JPH04501104A - 医薬組成物及び炎症治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物及び炎症治療におけるその使用光」肝の一分１一 本発明はグル７゛１ルチコイドのごとき抗炎症ゑ及び炎症治療におけるその使用 に係る。

万里立見」 グルココルチコイドはスデロイドホルモンであり、その多くが強力な抗炎症薬で ある。しかし、なからこれらの生理的作用は抗炎症性に限られてはいないし、ま た、それらの作用が特に炎症組織に限定されてもいない、特に、治療用量の抗炎 症性グルココルチコイドの多量投与または反復投与の場合には、タンパク質、脂 質及び炭水化物の代謝が好ましくない変調を生じたり、電解質バランスが乱され たりする。

近年開発されたいくつかの合成グルココルチコイドはコルデシン、コルチゾール 及びコルチコステロンのような天然の抗炎症性グルココルチコイドに代替できる 治療薬として有望視されている。デキサメタシン及びベタメタシンなどの合成類 似体は電解質バランスに与える影響が少なく、従って有害な副作用を抑制できる 。また多くの場合には、天然の対応物質に比べて抗炎症薬としての効力が強い。

合成類似体のほうが効力が強いと考えられる１つの理由は、コルヂコステロイド 結合タンパク質（ＣＢ［；）として公知の血漿タンパク質に対する結合親和性が 小さいことに基づく、天然グルココルチコイドは循環中にＣＢＧと結合して生物 学的に不活性になるが、多くの合成グルココルチコイドは上記のよ・うな結合を ほとんどまたは全く生じることがなく、従って遊離した活性形で維持されると報 告されている（Ｍｉｃｋｅｌｓｏｎ他、Ｂｉｏｅｈｅｉ＊１ｓｔｒｙ　１９８ｔ 、　２０．６２１１−８２１８にはいくつかの天然及び合成のグルココルチコイ ドのＣＢＧに対する結合親和性がまとめられている）９合成グルココルチコイド が投与後にＣＢＧ結合を逃れて遊離し生物活性を維持する能力を有することは、 また、ｉｎ　ｖｉｖｏ抗炎症性増進の少なくとも１つの要因であると推定される 。

グルココルチコイドは多数の生理作用を与える以外にも、炎症組織または健常組 織を問わず種々の組織に影響を与える能力を有するので、グルココルチコイドを 炎症治療に使用することがいっそう難しくなっている。極めて多くの組織がこの ようなステロイドに対して反応を示すため、炎症が特に重態であったり生命の危 険がある場合を除いてはこれらのステロイドが全身的に投与されることはめった にない、 光−朋Ｌ」１叉− 従って、本発明の目的は、グルココルチコイドのごとき抗炎症薬の作用を主とし て炎症部位に局限させる治療的に有効な戦略を提供することである。この目的を 達成するために、本発明の１つの特徴によれば、ＣＯＧとＣＢＧに結合する抗炎 症薬と医薬的に許容される担体とを含む哺乳類の炎症治療に有用な医薬組成物が 提供される。適当な親和性でＣＯＧに結合する抗炎症薬であれば本発明組成物中 で使用され得る。好ましくは抗炎症薬が、組成物中に存在するＣＢＧの実質的に 全部と結合するに十分な量で存在する０本発明の好ましい実施態様の１つによれ ば、抗炎症薬がグルココルチコイドである。一般に、本発明組成物で必要な抗炎 症薬の量は、ＣＢＧを存在させない場合の必要量よりも少ない。

その理由は後述するように、ＣＢＧが抗炎症薬の作用を炎症部位に局限させ得る からである。

本発明の別の特徴によれば、ＣＢＧ結合抗炎症薬を含む医薬組成物を投与する哺 乳類の炎症治療方法が提供される。

ましい　の−４１割− ＣＢＧに結合すると生物学的に不活性になると考えられていたグルココルチコイ ドのごとき抗炎症薬においても、がかる抗炎症薬に対するｃＢｃの結合親和性を 利用して抗炎症薬としての治療効果を向上させ得ることがここに知見された。よ り特定的には、ＣＢＧ結合グルココルチコイドは、炎症部位で優勢な酵素である 白血球エラスターゼの作用によって炎症局部でＣＢＧから遊離され得ることが知 見された。白血球エラスターゼは、グルココルチコイド：ＣＢＧ複合体のＣＢＧ 成分を特異的に開裂し、グルココルチコイドをｃＢｃがら解離させ、その抗炎症 作用を炎症部位に直接作用させる。従って、ＣＢＧ結合形グルココルチコイドの 投与は、炎症が活動性である組織または部位にグルココルチコイドの作用を局限 する有効な手段であり、その結果として、グルココルチコイドがその他の組織を 無差別に刺激して有害な副作用を生じることが抑制される。ＣＢＧと結合するい がなる抗炎症薬も同様に、　ＣＢＧ：抗炎症薬複合体のごときＣＢＧ結合形で薬 剤を投与し、炎症部位で特異的に遊離させる対象として使用し得る。

白血球エラスターゼは炎症部位で好中球によって局部的に遊離されるセリンプロ テアーゼであり、この白血球エラスターゼによってＣＢＣが特異的に開裂される ことは特に驚くべきことである。まず、エラスターゼ結合部位を含むＣＢＧ分子 の領域は、別の公知のエラスターゼ基質であるα１−アンチトリプシンに比べて 保存が少ないからである。更に、同じくα、−アンチトリプシンに比較すると、 ＣＢＧのエラスターゼ開裂部位は、α１−アンチトリプシンのエラスターゼ開裂 部位には存在しない隣接グリコジル化部位を含むからである。また、ＣＢＧが実 質的に白血球エラスターゼによって開裂されることも証明された。更に、ＣＢＧ のステロイド結合親和性が白血球エラスターゼにょるＣＢＧの開裂後には実質的 に失われていることも知見された。

本発明によれば、哺乳類の炎症を治療するためにＣＢＧと結合する抗炎症薬をｃ ＢＧ結合形で投与する。特定の抗炎症薬とＣＢＧとの結合は、一方の分子の他方 の分子に対する親和性によって媒介され、共有結合または化学的結合剤のごとき 物理的結合を介して行なわれるのではないことが理解されよう、　ＣＢＧと選択 された抗炎症薬とは、ＣＯＧと該抗炎症薬とが、治療すべき哺乳類に投与された 後に結合状態を十分に維持するがエラスターゼ誘発にょるＣＢＧ開裂後には炎症 部位で解離する程度の親和性を有する。

本発明で使用される適当な抗炎症薬は、ＣＢＣ結合アッセイで抗炎症薬をスクリ ーニングし適当なＣＢＧ結合親和性を有する薬剤を選択することによって同定さ れ得る。一般に、約４℃及び生理的ｐＨでＣＢＧ親和性定数（解離率、Ｋｄ）が ０．１〜１０ナノモルの範囲内の抗炎症薬が本発明でＣＢＧと共に使用されるの に適している。適当な抗炎症薬を選択するためのスクリーニングプロトコルは、 選択ステロイドのＣＯＧに対する結合親和性を、その天然リガンドの１つである コルチゾールに対するヒトＣＢＧの親和性と比較する前出のＮ１ｃｋｅｌｓｏｎ 他の著作に記載されており、この文献は本明細書に含まれるものとする０本発明 では、コルチゾールと同程度（上記条件下で０．７ナノモル）のヒトＣＢＧ結合 親和性を有する抗炎症薬の使用が好ましい。Ｎ１ｃｋｅｌｓｏｎ他、１１、はま た、特定ステロイドがヒトＣＢＧと適切に結合し得るか否かを予測するために有 用ないくつかの基準、例えばステロイドにおける３−オキソ基の存在またはα− ヒドロキシ基の欠如を同定する。これらの基準はヒトＣＯＧに対するステロイド の結合親和性を決定するために有用ではあろうが、ステロイド構造を有するか否 かにかかわりなく、抗炎症薬の適性決定要因となるものは上記条件下でのＣＢＧ 　：選択薬剤複合体の安定性である。

本発明で有用な特定の抗炎症薬は、コルチゾールのごときグルココルチコイド活 性を有するコルチコステロイド並びにコルチコステロン及びコルチゾンのごとき その他の天然のＣＢＧの抗炎症性リガンドである。プレドニゾロン及びメチルプ レドニゾロンのごとき電解質バランスに対する副作用が小さい合成グルココルチ コイドの使用も可能である。

しかしながら、予定した設計によれは、現在入手し易いその他の合成グルココル チコイドの多くはＣＢＧ結合親和性が弱いので本発明での使用に適していない、 しがしながら、今後開発される合成コルチコステロイドまたは今後発見される天 然コルチコステロイドは、抗炎症性と適当なＣＢＧ結合親和性とを有するならば 勿論有用である。

本発明の医薬組成物中で使用される抗炎症薬は、医薬グレードの物質でなければ ならない、従来連成物では例えば溶液注射剤中のグルココルチコイドの溶解度を 増加させるためにグルココルチコイドの酸付加塩または塩基付加塩を使用してい るが、本発明の組成物では選択されたグルココルチコイドが、必要ならば塩の形 態でもよいが必ずしも塩の形態でなくてもよい、　ＣＢＧとの複合体を形成する とき、炎症治療に有用な量のグルココルチコイドが溶液に十分に可溶であるが、 マンニトールのごときタンパク質製剤の標準的可溶化剤を使用してもよい。

本発明の組成物において有用なＣＢＧは、３０年以上前にヒト血漿中で同定され 十分に特性決定されたタンパク質である。それ以来、ＣＢＧは、試験したを椎動 物のほぼ全部で同定され、また、ウサギ、モルモット、蓄量類、ヒト及びその他 の多数の哺乳動物から単離された（Ｂｒｉｅｎ、　ＣｌｉｎｉｃａｌＣｌｌｎｉ ｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　１４．１９３〜２１２参照）０本発明で使用す るために、ＣＢＧは当業界で公知の技術によって血清がら単離され得る。これら の技術のうちで最も実用的で最も効果的なものは、ＣＢＧに高親和性で結合する グルココルチコイドまたはその誘導体が固定化リガンドとして作用するアフィニ ティカラムを使用する方法である。　５ｅｐｈａｒｏｓｅ上でコルチゾール誘導 体を架橋させるカラムの調製及びＣＢＧ単離におけるその使用はＲｏｓｎｅｒに よってＪ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｅｈｅｍ。

１９７２、３．５３１〜５４２に記載されている。正常血清の約２倍のレベルの ＣＢＧが含まれる妊婦血清に由来のヒトＣＢＧを精製する改良方法は、Ｒｏｂｉ ｎｓｏｎ他によってＪ、　Ｅｎｄｏｃｒ、（１９８５）　１０４゜２５９〜２６ ７に記載されている。この文献は本明細書に含まれるものとする。この処理手順 では、コルチコステロン誘導体がリガンドとして作用するカラムに血清を流し、 ＣＢＧを含有する溶出液を収集し、次いで溶出液を、ゲル電気泳動、アルブミン 不純分除去などの精製段階で順次に処理する。

ＣＢＧに対する抗体もいまや調製されており（１’ｔ□ｂｉｎｓｏｎ他、１雌） 、血清からＣＢＧを即離するために有用なアフィニテイカラムの調製に使用され 得る。

天然ソースから単離されたＣＢＧを使用する代わりに、組換えＣＢＧ、即ち遺伝 子操作によって組換えられた微生物細胞によって産生されたＣＢＧを使用して本 発明組成物を調製してもよい０例えば組換えヒトＣＢＧを産生させるためには、 そのアミノ酸配列をコードするＤＮＡを、Ｈｉｍｍｏｎｄ他によってＰｒｏｃ、 　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　Ｕ、Ｓ、＾、、　８４．５１５３〜５１ ５７．１９８７年８月号に記載された方法で、公知の発現ベクターまたは分泌ベ クターのいずれかに組み込む、得られたＤＮＡ構築物を次に、選択ベクターに適 合した微生物宿主に導入する。

ＣＢＧをコードするＤＮＡの発現を導く条件下に宿主を培養し、それによって産 生されたＣＢＧを、天然ＣＢＧの回収に使用される精製方法と同様の精製方法で 回収する。

選択ベクターに取込まれるべきＣＢＧをコードするＤＮＡは、遺伝子操作業界で 常用の種々の技術のいずれかを用いることによって、例えばｅＤＮ＾を合成する かまたはヒト肝もしくは肺のｃＤＮ＾ＤＮＡラリィからｅＤＮ＾を単離すること によって得られる。これはＤｉａｍａｎｄ他によってＩＮＳＥＲＭ、　ｖｏｌ　 １４９，１１３〜１２１．１９８６に報告されている０次にＣＢＧをコードする ＤＮＡを発現ベクターに組み込む、即ち、転写を促進及び終了させる配列を含み 且つ発現後のＣＢＧ産生物を培地に分泌させ得る配列を任意に含む発現コントロ ールＤＮＡ配列に機能的に結合する。多数の発現ベクターを、種々の微生物宿主 、例えば大腸菌Ｅ、　ｃｏｌｉ、ストレプトミセス５ｔｒｅ　ｔｏｗ　ｃｅｓ及 び枯草菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓのような細菌、サツカロミセスＳ ａｃｃｈａｒｏｍ■ｄびカンジダＣａｎｄｉｄａのような酵母を含む真核細胞、 アスペルギルス・ニデユランス往凹」」力旦ｎ１ｄｕｌａｎｓ、クロカビＡｓ　 ｅｒ　１ｌｌｕｓ、山旦及びコウジカビ醇」！」己↓Ｉｕｓ−吐［阻のような糸 状菌類、並びにＣＯ３及びＣＩ（０のような哺乳類細胞系と共に使用することが 可能である。

従って、組換えＣＢＧはこれらの宿主に使用できることが既に確認されているベ クター系及びプロトコルを使用して産生され得る。

一般にＣＢＧは、選択されたグルココルチコイドに対して適当な結合親和性を有 し且つエラスターゼによって開裂される適性を有している限り、いかなるソース から得られてもよい。ＣＢに　：エラスターゼの関係は所与の哺乳類の種に特異 的であると推測されるので、投与される組成物は、治療される哺乳類の種に固有 のＣＢＧを含むのが好ましい０例えば、ヒトの炎症治療のために投与される組成 物ではヒトＣＢＧの使用が有利であり、ウマの炎症治療のための組成物ではウマ ＣＢＧの使用が好ましい、更に、特定の抗炎症薬のＣＢＧ結合親和性は、選択さ れたＣＢＧの哺乳類ソース次第で異なっている。従って、所与の０８０種との組 み合わせ使用に最も適切な抗炎症薬が選択できるように前述のごとき結合アッセ イを行なう必要がある。

本発明の組成物を調製するためには、選択された抗炎症薬とＣＢＧとをｐＨ７， ５の生理食塩水のごとき溶液中で攪拌を伴って混合するだけで所望の複合体が得 られる。混合物を生理的温度及びｐｉｆでインキュベートするとＣＢＧ−抗炎症 薬複合体がいっそう容易に形成される。　ＣＢＧ：グルココルチコイド複合体を 調製するとき、ｐＨを６以上、好ましくは６．５以上に維持することが重要であ る。グルココルチコイドに対するＣＢＧの親和性はｐＨ６未満で低下し、タンパ ク質が不可逆的に変性するからである。投与後にＣＢＧによる最大局限効果を得 るためには、投与された組成物中のＣＢＧがグルココルチコイドで飽和されるこ と、即ち、組成物中で結合グルココルチコイド対ＣＢＧのモル比が実質的に１： １になるのが望ましい。

これを達成するためには、複合体形成処理の際に、（グルココルチコイド：ＣＢ にの）モル比的１．１：１〜約５：１のようにグルココルチコイドを過剰モル濃 度で使用するのが好ましい。

所望の場合、未結合グルココルチコイドが複合体と共存してもよい、実際、投与 されたＣＯＧが内因性ステロイドと平衡した後でＣＢＧ飽和状態を確実に維持す るためにはかがる共存が有利である。

投与形態のＣＢＧ結合グルココルチコイドを調製するために、医薬として許容さ れる従来の任意の担体を使用し得る。

担体の選択は予定の投与形態に依存し、また、複合体のタンパク質の種類にある 程度左右される。溶液注射剤は、緩衝食塩水及び生理食塩水のごとき医薬的に許 容される液体賦形剤の存在下にＣＢＧと抗炎症薬とを混合することによって調製 され得る０局所投与組成物は、トリグリセリドのごとき適当な基剤にＣＢＧと薬 剤との複合体を研和することによってクリーム、ローションまたは軟膏として調 製され得る。界面活性剤の使用も可能であり、また、長期保存中の微生物繁殖を 阻止するために保存剤の使用も可能である。

プロペラント及び適当な液体賦形剤を使用してＣＯＧ結合グルココルチコイドの 吸入用エアロゾル製剤を調製してもよい。

本発明の組成物は、炎症を伴う種々の症状の治療に有効な医薬または獣医薬とし て使用され得る。　ＣＢＧと結合したために治療作用が炎症部位に限定され、従 って体内の別の場所でのグルココルチコイドの有害な副作用が抑制されるので、 遊離形の抗炎症薬を含む従来の公知組成物よりも全身性投与に特に適しているこ とが理解されよう、　ＣＢにはグルココルチコイドの遊離をコントロールする作 用を有するので、本発明組成物甲でＣＢＧを使用すると、グルココルチコイド自 体の組成物よりも少量で抗炎症応答を誘発し得る。

溶液注射剤として全身的に投与されるとき、この製剤は一般に、特定の医学的症 状の治療に通常使用される量に等しいかまたはより少ない量のグルココルチコイ ドを（ＣＢＧ結合グルココルチコイドとして）含有する０選択された抗炎症薬に よって特定の医学的症状を治療するための適当な単位薬用量を決定するためには 、製品一覧（ｐｒｏｄｕｃｔ　ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ）またはより一般的にＰｈ ａｒｍａｅｏｐｏｅｉａｓ、例えば、Ｎａｒｔｉｎｄａｌｅ。

Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｅｏ　ｏｅｉａ　Ｅｄ、　Ｊ、Ｅ、　Ｆ、　 Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、　ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌ ｏｎｄｏｎ、　１９８２（特にｐｐ、４４６〜４８５）を参照するとよい。

本発明の組成物は抗炎症薬自体によって治療可能な炎症関連の医学的症状または 疾患を治療するために使用され得る。これに関しては、前記に引用したＴｈｅ　 Ｅｘｔｒａ　Ｐａｒｍａｃｏ−肚ｍ１１を参照するとよい、この文献も本明細書 に含まれるものとする０例えば、ＣＢＧ結合坑炎症薬の全身投与は、自己免疫溶 血性貧血、特発血小板減少性紫斑病、関節炎、敗血症、などの血液病の治療に有 効であろう、コラーゲン及びリューマチ様疾患及びある種の結合組織疾患の治療 には局部注射が適当であろう、皮膚の露出部に発生している炎症の治療にはクリ ーム、軟膏またはローションの形態で組成物を塗布するとよい、開いた創傷の炎 症を鎮静するためには局所製剤を適用するとよい、成人の呼吸困難症候群、ステ ロイド依存性喘息及び間質性肺疾患のごとき呼吸器病の治療にはエアロゾル剤の 投与が適当であろう、ＩＥして本発明組成物の投与は、投与後にＣＢＧ−コルチ コステロイド複合体が白血球エラスターゼの作用に触れる領域の炎症を鎮静する ために有効である。

１−　エラスターゼに　るＣＢＧの ヒトＣＢＧを前述のアフィニティクロマトグラフィー及びＢＬｕｅ　５ｅｐｈａ ｒｏｓｅクロマトグラフイーで精製した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ他、（１９８５）　 Ｊ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　１０４：２５０）、種々のセリンプロテアーゼ に対するＣＢＧの関係を評価するために、３０ｍＭのＴｒｉｓ。

ｐＨ７，５（または種々のセリンプロテアーゼに最適のｐＨ）中で約１μｍ１の 純ＣＢＧを２０ｎｆＩのヒト白血球エラスターゼ（ＥｌａｓｔｉｎＰｒｏｄｕｃ ｔｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｉｎｃ、）、カテプシンＧ（ＥＰＣ）、トロンビン（ Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｃａｎａｄａ）またはプラスミン（ ＢＨＣ）と共にインキュベートした（３７．５℃で５分間）、５μｌの５ＯＳ− ＰＡにＥ充填バッフィ中で沸騰させて反応を終了させ、次いで１２％−５ＯＳポ リアクリルアミドゲル電気泳動にがけな、ゲルをクーマシーブルーで染色後、実 験条件下ではエラスターゼと共にインキュベートしたときにだけヒトＣＢＧの見 掛は分子量が正味で５ｋＤａ減少することが判明した。

開裂部位を決定するために、ＣＢＧとエラスターゼとを同じ条件下に再度インキ ュベートした０反応をスナップ凍結しアミノ末端の配列解析を行なうまで一７０ ℃で保存した。

その結果、２つのＣＢＧフラグメント、即ち成熟しトＣＢＧの正統なアミノ末端 （Ｆｅｒｌｕｎｄ　＆　Ｌａｕｒｅｌｌ（１９８１）　Ｊ、　ＳｔｅｒｏｉｄＢ ｉｏｃｈｅｍ、　１４：５４５）と成熟形のヒトｃＢＧ中の残基３４２（Ｔｈｒ ）がら始まることが同定された第２配列とが判明した（Ｈａｍｍａｎｄ他、＜１ ９８７）　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８４：５１ ５３）。

また、ヒトＣＢＧのステロイド結合特性を上記のごときエラスターゼとの標準イ ンキュベーションの前後にコルチゾル結合能アッセイを用いて試験した（Ｎａ鋤 −ｏｎｄ　＆　Ｌａｈｔｅｅｎ−ｍａｋｉ　（１９８２）　Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ａｃｔａ　１３２：１０１）、この試験では、エラスターゼによる処理後 にヒトＣＢＧのステロイド結合活性の〉９５％が消滅していることが判明した。

これは、エラスターゼと接触後に抗炎症薬コルチゾールに対するし）ＣＢＧの結 合親和性が実質的に失われたことを示す。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法！　１８４条の８）平成２年１２月ｌ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．ＣＢＧとＣＢＧに結合する抗炎症薬と医薬として許容される担体とを含む哺 乳類の炎症治療に有用な医薬組成物。
2. ２．抗炎症薬が組成物中のＣＢＧの実質的に全部と結合するに十分な量で存在す ることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. ３．前記抗炎症薬と前記ＣＢＧとが実質的に等モル量で存在することを特徴とす る請求項１に記載の組成物。
4. ４．抗炎症薬がグルココルチコイドであることを特徴とする請求項１に記載の組 成物。
5. ５．前記グルココルチコイドがコルチゾール、プレドニゾロン及びメチルプレド ニゾロンから成るグルーブから選択されることを特徴とする請求項４に記載の組 成物。
6. ６．注射可能溶液であることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載 の組成物。
7. ７．局所投与に適した形態であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一 項に記載の組成物。
8. ８．エアロゾルであることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の 組成物。
9. ９．ヒトＣＢＧと該ヒトＣＢＧに結合する抗炎症薬と医薬として許容される担体 とを含むヒトの炎症治療に有用な医薬組成物。
10. １０．前記抗炎症薬がコルチゾールであることを特徴とする請求項９に記載の組 成物。
11. １１．ＣＢＧ結合抗炎症薬を含む医薬組成物を投与する哺乳類の炎症治療方法。
12. １２．前記ＣＢＧ及び哺乳類が同じ種に属することを特徴とする請求項１１に記 載の方法。
13. １３．前記抗炎症薬がグルココルチコイドであることを特徴とする請求項１１ま たは１２に記載の方法。
14. １４．前記抗炎症薬がコルチゾール、プレドニゾロン及びメチルプレドニゾロン から成るグルーブから選択されることを特徴とする請求項１１または１２に記載 の方法。
15. １５．前記組成物が注射によって投与されることを特徴とする請求項１１から１ ４のいずれか一項に記載の方法。
16. １６．前記組成物が局所授与されることを特徴とする請求項１１から１４のいず れか一項に記載の方法。
17. １７．前記組成物が吸入によって投与されることを特徴とする請求項１１から１ ４のいずれか一項に記載の方法。
18. １８．哺乳頭の炎症治療のための医薬組成物の製造におけるＣＢＧの使用。
19. １９．前記ＣＢＧがヒトＣＢＧであることを特徴とする請求項１８に記載のＣＢ Ｇの使用。