JPH04500977A - ケイ素含有反応生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ケイ素含有反応生成物 発明の分野 本発明は、アスコルビン酸および置換アスコルビン酸のケイ素含有反応生成物に 関する。本発明はまた骨疾患の処置にこの反応生成物を使用することにも関する 。

背景 オルトケイ酸エステルおよび一定のポリヒドロキシ化合物のケイ素含有反応生成 物は公知である（ドイツ特許第２８５．２８５号明細書）。

発明の概要 本発明は、シリケートエステルとアスコルビン酸または関連化合物との反応によ り製するケイ素含有反応生成物に関する。本発明はまた前述の反応生成物の、カ ルシウム性骨疾患の治療または予防における使用にも関する。また、本発明は、 望ましいものよりも低い骨の強度または低い骨の量を有する動物の骨の強度を増 強または骨の量を増すために上記反応生成物を使用することに関する。その他の 有用性の中には、本発明の反応生成物を女性の閉経後オステオポローシス（骨粗 髭症）の治療、予防、または罹患の遅延のために使用できる。

本発明の生成物を、アスコルビン酸化合物とシリケートエステルとを、エステル 交換反応を促進する反応条件下で接触させることにより製造する。たとえばアス コルビン酸とテトラエチルオルトシリケート［Ｓ　ｉ　（ＯＣｚＨａ）　４］と の反応により、１〜４個のエトキシ基（ケイ素原子当たりに）のアスコルビン酸 より誘導された基での置換がもたらされる。したがってアスコルビン酸と５ｉ（ ＱＣｓＨｓ）４との反応生成物はアスコルビン酸のケイ素含有誘導体である。製 造処理を促進させるために、使用する反応温度を周囲より上げる。このような反 応温度は反応域からエタノール副産物を除去するのに寄与し、所望程度まで反応 を完了させるに役立つ。

好ましい１形態においては本発明は、上記薬剤１種または２種以上により処置さ れた温血を推動物によってそれらの薬剤から形成されたケイ酸を用いることより なる。ケイ酸は処置された動物の体内で胃腸管、胃腸粘膜その他の部位において 形成される。こうして形成されたケイ酸を（ａ）カルシウム性骨疾患の治療、予 防、もしくは罹患の遅延のために、または（ｂ）骨の強度が望ましいものより低 い動物において骨の強度を高めるために用いることができる。前記薬剤と同様に 、それらの薬剤で処置された対象により形成されるケイ酸は、女性において閉経 後オステオポローシスを、または男性もしくは女性においてステロイド誘発性オ ステオポローシスもしくは低ゴナドトロピン性オステオポローシスを治療もしく は予防し、またはその罹患を遅延させることができる。

本発明の薬剤について起こる加水分解の部位および程度は、それらの比活性を変 化させ、遊離ケイ酸は一般に到達し得ない全身部位へそれらを向かわせ、これに より新規な、または付加的な活性部位との相互作用を可能にする。従って母体化 合物のみでなくケイ酸自体を含めたすべての代謝産物が、目的とする特定の骨の 増殖または再生の刺激活性に関与する可能性がある。従って我々はこれらの化合 物において複雑な一連の変換が予想され、いずれかまたは数種の変換生成物が活 性または有用性の種々のスペクトルに関与することを認識する。

好ましい実施態様の記述 アスコルビン酸は次式の構造をもつ： これは本発明の生成物を製造するために好ましい出発物質である。置換アスコル ビン酸も出発物質として使用しつる。本発明の目的について／／置換アスコルビ ン酸／／という語は、１または２個以上の置換可能な水素が有機残基により置換 された上記アスコルビン酸の構造をもつ化合物を意味する。出発物質として有用 であるためには置換アスコルビン酸は、用いる反応条件下でシリケートエステル と反応しつる少なくとも１個の置換可能な水素（たとえば−〇Ｈ基中の水素）を 含まなければならない。

置換アスコルビン酸中に置換基として存在しつる有機残基はヒドロカルビル基、 すなわち炭素および水素のみから構成される基である。好ましくはヒドロカルビ ル基はアルキル基、より好ましくは低級アルキル基である。本発明の目的につい て〃低級アルキル基〃という語は約６個までの炭素原子を含むアルキル基である 。

直鎖または分枝鎖アルキル基がアスコルビン酸部分に置換基として存在し、１１ 低級アルキル基〃という語に含まれる。これらの基の例はメチル、エチル、ｎ− プロピル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。

しかし有機置換基（アスコルビン酸部分に結合しつるもの）の性質および大きさ は効果を修正するかもしれないが、それらが生理学的に受容しうる限り重要でな いと解すべきである。本発明の目的について／／生理学的に受容しうる〃とは、 その有機置換基が本発明により製されるケイ素化合物の使用を薬剤として受容し 得ないものにするほど有毒でないことを意味する。これらの基は受容しつる経費 でアスコルビン酸構造に付加されることが好ましい。言い換えれば、置換基が相 対的に廉価であることが好ましい。また有機１換基は完全な障害により、または 受容し得ない程度の異質な副反応を生じることにより目的の反応を妨害しない大 きさ、性質および形状であることが好ましい。上記ヒドロカルビル基のほかに、 生理学的に受容しつる他の置換基がアスコルビン酸誘導体中に存在してもよい。

これらの置換基はたとえばアシル、アリール、アラルキル、アルカリール、複素 環式アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキ ルホスファト、カルボニル、チオカルボニルなどである。

少な（とも１個の反応性水素が存在する限り、アスコルビン酸部分に結合しつる 有機置換基の数には実際の上限はない。しかし一般に多重置換アスコルビン酸よ りモノ置換アスコルビン酸の方が好ましい。従って極めて好ましい形態において は、本発明の生成物を製造するための出発物質として用いられるアスコルビン酸 誘導体は６−約１２個の炭素原子を含む。

上述したように、本発明の生成物は、アスコルビン酸もしくは置換アスコルビン 酸またはこのような材料の混合物とシリケートエステルとの反応により調製され る。好ましいシリケートエステルはオルトシリケート：すなわち式Ｓｉ（ＯＲ） ４の化合物であり、式中のＲは有機残基である。これらの式において、各基は同 一でも異なってもよい。好ましくはオルトシリケート出発物質において４個の有 機残基は等しい。有機残基の厳密な性質、大きさおよび形状は重要でない。しか し、これらの有機残基は立体障害により、または好ましくない（すなわち受容で きない）程度の望ましくない副反応をもたらさないことにより製造プロセスを妨 害しないことが好ましい。アスコルビン酸反応体について述べたと同様、出発物 質として使用するシリケートエステルが相対的に廉価であることも好ましい。

これらの理由のために、上記式中のＲにより表される基は炭素および水素のみか ら構成されるのが好ましい。さらに好ましくは、それらはアシル基である。最も 好ましくは、それらはアルキル基である。直鎖または分枝鎖アルキル基が適切で ある。最も好ましくは、Ｒにより表される基は炭素１〜６個をもつアルキル基、 すなわち前に定義した′低級アルキル基′である。このような基の例には、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、５ｅＣ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が ある。

本発明に用いられる好ましいオルトシリケートは４個の炭素原子（すなわち４個 のメチル基）から約２４個の炭素原子（４個のヘキシル基）までを含むことがで きる。極めて好ましい本発明のためのテトラアルキルオルトシリケート出発物質 はテトラエチルオルトシリケート；　Ｓ　ｉ　（ＯＣｘＨｓ）ａである。

本発明の生成物を製造するためには、１種または２種以上のアスコルビン酸化合 物を１種または２種以上のシリケートエステルと混合し、加熱する。好ましくは １−４モルのアスコルビン酸または置換アスコルビン酸をシリケートエステルの モル当たり反応させるか、または１−４モルのシリケートエステルをアスコルビ ン酸または置換アスコルビン酸のモル当たり反応させる。これより高いか、また は低い比率を採用することもできるが、それらの比率を採用すると未反応の出発 物質を生成物から分離する必要性が生じる。

出発物質を単に混合および加熱するか、またはそれらを不活性液状反応媒質、た とえば炭化水素の存在下で反応させることができる。

多くの場合、液状反応媒質は必要ない。たとえば反応温度ではアスコルビン酸は テトラエチルオルトシリケートに可溶性（利用しうる程度に）である。他方、両 反応体が反応温度で固体である場合、液状反応媒質を用いることが好ましい。

反応体がその液体に完全には溶解しない場合、反応体の接触を促進するために揺 動、たとえば撹拌を採用することができる。

反応温度は妥当な期間内に妥当な生成物収率を得るべく選ばれる。通常は約６５ ℃を越える温度が用いられる。２００℃以上の温度を採用しつる。

好ましくは、本発明の生成物を製造する反応は大気圧において行われる。この方 法を採用する場合、反応混合物中の最低沸点の反応体の沸点より低く、かつ処理 中に生成する副生アルコール類の沸点より高い反応温度を用いることが好ましい 。たとえばアスコルビン酸をテトラエチルオルトシリケートと反応させる場合、 好都合な反応温度は約１５５℃である。この温度は、該シリケートの沸点よりわ ずかに低く、副生エタノールの沸点より高い。この温度は反応帯域からの未反応 テトラエチルオルトシリケートの除去を促進し、これにより反応生成物の単離を 助成する。

副生アルコール類および／または未反応出発物質の除去を助成するために、所望 により反応帯域を不活性ガス流により掃除してもよい。

反応温度は真の独立変数ではなく、採用される他の反応条件に少なくとも若干は 依存する。一般に反応温度が高いほど反応時間は短縮される。さらに反応体の十 分な混合およびアルコール系副生物の効果的な除去は、反応を駆動して完結させ るのに役立ち、これにより反応時間が短縮される。一般に処理は約１−約２４時 間の反応期間にわたって行われることができる。反応を多段階で行うこともでき る。たとえば反応をある温度で初期反応期間行い；次いでこの初期反応期間後に 残留する出発物質の部分の反応を補助するために比較的短時間、温度をある程度 高めることができる。

前記のように好ましい反応圧力は周囲圧力である。ただし所望により減圧および 加圧を採用しうろことは当業者には明らかであろう。

通常、生成物は固体である。反応混合物中に液体が存在する場合、生成物を濾過 によりこれから分離しつる。好ましくは生成物を濾過する前に反応混合物を冷却 する。生成物を反応混合物から分離したのち、これを洗浄し、乾燥させ、所望に より粉砕しつる。

好ましい形態においては、本発明の生成物が少なくとも２重量％、より好ましく は約１０−約１５重量％のケイ素を含有するように出発物質を組み合わせて反応 させる。この種類の適切な生成物は、１モルのアスコルビン酸を１モルのテトラ 低級アルキルオルトシリケート、たとえばテトラエチルオルトシリケートと反応 させることにより製造しうる。

本発明の生成物の厳密な特性は分かっていない。本発明の代表的な生成物を分析 すると（ＮＭＲおよび赤外線により）反ヤ牛酸物は重−合体であることが示され る。この生成物の分子量、すなわち重合度は測定するのが困難で−ある。二股に 生−酸物は分子量測定に慣用される溶剤に不溶性だからである。生成物は水性媒 質、たとえば水性酸または水性塩基に可溶性である。しかし水性媒質中の溶液は 加水分解を生じる。従って本発明の生成物の分子量を水性媒質中で測定すること はできない。

本発明の生成物は均一ではなく、オルトシリケートエステルとアスコルビン酸お よび／または置換アスコルビン酸との反応により形成される種々の物質の混合物 からなると考えられる。

害裏豊 機械的撹拌機を備えた三〇九底パイレックスフラスコを用いた。一方の口には揮 発性物質を所望により保持または除去しうるように冷却器を取り付けた。目的外 の加水分解を最小限に抑えるために、正の窒素圧を用いて水分が系内に侵入する のを防止した。

１００ｇ分のアスコルビン酸を反応フラスコに添加した。緩和な加熱および窒素 パージののち、２００ｍ１のテトラエチルオルトシリケートを添加した。次いで 得られた混合物を５０℃に２時間加熱したのち、激しい撹拌下にさらに２時間８ ０℃に加熱した。次いで得られた混合物を加熱してエタノールを除去したのち、 約１５５℃でテトラエチルオルトシリケートを除去した。

フラスコに残留する固体生成物を室温に冷却し、次いでメタノールで洗浄した。

次いで試料を真空オーブン内で一夜乾燥させ、次いでウエアリングブレンダーで 摩砕することにより粉砕した。

生成物は有機溶剤、たとえばジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ ）、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および四塩化炭素に不 溶性または実質的に不溶性である。

生成物はＩＰＣ（誘導結合プラズマ）原子吸収スペクトルにより測定して１１％ のケイ素を含有していた。ＸＲＤ　（Ｘ線回折）による検査は生成物にアスコル ビン酸基が存在することを示唆した。生成物の回折パターンを出発アスコルビン 酸の回折パターンと比較したところ、アスコルビン酸含量１９重量％が測定され た。

生成物の加水分解により生成した化合物種を同定するために、少量の試料を撹拌 下に水にスラリー化した。種々の時点でスラリーを取り出し、シリンジフィルタ ーで濾過した。次いで濾液中のケイ質物質をＨＣＩの存在下にヘキサメチルジシ ロキサンにより誘導体化した。生成したトリメチルシリル誘導体を気相クロマト グラフィーにより分析した。その結果、オルトケイ酸のトリメチルシリル誘導体 のみの存在が示された。これは試料の加水分解により生成したケイ質物質がほと んどすべて、オルトケイ酸および／または容易にオルトケイ酸に変化しうる化合 物種であったことを示唆する。

他の生成物試料をアルカリ性条件下で加水分解してエタノールの存在量を測定し た。試料の５．８重量％に相当するエタノールの放出が検出された。このエタノ ール量はテトラエチルオルトシリケートの加水分解により得られる理論的エタノ ール放出量（８８，４重量％）より実質的に少ない。

約６５−約２００℃の反応温度を用いて、上記方法を改変しうる。この方法はさ らに前記の置換アスコルビン酸、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、５ｅ ｃ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル基で置換されたアスコルビン酸 部分を含むか、またはカルボン酸基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニ ルもしくはカプロイルにより部分エステル化されたアスコルビン酸誘導体を用い て改変しつる。

上記方法は、テトラエチルオルトシリケート反応体の代わりに式５ｉ（ＯＲ）４ （式中、Ｒはそれぞれ１または３−６個の炭素原子を含むアルキル基である）の 物質を用いることにより改変しつる。

上記方法は、シリケートエステルのモル当たり１−４モルのアスコルビン酸もし くは置換アスコルビン酸を反応させ、またはアスコルビン酸もしくは置換アスコ ルビン酸のモル当たり１−４モルのノリケートエステルを反応させ、２重量％以 上、より好ましくは約１０−約１５重量％のケイ素を含む生成物となすことによ り改変しうる。

以上の一般法に従つて反応体を約１−約２４時間反応させることにより、上記変 法を実施しうる。本発明の生成物は骨組織に伴う障害を処置するために使用しつ る。より詳細には、本発明の生成物はカルシウム性骨疾患の治療、予防、または 罹患の遅延のために使用できる。従って本発明は本発明の生成物を使用すること よりなる、上記種類の骨障害の処置法からなる。従って、本発明は温血を推動物 の処置からなる。好ましい種はヒト、および経済的に重要な家畜、たとえばペッ ト、荷車用動物、および食用として飼育される動物である。たとえば好ましいを 推動物には鳥、たとえば家禽、家畜哺乳類、たとえばハウスペット、ならびに農 業上重要な動物、たとえば馬、牛、豚および羊が含まれる。治療しようとする患 者又は動物に、本発明の薬剤を食物の約０．１−約１０重量％の量で投与できる 。

それより多くても少なくても使用できる。好ましくは、この薬剤は少なくとも２ 重量％、より好ましくは約１０−約１５重量％のケイ素を含有する。この薬剤を 食物と混合することができ、または、より便利なとき、単位投与剤型で治療しよ うとする対象に投与できる。

本発明の生成物による処置が有効な骨疾患には、家禽、牛、羊、犬および豚の脛 骨軟骨発育不全およびこれに類する他の疾患が含まれる。家禽の場合、脛骨軟骨 発育不全は増殖している脛骨の末端におけるカルシウム沈着が損なわれることを 特色とする。これは哺乳動物に起こるものと同じ疾患であると考えられ、骨軟骨 症として知られる。さらに本発明は、オスチオポローシス、特に女性における閉 経後オスチオポローシスの処置に有用である。

従って、本発明は、ヒトを含む動物の治療に本発明の上述の生成物を使用するこ とからなる。好適な実施態様として、本発明は、望むものよりも低い骨の強度を 有する動物の骨の強度を増す方法を含み、該方法は、前述のようにアスコルビン 酸または置換アスコルビン酸とテトラアルキルオルトシリケートのようなシリケ ートエステルとを反応させることにより製した生成物の少量有効量を前記の動物 に投与することからなる。

別の実施態様として、本発明はカルシウム性骨疾患を有する動物のカルシウム性 骨疾患を治療する方法もまた含み、該方法は、前述のようにアスコルビン酸また は置換アスコルビン酸とテトラアルキルオルトシリケートのようなシリケートエ ステルとを反応させることにより製した生成物の少量有効量を前記の動物に投与 することからなる。

本発明の物質を骨障害の処置に用いるためには、１種または２種以上の物質を少 量ではあるが有効な量で、処置される患者または動物に投与する。好ましくは本 発明の生成物は経口投与される。本発明の生成物を、処置されるヒトもしくは動 物の食物中において投与するか、または食物とは別個に、すなわち単位剤形にお いて投与する。好ましい単位剤形は錠剤およびカプセル剤である。

家禽の処置については本発明の生成物的０．０１−５重量％を含有する家禽飼料 を使用しうる。他の動物種、たとえば豚、牛、羊および犬を処置する場合、これ と同様またはこれより少量を使用しつる。生成物を食物とは別個に投与したい場 合、有効量の生成物を錠剤もしくはカプセル剤または他のいずれかの受容しうる 剤形で投与しつる。これらの単位剤形は、活性薬剤の有効濃度を終日維持しうる ために１日多数回投与しつる。好ましくは骨障害の処置に用いられる本発明の生 成物はケイ素含量約１０−約１５重量％をもつ。これより高いかまたは低いケイ 素含量の生成物も使用しつる。

先に、上記の本発明のケイ素含有反応生成物を家禽のカルシウム性骨疾患の処置 に使用しうると述べた。本発明について／を家禽／／という語は、すべての飼い 鳥、すなわち鶏、七面鳥、アヒル、ガチョウなどを含む。

コーンは大部分の家禽の主食である（少なくともコーンが主な穀類である米国そ の他の国では）。これらの国では下記よりなる配合飼料が望ましい：炭酸カルシ ウム　４−１０ 本発明の生成物　０．　２５−４．　０大規模産卵養鶏用の一般的調製飼料は下 記よりなる（重量％）：コーン　６２−６８ 大豆ミール　１８−２４ 石灰石　５−９ アルフアルフアミール　１ ホスフエート類　２ 砂　１−２ ビタミン、アミノ酸、　０−１ 塩、その他の無機質 コーンが主な穀類でない国においては上記配合物に用いるコーンの代わりに他の 穀類を使用しつる。

炭酸カルシウムは通常は適宜な粒径に粉砕された天然石灰石の形であるが、時に は同様に適宜粉砕されたカキ殻が用いられる。

養鶏飼料に種々の栄養素または食物が含有されることは認識される。管理された 環境で鶏は望ましい食物または飼料のみを与えられる。一般的な産卵養鶏用組成 物は下記のものを含有する： 重量％ 粗蛋白質　−１６，０以上 粗脂肪　２．５以上 粗繊維質　７．０以下 カルシウム（Ｃａとして）−３，１以上カルシウム（Ｃａとして）−４，１以下 リン（Ｐ）　０．５以上 ヨウ素（１）　−０，０００１以上 塩（ＮａＣＩ）　０．３以上 塩（ＮａＣＩ）　Ｏ１９以下 以上の組成物は下記の成分から得られるか、またはそれらを含有する：穀類およ び加工穀類副生物、コーン、コーンホミニー、コーン胚芽ミール、オオムギ、ア ワ、オートムギ、コメ、モミガラ、ライムギ、モロコシ、コムギおよびコムギシ ョートを含む。これらはエネルギー供与成分に含まれ、大部分は炭水化物であり 、若干の蛋白質を含む。

植物蛋白質製品、大豆油ミール、オオムギ麦芽若芽、ココナツミール、コーン酒 造所穀類、コーングルテンミール、綿実ミール、豆種子、バレイショミール、ビ ーナツツミール、ナタネ種子ミール、ヒマワリミール、コーン胚芽ミール、醸造 所酵母を含む。これらはすべて蛋白質源である。

不消化物または繊維質、脱水アルファルファ、アルファルファ干し草、アルファ ルファ葉ミールおよび牧草を含む。これらはすべて繊維源である。

動物および魚類副生物、血液ミール、血液粉、乾燥バターミルク、乾燥ホエー、 乾燥カゼイン、魚粉、乾燥魚類可溶分、肝臓ミール、肉ミール、肉ミールタンク かす、骨ミール、および乾燥スキムミルクを含む。アンチョビ、ニシンおよびメ ンハーデンは魚粉の原料である。これらの製品は蛋白質源である。

無機質および合成微量成分、ビタミン、たとえばＢ−１２、Ａ１パントテン酸、 ナイアシン、リボフラビン、Ｋなど、ＤＬメチオニン、コリンクロリド、葉酸、 リン酸二カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、炭酸カルシウム、（石 灰石、カキ殻）、塩、亜セレン酸ナトリウム、酸化第一マンガン、ヨウ化カルシ ウム、酸化銅、酸化亜鉛、およびＤ活性化動物ステロールを含む。

風味を改善し、エネルギー水準を高め、またはバランスをとるために、糖蜜およ び動物性脂肪が添加される。

防腐剤、たとえばエトキシキン（Ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎ、商標）および亜硫酸ナ トリウムも添加される。

一般に産卵養鶏用の本発明の飼料組成物は好ましくは下記のものを含有する（重 量％）： 重量％ 粗蛋白質　少なくとも約１４ 粗脂肪　−少なくとも約　２ 粗繊維質　約　７以下 カルシウム　−　約２．　７−４．　１リン　−　少なくとも約０．０５ ヨウ素　−少なくとも０．０００１ ナトリウム　約０．　１−０．　４ 塩素　約０．０４−０．　１０ 本発明の反応生成物　約０．　２５−４．　０食肉源として飼育される家禽、す なわちブロイラーについても同様な飼料が用いられる。

前記のように本発明の生成物を骨疾患に対処するために用いる場合、単位剤形、 たとえば錠剤またはカプセル剤として投与しうる。他の剤形はコーチング錠、糖 衣錠、散剤など、および既知の徐放剤を含む徐放製剤である。これらの剤形につ いては、本発明により提供される有効成分は、この種の製剤につき慣用される薬 剤学的に受容しつるアジュバントおよびキャリヤーと共に配合される。本発明は これらの薬剤混合物、およびそれらを骨疾患に対処するために用いることを包含 する。

本発明の単位剤形は本発明の有効成分２０ｍｇ−１０００ｍｇを含有するのが好 都合である。それらは一般に１日１−６回、好ましくは２−４回投与される。

本発明の１形態においては上記有効成分を酸性化剤と共に配合しつる。これらの 酸性化剤は米国特許出願第１５３，４５６号明細書（１９８８年２月８日出願） にゼオライト組成物につき示されている。本発明者らは他と共にこの関連出願の 共同発明者である。その明細書中の酸性化剤に関する記載全体をここに参考とし て引用する。

米国特許出願第１５３，４５６号明細書に記載されるように、酸性化剤は薬剤学 的に受容しうる有機酸である。本発明にはＬ−アスパラギン酸およびグルタミン 酸が用いられる。各カルボキシル基がα−炭素上にアミノ基を含むグリシンおよ びこれに類する酸と異なり、アスパラギン酸およびグルタミン酸はα−アミノ基 を含まないカルボキシル基をもつ。この隔離されたカルボキシル基は非ツビッタ −イオンであるので、Ｌ−アスパラギン酸およびこれに類する隔離されたカルボ キシル基を含む物質は好ましい有機酸の群をなす。この酸は、酸官能性がカルボ キシル基以外の基から誘導されるアスコルビン酸または他のいずれかの酸性物質 であってもよい。あるいはこの酸は一塩基性、二塩基性、三塩基性または四塩基 性カルボン酸のいずれであってもよい。この種の酸には酢酸、トリメチル酢酸、 乳酸、安息香酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸などが含まれる。好 ましくはこの酸は３−６個の炭素原子を含むもの、たとえばプロピオン酸、ビバ ル酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酪酸、吉草酸、フマル酸お よびグルタミン酸である。

たとえば本発明に用いられる酸は次式のいずれかをもつ酸から選ばれる：Ｒ′− ＣＯＯＨ，Ｒ−−（ＣＯＯＨ）！およびＲ−−−（ＣＯＯＨ）ｓ等である。これ らの分子式においてＲ−１Ｒ＝およびＲ″′は有機残基、たとえばヒドロカルビ ル基、すなわち炭素および水素のみからなる基である。Ｒ′、Ｒ−−およびＲ＝ ”により表される基は環式、非環式、直鎖または分枝鎖、飽和もしくは不飽和の いずれであってもよい。環式基は芳香族または非芳香族である。上記式において 基Ｒ′、Ｒ″′およびＲ″′はヒドロキシ置換ヒドロカルビル基からも選ばれつ る。好ましくはこれらの酸は約１０個までの炭素原子を含む。

選ばれる酸の厳密な特性または分子構造は、その酸が処置される動物の胃液に妥 当な程度に可溶性である限り重要ではない。

これらの酸は炭素、水素および酸素以外の元素を含んでもよい；それらはハロゲ ン、たとえばフッ素、塩素もしくは臭素、またはイオウ、リンなどを含んでもよ い。

使用しつる他の酸には下記のものが含まれる：デカン酸、ウンデシレン酸、サリ チル酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスル ホン酸、４−メチルビシクロ［２，２゜２］オクト−２−エン−１−カルボン酸 、シクロペンタンプロピオン酸、１．２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン 酸、Ｏ（４−ヒドロキシベンジル）安息香酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸 、メタンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、ステアリン酸、２−ナフチレンスル ホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルコン酸、パ ントテン酸１、パルミチン酸、馬尿酸、マンデル酸およびカプロン酸などである 。無機酸、たとえば塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、オルトリン酸、ホ ウ酸なども使用しつる。液体酸は摂取前にその酸とゼオライトの相互作用が実質 的に防止されるデリバリ−システム中に配合される。固体酸も好ましくは当業者 により、摂取前に成分の相互作用を低下させるために配合される。

本発明は加水分解に際して酸を生成する酸無水物の使用をも包含する。従って無 水酢酸、ピロリン酸、およびこれらに類する他の単純もしくは混合酸無水物を本 発明に使用しつる。有用な酸無水物は上記酸から誘導される。

酸性塩は本発明に使用しつる他の種類の酸性化剤である。これらの塩は一般にカ チオンが弱酸である上記酸の塩である。この種の代表的カチオンはカルシウム、 マグネシウム、アンモニウムなどである。本発明により処置される生物にその塩 が投与された際に目的外の作用を生じない限り、カチオンの厳密な特性は重要で ない。カチオンは、その塩を水性系に添加することにより達成されるｐＨが７よ りかなり低下するのに十分な程度に弱くなければならない。より詳細には、１グ ラム分子量の塩を１リツトルの蒸留水に添加した場合にｐＨを５以下に低下させ る塩が好ましい。本発明の酸性化剤として使用しうる塩はたとえば下記のもので ある：硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、 リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸水素カルシ ウム、これらの塩のマグネシウム同族体、たとえば上記の種類の他の酸性リン酸 塩および硫酸塩などである。

処置される動物の胃粘膜により分泌される塩酸は本発明の酸性成分とならない。

従ってたとえば塩酸を含有する本発明の組成物は、処置される患者または動物に 投与する前に有効な活性成分と混合した状態でこの酸を含有する。

本発明の組成物はかなりの量の酸性化剤を含む。たとえばこれらの組成物は約５ −約７５重量％の酸性化剤および約９５−２５重量％の本発明の有効成分を含有 する。この範囲より若干外側の組成物も本発明に包含される。好ましくは本発明 組成物は約３５−約６５重量％の酸性化剤および約６５−３５重量％の本発明の 有効成分を含有する。

本発明の生成物の治療作用のメカニズムの正確な本質は知られていない。本発明 の生成物は、治療しようとする対象の胃腸管からそれ自身吸収されてもされなく てもよい。従って、本発明の生成物の骨疾患と戦う有効な作用は、本発明の生成 物の、一種以上の反応種への破壊を含む可能性があり、該反応種は体内、例えば 類骨組織の活性部位に吸収され輸送される。

本発明を、モノンリケート化合物とアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体 との反応により形成される生成物に言及することにより記載した。当業者は、類 似の物質が分子内に複数のケイ素原子を有するケイ素含有化合物から形成できる ことを認めるであろう。従って、たとえば本発明の生成物がオリゴシリケート類 またはポリンリケード類から形成できる。さらに本発明の生成物を、アスコルビ ン酸またはアスコルビン酸誘導体と一種以上の混合シリケート、たとえばシリコ ホスフェート、ボロシリケートおよびシリコカルボキシレート等との反応により 形成できる。

当業者は以上の記述により、請求の範囲に示される範囲および精神から逸脱する ことなく本発明を多様に変更および修正しつるであろう。

国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．アスコルビン酸または置換アスコルビン酸とテトラオルガノシリケートとの 反応生成物。
2. ２．アスコルビン酸とテトラオルガノシリケートから形成される請求の範囲第１ 項に記載の反応生成物。
3. ３．前記テトラオルガノシリケートがテトラエチルオルトシリケート［Ｓｉ（Ｏ Ｃ２Ｈ５）４］である請求の範囲第２項に記載の反応生成物。
4. ４．約１０−約１５重量％のケイ素を含有する請求の範囲第３項に記載の反応生 成物。
5. ５．炭素原子を約１２個まで有する置換アスコルビン酸から、シリケートエステ ル１モル当たり約１−約４モルの置換アスコルビン酸を反応させることにより、 または置換アスコルビン酸１モル当たり１−４モルのシリケートエステルを反応 させることにより製造される請求の範囲第１項に記載の反応生成物。