥）中に取り、次いで溶液を夫々減圧で蒸発乾固する。Example 1: Cytidine-5゛-diphosphate hexadecanol hexadecyl phosphate (150 mg, 0.47 mmol) 4 times about 51n1 pyridine (CaHt) The solution was then evaporated to dryness under reduced pressure.

シチジン−５°−モルホリドホスファート（４−モルホリン−Ｎ、　Ｎ’−ジシ クロへキシル−カルボキシアミジン塩）　（４０４，２ｍｇ、　０．５８ｍｍｏ ｌ）に、４回４−トルエンを加え、次いで混合物を夫々減圧で回転乾燥する。そ の後反応成分を一緒にし、新たに５−ピリジンで回転し、次いで約ｌＯ−ピリジ ン中に取る。溶液を、５日間３７°Ｃで空中水分の除去下で撹拌する。次いで反 応混合物を減圧で蒸発乾固する。残留物にトルエン（３Ｘ５ｄ）を加え、これを 夫々減圧で留去する。得られた物質を、１５−クロロホルム−メタノール（１： 　ｉ、　ｖ／ｖ）と７ｍｔ’０．０ＩＮＨＣＩから成る混合物中に取る。Cytidine-5°-morpholide phosphate (4-morpholine-N, N'-disy chlorhexyl-carboxyamidine salt) (404.2mg, 0.58mmo 1) is added four times with 4-toluene and the mixture is then rotary dried in vacuo in each case. So After the reaction components are combined and rotated again with 5-pyridine, then about 10-pyridine is added. Take it during the operation. The solution is stirred for 5 days at 37°C with removal of air moisture. Then anti The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. Add toluene (3X5d) to the residue and Each was distilled off under reduced pressure. The obtained substance was mixed with 15-chloroform-methanol (1: i, v/v) and 7mt'0.0INHCI.

水性相を分離し、次いで３回約５−クロロホルム−メタノールで抽出する。−緒 にされた有機相を、少量の水で中性洗滌し、蒸発乾固する。残留物を、４５−ク ロロホルム、２０−メタノール、９−水、０．３ｍ／ＩＮメタノール性アンモニ アから成る混合物中で処理し、有機相を分離し、もう一度５ｍｌ水で抽出する。The aqueous phase is separated and then extracted three times with approx. 5-chloroform-methanol. - cord The organic phase is neutrally washed with a little water and evaporated to dryness. The residue was heated to 45 Loloform, 20-methanol, 9-water, 0.3m/IN methanolic ammonia The organic phase is separated and extracted once more with 5 ml of water.

−緒にされた水性相の蒸発によって、化合物Ｉがジアンモニウム塩として得られ 、これを更に精製するためにクロロホルム−アセトンから再沈殿する。収量は１ ４４ｎｇである。- By evaporation of the combined aqueous phase, compound I is obtained as the diammonium salt. , which is reprecipitated from chloroform-acetone for further purification. Yield is 1 It is 44ng.

薄層クロマトグラフィー（メルク社製既製プレートシリカゲル６０Ｆ２５４）： Ｒｆｏ、３１　（クロｏホルムーメタノールー氷酢酸−水、２５：１５：２：４ 、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。ｕｖ−吸収：λｍａｘ　２７２．６Ｈｍ（水）、 λｍａｘ　２８２（０，０ＩＮ　ＨＣＩ）。Thin layer chromatography (ready-made plate silica gel 60F254 manufactured by Merck): Rfo, 31 (chloroform-methanol-glacial acetic acid-water, 25:15:2:4 , v/v/v/v). UV-absorption: λmax 272.6Hm (water), λmax 282 (0,0IN HCI).

興至二 シチジン−５゛−ジホスファートー１−０−ヘキサデシル−２−Ｏ−（２，２， ２−１−リフルオルエチル）グリセロール １−０−ヘキサデシル−２−Ｏ−（２，２，２−１−リフルオルエチル）グリセ ロリン酸（０，１２ｇ。Koushiji Cytidine-5゛-diphosphate 1-0-hexadecyl-2-O-(2,2, 2-1-lifluoroethyl)glycerol 1-0-hexadecyl-2-O-(2,2,2-1-lifluoroethyl)glyceride Lorinic acid (0.12 g.

０．２５ｍｍｏｌ）とシチジン−５°−モルホリドホスファート（４−モルホリ ン−Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボキシアミジン−塩８０．３０ｇ、　０ ．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、４回夫々５−ピリジン（ＣａＨｔで乾燥）で高い 減圧で回転乾燥する。次いで残留物を、新たにピリジンＷ中に取り、次いで溶液 を水分の除去下に９日間３７°Ｃで撹拌する。その後反応混合物を減圧で蒸発乾 固し、残留物に数回約ｈｔｌ’）ルエンを加え、次いで新たに乾燥させる。得ら れた物質を、クロロホルム−メタノール（１：　１．　ｖ／ｖ。0.25 mmol) and cytidine-5°-morpholide phosphate (4-morphol) N-N, N'-dicyclohexylcarboxyamidine-salt 80.30g, 0 ．． A mixture of 44 mmol) was diluted four times each with 5-pyridine (dried with CaHt) Rotate to dry under reduced pressure. The residue was then taken up fresh in pyridine W and then dissolved in solution. Stir at 37°C for 9 days with removal of moisture. The reaction mixture was then evaporated to dryness under reduced pressure. After hardening, add toluene to the residue several times (approx. htl') and then dry again. Obtained The obtained substance was mixed with chloroform-methanol (1:1.v/v).

３０＋Ｊ）とＯ，ＱＩＮ　ＨＣＩ（１５ｍｌ）から成る混合物中に取る。ｌＮＨ Ｃｌの滴加によって、混合物を２ないし３のｐＨ−僅に調整する。クロロホルム −メタノール−相を分離し、水で中性になるまで洗滌し、次いで濾過後蒸発する 。残留物を、クロロホルム（ＩＷ）、メタノール−水（２：１．　ｖ／ｖ、　１ ｏｉ）ＩＮメタノール。30+J) and O,QIN HCI (15 ml). lNH The mixture is slightly adjusted to a pH of 2 to 3 by dropwise addition of Cl. Chloroform - Methanol - The phase is separated, washed with water until neutral, then filtered and evaporated. . The residue was dissolved in chloroform (IW), methanol-water (2:1.v/v, 1 oi) IN methanol.

ＮＨｌから成る混合物中で２回上記メタノール−水−メタノール。ＮＨ，−混合 物（約夫々８−）で抽出する。−緒にされた水性相を蒸発する。残留物を、少量 のメタノールで結晶化させ、次いで乾燥アセトンで数回洗滌する。乾燥後、３０ ｍｇ　Ｉのジアンモニウム塩が、クロマトグラフィー上に単一な物質として得ら れる。The above methanol-water-methanol twice in a mixture consisting of NHL. NH, -mixture (approximately 8 - each). - Evaporate the combined aqueous phase. a small amount of residue of methanol and then washed several times with dry acetone. After drying, 30 mg I of the diammonium salt was obtained as a single substance on chromatography. It will be done.

薄層クロマトグラフィー（既製プレート、シリカゲル６０メルク）：ＲｆＯ，３ ９（ｎ−プロパツール／２５％、水性　ＮＨ，／水、８　：　２　：　１．　ｖ ／ｖ／ｖ；　Ｒｆｏ、３０　（クロロホルム／メタノール／氷酢酸／水、　２５ 　：　１５　：　２　：　４．　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）　、　ＵＶ−吸収：λｍａｘ 　２７５．５Ｈｍ（水）：λｍａｘ　２８２ｎｍ（０，０１Ｎ　ＨＣＩ）。Thin layer chromatography (ready-made plates, silica gel 60 Merck): RfO,3 9 (n-propertool/25%, aqueous NH,/water, 8:2:1.v /v/v; Rfo, 30 (chloroform/methanol/glacial acetic acid/water, 25 : 15: 2: 4. v/v/v/v), UV-absorption: λmax 275.5Hm (water): λmax 282nm (0,01N HCI).

高速原子衝撃二次イオン質量分析 “／ｚ　５５８（Ｃ・・１・・ＯＣＨ・−ＣＨ（ＯＣＨ・０Ｆ・）ＣＨ・−〇　 −ＰＨ（０）−０−ＰＨ（０）−０８）・＋ｎ／ｚ　４７７（Ｃ・・１・・ＯＣ Ｈ・−ＣＨ（ＯＣＨ・０Ｆ・）０Ｈ・−〇　−ＰＩＩ（０）−０−）・ｍ／ｚ　 ３８４（Ｍ−２Ｈ（Ｃ，、Ｈ，５ＯＣＨ＊−ＣＨ（ＯＣＨｚＣＦｓ）ＣＨｚ−０ −））例３： シチジン−５−ジホスファートー３−クロルー３−デスオキシ−１−０−ヘキサ デシルグリセロール １０−乾燥クロロホルム中に０．６６４ｇ（１，６ｍｍｏｌ）　３−クロル−３ −デスオキシ−１−叶ヘキサデシルグリセロー２−リン酸及び０．７７ｇ（６， ３ｎｖｎｏｌ河−ジメチルアミノピリジンを有する溶液に、０．８８２（１，３ ｎｖｎｏｌ）シチジン−５゛−モルホリドホスファート（４−モルホリン−Ｎ、 　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボキシアミジン−塩）を加える。混合物を、密閉 容器中で３５°Ｃで水分の除去下に５日間撹拌する。その後反応混合物を、クロ ロホルム−メタノール−水　（ｐＨ−値２）中に取り、有機相を水洗し、減圧で 回転する。残留物を、クロロホルム−ビリジン−ギ酸（５０：　３０　：　７． 　Ｖ／Ｖ／Ｙ）中に取り、次いで３０ｇシリカゲル６０／メルク、０．０４０− ０．０６３ｒｕｍ）でカラムクロマトグラフィーによって分離する。溶離は、先 ず２７〇−同一溶剤で、その後クロロホルム−メタノール（９：ｌ、３４０に　 ８：２．３００ｒｎ１．夫々ｖ／ｖ）で行われる。High-speed atom bombardment secondary ion mass spectrometry “/z　558(C・・1・・OCH・−CH(OCH・0F・)CH・−〇　 -PH(0)-0-PH(0)-08)・+n/z　477(C・・1・・OC H・-CH(OCH・0F・)0H・−〇　−PII(0)−0−)・m/z　 384 (M-2H(C,,H,5OCH*-CH(OCHzCFs)CHz-0 -)) Example 3: Cytidine-5-diphosphato-3-chloro-3-desoxy-1-0-hexa decylglycerol 10-0.664 g (1,6 mmol) 3-chloro-3 in dry chloroform -desoxy-1-hexadecylglycerol 2-phosphate and 0.77 g (6, 0.882 (1,3 nvnol) cytidine-5'-morpholide phosphate (4-morpholine-N, Add N'-dicyclohexylcarboxamidine salt). Seal the mixture Stir in a container at 35° C. for 5 days with removal of moisture. The reaction mixture was then chlorinated. Take up in loform-methanol-water (pH-value 2), wash the organic phase with water and vacuum Rotate. The residue was mixed with chloroform-pyridine-formic acid (50:30:7. V/V/Y) and then 30g silica gel 60/Merck, 0.040- 0.063 rum) by column chromatography. Elution is first 270 - same solvent, then chloroform-methanol (9:l, 340) 8:2.300rn1. v/v) respectively.

分画３ｌ−５５（分画の大きさ２０−）を、減圧で蒸発乾固する。得られた残留 物を、２８ｍｔ’クロロホルムーメタノール（１：１．　ｖ／ｖ）と９ｄＯ，Ｏ ＩＮ　ＨＣＩから成る混合物中に取り、次いで混合物をＩ　Ｎ　ＨＣＩで２のｐ Ｈ−僅に調整する。相を分離し、有機相をもう一度５ｍｌクロロホルムーメタノ ール（１：　１．　Ｖ／ｖ）で処理する。−緒にされた有機相を、メタノール性 アンモニアの添加下に回転する。化合物■の得られたジアンモニウム塩を、メタ ノール−ジエチルエーテルで処理して結晶化させ、ジエチルエーテルで洗滌し、 乾燥する。収量：　０．３４０ｇ、薄層クロマトグラフィー（メルク社製既製プ レート、シリカゲル６０Ｆ２５４）；　ＲｆＯ，４２（クロロホルム−メタノー ル−氷酢酸−水５０　：　３０　：　４　：　８．　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）；ＲｆＯ ，４２（ｎ−プロパノ−ルー２５％水性アンモニア−水８　：　２　＋　１．　 ｖ／ｖ／ｖ）。Fraction 3l-55 (fraction size 20-) is evaporated to dryness under reduced pressure. Residual obtained 28mt'chloroform-methanol (1:1.v/v) and 9dO,O and then the mixture was diluted with 2 p of IN HCI. H - Adjust slightly. Separate the phases and add the organic phase once again to 5 ml of chloroform-methane. (1:1.V/v). - The combined organic phase is dissolved in methanol Rotate with addition of ammonia. The obtained diammonium salt of compound Crystallize by treatment with nor-diethyl ether, wash with diethyl ether, dry. Yield: 0.340 g, thin layer chromatography (ready-made printer manufactured by Merck) rate, silica gel 60F254); RfO, 42 (chloroform-methanol Leu-glacial acetic acid-water 50:30:4:8. v/v/v/v);RfO , 42 (n-propanol-25% aqueous ammonia-water 8: 2 + 1. v/v/v).

Ｕｖ−吸収：λｍａｘ　２８１．５ｎｍ（０，０ＩＮＨＣＩ）。Uv-absorption: λmax 281.5 nm (0,0 INHCI).

例４・ シチジン−５−ジホスファートー２−クロルー２−デスオキシ−１−０−ヘキサ デシルグリセロール ６６４ｍｇ　２−クロル−２−デスオキシ−１−０−ヘキサデシルグリセロ−３ −リン酸、８８加ｇ５−シチジンモルホリドホスファート（４−モルホリン−Ｎ 、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボキシアミジン−塩）　、　７７０ｍｇ　４− ジメチルアミノピリジンから成る混合物を、無水条件下で３０ｒｎｌ乾燥クロロ ホルム（アルコール不合）中で５日間３５°Ｃで撹拌し、反応の終了後、反応混 合物にクロロホルム、メタノール、０．０２％塩酸（夫々２０ｍ１）を加える。Example 4・ Cytidine-5-diphosphato-2-chloro-2-desoxy-1-0-hexa decylglycerol 664mg 2-chloro-2-desoxy-1-0-hexadecylglycero-3 - Phosphoric acid, 88 g 5-cytidine morpholide phosphate (4-morpholine-N , N'-dicyclohexylcarboxamidine-salt), 770mg 4- A mixture consisting of dimethylaminopyridine was dissolved under anhydrous conditions in 30 rnl dry chloroplasts. Stir in form (no alcohol) at 35°C for 5 days, and after the reaction is complete, remove the reaction mixture. Chloroform, methanol, and 0.02% hydrochloric acid (20 ml each) were added to the mixture.

水性相を、２５％塩酸でｐＨ３となす。下相を分離し、水洗し、乾燥し、次いで 減圧で蒸発乾固する。残留物を３−５Ｔｎｌピリジン／ギ酸５０　：　３０　： 　７゜ｖ／ｖ／ｖ中に溶解し、２５ｇソリカゲル６０（メルク、０．０４−０． ０６３＋肺）中でクロマトグラフィー分離する。先ず２００ｍｊ’クロロホルム ／メタノール／ギ酸で、その後クロロホルム／メタノール（夫々ｖ／ｖ）　９　 ：　２　（１，ＩＬ）、８　：　２　（０，５Ｌ）、７．５　二２．５（０，孔 ’）　、６．５　＋　３．５（０，３Ｌ）及び６　：　４　（２Ｌ）で溶離する 。クロロホルム／メタノール−分画Ｍ−９６（分画の大きさ５０＋Ｊ）から、２ ００ｍｇ化合物■が得られる。次いで物質を、クロロホルム／メタノール／２． ５ｎ塩酸、２　：　２　：　２　、ｖ／ｖ／ｖ　、で処理し、そして水性相をｐ Ｈ２，５に調整する。下相の分離後、水性相をもう一度クロロホルム／メタノー ル、２　：　１　、　Ｖ／ｖ　、で処理する。−緒にされた下相を、メタノール 性アンモニアの添加後に回転し、目的化合物のアンモニウム塩が得られる。ＤＣ （既製プレート、シリカゲル６０Ｆ　２５０．メルク＞　、Ｒｒ　Ｏ，３３（Ｃ ）ＩＣ１，／ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ，Ｃ（ＩＯＨ。The aqueous phase is brought to pH 3 with 25% hydrochloric acid. The lower phase is separated, washed with water, dried and then Evaporate to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 3-5Tnl pyridine/formic acid 50:30: Dissolved in 7° v/v/v, 25 g Solica Gel 60 (Merck, 0.04-0. 063+ lung). First, 200mj'chloroform /methanol/formic acid, then chloroform/methanol (v/v each) 9 : 2 (1, IL), 8: 2 (0,5L), 7.5 22.5 (0, hole ’), elute at 6.5 + 3.5 (0,3L) and 6:4 (2L) . From chloroform/methanol-fraction M-96 (fraction size 50+J), 2 00 mg of compound ■ is obtained. The material was then dissolved in chloroform/methanol/2. 5N hydrochloric acid, 2:2:2, v/v/v, and the aqueous phase was Adjust to H2.5. After separation of the lower phase, the aqueous phase was once again immersed in chloroform/methanol. 2: 1, V/v. - The combined lower phase was evaporated with methanol. After addition of ammonia, it is rotated to obtain the ammonium salt of the target compound. D.C. (Ready-made plate, silica gel 60F 250. Merck>, Rr O, 33 (C )IC1,/CH,OH,CH,C(IOH.

ＨｚＯ，２９：　１８　：２　：　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。HzO, 29: 18: 2: v/v/v/v).

ＵＶ−吸収：λｍａｘ　２７５．５（中性、Ｈ２Ｏ）。UV-absorption: λmax 275.5 (neutral, H2O).

λｍａｘ　２０３．６（０，０２Ｎ　ＨＣＩ）例Ａ エーリッヒ腹水−腫瘍細胞の濃度依存性増殖阻害。λmax 203.6 (0,02N HCI) Example A Ehrlich ascites - concentration-dependent growth inhibition of tumor cells.

濃度（マイクロモル）　３　１０　３０　１００阻害率（％） 例１による化合物　１２　１９　４６　３１例２による化合物　９．５　３０　 ８６　１００例３による化合物　１２　１７　２９　６９例４による化合物　１ ８　３８　６７　９４手続補正書動式） ％式％ ２、発明の名称 新規シチ殆−ジホスファートアルカノール、及び−グリセロール、その製造方法 、並びにその使用方法３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ハフスルント・ニイコメド・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ４、代理人 住所　・１０５東京都港区虎ノ門二丁目８番１号（虎の門電気ビル） 〔電話０３　（３５０２）１４７６　（代表）〕平成３年ｌＯ月２１日（発送日 子成年３年１１月５日）６、補正の対象 特許出願人の名称変更を証明する書面 国際調査報告 国際調査報告Concentration (micromolar) 3 10 30 100 Inhibition rate (%) Compound according to example 1 12 19 46 31 Compound according to example 2 9.5 30 86 100 Compound according to Example 3 12 17 29 69 Compound according to Example 4 1 8 38 67 94 procedural amendment written form) %formula% 2. Name of the invention Novel diphosphate alkanol and glycerol, process for producing the same , and how to use it 3. Who makes the correction Relationship to the incident: Patent applicant Name Hafslund Nikomed Pharma Akchengesellschaft 4. Agent Address: 105 Toranomon 2-8-1, Minato-ku, Tokyo (Toranomon Electric Building) [Telephone: 03 (3502) 1476 (Main)] October 21, 1991 (Shipping date) (November 5, 3rd year of the child's adulthood) 6. Subject to amendment Document certifying name change of patent applicant international search report international search report

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中Ｒは飽和又は夫飽和の直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ−原子 数６−３０の脂肪族残基又は残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ、▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＩＩ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ、を意味する、この場合 Ａは飽和又は夫飽和の、直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ−原子数 ６−３０の脂肪族残基、 そして Ｂは水素、ハロゲン又は残基−ＯＣＨ３又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、この際 ｎは１ないし３の数を示す、 なるシチジン−５′−ジホスフアート−アルカノール及び−グリセロール。1. General formula I ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼I where R is a saturated or saturated linear or branched, optionally substituted, C-atom number 6-30 aliphatic residues or residues ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼II, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼I II, ▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ means IV, in this case A is saturated or saturated, linear or branched, optionally substituted, C-atom number 6-30 aliphatic residues, and B is hydrogen, halogen or the residue -OCH3 or -O-(CH2)nCH3, in which case n indicates a number from 1 to 3, cytidine-5'-diphosphate-alkanol and -glycerol. ２．Ｒは飽和又は夫飽和の、直鎖状又は分枝状、場合によりハロゲン、ヒドロキ シ、アルコキシ又はシアノによって置換された、Ｃ−原子数１０−２０の脂肪族 残基を又は請求の範囲１による一般式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの残基の１つを示し 、その際Ａは飽和又は夫飽和の、直鎖状又は分枝状、Ｃ−原子数１０−２０のア ルキル基及びＢはクロル又は残基−ＯＣＨ２又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を示す、請求 の範囲１による一般式Ｉのシチジン−５′−ジホスフアート−アルカノール及び −グリセロール。2. R is saturated or saturated, linear or branched, optionally halogen, hydroxy C-10-20 aliphatic substituted by cy, alkoxy or cyano or one of the residues of general formula II, III or IV according to claim 1 , in which A is a saturated or saturated, straight-chain or branched atom having 10-20 C atoms. Claim wherein the lkyl group and B represent chlor or the residue -OCH2 or -OCH2CF3 cytidine-5'-diphosphate-alkanol of general formula I according to scope 1 of -Glycerol. ３．シチジン−５′−ジホスフアートドデカノールシチジン−５′−ジホスフア ートヘキサデカノールシチジン−５′−ジホスフアート−３−クロル−３−デス オキシグリセロールシチジン−５′−ジホスフアート−１−Ｏ−ヘキサデシル− ２−Ｏ−（２，２，２−トリフルオルエチル）グリセロール シチジン−５′−ジホスフアート−３−クロル−３−デスオキシ−１−Ｏ−ヘキ サデシルグリセロール シチジン−５′−ジホスフアート１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−メチルグリセ ロールシチジン−５′−ジホスフアート−１−Ｏ−ヘキサデシル−２−デスオキ シグリセロールより成る群から選ばれた、請求の範囲１によるシチジン−５′− ジホスフアートアルカノール及び−グリセロール。3. Cytidine-5'-diphosphate dodecanol Cytidine-5'-diphosphre Tohexadecanol cytidine-5'-diphosphate-3-chloro-3-des Oxyglycerol cytidine-5'-diphosphate-1-O-hexadecyl- 2-O-(2,2,2-trifluoroethyl)glycerol Cytidine-5'-diphosphate-3-chloro-3-desoxy-1-O-hexyl sadecylglycerol Cytidine-5'-diphosphate 1-O-hexadecyl-2-O-methylglyceride Lorcytidine-5'-diphosphate-1-O-hexadecyl-2-desoxo Cytidine-5'- according to claim 1 selected from the group consisting of siglycerol. Diphosphate alkanol and -glycerol. ４．一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中Ｒは請求の範囲１に記載の意味を有する、のアルキルリン酸又はアルキルグ リセロリン酸とシチジン−５′−ホスフアート又はこの化合物の活性化された誘 導体を、縮合剤又は有機塩基の存在下に無水条件下で反応させることを特徴とす る、シチジン−５′−ジホスフアートアルカノール及び−グリセロールの製造方 法。4. General formula V ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼V an alkyl phosphoric acid or an alkyl group in which R has the meaning defined in claim 1; lyserophosphate and cytidine-5'-phosphate or activated derivatives of this compound. Characterized by reacting the conductor under anhydrous conditions in the presence of a condensing agent or an organic base. Method for producing cytidine-5'-diphosphate alkanol and -glycerol Law. ５．縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド又は有機塩基として４−ジメ チルアミノピリジン又はピリジンを使用することを特徴とする、請求の範囲７に よる方法5. Dicyclohexylcarbodiimide as condensing agent or 4-dimethyl as organic base According to claim 7, characterized in that thylaminopyridine or pyridine is used. How to read ６．通常のガレヌス助−、担体−及び／又は希釈剤と組合せて、請求の範囲１に よる一般式Ｉの化合物を含有する薬剤。6. Claim 1 in combination with the usual galenic aids, carriers and/or diluents. A medicament containing a compound of general formula I according to. ７．他の治療上有効な物質並びに通常のガレヌス助−、担体−及び／又は希釈剤 と組合せて、請求の範囲１による一般式Ｉの化合物を含有する薬剤。 式表 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）7. Other therapeutically active substances and customary galenic auxiliaries, carriers and/or diluents A medicament containing a compound of general formula I according to claim 1 in combination with. formula table ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼( II)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼(IV) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(V)
JP1508580A 1988-08-17 1989-08-10 Novel cytidine-5'-diphosphate alkanol and glycerol, method for producing the same, and method for using the same Pending JPH04500960A (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD31902488A DD289893A7 (en) 1988-08-17 1988-08-17 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5'-CYTIDE-INDIPHOSPHAT-1-O-ALKYL-2-DESOXY-2-HALOGENGLYCEROLES AND THEIR SALTS
DD07H/319024-7 1988-08-17
DD32477189A DD290330A7 (en) 1989-01-02 1989-01-02 P-CYTIDINE-5'-DIPHOSPHORSAEURE ALKYLESTER AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DD07F/324771-3 1989-01-02
DD07F/324772-1 1989-01-02
DD07F/324774-6 1989-01-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04500960A true JPH04500960A (en) 1992-02-20

Family

ID=25748225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1508580A Pending JPH04500960A (en) 1988-08-17 1989-08-10 Novel cytidine-5'-diphosphate alkanol and glycerol, method for producing the same, and method for using the same

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH04500960A (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5614548A (en) Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
EP0837630B1 (en) Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
EP0100499A2 (en) Phospholipid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
FI91966B (en) Methods for preparing pharmacologically valuable alkylphosphonoserines
EP0609440A1 (en) Phosphorus-substituted isoprenoid derivative
US4595682A (en) Tricyclophosphazene derivatives, and their application as cancer chemotherapeutic drugs
Hong et al. Nucleoside conjugates as potential antitumor agents. 2. Synthesis and biological activity of 1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine conjugates of prednisolone and prednisone
JPH01275581A (en) Antitumor substance sf2582 derivative
JPH04500960A (en) Novel cytidine-5'-diphosphate alkanol and glycerol, method for producing the same, and method for using the same
Rakhit et al. Phospholipids. Part I. Synthesis of phosphatidyl ethanolamines
Ikehara et al. Studies on Nucleosides and Nucleotides. LXXXIX. Purine Cyclonucleosides.(43). Synthesis and Properties of 2'-Halogeno-2'-deoxyguanosines
Manz et al. Identification and quantification of metabolite conjugates of activated cyclophosphamide and ifosfamide with mesna in urine by ion‐pair extraction and fast atom bombardment mass spectrometry
Berthod et al. Synthesis and mass spectrometry analysis of oligonucleotides bearing 5-formyl-2′-deoxyurldlne in their structure
NAMIKOSHI et al. Studies on macrocyclic lactone antibiotics. I. Physicochemical properties of azalomycin F4a
FI92208B (en) Process for the preparation of pharmaceutically valuable cytidine 5'-phosphate alkanols and glycerols
Kornhauser et al. Glycosyl esters of amino acids: Part I. Synthesis of 1-O-(2-acetamidoacyl)-2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-β-d-glucopyranoses
Sosnovsky et al. In the Search for New Anticancer Drugs. 27. Synthesis and Comparison of Anticancer Activity in Vivo of Amino Acids, Carbohydrates, and Carbohydrate-Amino Acid Conjugates Containing the [N′‐(2‐chloroethyl)‐N′‐nitrosoamino] carbonyl group
Baran et al. Displacement reactions of cyclic sulfites and phosphates by salts of weak acids applicable to the synthesis of phospholipids and other natural substances
Hong et al. Nucleoside conjugates. 13. Synthesis and antitumor activity of 1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine conjugates of thioether lipids with improved water solubility
US4576945A (en) Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
Wyrick et al. Tritium Labelled 1‐O‐Octadecyl‐2‐O‐methyl‐rac‐glycero‐3‐phosphocholine (ALP) and 1‐S‐Hexadecyl‐2‐O‐ethyl‐rac‐thioglycero‐3‐phosphocholine (Thio‐ALP)
OHTSUKA et al. Studies on Transfer Ribonucleic Acid and Related Compounds. XI. A Comparative Study on Condensing Reagents in Syntheses of Ribooligonucleotides
Dick et al. NMR spectral analysis of cytotoxic ether lipids.
Stamatov et al. Synthesis of tetraalkyldiamidophosphites
Rhee et al. Synthesis of [14C] anthracycline anticancer agent 14‐O‐(β‐alanyl‐N‐HCl)‐7‐O‐(2′, 6′‐dideoxy‐2′‐fluoro‐α‐l‐talopyranosyl) adriamycinone‐14‐14C (DA‐125‐14C)