JPH04500960A - 新規シチジン―５’―ジホスファートアルカノール、及び―グリセロール、その製造方法、並びにその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規シチジン−５−ジホスファートアルカノール、及び−グリセロール、その製 造方法、並びにその使用方法 本発明は、新規シチジン−５−ジホスファートアルカノール及び−グリセロール 、その製造方法、並びにその使用方法に関する。

すでにシチジンジホスファートジアルキルグリセロールは、Ｍ、キャラ（Ｋａｔ ｔｓ）等、Ｃａｎ　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　４９　（１９７１）、　２７５の 同様な方法で製造されている。この化合物は、自然に存在している。たとえばこ れはホスファチジルイノシトール合成の基質であり（Ｅ、　Ｃ，２，６，１，６ ７）　、そしてイノシトールの存在下に細胞内で反応してホスファチジルイノシ トールとなす（Ｒ，Ｈ，ローザ　（Ｒａｏｓａ）、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏ ｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　３４８（１９７８）３０６）。化合物は、細胞増殖抑制 作用を全く示さない。シチジンアラビノサイドの付加物（Ａｒａ−Ｃ）　、たと えばＡｒａ−Ｃ−ｉ−バルミトイルグリセロール（チュング（Ｃｈｕｎｇ）ＩＬ ホング（Ｈｏｎｇ）等、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩＬ、　３１．１９８８． １７９３）、並びにＡｒａ−Ｃ−アシルアルキルグリセロール（チュング０ホン グ等、エベンダ（ｅｂｅｎｄａ）、　２９．１９８６．２０　３９）も同様に知 られている。これらは、細胞増殖抑制に有効であり、この際その効果は、それ自 体強い細胞増殖抑制剤であるＡｒａ−Ｃの存在に起因することができる。Ａｒａ −Ｃ−アシル−又はアルキル−グリセロール付加物は、Ａｒａ−Ｃのデボ−形と して解することができる。

今や、優れた細胞増殖抑制作用を有する新規シチジン−５°−ジホスファートア ルカノール及び−グリセロールを見い出すことができた。

したがって本発明の対象は、代表の一般式Ｉのシチジン−５゛−アルカノールで あり、式中Ｒは飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ −原子数６−３０の脂肪族残基又は代表の一般式■、■、又は■の残基を示し、 この際Ａは飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ− 原子数６−３０のアルコキシ基を、 及び Ｂは水素、ハロゲン又は残基−０ＣＨｓ又は−叶（ＣＨ，）、　ＣＦ、を、この 際ｎはＩないし３の数を示す。

式■中、Ｒは飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状、Ｃ−原子数６−３０の脂肪 族炭化水素残基を示す。Ｒは飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、Ｃ−原子数１ ０−２０の炭化水素を示すのが好ましい。この様な残基の例は、ドデシル−、テ トラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナデシル−、エイコシル 残基又はその分枝状同族体、あるいはテトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ− 、オクタ−、ノナデシル−又はエイコシル残基である。

この残基は場合によりたとえばハロゲン、たとえばクロル、ブロム、ヨード又は フルオルによって、あるいはヒドロキシ、アルコキシ又はシアノによって置換さ れていてもよい。

更にＲは代表の一般式■、■又は■の残基を示す。　式■、■及び■に於て、Ａ は直鎖状又は分枝状又は分枝状、飽和又は不飽和のＣ−原子数６−３０、好まし くはＣ−原子数１０−２０のアルコキシ基を示す。この様なアルコキシ基の例は 、テトラ−、ヘンター、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナデシルオキシ、エ イコシルオキシ基、又はその分枝状同族体あるいはテトラ−、ペンタ−、ヘキサ −、ヘプタ−、オクタ−、ノナ−ドデカデシレンオキシ、エイコシルオキシ基で ある。

この残基は、場合により置換されていてよく、この際置換基としてハロゲン、た とえばクロル、ブロム、ヨード及びフルオル又はヒドロキシ、アルコキシ又はシ アノが挙げられる。

Ｂは水素又はハロゲン、たとえばクロル、ブロム、ヨード、フルオル、好ましく はクロル又は残基−０ＣＨ＊又は−０−（ＣＨｚ）−ＣＰ＊を示し、この際ｎは １ないし３の数、好ましくはｌの数を示す。

特に好ましい個々の化合物は、 シチジン−５′−ジホスファートーヘキサデカノールシチジン−５°−ジホスフ ァートードデカノールシチジン−５−ジホスファートー２〜クロルー２−デスオ キシ−１−叶ヘキサデシルグリセロール シチジン−５゛−ジホスファートｌ〜Ｆヘキサデシル−２−Ｏ−（２，２，２− ）リフルオルエチル）グリセロール シチジン−５′−ジホスファート３−クロルー３−デスオイシ−１−ｏ−ヘキサ デシルグリセロール シチジン−５′−ジホスファ−）−１−０−ヘキサデシル−２−デスオキシグリ セロールシチジン−５′−ジホスファートｌ−叶オクタデシル−２−０−メチル グリセロール新規シチジン−５−ジホスファートアルカノール及び−グリセロー ルは、代表の一般式Ｖのアルキルリン酸又はアルキルグリセロリン酸（式中Ｒは 上述の意味を有する）とシチジン−５゛−ホスファート又はこの化合物の活性化 誘導体とを縮合剤又は有機塩基との存在下に無水条件下に反応させて、製造する ことができる。

シチジン−５゛−ホスファートの活性化誘導体として、たとえばシチジン−５° −モルホリドホスファートを使用することができる。反応成分の１つを過剰に使 用するのが好都合である。この際シチジン−５−ホスフアートとアルキルリン酸 又はアルキルグリセロリン酸との割合は１：０．５〜１：２であることができる 。

縮合剤として、たとえばジシクロへキシルカルボジイミドを使用することができ る。

有機塩基として、たとえば４−ジメチルアミノピリジン又はピリジンを使用する 。この際ピリジンの使用で反応を有機溶剤の添加なしに行うことができる。

場合により溶剤として不活性有機溶剤たとえばクロロホルムを使用することがで きる。反応は、約２０−６０°Ｃ１好ましくは３５−４０°Ｃの温度で行われる 。

反応の終了後、生成物を反応混合物から、たとえば抽出によって単離する。場合 により得られた化合物を、たとえばクロマトグラフィーによって再び精製するこ とができる。

新規シチジン−５゛−ジホスファトアルカノール及び　−グリセロールは、高い 細胞増殖抑制作用の点で優れている。

細胞増殖抑制作用の測定に、抗増殖作用を、エーリッヒー腹水（Ｅｈｒｌｉｃｈ −Ａｓｃｉｔｅｓ）腫瘍細胞で試べる。その際本発明による化合物は、優れた細 胞増殖抑制作用を示すことが分る。したがってこれを単独で又は他の有効物質と の混合物として通常のガレヌス製剤の形で細胞増殖抑制剤又はウィルス増殖抑制 剤として使用することができる。

代表の一般式ｌの化合物を、ヒトに使用が特定化され、常法で、たとえば経口又 は腸管外に投与することができる。これを経口投与するのが好ましい。この際− 日没薬量は約０．０５ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５−５ｍｇ ／ｋｇ体重である。

しかし治療にあたる医師は、患者の全身状態及び年令、弐表の一般式■の適当な 化合物、疾病の種類及び形態の種類によってこの範囲を超えてより低い又はより 高い投薬量を、処方することができる。

弐表の式Ｉの化合物を、単独で又は他の薬学的に有効な物質と一緒に投与するこ とができる。この際弐表の一般式Ｉの化合物の含存率は、０，１と９９％の間で ある。一般に薬学的に有効な化合物は、適当な不活性助−及び／又は担体−物質 又は濡釈剤、たとえば薬学的に適当な溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、で ん、ぶん、−ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ コール、・ワセリン等々との混合物の形で存在する。薬学的調製物は、固形で、 たとえば銭１、糖衣丸、坐剤、カプセル等として、半固形でたとえば軟膏として 又は液状形で、たとえば坐剤又はエマルジョンであることができる。場合により これは滅菌され、モして助剤物質、たとえば保存−１安定−及び乳化剤、浸透圧 を変えるための塩等々を含有する。特に薬学的調製物は、本発明による化合物を 他の治療上有効な物質と組合せて含有することができる。これを用いて本発明に よる化合物を、たとえば上記助−及び／又は担体物質又は稀釈剤と共に混合して 、組合せ調製物となすことができる。

例１： シチジン−５゛−ジホスファートーヘキサデカノールヘキサデシルホスファート （１５０ｍｇ、　０．４７ｍｍｏｌ）を、４回約５１ｎ１ピリジン（ＣａＨｔを 介１して乾燥）中に取り、次いで溶液を夫々減圧で蒸発乾固する。

シチジン−５°−モルホリドホスファート（４−モルホリン−Ｎ、　Ｎ’−ジシ クロへキシル−カルボキシアミジン塩）　（４０４，２ｍｇ、　０．５８ｍｍｏ ｌ）に、４回４−トルエンを加え、次いで混合物を夫々減圧で回転乾燥する。そ の後反応成分を一緒にし、新たに５−ピリジンで回転し、次いで約ｌＯ−ピリジ ン中に取る。溶液を、５日間３７°Ｃで空中水分の除去下で撹拌する。次いで反 応混合物を減圧で蒸発乾固する。残留物にトルエン（３Ｘ５ｄ）を加え、これを 夫々減圧で留去する。得られた物質を、１５−クロロホルム−メタノール（１： 　ｉ、　ｖ／ｖ）と７ｍｔ’０．０ＩＮＨＣＩから成る混合物中に取る。

水性相を分離し、次いで３回約５−クロロホルム−メタノールで抽出する。−緒 にされた有機相を、少量の水で中性洗滌し、蒸発乾固する。残留物を、４５−ク ロロホルム、２０−メタノール、９−水、０．３ｍ／ＩＮメタノール性アンモニ アから成る混合物中で処理し、有機相を分離し、もう一度５ｍｌ水で抽出する。

−緒にされた水性相の蒸発によって、化合物Ｉがジアンモニウム塩として得られ 、これを更に精製するためにクロロホルム−アセトンから再沈殿する。収量は１ ４４ｎｇである。

薄層クロマトグラフィー（メルク社製既製プレートシリカゲル６０Ｆ２５４）： Ｒｆｏ、３１　（クロｏホルムーメタノールー氷酢酸−水、２５：１５：２：４ 、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。ｕｖ−吸収：λｍａｘ　２７２．６Ｈｍ（水）、 λｍａｘ　２８２（０，０ＩＮ　ＨＣＩ）。

興至二 シチジン−５゛−ジホスファートー１−０−ヘキサデシル−２−Ｏ−（２，２， ２−１−リフルオルエチル）グリセロール １−０−ヘキサデシル−２−Ｏ−（２，２，２−１−リフルオルエチル）グリセ ロリン酸（０，１２ｇ。

０．２５ｍｍｏｌ）とシチジン−５°−モルホリドホスファート（４−モルホリ ン−Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボキシアミジン−塩８０．３０ｇ、　０ ．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、４回夫々５−ピリジン（ＣａＨｔで乾燥）で高い 減圧で回転乾燥する。次いで残留物を、新たにピリジンＷ中に取り、次いで溶液 を水分の除去下に９日間３７°Ｃで撹拌する。その後反応混合物を減圧で蒸発乾 固し、残留物に数回約ｈｔｌ’）ルエンを加え、次いで新たに乾燥させる。得ら れた物質を、クロロホルム−メタノール（１：　１．　ｖ／ｖ。

３０＋Ｊ）とＯ，ＱＩＮ　ＨＣＩ（１５ｍｌ）から成る混合物中に取る。ｌＮＨ Ｃｌの滴加によって、混合物を２ないし３のｐＨ−僅に調整する。クロロホルム −メタノール−相を分離し、水で中性になるまで洗滌し、次いで濾過後蒸発する 。残留物を、クロロホルム（ＩＷ）、メタノール−水（２：１．　ｖ／ｖ、　１ ｏｉ）ＩＮメタノール。

ＮＨｌから成る混合物中で２回上記メタノール−水−メタノール。ＮＨ，−混合 物（約夫々８−）で抽出する。−緒にされた水性相を蒸発する。残留物を、少量 のメタノールで結晶化させ、次いで乾燥アセトンで数回洗滌する。乾燥後、３０ ｍｇ　Ｉのジアンモニウム塩が、クロマトグラフィー上に単一な物質として得ら れる。

薄層クロマトグラフィー（既製プレート、シリカゲル６０メルク）：ＲｆＯ，３ ９（ｎ−プロパツール／２５％、水性　ＮＨ，／水、８　：　２　：　１．　ｖ ／ｖ／ｖ；　Ｒｆｏ、３０　（クロロホルム／メタノール／氷酢酸／水、　２５ 　：　１５　：　２　：　４．　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）　、　ＵＶ−吸収：λｍａｘ 　２７５．５Ｈｍ（水）：λｍａｘ　２８２ｎｍ（０，０１Ｎ　ＨＣＩ）。

高速原子衝撃二次イオン質量分析 “／ｚ　５５８（Ｃ・・１・・ＯＣＨ・−ＣＨ（ＯＣＨ・０Ｆ・）ＣＨ・−〇　 −ＰＨ（０）−０−ＰＨ（０）−０８）・＋ｎ／ｚ　４７７（Ｃ・・１・・ＯＣ Ｈ・−ＣＨ（ＯＣＨ・０Ｆ・）０Ｈ・−〇　−ＰＩＩ（０）−０−）・ｍ／ｚ　 ３８４（Ｍ−２Ｈ（Ｃ，、Ｈ，５ＯＣＨ＊−ＣＨ（ＯＣＨｚＣＦｓ）ＣＨｚ−０ −））例３： シチジン−５−ジホスファートー３−クロルー３−デスオキシ−１−０−ヘキサ デシルグリセロール １０−乾燥クロロホルム中に０．６６４ｇ（１，６ｍｍｏｌ）　３−クロル−３ −デスオキシ−１−叶ヘキサデシルグリセロー２−リン酸及び０．７７ｇ（６， ３ｎｖｎｏｌ河−ジメチルアミノピリジンを有する溶液に、０．８８２（１，３ ｎｖｎｏｌ）シチジン−５゛−モルホリドホスファート（４−モルホリン−Ｎ、 　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボキシアミジン−塩）を加える。混合物を、密閉 容器中で３５°Ｃで水分の除去下に５日間撹拌する。その後反応混合物を、クロ ロホルム−メタノール−水　（ｐＨ−値２）中に取り、有機相を水洗し、減圧で 回転する。残留物を、クロロホルム−ビリジン−ギ酸（５０：　３０　：　７． 　Ｖ／Ｖ／Ｙ）中に取り、次いで３０ｇシリカゲル６０／メルク、０．０４０− ０．０６３ｒｕｍ）でカラムクロマトグラフィーによって分離する。溶離は、先 ず２７〇−同一溶剤で、その後クロロホルム−メタノール（９：ｌ、３４０に　 ８：２．３００ｒｎ１．夫々ｖ／ｖ）で行われる。

分画３ｌ−５５（分画の大きさ２０−）を、減圧で蒸発乾固する。得られた残留 物を、２８ｍｔ’クロロホルムーメタノール（１：１．　ｖ／ｖ）と９ｄＯ，Ｏ ＩＮ　ＨＣＩから成る混合物中に取り、次いで混合物をＩ　Ｎ　ＨＣＩで２のｐ Ｈ−僅に調整する。相を分離し、有機相をもう一度５ｍｌクロロホルムーメタノ ール（１：　１．　Ｖ／ｖ）で処理する。−緒にされた有機相を、メタノール性 アンモニアの添加下に回転する。化合物■の得られたジアンモニウム塩を、メタ ノール−ジエチルエーテルで処理して結晶化させ、ジエチルエーテルで洗滌し、 乾燥する。収量：　０．３４０ｇ、薄層クロマトグラフィー（メルク社製既製プ レート、シリカゲル６０Ｆ２５４）；　ＲｆＯ，４２（クロロホルム−メタノー ル−氷酢酸−水５０　：　３０　：　４　：　８．　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）；ＲｆＯ ，４２（ｎ−プロパノ−ルー２５％水性アンモニア−水８　：　２　＋　１．　 ｖ／ｖ／ｖ）。

Ｕｖ−吸収：λｍａｘ　２８１．５ｎｍ（０，０ＩＮＨＣＩ）。

例４・ シチジン−５−ジホスファートー２−クロルー２−デスオキシ−１−０−ヘキサ デシルグリセロール ６６４ｍｇ　２−クロル−２−デスオキシ−１−０−ヘキサデシルグリセロ−３ −リン酸、８８加ｇ５−シチジンモルホリドホスファート（４−モルホリン−Ｎ 、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボキシアミジン−塩）　、　７７０ｍｇ　４− ジメチルアミノピリジンから成る混合物を、無水条件下で３０ｒｎｌ乾燥クロロ ホルム（アルコール不合）中で５日間３５°Ｃで撹拌し、反応の終了後、反応混 合物にクロロホルム、メタノール、０．０２％塩酸（夫々２０ｍ１）を加える。

水性相を、２５％塩酸でｐＨ３となす。下相を分離し、水洗し、乾燥し、次いで 減圧で蒸発乾固する。残留物を３−５Ｔｎｌピリジン／ギ酸５０　：　３０　： 　７゜ｖ／ｖ／ｖ中に溶解し、２５ｇソリカゲル６０（メルク、０．０４−０． ０６３＋肺）中でクロマトグラフィー分離する。先ず２００ｍｊ’クロロホルム ／メタノール／ギ酸で、その後クロロホルム／メタノール（夫々ｖ／ｖ）　９　 ：　２　（１，ＩＬ）、８　：　２　（０，５Ｌ）、７．５　二２．５（０，孔 ’）　、６．５　＋　３．５（０，３Ｌ）及び６　：　４　（２Ｌ）で溶離する 。クロロホルム／メタノール−分画Ｍ−９６（分画の大きさ５０＋Ｊ）から、２ ００ｍｇ化合物■が得られる。次いで物質を、クロロホルム／メタノール／２． ５ｎ塩酸、２　：　２　：　２　、ｖ／ｖ／ｖ　、で処理し、そして水性相をｐ Ｈ２，５に調整する。下相の分離後、水性相をもう一度クロロホルム／メタノー ル、２　：　１　、　Ｖ／ｖ　、で処理する。−緒にされた下相を、メタノール 性アンモニアの添加後に回転し、目的化合物のアンモニウム塩が得られる。ＤＣ （既製プレート、シリカゲル６０Ｆ　２５０．メルク＞　、Ｒｒ　Ｏ，３３（Ｃ ）ＩＣ１，／ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ，Ｃ（ＩＯＨ。

ＨｚＯ，２９：　１８　：２　：　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。

ＵＶ−吸収：λｍａｘ　２７５．５（中性、Ｈ２Ｏ）。

λｍａｘ　２０３．６（０，０２Ｎ　ＨＣＩ）例Ａ エーリッヒ腹水−腫瘍細胞の濃度依存性増殖阻害。

濃度（マイクロモル）　３　１０　３０　１００阻害率（％） 例１による化合物　１２　１９　４６　３１例２による化合物　９．５　３０　 ８６　１００例３による化合物　１２　１７　２９　６９例４による化合物　１ ８　３８　６７　９４手続補正書動式） ％式％ ２、発明の名称 新規シチ殆−ジホスファートアルカノール、及び−グリセロール、その製造方法 、並びにその使用方法３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ハフスルント・ニイコメド・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ４、代理人 住所　・１０５東京都港区虎ノ門二丁目８番１号（虎の門電気ビル） 〔電話０３　（３５０２）１４７６　（代表）〕平成３年ｌＯ月２１日（発送日 子成年３年１１月５日）６、補正の対象 特許出願人の名称変更を証明する書面 国際調査報告 国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式中Ｒは飽和又は夫飽和の直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ−原子 数６−３０の脂肪族残基又は残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ、▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＩＩ、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ、を意味する、この場合 Ａは飽和又は夫飽和の、直鎖状又は分枝状、場合により置換された、Ｃ−原子数 ６−３０の脂肪族残基、 そして Ｂは水素、ハロゲン又は残基−ＯＣＨ３又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、この際 ｎは１ないし３の数を示す、 なるシチジン−５′−ジホスフアート−アルカノール及び−グリセロール。
2. ２．Ｒは飽和又は夫飽和の、直鎖状又は分枝状、場合によりハロゲン、ヒドロキ シ、アルコキシ又はシアノによって置換された、Ｃ−原子数１０−２０の脂肪族 残基を又は請求の範囲１による一般式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの残基の１つを示し 、その際Ａは飽和又は夫飽和の、直鎖状又は分枝状、Ｃ−原子数１０−２０のア ルキル基及びＢはクロル又は残基−ＯＣＨ２又は−ＯＣＨ２ＣＦ３を示す、請求 の範囲１による一般式Ｉのシチジン−５′−ジホスフアート−アルカノール及び −グリセロール。
3. ３．シチジン−５′−ジホスフアートドデカノールシチジン−５′−ジホスフア ートヘキサデカノールシチジン−５′−ジホスフアート−３−クロル−３−デス オキシグリセロールシチジン−５′−ジホスフアート−１−Ｏ−ヘキサデシル− ２−Ｏ−（２，２，２−トリフルオルエチル）グリセロール シチジン−５′−ジホスフアート−３−クロル−３−デスオキシ−１−Ｏ−ヘキ サデシルグリセロール シチジン−５′−ジホスフアート１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−メチルグリセ ロールシチジン−５′−ジホスフアート−１−Ｏ−ヘキサデシル−２−デスオキ シグリセロールより成る群から選ばれた、請求の範囲１によるシチジン−５′− ジホスフアートアルカノール及び−グリセロール。
4. ４．一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中Ｒは請求の範囲１に記載の意味を有する、のアルキルリン酸又はアルキルグ リセロリン酸とシチジン−５′−ホスフアート又はこの化合物の活性化された誘 導体を、縮合剤又は有機塩基の存在下に無水条件下で反応させることを特徴とす る、シチジン−５′−ジホスフアートアルカノール及び−グリセロールの製造方 法。
5. ５．縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド又は有機塩基として４−ジメ チルアミノピリジン又はピリジンを使用することを特徴とする、請求の範囲７に よる方法
6. ６．通常のガレヌス助−、担体−及び／又は希釈剤と組合せて、請求の範囲１に よる一般式Ｉの化合物を含有する薬剤。
7. ７．他の治療上有効な物質並びに通常のガレヌス助−、担体−及び／又は希釈剤 と組合せて、請求の範囲１による一般式Ｉの化合物を含有する薬剤。 式表 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）