JPH04501430A

JPH04501430A - ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体

Info

Publication number: JPH04501430A
Application number: JP2511282A
Authority: JP
Inventors: ワン　フー　チ; キャンベル　ヘンリー　フルード; ラーン　キース　スチュワート
Original assignee: ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）インコーポレイテッド
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1990-07-09
Publication date: 1992-03-12
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: WO1991001123A2; WO1991001123A3; JPH07121940B2; AU6160590A; US4977162A; AU636087B2; CA2036381A1; EP0434827A4; EP0434827A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ロイコトリエン（ＬＴと称する）は、アラキドン酸のＣ−５位に特異的な新規なりポキシゲナーゼによる酸素化により生成されたアラキドン酸の代謝産物である。これは５−ヒドロペルオキシテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥと称する）を生成する。これは更に不安定なエポキシド中間体ロイコトリエンＡ４に変換される。その後、ＬＴＡ４はペプチド−ロイコトリエンを生成し得る。ＬＴＣ，は５−トランスフェラーゼによるグルタチオン付加により生成される。その後、ＬＴＣ，はδ−グルタミル残基及びグリシンの逐次脱離によりＬＴＤ、及びＬＴＥ、に代謝し得る。この経路は過去数年間に多（の注目を受けており、ロイコトリエン拮抗性を確立するための手段が探究されてきており、即ち研究者らはペプチド−ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ、及びＬ　Ｔ　Ｅ　ａとして知られているアラキドン酸代謝産物の一種以上に拮抗する手段を探求していた。また、これらはシステイニルロイコトリエンとして知られており、それらは主として平滑筋及び収縮能力を有するその他の細胞に作用する。一般に、これらの０４、Ｄ４及びＥ４０イコトリエンは、過敏症反応に重要な役割を果たすことが示されていた。それらは気管支痙牽作用を有し、気道平滑筋を活性化する。健康なボランティア及び喘息患者に関する呼吸の研究は、ＬＴＣ，及びＬＴＤ、が粘液分泌の刺激の如き気道障害の潜在的な誘発物質であることを確証した。加えて、喘息は喘息のアレルギー性肺疾患、枯草熱及びアレルギー性鼻炎の如き喘息の病原に関与する吸入ロイコトリエンに対して過剰反応性である。また、これらのペプチド−ロイコトリエンは強力なスパスモーゲン（Ｓｐａｓｍｏｇｅｎ　）であり、血管透過性を増大し、気管支炎、異所性及びアトピー性の湿疹並びに乾癖の如き或種の炎症性疾患の病原に関与する。それらはアナフィラキシ−の遅延反応物質（ＳＲ３−Ａと称する）の生物活性成分である。更にまた、ＬＴＣ４、ＬＴＤ。及びＬＴＥ、は心臓の作用により血圧を低下し得る。何となればシステイニルロイコトリエンは心筋収縮性及び冠状動脈血流を低下するからである。低血圧の段階は、主として全身性細動脈収縮の結果である初期昇圧作用により通常先行される。数年間にわたって、ＬＴＤ４拮抗物質である化合物の合成に関して重要視されてきた。このような化合物は冠状動脈血流量及び心臓の収縮力の制御に重要な価値があることが教示されている。また、それらは過敏症並びに喘息、枯草熱及びアレルギー性鼻炎の如き平滑筋を伴なう気管支疾患の治療に有益である。気管支炎、異所性及びアトピー性の湿疹並びに乾癖の如き炎症性症状が防除し得ることが更に教示されている。現在、幾つかのロイコトリエンＤ、拮抗物質が開発されている。これらは、本発明と同じ譲受人に譲渡されている特許出願に含まれる幾つかの化合物を含む。これらは米国特許第４．９２０．１３２号、同第４．９２０．１３０号、同第４．９２０．１３３号、同第４．９１８．０８１号及び同第４．９２０．１３１号を含む。発明の要約本発明は、ＬＴＤ、拮抗性を有するキノリニル−ベンゾピラン化合物、並びにＬＴＤ４活性に帰因する疾患の治療のための治療組成物及び治療方法に関する。一般に、本発明の化合物は一般式Ｉにより表わすことができる。式Ｉａはθ〜１であり；ｂは０〜１であり；Ｃは０〜３であり；ｄは０〜３であり；ｅはＯ〜３であり；ｆは０〜３であり；ｎは０〜２であり；Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、シアノまたはアシルであり；Ｒ＃は独立に水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、または−（ＣＨｇ）ｘ−Ｍ−（ＣＨ意）！−χであり；Ｒ１は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２は水素またはＲ２であり；隣接のＲ２基は二重結合を形成してもよく；ｇｅｍ−Ｒｚはケト基を形成してもよく；Ｒ５は、少なくとも一つのＲ２基及び２個以下の非ｇｅ■−Ｒ１Ｒは独立に水素または−（ＣＨｔ）ｘ−Ｍ−（ＣＨｚ）Ｙ−Ｘであり（但し、Ｍ及びＡまたはＢがｇｅｍ−酸素原子ではないことを条件とする）；Ｘは０〜３であり；ｙはθ〜３であり；Ｍは炭素−炭素単結合、０、ＳまたはＮＲ，であり；Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、モー−及びジ−アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミル、フェニルまたはベンジルである）であり；隣接Ｒ基は一緒に−（ＣＨｘ）ｙ一式中、ｙは１〜４である）であっでもよく、こうして３〜６員環を形成してもよく；ｇｅｓ＋−Ｒ，基及びｇｅｍ−Ｒ基は一緒にスピロ置換基、−（ＣＨり、−（式中、２は２〜５である）を形成してもよく；ｇｅｍｌ−Ｒ１基またはｇｅ＋ｗ−Ｒ＋　とｇｅｍ−Ｒ基は一緒にアルキリゾニル置換基、ＣＨＲ、を形成してもよく；■ こで、置換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはカルボアルまたはその製薬上杵される塩。式Ｉの化合物は少なくとも３つの芳香族環を含む０本発明の目的のため、これらは式■に示されるように表わし得る。夫々に関して鎖と共にこれらの環の置換パターンは、以下のとおりである。式■ キノリン環、即ち環■の置換パターンは、側鎖を延長するため２位にあることが好ましい、Ａを含むこの側鎖がキノリン環からフェニル環（環■と称する）へと進むことから、このフェニル環はこのフェニル環のオルト位、メタ位またはパラ位でこの鎖により置換されてもよい、Ｂを含む鎖がフェニル環から二環式ベンゾピラン環（環■と称する）へと進むことから、この鎖はフェニル環のオルト位、メタ位またはパラ位で始まりベンゾビラン環の５位、６位、７位または８位で終端してもよい。更に、Ｄを含む鎖はケト基の位置に応じてベンゾビラン環の２位、３位または４位で置換されてもよい。環■に関して好ましい置換パターンは、メタまたはパラ、即ち、または好ましいベンゾピラン環系、即ち式■の環■はクロモン環及びクマリン環である。ベンゾピラン環がクロモンである場合、環■は二つまたは三つの位置で同様に置換されてもよい。またはベンゾピラン環がクマリンである場合、置換基は３位にあることが好ましい。本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ及び／またはＲ′の一つが−（ＣＨり、Ｍ− （ＣＨり、−Ｘであり、且つＸが−ＣＯＮＲ、Ｒ，、−ＣＯＯＲ＋、−ＣＮ、炭素−炭素単結合であり；Ｚが一〇〇ＯＲ，、−ＣＯＮ（Ｒ＋）ｔ　、テトラゾリりである化合物である。成る好ましい化合物に於いて、分子は分子の−（Ｃ）、−Ｄ−（Ｃ）ｌ−Ｅ−２部分と組合せてＲ及び／またはＲ′部分から形成される二つの側鎖であると考え得るものを含んでもよく、またはｅ及びｆが両方ともＯであり、且つＤ及びＥが両方とも炭素−炭素単結合である場合には、二つの側鎖はＲ部分とＲ′部分とのあらゆる組合せから形成される。これらの側鎖は酸官能基及び／または塩基官能基を含むことが更に好ましい。これは、本発明が更に詳細に記載されるにつれて、更に明らかになる。加えて、本発明は抗炎症性及び抗アレルギー性を有するリボゲナーゼ抑制物質及び／またはロイコトリエン拮抗物質としてこれらの化合物を使用する方法に関する。上に使用され、開示中に使用される以下の用語は、特にことわらない限り、以下の意味をもつものと理解されるべきである。単独で、または本明細書に特定される種々の置換基に関して使用される“アルキル”は、分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。“低級アルキル” は、約１〜約６個の炭素原子を有することが好ましい。アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、８ｅ０−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル、等を含む。 “アルコキシ”は低級アルキル−〇−基を云う。 “アルケニル”は少なくとも一つの不飽和基を有する炭化水素を云い、分枝鎖または直鎖であってもよい。好ましいアルケニル基は、ビニル、アリル、エチニル、イソプロペニル、等の如き、存在する６個以下の炭素原子を有する。 “アリール”は、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルの如き芳香族炭化水素基を意味し、ここで置換基は独立に一種以上のＲ′基であってもよい。好ましいアリール基はフェニル及びトリルである。 “アラルキル”はアリール基により置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はベンジルまたはフェネチルである。 “シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロヘキシル、等の如き３〜約６個の炭素原子を有する飽和一環式炭化水素環を意味する。 “アシル”は、有機酸からそのヒドロキシル基の除去により誘導された有機基を意味する。好ましいアシル基はアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、等である。 “ハロ”はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンは塩化物、臭化物及びフン化物を含む、好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。本発明の化合物は、長鎖分子に共通であるように、セグメントで調製し得る。こうして、分子のＡ部位、Ｂ部位及びＤ部位で縮合を用いることによりこれらの分子を合成することが便利である。この理由のため、本化合物は既知化合物または容易に調製し得る中間体から当業界で認められる操作により調製し得る０代表的な一般操作は以下のとおりである。簡素化のため、二環式環がクロモンである場合を用いて以下の操作が示される。また、これらの操作はクマリンの如き本発明の全ての二環式環に関して意図される。こうしてクロモン化合物を調製するためには、以下の反応が使用し得る。（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒｌ　、ＲＺ　、ａ　ｓ　ｂ　ＳＣ％　ｄ　％　ｅ　％　ｆ　％ｎｓＡ及びＤは上記のとおりであり；Ｂは０またはＳであり；Ｅは炭素−炭素単結合であり；Ｌはハロ、トシレート、またはメシレートの如き脱離基である）ＢがＯまたはＳである場合には、アルコールまたはチオールを脱プロトン化するのに通常使用される塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたはジイソプロピル／エチルアミンが使用し得る。反応温度は室温〜還流の範囲であり、反応時間は２〜９６時間まで変化し得る０反応は、両反応体を溶解し且つ両方に対して同様に不活性である溶媒中で通常行なわれる。溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等を含むが、これらに限定されない。ＢがＳＯまたはＳＯｔである場合には、ｍ−クロロ安息香酸または過ヨウ素酸ナトリウムによるチオ化合物の処理はスルフィニル化合物を生じる。スルホニル化合物の調製は、スルフィニル化合物を酢酸中で溶解し３０％のｈａｔで処理するような既知の操作により行ない得る。ＩＢが−Ｃ−であるこれらの化合物は、下記の反応順序により調製し得る。１）ｎＢｕＬｉ１．３−プロパンジチオールとアルデヒドの縮合はジチアン化合物を生じる。これは、ＨＣ１ガスを反応混合物に吹き込みながら低温（−２０℃）でクロロホルム中で行ない得る。その後、ジチアン化合物は一７８℃で非極性溶媒中でＮ−ブチルリチウムで処理され、その後、置換クロモニルメチルクロリドと反応させられ゛　る。これは、その分子への環■の付加を生じる。その後、ジチアン部分は塩化第二水銀−酸化第二水銀混合物で処理されて錯体を生成し、その後それは分離されて所望の化合物を残す。適当に置換されたクロモニルクロリドを用いて、相当する化合物が調製し得る。また、ウィッティッヒ縮合が、以下のように式１の分子のＢ位で行ない得る。これは通常のウィッティッヒ反応条件を用いて行ない得る。適当なアルデヒドまたはケトンがウィッティソヒ試薬と反応させられる場合には、縮合は二重結合の形成を生じる。その後、これはＰｄ／Ｃまたはその他の適当な水素化条件のような既知操作により接触還元し得る。ウィンティッヒ試薬は、置換臭化アルキルとトリフェニルホスフィンまたはジエチルホスホンの反応、続いてｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＯＨの如き有機金属強塩基またはアルコキシド強塩基による処理のような既知の当業界で認められる操作により調製され、所望のイリドを生じる。また、ウィソティッヒ試薬が分子の環■の位置で生成され、その後それがベンゾピラン環■部分からのアルデヒドと縮合される場合にも、勿論、この縮合が起こり得る。里ニルアミンと酸塩化物との縮合が所望の化合物を生じる。勿論、適当なりロモニルアミンを使用すると、相当する生成物を生じる。ドまたはケトンを次式の置換ウィフティッヒ試薬と反応させるこにより調製される。（式中、Ｚはシアノまたはカルボアルコキシである）テトラゾールは、ナトリウムアジドと酸からその場で生成されるアジ化水素酸による処理により合成の種々の段階でニトリルから生成し得る。本発明の生成物は、それらの右旋性及び左旋性の異性体のラセミ混合物として得ることができる。何となれば、少なくとも一つの不斉炭素原子が存在し得るからである。二つの不斉炭素原子が存在する場合には、生成物はシン配置及びアンチ配置に基く二つのジアステレオマーの混合物として存在し得る。これらのジアステレオマーは分別結晶により分離し得る。その後、夫々のジアステレオマーは通常の方法により右旋性及び左旋性の光学異性体に分割し得る。また、クロマトグラフィー法が使用し得る。また、ラセミ化合物を塩生成、エステル生成、またはアミド生成により光学活性化合物と合わせて二つのジアステレオマー生成物を生成することが便利である場合には、分割は中間段階で行なわれることが最善であり得る。酸が光学活性塩基に添加される場合には、異なる性質及び異なる溶解性を有し分別結晶化により分離し得る二種のジアステレオマー塩が生成される。塩が反覆結晶能され、純粋なｄ酸及びｌ酸が得られる。本化合物は、塩基性アミノ官能基が存在する場合には酸と塩を生成し、酸官能基、例えばカルボキシルが存在する場合には塩基と塩を生成する。全てのこのような塩は新規生成物の単離及び／または精製に有益である。酸及び塩基の両方との製薬上許される塩が特に重要である。好適な酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸等を含み、これらは製薬上許される。薬製用の塩基性の塩はＮａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びＭｇ塩である。本発明の化合物の種々の置換基は、出発化合物中に存在してもよく、中間体のいずれか一つに付加されてもよく、あるいは最終生成物の生成後に置換反応または変換反応の既知の方法により付加されてもよい。置換基そのものが反応性である場合には、置換基そのものを当業界で既知の技術に従って保護することができる。当業界で知られている種々の保護基が使用し得る。これらの可能な基の多くの例がＴ、　Ｗ、グリーン著、“有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｆｓ）”ジョン・ウイリイ”アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、　１９８１年に見られる。例えば、ニトロ基はニトロ化により芳香族環に付加でき、ニトロ基はアミノ（還元による）及びハロ（アミノ基のジアゾ化及びジアゾ基の置換による）の如きその他の基に変換し得る。アシル基はフリーデル−クラフッアシル化によりアリール基上に置換し得る。その後、アシル基は、ウォルフーキシュナー還元及びクレメンゼン還元を含む種々の方法により相当するアルキル基に変換し得る。アミノ基はアルキル化されてモノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基を生じることができ、メルカプト基及びヒドロキシ基はアルキル化されて相当するエーテルを形成し得る。 −級アルコールは当業界で知られている酸化剤により酸化されてカルボン酸またはアルデヒドを生成することができ、二級アルコールは酸化されてケトンを生成することができる。こうして、置換反応または改変（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）反応を使用して、出発物質、中間体、または最終生成物の分子中に種々の置換基を与えることができる。本発明の化合物はロイコトリエン拮抗物質として効能のある活性を有し、それ自体がアナフィラキシ−及び喘息の如き炎症症状及びアレルギ一応答の治療に於いて治療価値を有する。５Ｒ３−Ａ　（アナフィラキシ−の遅延反応物質）拮抗物質に関するプロトコールロイコトリエン、即ちアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の生産物は、種々の平滑筋製剤と共に効能のある収縮剤である。こうして、ロイコトリエンは喘息の病原にかなり寄与することが仮定されていた。このプロトコールはロイコトリエンの作用に特異的に拮抗する化合物を試験するのに使用される試験管内分析法を記載している。モルモットの肺の周辺細片が、発表された操作（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’ｌ。Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、７７巻、４３５４〜４３５８頁、１９８０年）に従って調製され組織浴（メトｏ（Ｍｅｔｒｏ）　＃ＭＥ　−５５０５，１０ｍｆ）中に懸垂される。細片が分析緩衝液中で充分にすすがれ、その後、細織基から外科手術用の絹スレッド支持ロッドと連結される。ロッドが浴中で調節され、細片が圧力変換器（グラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｆ　Ｔ　ｌ　０３またはゴウルド（Ｇｏｕｌｄ）　Ｕ　Ｓ　−３）に連結される。細織基が９５％酸素−５％二酸化炭素で通気され、３７℃で保たれる。分析緩衝液は以下のようにしてつくられた。緩衝液各１１に関して、下記の物質がガラス中の蒸留水６８００ｍｆに゛添加される一Ｎａ１６．８７　ｇ、　Ｍｇ５０４７ＨｔＯＯ，４ｇ、及びＤ−グルコース２．０ｇ０その後、１００ｍｊ７のガラス蒸留水中の（：ａＣｆｔＨ，ＯＯ，３６８ｇの溶液が緩衝液に徐々に添加される。容積を１１に調節するのに充分な水が添加され、溶液が９５％酸素−５％二酸化炭素で通気される。通常１０１の緩衝液が４つの細織を用いる実験に使用される。組織が繰り返し洗浄され組織浴中で平衡にされた後、それらがＩＭのヒスタミンで抗原投与される。最大の収縮が得られた後、組織が洗浄され、基準張力まで戻に弛緩させられる。このヒスタミン抗原投与操作が少なくとも１回〜２回以上繰り返されて反覆可能な対照応答を得る。各組織に関するＩＭのヒスタミンに対する平均の応答が全てのその他の抗原投与を規準化するのに使用される。その後、所定の濃度のロイコトリエンに対する各組織の応答が得られる。通常、試験化合物が何らかの潜在的な固有の活性を有するかどうかを決定するため、試験化合物は最初に作用物質または拮抗物質を添加しないで組織の静止張力で３０Ｍで試験される。組織が洗浄され、試験化合物が再度添加される。所望の予備保温時間後に、ロイコトリエンが添加される。その後、化合物の固有の活性及びロイコトリエン誘導収縮に関するそれらの効果が記録される。本発明の化合物に関するこの試験の結果は、これらの化合物が有益なロイコトリエン拮抗物質であると考えられることを示す。モルモットの肺からの（”Ｈ）−Ｌ　Ｔ　Ｄ　、結合膜の抑制物質Ａ、粗レセプター分画の調製；この操作をモング（Ｍｏｎｇ）ら（１９８４年）から採用した。雄モルモットを祈願により犠牲にし、それらの肺をす早（取り出し、水冷均質化緩衝液を含むビーカーに入れる。肺を結合組織から分離し、はさみで細かく切り、水気をとり、計量する。その後、組織を６〜３０秒のセツティングでポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）で４０倍容（Ｗ／　Ｖ　）の均質化緩衝液中で均質化する。ホモジネートを１１００Ｏｘで１０分間遠心分離する（例えば、３５００ＲＰＭ、５Ｓ−３４０−ター）。上澄液を二層のチーズクロスで濾過し、３０．０００ｘｇで３０分間遠心分離しく例えば、１８．５０　ＯＲＰＭ、５Ｓ−３４０−ター）、その後、得られたペレットをトランス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイザーを用いて手動均質化により２０倍容の分析緩衝液中で再懸濁する。最終ペレットをｌθ倍容の分析緩衝液中で再懸濁し、使用するまで４℃に保つ。Ｂ、結合分析：夫々の分析管（１６ｘ１００ｍｍ）は、以下の物質を含む。４９０μｌの分析緩衝液 ■Ｏμｌの試験化合物または溶媒１００μｌの”ＨＬＴＤ４　（約１７，５００ＤＭＰ）４００μｌのタンパク質製剤保温を振とう水浴中で２５℃で２０分間行なう。反応をタンパク質製剤の添加により開始する。保温時間の終了時に、冷洗浄緩衝液４．Ｑｍｆを管に添加する。旋回させた後、管の内容物をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｃフィルター（直径２５ｍｍ）の上に直ちに注ぐ。そのフィルターは、部分減圧が適用される減圧マニホールド（例えば、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）型式番号３０２５マニホールド）中に置かれている。フィルターを更に１５ｍｊ７の冷緩衝液で直ちに洗浄する。フィルターを７ｍｌのプラスチックシンチレーションバイアルに移し、これに適当なシンチレーション液（例えば、シンチバース（Ｓｃｉｎｔｉｖｅｒｓｅ）　）　６．０ｍｌを添加する。４〜６時間にわたって平衡にした後、放射能をトリチウムに関して適当にセットした液体シンチレーション・カウンターで計測する。必要とされる制御分析管は、以下のものを含む。（ａ）　全結合・　試験化合物が添加されない；緩衝液が置換される。（ｂｌ　非特異的結合ニラベルされていないリガンドカ月Ｍの濃度で添加される。（Ｃ１溶媒対照：試験化合物が溶媒に溶解される場合には、全結合並びに溶媒を含むが化合物を含まない非特異的結合の両方に関する対照が必要とされる。この試験の結果は、本発明の化合物が炎症症状及びアレルギ一応答の治療に有益である重要な性質を示すことを示す。また、本発明の好ましい化合物は受身感作されたラットマスト細胞（ＲＭＣと称する）からの媒介物質放出の抑制物質としての活性を示し、それらをアレルギー及び喘息の治療に有益にする。こうして、好ましい化合物は媒介物質放出抑制物質及びＬ　Ｔ　Ｄ　４拮抗物質として二重の活性を有する。マスト細胞に抗原投与される場合にヒスタミン放出を測定する標準の試験操作は、下記の文献に見られる。クスナー（１（ｕ５ｎｅｒ）ら著、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ａｎｄＥｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１８４巻、４１頁（１９７３年）。本発明の化合物は投与の選択経路に適した種々の形態で哺乳類宿主に投与でき、例えば経口投与または非経口投与できる。これに関して、非経口投与は下記の経路による投与を含む。静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、眼内投与、滑液色白投与、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　）　、眼、舌下及び頬を含むトランスニブセリアル（ｔｒａｎｓｅｐｔｈｅｌｉａｌｌｙ）投与；眼、皮膚、眼球、直腸並びに吹送及びエアロゾルによる鼻吸入を含む局所投与；並びに直腸全身投与。活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性食用キャリヤーでもって経口投与してもよく、あるいはそれは硬質または軟質のシェルゼラチンカプセル中に密閉されてもよく、またはそれは錠剤に圧縮されてもよく、あるいはそれはダイエツトの食品と共に直接混入されてもよい。経口治療投与に関して、活性化合物は賦形剤と共に混入され、摂取錠剤、舌下錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、等の形態で使用されてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び製剤の比率（％）は、勿論、変化してもよく、単位重量の約２％〜約６％であることが都合がよい。このような治療上有効な組成物中の活性化合物の量は、好適な投薬量が得られるような量である。本発明の好ましい組成物または製剤は、経口投薬量単位形態が約５０〜３００ｍｇの活性化合物を含むように調製される。また、錠剤、トローチ、ビル、カプセル等は、下記の物質を含んでもよい。トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシ澱粉またはゼラチンの如き結合剤；リン酸二カルシウムの如き賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の如き崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムの如き滑剤：及び蔗糖、ラクトースまたはサッカリンの如き甘味剤またはペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ着香剤の如き矯味矯臭剤が添加されてもよい。投薬量単位形態がカプセルである場合には、それは上記の種類の物質の他に液体キャリヤーを含んでもよい０種々のその他の物質が被覆物として存在してもよく、あるいはそうでなければ投薬量単位の物理形態を改善するために存在してもよい０例えば、錠剤、ピル、またはカプセルはシェラツク、糖またはその両方で被覆されてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロビルバラベン、染料及びザクランボまたはオレンジ着香剤の如き矯味矯臭剤を含んでもよい。勿論、投薬量単位形態を！Ｊｉｌ製するのに使用される物質は、製薬上純粋であり、且つ使用量で実質的に無毒であるべきである。その他に、活性化合物は持続放出製剤及び処方剤中に混入されてもよい。また、活性化合物は非経口投与または腹腔的投与されてもよい。遊離塩基または薬理学上杵される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースの如き表面活性剤と適当に混合された水中で調製し得る。また、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製でき、油中で調製できる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の生長を防止するために防腐剤を含む。注射用に適した製薬形態は、無菌の水溶液または水性分散液及び無菌の注射溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末を含む。全ての場合、その形態は無菌である必要があり、且つ容易な注射器操作性（ｓｙｒ・ｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ　）があるような程度に流動性である必要がある。それは製造条件及び貯蔵条件下で安定であり得、細胞及びカビの如き微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。キャリヤーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、等）、これらの好適な混合物、及び植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性は、例えば、レシチンの如き被覆物の使用により維持され、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により維持され、また表面活性剤の使用により維持される。微生物の作用の防止は、種々の抗菌性物質及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、等により達成し得る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい、注射組成物の持続吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンにより得られる。無菌の注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記の種々の成分と共に適当な溶媒中に混入し、続いて濾過滅菌することにより調製される。一般に、分散液は、種々の滅菌活性成分を、基本の分散媒体及び上記の物質からの必要とされるその他の成分を含む無菌ビヒクル中に混入することにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は活性成分十その前もって滅菌濾過された溶液からの付加的な所望の成分の粉末を生じる。本発明の治療化合物は、単独で、または上記の製薬上杵されるキャリヤーと組合せて哺乳類に投与されてもよく、その割合は溶解性並びに化合物の化学的性質、選ばれた投与経路及び標準の製薬上の慣例により決定される。医師は予防または治療に最適である本発明の治療薬剤の投薬量を決定し、それは投与形態及び選ばれた特別な化合物により変化し、またそれは治療中の特別な患者により変化する。一般に、患者は、その状況下の最高の効果が得られるまで、小さい増分により少ない投薬量でもって治療を開始することを望む、治療投薬量は一般には０３１〜１００Ｍ／日または体重ＩＫｇ当り毎日約０．１　ｍｇ〜約５０ｇ＋ｇ以上であるが、それは幾つかの異なる投薬量単位であってもよい。経口投与には、それより多い投薬量が必要とされる。本発明の化合物は、以下の代表的な実施例により調製し得る。大嵐拠上ジメチルホルムアミド５０ｍｆｆ１中の２−クロロメチルキノリン塩酸塩（０，０６モル）、１．３−ベンゼンジオール（０，０６モル）及び炭酸カリウム１８ｇを７０℃で一夜加熱する。反応混合物を水に注ぎ、沈殿生成物を集め、濾過し、乾燥して１５１〜１５３℃の融点を有する２−（３−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンを得る。！施丘ｌ上記の実施例１の２−クロロメチルキノリン塩酸塩を下記の表１のキノリン化合物により置換する場合に、相当する生成物が得２−ブロモメチルキノリン２−（１−クロロエチル）キノリン２−（２−クロロエチル）キノリン２−（２−ブロモエチル）キノリン３−クロロメチルキノリン４−クロロメチルキノリン２−（β−クロロ−β−フェネチル）キノリン２−クロロメチル−４−メチルキノリン２−クロロメチル−６−メチルキノリン２−クロロメチル−８−メチルキノリン２−クロロメチル−６−メドキシキノリン２−クロロメチル−６−ニトロキノリン２−クロロメチル−６，８−ジメチルキノリン２−クロロメチル−７− クロロキノリン２−クロロメチル−７−プロモキノリン２−クロロメチル−７− ニトロキノリン２−クロロメチル−７−メチルキノリン実施■主上記の実施例１の１．３−ベンゼンジオールを下記の表■の化合物により置換する場合に、相当する生成物が得られる。Ｕ１．２−ベンゼンジオール１．４−ベンゼンジオール２−メルカプトフェノール３−メルカプトフェノール４−メルカプトフェノール１．３−ジメルカプトベンゼン１．４−ジメルカプトベンゼン２−メチルレゾルシノール５−メチルレゾルシノール５−メトキシレゾルシノール５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼンメチルサリチレートメチル−３−ヒドロキシベンゾエートメチル−４−ヒドロキシベンゾエート３−ヒドロキシベンズアルデヒド２−ヒドロキシベンズアルデヒド４−ヒドロキシベンズアルデヒド失隻斑↓ 実施例１の１．３−ベンゼンジオールを表■の化合物により置換する場合に、相当する生成物が得られる。ｌ−見３−ヒドロキシベンジルアルコール゛　３−ヒドロキシエチルフェノール４−ヒドロキシベンジルアルコール４−ヒドロキシエチルフェノール２−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール２−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール３−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール３−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール３−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール４−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール４−ヒドロキシ−α− エチルベンジルアルコール４−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール大施■立実施例２の表■の化合物を実施例１の条件下で実施例３の表■の化合物と反応させる場合、相当する生成物が得られる。叉施斑旦実施例２の表■の化合物を実施例４の表■の化合物と反応させる場合、相当する生成物が得られる。叉旌勇工１ニエ辷凸」ヱ土Ｚと妓践ジｌま２ととシリソユヱ２−クロロメチルキノリン塩酸塩２０．０ｇ（９３，５ミリモル）、３−ヒドロキシベンジルアルコール１１．６ｇ　（９３，５ミ１７モル）及び粉末水酸化ナトリウム７．４８ｇ　（１８６，４２ミリモル）をジメチルスルホキシド５６　ｍ　ｊ！中で合わせる。室温で２４時間攪拌した後、混合物を氷−水中に注ぎ、得られた固体を集め、乾燥して２−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルキノリン２５．６ｇを得る。実施斑主実施例２の表■の化合物を実施例７の条件下で実施例３の表■の化合物と反応させる場合、相当する生成物が得られる。大施勇主実施例２の表Ｉの化合物を実施例７の条件下で実施例４の表■の化合物と反応させる場合、相当する生成物が得られる。災施斑上主２−（３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン２−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）−メチルキノリン２５．６ｇ（９３，５ミリモル）を塩化メチレン３０　ｍ　ｉｔに溶解し、ジメチルホルムアミド３滴を添加する。その後、塩化メチレン中の塩化チオニル２．０Ｍ溶液６０．７　ｍ　ｌを０℃で滴下して添加する。混合物を室温に温め、５時間攪拌する。その溶液を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、乾燥し、減圧で濃縮し、粗生成物をシリカゲルＨＰＬＣにより精製して２− （３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン１２．１　ｇを淡黄色の固体として得る。実施五土工上記の実施例１０の２−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルキノリンを上記の実施例６または実施例９の生成物により置換する場合、相当する生成物が得られる。大施阻±１５−　（７−（２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）王−ｆ）Ｌｔ＞ニー虹二主まツニニ虹Ｗ二によジ２仁

【ｉＺ二」二！Ω島り元ｍ−）リルアセテー）１５ｇ（０，１００モル）及び塩化アルミニウム１６ｇ（０，１２０モル）の懸濁液を１２０℃で２０分間加熱する。混合物を０℃に冷却し、水を添加する。混合物のｐＨを、１Ｎの塩酸を用いて約１に調節し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を乾燥し、減圧で濃縮して油を得、これをシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の油である２−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノン１１．９ｇを得、これを次の工程に直接使用する。工程２：２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビーンの蕾　１エタノール２５ｎｌ中の２−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノン１０．７　ｇ　（７１，２５ミリモル）及びジエチルオキサレート３１．２４ｇ（２１４ミリモル）の溶液をナトリウムエトキシドの溶液（金属ナトリウム６、５５　ｇをエタノール１２０ｍｊ＋に添加することにより生成される）に滴下して添加する。混合物を４時間還流し、０℃に冷却し、エーテル５００ｍ＋２で希釈する。− 夜放置後に生成する沈殿を濾別し、水に再度溶解し、溶液をＩＮの塩酸で酸性（ｐＨ約１）にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し、減圧で濃縮する。残渣をエタノール１００ｍＪ及び濃塩酸３ｙｎ１に溶解する。この溶液を１．５時間還流し、ついで減圧で濃縮する。残渣を氷水に注ぎ、−夜放置後に生成した沈殿を濾別し、酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧でｓ縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー及びエーテル／−・キサンによる再結晶により精製して融点６２〜６４℃を有する白色の結晶性固体として２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン８．７５ｇを得る。工程３：２−カルバミル−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ご２１四厳しり１４区過剰の無水アンモニアガスを、０℃に保たれたエタノール１００ｍ１中の２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン８．７５ｇの溶液中に２０分間吹き込む、これを０℃で１時間攪拌し、ついで減圧で濃縮する。得られた油をエーテルでついて粉末にし、得られた沈殿を濾別し、融点〉３００℃を有する淡黄色の結晶性固体として２−カルバミル−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ〜１−ベンゾピラン７、０９　ｇを得る。工程４：２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンを旦立ヱΩ胤袈オキシ塩化リン２６．４１ｇ　（１７，２２ミリモル）を０℃のジメチルホルムアミド１００ｍｊ＋に添加し、０℃で１５分間、室温で３０分間攪拌する。２− カルバミル−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン７．０ｇ（３４，４５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌し、その後、氷水中に注ぎ、室温で１時間放置する。得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルに再度溶解し、カーボンで脱色し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して融点１５５〜１５６℃を有する結晶性固体として２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン４．５ｇを得る。工程５ニア−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランのｆ′ 四塩化炭素７５ｍ！中の２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン４．５ｇ（２４，３０ミリモル）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド４．３３　ｇ　（２４，３０ミリモル）及びベンゾイルペルオキシド１００ｍｇの溶液を高輝度ランプ下で４時間にわたって加熱、還流させる。沈殿を濾別し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して融点１６２〜１６６℃を有する黄色の結晶性固体として７−プロモメチルー２−シアノ −４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾビラン３．Ｏｇを得る。工程６：トランス−（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製ジメチルホルムアミド１００ｍ１’中の２−シアノ−４−オキソ−４８−１− ベンゾピラン−７−イルメチルトリフェニルホスホ５ニウムプロミド（トルエン中で７−プロモメチルー２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．０　ｇ及びトリフェニルホスフィン２．９８　ｇを１時間還流させて調製した）　４．３７　ｇ　（８，３０ミリモル）の懸濁液に、油分散液中の８０％の水素化ナトリウム０．２７ｇ（９，１３ミリモル）を添加する。０℃で１時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド２０ｍｉ’中の３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド２．１８ｇ　（８，３０ミリモル）を添加し２時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し減圧で濃縮する。シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、トランス −（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３−（キノリン−２−イルメチル）フェニル）エチニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン１．１ｇを黄色油として得、これを次の工程に直接使用する。ジメチルホルムアミド２０ｍｊ！中のトランス−（Ｅ）−２−シアノ−７−（２ −（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチニル）−４−オキソ− ４Ｈ−１−ベンゾピラン０．９０　ｇル）及びナトリウムアジド０，６８　ｇ　（１０，４５ミリモル）の懸濁液を１００℃で１８時間加熱する。混合物を氷水に注ぐ、酢酸エチルを添加して沈殿を得、これを回収し、塩化メチレン／石油エーテルで結晶化して融点１４８〜１５２℃を有する淡黄色の結晶性固体としてトランス−（Ｅ）−５−（７−（２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル）エチニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール０．７ｇを得る。工程８　：　５−　（７−（２−（３−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）−エチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールの゛エタノール３０　ｍ　Ｉｔ中のトランス−（Ｅ）−５−（７−（２− （３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール０．２０ｇ（０，４２ミリモル）の溶液にカーボン担持パラジウム（１０％）０．０８ｇを添加し、混合物を２．１Ｋｇ／ａｊ　（３０ｐｓｉ　）の水素のもとに４時間振とうする。混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。残渣を塩化メチレンで結晶化して、融点２０１〜２０５℃を有する結晶性固体として５−　（７−（２−（３−（キノリン−２ −イルメトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−イル）テトラゾール０．１２　ｇを得る。スＩＬＬＬ実施例２の表■の化合物を実施例１または実施例７の条件下で実施例３の表■のベンズアルデヒド誘導体と反応させる場合、相当する生成物が得られる。大施亘上土実施例１３の生成物を実施例１２工程６で３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒドに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。１施史上ｌ実施例１４の生成物を実施例１２、工程７でトランス−（Ｅ）−２−シアノ−７ −（２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）−エチニル）−４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。大施勇土ｉ実施例１５の生成物を実施例１２、工程８でトランス−（Ｅ）−５−７−（２− （３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）−エチニル）−４−オキソ− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。スＪＪＬＬＬ５−　（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキ之［ユ１ニオ邊ツ、」」上」、：ＳθＱ（し乙、２−イル）テトラＨ−１−ベンゾビランのｉジエチルオキサレート（４０ミリり中の２．４−ジヒドロキシアセトフェノン（１５，２ｇ）の溶液をエタノール（２０Ｑｍｊり中のナトリウム（９，２ｇ）の溶液に攪拌しながら添加する。その後、混合物を１００℃で３．５時間加熱し、冷却し、乾燥エーテル（５００ｍｍりに添加する。混合物を一夜静置する。得られた沈殿を濾別し、水に溶解し、溶液を４Ｎの塩酸で中和し、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を合わせ、減圧で濃縮する。得られた残渣をエタノール（１００ｍｍりに溶解し、ついで濃塩酸（２ｍりを添加する。溶液を還流下で２時間加熱し、ついで減圧で濃縮する。得られた固体をエタノールで再結晶して２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。工程２：２−カルバミル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランのジメタツール中の２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１− ベンゾピラン（３４，４４ミリモル）の懸濁液に気体のアンモニアを０．５時間吹き込む。１時間後、反応混合物を減圧で濃縮して２−カルバミル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。工程３：２−シアノ−７−ビロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビーンの豪０℃のジメチルホルムアミド（２００ｍｍり中の先に得られた２−カルバミル− ７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランにオキシ塩化リン（１６，２ｍｆｆ１）を滴下して添加する。２４時間後、反応混合物を氷水（６００ｍｍりに注ぎ、得られた沈殿を回収する。沈殿を熱ヘキサン中で煮沸し、濾過して２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。工程４：２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルーメト免シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ旦ｉヱ皇握製ジメチルスルホキシド（２０ｍｍ）中の２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１１，８７ミリモル）及び２−（（３−クロロメチルフェノキシ）メチル）キノリン（１１，８７ミリモル）に粉末の水酸化ナトリウム（０，４７５ｇ）を添加する。１週間後に、反応混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿を回収し２、ＨＰＬＣにより精製して２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。ニーシタニニニ（）とつニー元二上−ラニン−二≧μり９λＬｕ２−シアノ−７ −（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ −１−ベンゾピラン（２，９７ミリモル）、ガドリウムアジド（９６５ｍｇ）　、ピリジン塩酸塩（１，７２ｇ）及びジメチルホルムアミド（７ｎ／）を合わせ、１００℃で４８時間加熱する。反応混合物を冷水に注ぎ、得られた沈殿を回収する。沈殿を熱エタノールに溶解し、水の添加により再沈殿させ、２０３℃で分解する５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４ −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールを得る。実差Ｕ上記の実施例】７、工程４の２−（（３−クロロメチルフェノキシ）メチル）キノリンを実施例１１の生成物により置換する場合、相当する生成物が得られる。登別−１９＝上記の実施例１７、工程５の２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを実施例１８の生成物に置換する場合、相当する生成物が得られる。災隻拠Ｉ皇２−カルボプロポキシ−６−（３−（キノリン−２−イルメトキ」−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ町ｉＺ工程］、：３二ｇドロキシ−５− （テトラヒドロピー７７−２−イー火オキシ）η土上１」ソじヴλ乳覧２．５−ジヒドロキシアセトフェノン１４．８９　ｇ、ジヒドロピラン２５．１８　ｇ及びｐ−）ルエンスルホン酸１００ｍｇを室温で一夜一緒に攪拌する。得られた混合物をエーテル１１に溶解し、エーテル溶液を重炭酸ナトリウム溶液、水ついで食塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して２ −ヒドロキシ−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）アセトフェノンを油として得、これを次の工程に直接使用する。塔１上記の実施例からの２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセトフェノン及びエチルオキサレート９１ｇを合わせ、無水エタノール４００ｍｌ中のナトリウムエトキシド（金属ナトリウム９．０ｇからつくった）の水冷溶液に添加した。溶液を３０分間還流し、ついで減圧で濃縮する。残渣を水１ｐ中の氷酢酸５０ｍＡ’の溶液に添加し、４　Ｘ　２５０　ｍ　ｌのクロロホルム、で抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ富ＳＯ＊で乾燥する。これを１ｌｌｌして２−カルボエトキシ −６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランをオレンジ色の油として得、これを次の工程に直接使用する。工程３：２−カルボキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−べ乙ＱらジＬ１１上記の実施例からの２−カルボエトキシ−６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを氷酢酸２００ｎ／に溶解し、これに濃塩酸２８ｍ１を添加する。これを４時間還流し、室温で一夜放置する。得られた沈殿を濾過により回収し、氷酢酸、水ついで無水エタノールで洗浄して２−カルボキシ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン］、　０．２８　ｇを淡緑色の固体として得る。工程４：２−カルボプロポキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−ｑ層重２−カルボキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン１４．１４ｇ（４９，２ミリモル）をｎ−プロパツール２００ｎ／に溶解し、濃硫酸１滴を添加する。混合物を３０時間還流し、濃縮する。得られた固体を水に懸濁させ、重炭酸ナトリウムで中和し、濾過し、固体を水洗し、ついで乾燥する。こうして２−カルボ−プロポキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン１０．６　ｇを固体として得、これをｎ−プロパツール／アセトンによる再結晶またはＨＰＬＣにより精製する。 −ベンゾピランの器１２−（［３−クロロメチルフェノキシ）−メチル）キノリン３．４７ｇ、２−カルボプロポキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．０４ｇ、炭酸カリウム１．６９　ｇ及びジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物をアセトン５０ｍ１！中で４１時間還流する。混合物を減圧で濃縮し、残渣を水に溶解する。この溶液を希塩酸で中和し、得られた固体を濾別し、プロパノ−ルージメチルホルムアミド中でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、融点１０９〜１１０℃を存する白色の固体として２−カルボプロポキシ−６−（３− （キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１− ベンゾピラン１．７１ｇを得る。 ■匠ｌ上ｊ旦５ｙｃ）碧ｌエタノール２０ｍｊ！、水２０ｒｎｌ中の２−カルボプロポキシ−６−（３−キノリン−２−イル−メトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．７１ｇ及び重炭酸ナトリウム０．４５　ｇの混合物を１．５時間還流し、その後、室温で一夜攪拌する。混合物を中和し、得られた固体を濾別し、水洗し減圧で乾燥して、融点２５３〜２５４℃を有する淡黄色の固体として２− カルボキシ−６−（３−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．５５　ｇを得る。スｍベンゾピランのｉジメチルホルムアミド１２ｍＡ及びアセトン９６ｍＡ中の２−カルボエトキシ− ７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランｌ。５ｇ（６，４１ミリモル）、２−（３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン１．８２　ｇ　（６，４１ミリモル）及び炭酸カリウム０．８８６　ｇを２日間還流し、冷却し、減圧で濃縮し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。溶液を濃縮し、粗生゛酸物を酢酸エチルで再結晶して、融点１２３〜１２４℃を有する淡黄色の固体として２−カルボエトキシ−７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン０．５８５　ｇを得る。大施舅ユニ実施例２１の２−カルボプロポキシ−６−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランを２−カルボエトキシ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランにより置換する場合、２−カルボキシ−７−（３− キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが融点２０１℃を有する白色固体として得られる。去施■主土２．４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンを実施例１７、工程１の２．４−ジヒドロキシアセトフェノンに代えて使用する場合、２−カルボエトキシ −７−ヒドロキシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが得られる。天薯１１−［夏週製２．６−ジヒドロキシアセトフェノン６、８０　ｇを氷酢酸１００ｍ１に溶解し、溶液を０℃に冷却する。塩化チオニル４９．２　ｍ　ｌを添加し、溶液を２．５時間還流する。混合物を水で希釈し、得られた固体を回収し、乾燥し、ベンゼンで再結晶して３−クロロ−２，６−ジヒドロキシアセトフェノン６．４１ｇを得る。工程ｚ　：　２−カッｖ；ｙｘ　−土ｖ二に汐タロー５−ヒドロキシニ１−オキソ−４Ｈ−１−ベン又ｙ二ｌ坐皇監実施例１７、工程１の２．４−ジヒドロキシアセトフェノンを３−クロロ−２，６−ジヒドロキシアセトフェノンにより置換する場合、２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが得られる。スｌ旧」」− ２−カルボエトキシ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン０−クレジルアセテート５２．５　ｇ及び塩化アルミニウム６０ｇを１６５℃で５０分間−緒に加熱する。冷却した混合物を氷及び濃塩酸に注ぎ、この混合物をエーテルで抽出する。エーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついでシリカゲルで濾過する。濾液を蒸発させ、ついで減圧で蒸留して黄色の油として２−ヒドロキシ −３−メチルアセトフェノン１３．５　ｇを得、これを次の工程に直接使用する。工程２：２−立ルボエトキシー８−メチルー４−オキソ−４Ｈ−一と二５之ヅ」厳ト会」１製実施例１２、工程２の２−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノンを２−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンにより置換する場合、２−カルボエトキシ−８ −メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが得られる。大ｌ■ｌ工工程ｌ：２−ヒドロキシ−３−ニトロアセＩ・フェノンの調製２−ヒドロキシアセトフェノンｉ　ｏ、　ｏ　ｇを氷酢酸６０ｍ１に溶解する。その後、硝酸（比重＝１．４０）　１０．４ｍｌを室温で２時間で添加する。混合物を１７時間撹拌し、ついで氷に注ぎ、得られた沈殿（３−及び５−ニトロ異性体の両方を含む）を回収する。異性体をＨＰＬＣにより分離して２−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン４．Ｏｇを得る。実施例１２、工程２の２−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノンを２−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノンにより置換する場合、２−カルボエトキシ−８ −ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが得られる。実施例２８実施例２２の２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−８−〇−プロピル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン（実施例２４から）により置換する場合、融点１２０〜１２１’Ｃを有する２−カルボエトキシ−８−ｎ−プロピル−７−（３− （キノリン−２−イルメト・キシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１ −ベンゾビランが得られる。実施例２９実施例２１のエステルを２−カルボエトキシ−８−ｎ−プロピル−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４８−１−ベンゾビランにより置換する場合、融点２１８〜２２２℃を有する２−カルボキシ −８−ｎ−プロピル−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが得られる。１柾九■ ２−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−キン−４Ｈ−１−ベンゾビラ」２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランを氷酢酸及び水（５：　１）に溶解し、溶液を４時間還流する。これを冷却し、得られた固体を回収し水洗して２−カルボキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランを得る。工程２：２−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ユニさ１１旦旦Ｚ件週製実施例２０、工程４のカルボン酸を２−カルボキシ −６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランにより置換する場合、融点１１８〜１２０℃を有する２−カルボプロポキシ−６−クロロ −５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが得られる。工程３：２−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−（４ニー１−／ＩＪンー２− イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンツ゛ピーンの量２−（４−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン０．７８　ｇ、２−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン０．７６ｇ及び触媒量のヨウ化カリウムをアセトン５０ｍｌ及びジメチルホルムアミド２曽！中で合わせ、１９時間還流する。冷却後に得られた粗面体をフラッシュクロマトゲラフイーにより精製して、融点１７３〜１７４℃を有する２− カルポブロボキシー６−クロロ−５−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）− ベンジルオキシ）４−オキソ−４８−１−ベンゾピランを得る。一フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン実施例１２、工程５のベンゾピランを２−カルボエトキシ−８−メチル−４−オキソ−４８−１− ベンゾピランに置換する場合、８−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。工程２：２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン１．８　ｇ、８−プロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−４８−１−ベンゾピラン２．２ｇ及び炭酸カリウム１．　Ｏｇをアセトン１００ｍ７中で合わせ、１８時間還流する。混合物冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、粗生成物をクロロホルム／ヘキサン（１：　ｌ）中の５％のエタノール中でシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４８−１−ベンゾピラン０．９６　ｇを得る。融点２−カルボキシ−８−（４，−（キノリン −２−イルメトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．７４ｇ及び重炭酸ナトリウム０．７ｇをエタノール５０＋＋１及び水５Ｉｌｌｉ！中で合わせる。１．５時間還流した後、混合物を濃縮し、残渣をエーテルで希釈する。得られた固体を回収し、水に懸濁させ、１モルの塩酸でｐＨを６にｔＡｗｉする。得られた固体を水性酢酸で結晶化し、その後、テトラヒドロフラン／ヘキサンで結晶化して２−カルボキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．４３ｇを得る。融点２２１〜２２４℃。大嵐■１ユ５−　（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメ±訝±ニー虹二を土ツ：」」１二り二ご之ツコ（と３二ユニΔ」リーを土ベンゾビランのｉ′ ２−カルボエトキシ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン３．４ｇをメタノール１５０ｍｊ！に溶解し、水浴中で冷却しながら、無水アンモニアを１０分間吹き込み、その間に固体が生成される。この固体を集め、メタノールで処理し、乾燥して２−カルバミル−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン２．６５　ｇを得る。工程２；２−シアノ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンｌ旦之ヱ至握里実施例１２、工程４のアミドを２−カルバミル−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ −１−ベンゾピランに置換する場合、２−シアノ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。工程３：８−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランのｆｒＩ実施例１２、工程５のベンゾピランを２−シアノ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに置換する場合、８−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。工程４：２ニジアノ−８−（４−（キノユ！−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾビ文Ｚ至亘盟２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン１．Ｏｇ、８−ブロモメチル −２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン１．０ｇ及び炭酸カリウムをジメチルホルムアミド５ｍｊｊ中で室温で２日間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて２−シアノ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．４５ｇを得る。工程５　：　５−　（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−トラゾールの晋実施例１２、工程７のニトリルを、上記の実施例３３、工程４からのシアノ生成物に置換する場合、５〜（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールが得られる。融点〉２５０℃。大嵐斑主± ５−　（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトフェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピｙ］ユクλは堰７−プロモメチルー２−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン１．５ｇ及び２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−メチルキノリンのナトリウム塩１．５ｇをジメチルスルホキシド１０＋＊１中で合わせ、室温で５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機溶液を乾燥し蒸発させる。残渣を酢酸エチル／ジメチルホルムアミドで再結晶して２−シアノ−７−（３−（キノリン−２〜イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．７２ｇを得る。工程２　：　５−　（７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）−フェ２ま」ノ］シＬ／）１土：ｊ」ツケニ（±二にこジ／　７”　ｌら１Ｚ−２−イル）テトラゾールのｉ′ ２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．７２ｇ。ナトリウムアジド０．５４ｇ及びピリジニウムクロリド０．９６ｇをジメチルホルムアミド２０−β中で合わせ、１００℃で３時間加熱する。混合物を水に注ぎ、沈殿を濾別する。この粗生成物をジメチルホルムアミドで再結晶して５−　（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールを得る。融点２４６℃。 ★施例３５２−カルボキシ−７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾピラン工程１ニア−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オキソ−４８−１−ベンゾピランを実施例１２、工程５のシアノ化合物に代えて使用する場合、７−プロモメチルー２− カルボエトキシ−４−オキソ−４８−１−ベンゾピランが得られる。工程２：２−カルボエトキシ−７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン０．８ｇ、７−プロモメチルー２−カルボエトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．８　ｇ及び炭酸カリウム０．４４　ｇをジメチルホルムアミド１５ｍＡ’中で合わせ、７０℃ で１８時間加熱する。混合物を水に注ぎ、混合物水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して２−カルボエトキシ−７−（４−（キノリン− ２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン０．９ｇを得る。工程３：２−カルボキシ−７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製２−カルボエトキシ−７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−４８−１−ベンゾピランを実施例２１のエステルに代えて使用する場合、２−カルボキシ−７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。融点２１６〜２１９℃。去隻拠主立５−　（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール５、−　（８−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４ −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトミノ）−４−オキソ−４Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）テト丘ｌｊ旦旦ヱΩ里Ｉ２−カルボエトキシ−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを実施例１２、工程３のエステルに代えて使用する場合、２−カルバミル−８−ニトロ −４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。工程２：２−シアノ−８−二トロー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンズ旦旦ｌ至週１２−カルバミル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを実施例１２、工程４のアミドに代えて使用する場合、２−ジアツー８−二トロー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。工程３：５−（８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビーン−２−イル）テトラゾールのｉ２−シアノ−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを実施例３５、工程２のシアノ化合物に代えて使用する場合、５−（８−ニトロ−４−オキソ− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールが得られる。工程４：５−（８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールの− 上記の実施例３６、工程３で得られたニトロ化合物１．５９ｇをメタノール４６ａ＋Ｉｌ中に懸濁させ、これに濃塩酸１ｍＡ及びカーボン担持パラジウム（５％）０．１７ｇを添加する。混合物を大気圧で水素のもとに１８時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧で濃縮して５−（８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール１．１０　ｇを得る。工程５：４−Ｃキノリン−２−イルメトキシ）　自　のメチル−４−（キノリン −２−イルメトキシ）ベンゾエートｓ、　ｏ　ｏ　ｇをエタノール１２０園！及びＩＮの水酸化ナトリウム９０ｍｊ！に溶解し、混合物を室温で４日間攪拌する。混合物を減圧で濃縮してエタノールを除去する。残渣を水で希釈し、ｐＨ６に酸性にし、得られた固体を濾別し、メタノールで再結晶して４−（キノリン−２ −イルメトキシ）安息香酸３．１２　ｇを得る。工程６：４−（キノリン−２−イルメトキシ）ペンゾイルクロリヱ！昼ｌ蟹オキサリＪレクロリド４．６論ｌ中の４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸１．２８ｇ及び３滴のジメチルホルムアミドを塩化メチレン５０ｔａｌ中で合わせる。混合物を３０分間還流し、ついで減圧で濃縮して４−（キノリン−２ −イルメトキシ）ベンゾイルクロリドを得る。工程７　：　５−　（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールの調固体としての４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルクロリド１．４ｇを５−（８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール１．０５　ｇ、ピリジン１４Ｉ１７！、塩化メチレン４６−！及びジメチルホルムアミド３０ｔｓｌの混合物に０℃で添加する。これを０℃で１時間、ついで室温で２日間攪拌する。混合物を濃縮して塩化メチレンを除去し水で希釈する。得られた粗生成物をメタノール／エーテルで結晶化して５−　（８−（４− キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）＝４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールを得る。融点２４５〜２４７℃。工程８：メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエートまたはメチル−２− （キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエートを実施例１２、工程５でメチル− ４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエートに代えて使用する場合、５− 　（８−（３−キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−オキソ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールまたは５−（８−２−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールが夫々得られる。叉隻撚ｌ工２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（４− キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ＩＨ− ペンゾビラン工程１：２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製２−（４−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン０．６２ｇ。２−カルボエトキシ−５，７−シヒドロキシー４′−メトキシイソフラボン０．７８　ｇ及び炭酸カリウム０．３１　ｇをアセトン３０ｍｆ中で１７時間還流する。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製しトルエンで結晶化して２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−３ −（４−メトキシフェニル）−７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ペンシルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを得る。工程２：２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７ −（４−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４８− Ｉ　Ｈ−ベンゾピランの調製２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル’）−７− （４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ− １−ベンゾピラン０．１４　ｇ及び重炭酸ナトリウム０．７８　ｇを水７ｍｌ及びエタノール７ｍｊ７中で合わせ、−夜還流する。混合物をエーテルで抽出し、水性液をｐＨ６に中和する。得られた固体を回収し、乾燥して２−カルボキシ− ５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−（キノリン−２− イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ＩＨ−ベンゾピランを得る。融点１９５〜１９６℃。ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸 −メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエートの調製２．４−ジヒドロキシアセトフェノンｉ　ｏ、　ｏ　ｇ及びピロリジン５．６をトルエン７５ｍｊ？中で２時間還流し、その間ディーンースターク（Ｄｅａｎ− ３ｔａｒｋ）　トラップで水を除去する。レブリン酸エチル１５、２　ｇを添加し、還流を更に２時間続ける。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を１モルの塩酸、水ついで食塩水で洗浄する。乾燥した酢酸エチル溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製してエチル３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル− ４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエートを油として得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。 −４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエートの調製エチル−３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ− ２８−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエート２．５　ｇ、２−（３−クロロ−メチルフェノキシ）メチルキノリン３．１　ｇ及び炭酸カリウム１．２ｇをジメチルホルムアミド２Ｓｍｆ中で合わせ、室温で一夜、ついで６０℃で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を水洗し、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、エチル−３−（７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２− メチル−４−オキソ−２Ｈ＝１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエート２．６ｇを油として得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。工程３　：　３−　（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−イル）プロパン皇與ｌエチル−３−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ） −３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− イル）プロパノエート２．６ｇ及び水酸化リチウム水和物１．０２　ｇをメタノール３０ｍＡ、テトラヒドロフラン３０−ｌ及び水ｌＯ請ｌ中で合わせ、室温で３時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄する。水性部分のｐＨを５に調節し、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。乾燥した酢酸エチル溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して３−　（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）− ３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸０．８５ｇを得る。融点１５２〜１５４℃。去血医主工実ｍ例１７、工程１の２．４−ジヒドロキシアセトフェノンを、下記の表■の化合物により置換する場合、相当する生成物が得られる。鷹−二Ｘ２．６−シヒドロキシアセトフエノン５−ブロモ−２，６−ジヒドロキシアセトフェノン２．４−ジヒドロキシ−３− メチルアセトフェノン２．４−ジヒドロキシ−３−エチルアセトフェノン２．５ −ジヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン３．５−ジヒドロキシ−３−エチルアセトフェノン大施勇土立実施例１１の生成物を２−（３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリンに代えて使用し実施例３９の生成物、または下記の表Ｖからの化合物を実施例１７、工程４の２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。表−ヱ２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン２−カルボエトキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−８−プロピル−４−オキソ−４Ｈ−１− ベンゾピラン２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン亥１」［虹１実施例５及び６から得られた生成物を実施例３１、工程２の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。大施斑↓１実施例５及び６から得られる生成物を実施例、工程４の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。大施斑生主下記の表■からの化合物を実施例４１の８−ブロモメチル−２−カルボエトキシ −４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。ｌ−亘７−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン６−プロモメチルー２−カルボエトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン５−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランス１■１虹１２−カルボエトキシ−８−（４−（キノ１ンー２−イルメトキシ）−フェニルスルフィニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンを旦旦ヱ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルチオメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（実施例４１から）を塩化メチレン中で１当量のｍ−クロロ過安息香酸で処理する場合、２−カルボエトキシ −８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルスルフィニルメチル）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。火應銖土旦ニーカルボエートキシ−８−（４−（キノリン−２，−イルメトキシ）−フェニルスルホニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ旦立ｌ実施例４４で得られたスルホキシドを塩化メチレン中で過剰のｍ−クロロ過安息香酸で処理する場合、２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルスルホニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。ス１」１虹ｉ３−　（４−（２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシ−メチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノ土之ル１三ユＺ置工程１：２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルキノリンの量２−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシベンジルアルコールを実施例７のアルコールに代えて使用する場合、２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル −フェノキシ）メチルキノリンが得られる。工程２　：　２−　（２−ベンゾイルオキジ−５−クロロメチル）−メチルキノリンの− ２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルキノリンを実施例１０のキノリンに代えて使用する場合、２−　（４−ベンゾイルオキシ−３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリンが得られる。工程３；２−シアノ−７−（２−ペンシイｌレオキシ−５−（キノＩンー２−イルメトキシ）ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピーンの− ２−（２−ベンゾイルオキシ−５−クロロメチル）メチルキノリンを実施例１７、工程４のキノリンに代えて使用する場合、２−シアノ−７−（４−ベンゾイルオキシ−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ− ４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。工程４：２−シアノ−７−（２−ヒドロキシ−５−（キノリン＝２−・イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビーンの− 上記の実施例４６、工程３からのエステルを実施例２１のエステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−（２−ヒドロキシ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。工程５：エチル３−　（２−（２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル”）−４−（キノリン−２−４）レメトキシ）−フェノキシ）プロパノエートの゛上記の実施例４６、工程４からのヒドロキシ化合物を炭酸カリウムの存在下でジメチルホルムアミド中でエチル−３−ブロモプロピオネートで処理する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を水洗し、乾燥してエチル３−　（２−（２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）−プロパノニーイルＬ上土！、（−Ｆ−ル）−４−（土Ｌリンー２−イルメ上土シ）フェノキシしブ！！受」しり礼１上記のエステルを実施例２１のエステルに代えて使用する場合、３−　（２−（２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）プロパン酸が得られる。災止阻土１１ニュＬ二、、（２−（２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベヱＡ竺ｉ乙 −エニＡ丑ｊ上ま２メ−１−ル＞　−４−（キノリン−２二４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ）プロパノエートの量上記の実施例４６、工程５で得られたシアノ化合物を実施例１２、工程７のシアノ化合物に代えて使用する場合、エチル−３−（２−（２−テトラゾール−５− イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン− ２−イルメトキシ）フェノキシ）−プロパノエートが得られる。工程２　：　３−　（２−（２−ナトーゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシプロパンアミド少里製上記の実施例４７、工程１で得られたエステルを実施例１２、工程３のエステルに代えて使用する場合、３−　（２−（２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシ）プロパンアミドが得られる。工程３　：　３−　（２−（２二ｉ上旦ヅニ畏＝ｊ−イル−４Ｈ−１−ベンゾビ乞ンー５−イルメトキシメチル）−に（−ｔ”／リンー２−イルメトキシ）−フェノキシ）プロバノニトユ上生星製上記の実施例４７、工程２で得られたアミドを実施例１２、工程４のアミドに代えて使用する場合、３−　（２−（２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）プロパノニトリルが得られる。（キノＩンー２−イルメトキシ）−フェノキシ）プロピ基）テトラゾールの上記の実施例４７、工程３で得られたシアノ化合物を実施例１２、工程７のシアノ化合物に代えて使用する場合、５−（３−（２−（２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２ −イルメトキシ）フェノキシ）プロピルテトラゾールが得られる。叉施糎土主２−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−２−（（２−カルボキシエチル）チオ）− ２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニ五二エチ沙二」二Ｊ」し仕−Ｕ１二り二≦乙乙くｉｚ工程１：２−シアノ−７−（１，２−オキシド−２−（３ −（キノ１ンー２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−１ −ベンゾビランの１重炭酸ナトリウム５ｇを含む塩化メチレン３００ｍｊ中の０．１モルの２−シアノ−７−（２−（３−キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル）エチニル）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランの溶液（１０℃）にｍ−クロロ過安息香酸０．１１モルを添加する。混合物を１０℃で数時間、ついで室温で攪拌する。溶液を濾過し、塩化メチレンを重亜硫酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液で洗浄し、ついで乾燥し、減圧で蒸発させて２−シアノ−７−（１，２−オキシド−２ −（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾビランポメトキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリン−２− イルメトキシ）−フェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランの督− 上記の実施例４８、工程１で得られたエポキシド０．０８モルを室温で塩化メチレン３００ａ＋１中のメチル３−チオールプロピオネ−）０．０８モルと共に攪拌する。溶媒を減圧で除去し、二つの異性体、即ち２−シアノ−７−（１−ヒトホロキシ−２−（（２−カルボメトキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリン −２−イルメトキシ）−フェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン及び２−シアノ−７−（２−ヒドロキシ−１＝（（２−カルボメトキシエチル）チオ−２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−４ −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランの混合物を得る。異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。 −１−ベンゾビランの量上記の実施例４８、工程２で得られたエステルを実施例２１のエステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−２−（（２−カルボキシエチル）チオ）−２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビランが得られる。実施例４８、工程２で得られたエステルの異性体（これはまた実施例４８、工程２で得られる）を、実施例４８、工程３のエステルに代えて使用する場合、２− シアノ−７−（２−ヒドロキシ−１−（（２−カルボキシエチル）チオ）−２− （３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−４Ｈ− １−ベンゾビランが得られる。叉隻■】立実施例１４で得られた生成物を実施例４８、工程１のエチニル化合物に代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。大隻斑工上メチル２−（７−プロモメチルー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ−くうＺ二じＬニヱＲ上］−１天二１一工程１：ベンザルジアセテートの晋ベンズアルデヒド４７．９　ｇ及び無水酢酸４６．１　ｇを合わせ、４清の三塩化リンを添加し、混合物を一夜放置する。得られた固体を石油エーテル／エチルエーテルで結晶化してベンザルジアセテート６１．２　ｇを得る。工程２ニア−メチル−１，３−ベンゾジオキサン−４−オンの−ベンザルジアセテート６１ｇ、４−メチルサリチル酸４４．６　ｇ及び酢酸４５■Ｅを合わせ、濃硫酸５滴を添加し、混合物を減圧下で加熱して酢酸を留去する。理論量の酢酸を回収した時（約２．５時間）、混合物を冷却し、エーテルで希釈し、エーテル溶液を炭酸カリウム溶液、重亜硫酸す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルを減圧で除去し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して７−メチル−１，３−ベンゾジオキサン−４−オンを得る。工程３：メチル５−（２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソペンタノエートの一テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムをＴＨＦ中のジイソプロピルアミンに添加することにより生成される）４１．６ミリモルの溶液にメチルアセトアセテ−）２．４ｇ（２０，８ミリモル）を０℃で１０分間で添加する。３０分間攪拌した時、７−メチル−１，３−ベンゾジオキサン−４−オン２．０ｇを添加し、混合物を３０分間攪拌する。酢酸６曽２を添加し、混合物を酢酸エチルで希釈し濾過する。酢酸エチル溶液を希塩酸、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧で除去してメチル５−（２−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３，５ −ジオキソペンタノニートラ得る。メチル−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３゜５−ジオキソペンタノエートをメタノール中の塩化水素の飽和溶液に溶解し、２時間放置する。溶液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してメチル２−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２ −イル）アセテートを得る。メチル−２−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル） −アセテートを実施例３１、工程１のエステルに代えて使用する場合、メチル２ −（７−プロモメチルー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル）−アセテートが得られる。ソ゛ピランー２−イル）アセテートの量　１実施例５１、工程５からのブロモメチル生成物を実施例３１、工程２のブロモメチル化合物に代えて使用する場合、メチル２−（７−１４−キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４ −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）アセテートが得られる。工程７　ニー２−　（７−（４−（キノ１ンー２−イルメトキシ）−スエノキシメチル４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）アセトアミドの−１実施例１７、工程２のエステルを実施例５１、工程６で得られたエステルにより置換する場合、２−（７−（４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）アセトアミドが得られる。工程８　：　２−　（７−（４−（キノ１ンー２−イルメトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）アセトニトリルの実施例１２、工程４のアミドを実施例５１、工程９で得られたアミドにより置換する場合、２−　（７−（４−キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）アセトニトリルが得られる。 −ソー２−イル）メチル）テトラゾールのｆ′実施例３４、工程２のニトリルを実施例５１、工程８で得られたニトリルにより置換する場合、５−　（（７−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）メチル）テトラゾールが得られる。スＸ上記の実施例に従って、置換４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを置換２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランにより置換する場合、相当する生成物が調製される０代表例が下記の実施例５３〜５７に示される。スｍ実施例１２、工程５の操作の２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１− ベンゾピランを３−シアノ−７−メチル−２−オキソ２Ｈ−１−ベンゾピランに置換する場合、調製された生成物は５−　（７−（２−（３−（キノリン−２− イルメトキシ）フェニル）エチル）−２−オキソ−２Ｈ−１−ペンソヒランー３ −イル）テトラゾールである。大流■エエ実施例１３の生成物を実施例５３の３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒドに代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。大施斑５５実施例１７、工程４の操作の２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ− １−ベンゾピランを３−シアノ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランに置換する場合、調製された生成物は３−シアノ−８−（３−（、キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン及び５−　（８−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）テトラゾールである。大１班工旦実施例５２の２−　（（３−クロロメチルフェノキシ）メチル）キノリンを２− （（４−クロロメチルフェノキシ）−メチル）キノリンにより置換する場合、調製された生成物は５−　（８−（４−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）テトラゾールである。大意阻１１実施例３３、工程３の２−シアノ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランを３−シアノ−７−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランに置換する場合、相当する生成物が得られる。スｍ上記の操作に従って、下記の生成物が調製される。８−　（３−（７−クロロ− ２−キノリニルエチニル）−ベンジルオキシコクマリン−３−カルボン酸；８− （３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシコクマリン−３−カルボン酸；及び８−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシコクマリン−３−カルボン酸。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡはＯ、Ｓ、▲数式、化学式、表等があります▼または炭素−炭素単結合であり；Ｂは炭素−炭素単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＤはＯ、Ｓ、ＮＲ１、▲数式、化学式、表等があります▼または炭素−炭素単結合であり；Ｅは炭素−炭素単結合または▲数式、化学式、表等があります▼であり；ａは０〜１であり；ｂは０〜１であり；ｃは０〜３であり；ｄは０〜３であり；ｅは０〜３であり；ｆは０〜３であり；ｎは０〜２であり；Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、シアノまたはアシルであり；Ｒ′′は独立に水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、または− （ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘであり；Ｒ１は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２は水素またはＲ３であり；隣接のＲ２基は二重結合を形成してもよく；ｇｅｍ−Ｒ２はケト基を形成してもよく；Ｒ３は、少なくとも一つのＲ２基及び２個以下の非ｇｅｍ−Ｒ２基が同時にＲ３であることを条件として、▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒは独立に水素または−（ＣＨ２）ｘ−Ｍ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘであり（但し、Ｍ及びＡまたはＢがｇｅｍ−酸素原子ではないことを条件とする）；ｘは０〜３であり；ｙは０〜３であり；Ｍは炭素−炭素単結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、−ＣＯＮＲ１Ｒ１、−ＣＯＯＲ、ＣＮ、テトラゾリル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはベンジルである）であり；隣接Ｒ基は一緒に−（ＣＨ２）ｙ−式中、ｙは１〜４である）であってもよく、こうして３〜６員環を形成してもよく；ｇｅｍ−Ｒ１基及びｇｅｍ−Ｒ基は一緒にスピロ置換基、−（ＣＨ２）２−（式中、ｚは２〜５である）を形成してもよく；ｇｅｍ−Ｒ１基またはｇｅｍ−Ｒ１とｇｅｍ−Ｒ基は一緒にアルキリデニル置換基、▲数式、化学式、表等があります▼を形成してもよく；Ｚは−ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４は上記のとおりである）、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＯＲ１、テトラゾリル、置換テトラゾリル（ここで、置換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはカルボアルコキシアルキルであつてもよい）または▲数式、化学式、表等があります▼である）で表わされる化合物またはその製薬上許される塩。
２．Ｒの一つが−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｘまたは−ＮＲ１− （ＣＨ２）ｘ−Ｘであり；且つ／またはＲ′′の一つが−ＣＨ２Ｒ、Ｒまたは− ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｘであり且つＸが−ＣＯＮＲ１Ｒ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、テトラゾリル▲数式、化学式、表等があります▼またはアシルスルホンアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ＢかＯ、Ｓ、▲数式、化学式、表等があります▼または炭素−炭素単結合であり；Ｚが−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮ（Ｒ１）２、テトラゾリルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；且つＲ及Ｒ′′が上記のとおりである請求の範囲第２項記載の化合物。
４．５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４− オキソ−４Ｈ−１−べンゾピラン−２−イル）テトラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
５．５−（７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
６．トランス（Ｅ）−５−（７−（２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エテニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
７．５−（７−（２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル） −４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
８．２−カルボキシ−６−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
９．２−カルボキシ−７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベソゾピラン−２−イル）テトラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
１０．３−（７−（３−くキノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸である請求の範囲第１項記載の化合物。
１１．５−（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。
１２．有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を人間及び哺乳類に投与することを特徴とする人間及び哺乳類の過敏症疾患の治療方法。
１３．活性成分が製薬キャリヤーと混合した請求の範囲第１項記載５　　の化合物であることを特徴とする製薬組成物。