JPH05221926A - アルカン酸誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物 - Google Patents

アルカン酸誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物

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JPH05221926A
JPH05221926A JP4264444A JP26444492A JPH05221926A JP H05221926 A JPH05221926 A JP H05221926A JP 4264444 A JP4264444 A JP 4264444A JP 26444492 A JP26444492 A JP 26444492A JP H05221926 A JPH05221926 A JP H05221926A
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David Waterson
ウォーターソン デイヴィッド
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Imperial Chemical Industries Ltd
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ICI Pharma SA
Imperial Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 ［式中、Ａｒ１はフェニルまたはナフチル、１０員の二
環の複素環式基を表わし、Ａ１はＸ１に対する直接結合
またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表わし；Ｘ１はオキシ、
チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；ｎは
０，１または２を表わし、Ｒ１はハロゲノ、アルコキシ
または（フルオロ）アルキルを表わし；Ｒ２，Ｒ３は、
アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし；およ
びＲ４は水素またはアルキルを表わす］で示されるアル
カン酸誘導体またはその調剤学的に認容性の塩、その製
法、調剤学的組成物。 【効果】 この化合物は、１種以上のロイコトリエンに
より単独でまたは部分的に介在されるたとえばアレルギ
ー性症状、乾癬 、喘息、心臓血管および脳血管障害、
および／または炎症および関節炎症状の治療における治
療剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルカン酸誘導体、特
に酵素５−リポキシゲナーゼ（以後５−ＬＯと記載す
る）の阻害剤であるアルカン酸誘導体に関する。さら
に、本発明は前記のアルカン酸誘導体の製造方法および
それを含有する調剤学的組成物に関する。さらに、前記
のアルカン酸誘導体を、アラキドン酸の５−ＬＯによる
接触酸化の直接的または間接的生成物が関係する多様な
炎症および／またはアレルギー性疾患の治療においての
使用およびこの用途のための新規の医薬の製造も本発明
に含まれる。
【０００２】前記したように、以下に記載するアルカン
酸誘導体は５−ＬＯの阻害剤であり、この酵素はアラキ
ドン酸を酸化して、カスケードプロセスを経て生理学的
に活性のロイコトリエン、たとえばロイコトリエンＢ4
（ＬＴＢ4）、およびペプチド−脂質ロイコトリエン、
たとえばロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）およびロイコト
リエンＤ4（ＬＴＤ4）および多様な代謝生成物を生じさ
せる触媒作用に関与することは公知である。
【０００３】このロイコトリエンの生合成的関係および
生理学的特性は、G. W. Taylor andS. R. Clarke in Tr
ends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103
に要約されている。このロイコトリエンおよびこの代
謝生成物は、多様な炎症性およびアレルギー性疾患、た
とえば関節の炎症（特にリューマチ類関節炎、骨関節炎
および痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍
性大腸炎および胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹、皮
膚炎）および呼吸疾患（喘息、気管支炎およびアレルギ
ー性鼻炎）の発生および進行、および多様な心臓血管お
よび脳血管疾患、たとえば心筋梗塞、アンギナおよび末
梢血管疾患の発生および進行に関係する。さらに、この
ロイコトリエンは、リンパ球および白血球機能を調製す
る能力ため、炎症性疾患の媒介物である。その他の生理
学的に活性のアラキドン酸の代謝生成物、たとえばプロ
スタグランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸
について酵素のシクロオキシゲナーゼの作用を介して生
じる。
【０００４】欧州特許出願番号０１８１５６８号明細書
には、３−（２−キノリニルメトキシ）フェニル酢酸お
よび２−［３−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］
プロピオン酸およびそれらのメチルまたはエチルエステ
ルが抗炎症性特性を有することが開示されている。
【０００５】さらに、欧州特許出願番号０３４４５１９
号明細書には、酢酸の２位が、たとえばシクロアルキル
アルキル基で単置換されている２−［４−（２−キノリ
ニルメトキシ）フェニル］酢酸誘導体が酵素リポキシゲ
ナーゼの阻害剤であることが開示されている。
【０００６】さらに、欧州特許出願番号０４１４０７６
号明細書には、酢酸の２位が、たとえばブト−１，４−
ジイルラジカルでシクロペンタンカルボン酸誘導体の形
に２箇所置換された２−［４−（２−キノリニルメトキ
シ）フェニル］酢酸誘導体が酵素リポキシゲナーゼの阻
害剤であることが開示されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】意想外に、酢酸の２位が
２箇所置換された新規のフェニル酢酸誘導体が有効な５
−ＬＯ阻害活性を有することが見いだされた。このよう
に、この化合物は、１種以上のロイコトリエンにより単
独でまたは部分的に介在されるたとえばアレルギー性症
状、乾癬、喘息、心臓血管および脳血管障害、および／
または炎症および関節炎症状の治療における治療剤とし
て有効である。
【０００８】本発明により、式Ｉ（後に詳説する） ［式中、Ａｒ1はフェニルまたはナフチル、または１個
または２個の窒素ヘテロ原子および場合により窒素、酸
素および硫黄から選択されたさらにもう一つのヘテロ原
子を含有する１０員の二環の複素環式基を表わし、およ
びＡｒ1は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シア
ノ、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベ
ンゾイル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびα，α−
ジフルオロベンジルから選択される４個までの置換基を
有していてもよく、この場合、前記フェニル置換基また
はフェニル基を含有する前記置換基のいずれもが、場合
によりハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アル
コキシから選択された置換基を有していてもよく；Ａ1
はＸ1に対する直接結合またはＣ1〜Ｃ3アルキレンを表
わし；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
ニルを表わし；ｎは０、１または２を表わし、Ｒ1はハ
ロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたは
フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表わし；Ｒ2およびＲ3の
それぞれは、同じまたは異なってもよく、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニルを
表わし；およびＲ4は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表
わす］で示されるアルカン酸誘導体またはその調剤学的
に認容性の塩が提供される。
【０００９】本発明のもう一つの実施態様により、Ａｒ
1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、ｎおよびＲ4は前記したものを表わ
し、Ｒ2およびＲ3のそれぞれは同じまたは異なってもよ
く、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4
アルキニルまたはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表わ
す］で示される式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤
学的に認容性の塩が提供される。
【００１０】ローマ数字により示した化学式は最後にま
とめて記載する。
【００１１】本明細書において、総称的用語の「アルキ
ル」は直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。しかし、個
々のアルキル基、たとえば「プロピル」に関しては、直
鎖のものだけを特定し、個々の分枝鎖アルキル基たとえ
ば「イソプロピル」に関しては、分枝鎖のものだけを特
定する。同様の法則が他の総称的用語についても通用す
る。
【００１２】前記した式Ｉの特定の化合物において、互
変異性現象が存在してもよく、本明細書中に示したいか
なる式も、可能な互変異性形の一つを示すにすぎず、本
発明は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を
有する式Ｉの化合物のそれぞれの互変異性形を包括する
ものであって、単に、記載された式に示された互変異性
形に限定されるものではないと理解される。
【００１３】さらに、前記式Ｉの特定の化合物におい
て、不斉炭素原子に有する１個以上の置換基によって、
光学活性形またはラセミ形で存在してもよく、本発明
は、この限定において、５−ＬＯを阻害する特性を有す
る所定の光学活性形またはラセミ形を包括するものと理
解される。光学活性形の合成は、この分野において公知
の有機化学の技術、たとえば光学活性出発物質からの合
成またはラセミ形の分割により行なうことができる。同
様に、５−ＬＯに対して阻害する特性は、後に記載する
標準の実験技術を用いて評価することができる。
【００１４】前記した総称的用語に対する適当なもの
は、次に説明したものを包括する。
【００１５】Ａｒ1がナフチルを表わす場合、その適当
な値は、１−ナフチルまたは２−ナフチルである。
【００１６】Ａｒ1が１または２個の窒素ヘテロ原子を
含有し、かつ場合により窒素、酸素および硫黄から選択
されるもう一つのヘテロ原子を含有している１０員の二
環の複素環式基を表わす場合、その適当な値は、たとえ
ばベンゾ縮合した１０員の複素環式基、たとえばキノリ
ル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルまたは
４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、またはそれらの水素
化した誘導体、たとえば１，２−ジヒドロキノリル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒ
ドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジニルである。この複素環式基は、
二環式複素環式基の２つの環の両方から含まれる有効位
置および有効窒素原子を通じて含まれる有効位置を通じ
て結合されていてもよい。この複素環式基は、有効な窒
素原子に、適当な置換基、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキル、
フェニル、ベンゾイルまたはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル置換基を有していてもよい。
【００１７】Ａｒ1上に存在することができる置換基ま
たはＡｒ1上のフェニル置換基上に存在することができ
る置換基またはフェニル基またはＲ1の適当な値を含め
たＡｒ1上の全ての置換基上に存在することができる置
換基の適当な値は、たとえば次のものである：ハロゲ
ノ：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；Ｃ1〜Ｃ4
アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル；Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシおよびブトキシ；フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびペンタフルオロエチル；フェニル−
Ｃ1〜Ｃ4アルキル：ベンジル、フェネチル、３−フェニ
ルプロピルおよびα−メチルベンジル。
【００１８】Ａｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキレンを表わす場
合、その適当な値は、たとえばメチレン、エチレンまた
はトリメチレンである。
【００１９】Ｒ2、Ｒ3またはＲ4がＣ1〜Ｃ4アルキルを
表わす場合、これらの適当な値は、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチ
ルであり；Ｃ2〜Ｃ4アルケニルを表わす場合、たとえば
ビニル、アリル、プロペ−１−エニル、ブテ−１−エニ
ル、ブテ−２−エニル、２−メチルプロペ−１−エニル
または２−メチルプロペ−２−エニルであり；Ｃ2〜Ｃ4
アルキニルを表わす場合、たとえばエチニル、１−プロ
ピニルまたは２−プロピニルであり；フルオロ−Ｃ1〜
Ｃ4アルキルを表わす場合、たとえばフルオロメチル、
２−フルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエ
チルである。
【００２０】本発明の化合物の適当な調剤学的に認容性
の塩、たとえば十分に塩基性である本発明の化合物の酸
付加塩は、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分
に酸性である本発明の化合物の適当な調剤学的に認容性
の塩は、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム
またはカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカ
ルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または
調剤学的に認容性のカチオンを提供する有機塩基との
塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２
−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２１】本発明の特別な化合物は、たとえば （ａ） Ａｒ1は、オキソおよびチオキソのほかに、前
記したようなＡｒ1上の置換基のもののいずれかから選
択された１、２または３個の置換基を有するフェニルま
たはナフチルを表わし；Ａ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4は前記したもののいずれかまたは本発明の特
別な化合物に関するこの段落において記載されたものの
いずれかを表わし； （ｂ） Ａｒ1は、フェニルまたはナフチ−２−イルを
表わし、これらは場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、ト
リフルオロメチル、フェニル、ベンゾイル、ベンジルお
よびα，α−ジフルオロベンジルから選択される１また
は２個の置換基を有していてもよく、その際、前記のフ
ェニル、ベンゾイル、ベンジルまたはα，α−ジフルオ
ロベンジル置換基は場合により、フルオロ、クロロ、メ
チルおよびメトキシから選択された１個の置換基を有し
ていてもよく、およびＡ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4は前記したもののいずれかまたは発明の特別な
化合物に関するこの段落において記載されたものいずれ
かを表わし； （ｃ） Ａｒ1は１または２個の窒素ヘテロ原子を含有
し、場合により酸素および硫黄から選択されたもう一つ
のヘテロ原子を含有する１０員のベンゾ縮合複素環式基
を表わし、この複素環式基は、場合により１または２個
のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、お
よびオキソまたはチオキソのほかに前記したＡｒ1上の
置換基のいずれかから選択された２個までの他の置換基
を有していてもよく；およびＡ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4は前記したもののいずれかまたは本発明の
特別な化合物に関するこの段落において記載されたもの
のいずれかを表わし； （ｄ） Ａｒ1はキノリル、１，２−ジヒドロキノリ
ル、イソキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、キ
ノキサリニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジニルであり、これらは場合により１また
は２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよ
く、およびオキソまたはチオキソのほかに前記したＡｒ
1上の置換基のいずれかから選択される２個までの別の
置換基を有していてもよく；およびＡ1、Ｘ1、ｎ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記したもののいずれかまた
は本発明の特別な化合物に関するこの段落において記載
されたもののいずれかを表わし； （ｅ） Ａｒ1はキノリル、１，２−ジヒドロキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルまたは２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであ
り、これらは場合により１個のオキソまたはチオキソ置
換基を有していてもよく、およびオキソまたはチオキソ
の別に前記したＡｒ1上の置換基のいずれかから選択さ
れる２個までのほかの置換基を有していてもよく；およ
びＡ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記したも
ののいずれかまたは本発明の特別な化合物に関するこの
段落において記載されたもののいずれかを表わし； （ｆ） Ａｒ1は２−キノリル、３−キノリル、６−キ
ノリル、７−キノリル、３−イソキノリル、６−イソキ
ノリル、７−イソキノリル、２−キノキサリニル、６−
キノキサリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ−６
−イルまたは４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ−６−イル
であり、これらは場合によりオキソまたはチオキソのほ
かに前記したＡｒ1上の置換基のいずれかから選択され
る１または２個の別の置換基を有していてもよく；およ
びＡ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記したも
ののいずれかまたは本発明の特別な化合物に関するこの
段落において記載されたもののいずれかを表わし； （ｇ） Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾオキサジニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルまたはこの相応
するチオキソ誘導体であり、これらはこれらは場合によ
りオキソまたはチオキソのほかに前記したＡｒ1上の置
換基のいずれかから選択される３個までの別の置換基を
有していてもよく；およびＡ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3およびＲ4は前記したもののいずれかまたは本発明の特
別な化合物に関するこの段落において記載されたものの
いずれかを表わし； （ｈ） Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、
２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合によりオキ
ソまたはチオキソのほかに前記したＡｒ1上の置換基の
いずれかから選択される３個までの別の置換基を有して
いてもよく；およびＡ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4は前記したもののいずれかまたは本発明の特別な
化合物に関するこの段落において記載されたもののいず
れかを表わし； （ｉ） Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニ−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ
−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−
７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジニ−７−イルまたは３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ−７
−イルであり、これらは場合によりオキソまたはチオキ
ソのほかに前記したＡｒ1上の置換基のいずれかから選
択される３個までの別の置換基を有していてもよく；お
よびＡ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記した
もののいずれかまたは本発明の特別な化合物に関するこ
の段落において記載されたもののいずれかを表わし； （ｊ） Ａ1はＸ1に対する直接結合を表わし、およびＸ
1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表
わし、およびＡｒ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前
記したもののいずれかまたは本発明の特別な化合物に関
するこの段落において記載されたもののいずれかを表わ
し； （ｋ） Ａ1はメチレンを表わし、Ｘ1はオキシを表わ
し；Ａｒ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記したも
ののいずれかまたは本発明の特別な化合物に関するこの
段落において記載されたもののいずれかを表わし； （ｌ） ｎは０または１を表わし、Ｒ1はフルオロ、ク
ロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表
わし；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前
記したもののいずれかまたは本発明の特別な化合物に関
するこの段落において記載されたもののいずれかを表わ
し； （ｍ） Ｒ2およびＲ3のそれぞれは同じまたは異なって
もよく、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、
エチニルまたは２−プロピニルを表わし；およびＡ
ｒ1、Ａ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1およびＲ4は前記したもののい
ずれかまたは本発明の特別な化合物に関するこの段落に
おいて記載されたもののいずれかを表わし； （ｎ） Ｒ2およびＲ3のそれぞれは同じまたは異なって
もよく、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、
エチニル、プロプ−２−イニル、フルオロメチルまたは
２−フルオロエチルを表わし；およびＡｒ1、Ａ1、
Ｘ1、ｎ、Ｒ1およびＲ4は前記したもののいずれかまた
は本発明の特別な化合物に関するこの段落において記載
されたもののいずれかを表わし； （ｏ） Ｒ4は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ルまたはｔ−ブチルを表わし、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、ｎ、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したものを表わすで示される
式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容性の
塩である。
【００２２】本発明の有利な化合物は、式Ｉ：［式中、
Ａｒ1は、場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ｔ−
ブチル、フェニル、ベンゾイル、ベンジルおよびα，α
−ジフルオロベンジルから選択される１個の置換基を有
していてもよいフェニルを表わし、その際、前記フェニ
ル、ベンゾイル、ベンジルまたはα，α−ジフルオロベ
ンジル置換基は、場合によりフルオロまたはクロロ置換
基を有していてもよく、またはＡｒ1は場合によりフル
オロ、クロロおよびメチルから選択された１個の置換基
を有していてもよいナフチ２−イルを表わし、Ａ1はＸ1
に対する直接結合またはメチレンを表わし、Ｘ1はオキ
シ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし、ｎ
は０または１を表わし、Ｒ1はフルオロ、クロロまたは
トリフルオロメチルを表わし、Ｒ2およびＲ3のそれぞれ
は同じまたは異なってもよく、メチル、エチル、プロピ
ル、アリルまたは２−プロピニルを表わし；Ｒ4はメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルを表わ
す］で示されるアルカン酸誘導体またはその調剤学的に
認容性の塩からなる。
【００２３】本発明のさらに有利な化合物は、式Ｉ：
［式中、Ａｒ1は２−キノリル、６−キノリル、６−キ
ノキサジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ
−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−
６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−７
−イル、３−オキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジニ−７−イルまたは３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ−７−イ
ルを表わし、これらは、場合によりフルオロ、クロロ、
メチル、エチルおよび２−フルオロエチルから選択され
る１、２または３個の置換基を有していてもよく；Ａ1
はＸ1に対する直接結合、またはメチレンを表わし；Ｘ1
はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わ
し；ｎは０または１を表わし、Ｒ1はフルオロ、クロロ
またはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ2およびＲ3のそ
れぞれは同じまたは異なってもよく、メチル、エチル、
プロピル、アリルまたは２−プロピニルを表わし；およ
びＲ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−
ブチルを表わす］で示されるアルカン酸誘導体またはそ
の調剤学的に認容性の塩からなる。
【００２４】本発明のさらに有利な化合物は、式Ｉ：
［式中、Ａｒ1は、場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンゾイル、ベンジルおよ
びα，α−ジフルオロベンジルから選択された１個の置
換基を有していてもよいフェニルを表わし、その際前記
のフェニル、ベンジルまたはα，α−ジフルオロベンジ
ル置換基は、場合により１個のフルオロまたはクロロ置
換基を有していてもよく、またはＡｒ1は場合によりフ
ルオロ、クロロおよびメチルから選択された１個の置換
基を有していていもよいナフチ−２−イルを表わし；Ａ
1はＸ1に対する直接結合またはメチレンを表わし；Ｘ1
はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わ
し；ｎは０または１を表わし、Ｒ1はフルオロ、クロロ
またはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ2およびＲ3のそ
れぞれは同じまたは異なってもよく、メチル、エチルま
たはアリルを表わし；およびＲ4はメチルまたはエチル
を表わす］で示されるアルカン酸誘導体またはその調剤
学的に認容性の塩からなる。
【００２５】本発明のさらに有利な化合物は、式Ｉ：
［式中、Ａｒ1は、場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ルおよびエチルから選択された１個の置換基を有してい
てもよい２−キノリル、６−キノリル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリニ−３−イルまたは２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルを表わし；Ａ1
はＸ1に対する直接結合またはメチレンを表わし；Ｘ1は
オキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わ
し；ｎは０または１を表わし、Ｒ1はフルオロ、クロロ
またはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ2およびＲ3のそ
れぞれは同じまたは異なってもよく、メチル、エチルま
たはアリルを表わし；およびＲ4はメチルまたはエチル
を表わす］で示されるアルカン酸誘導体またはその調剤
学的に認容性の塩からなる。
【００２６】本発明のさらに有利な化合物は、式Ｉ：
［式中、Ａｒ1は、ナフチ−２−イル、２−キノリルま
たは１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニ−６−イルを表わし；Ａ1はメチレンを表わし、Ｘ1は
オキシを表わし；ｎは０を表わし；Ｒ2はメチル、エチ
ルまたはアリルを表わし、Ｒ3はメチルまたはエチルを
表わし；およびＲ4はメチルまたはエチルを表わす］で
示されるアルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容性
の塩からなる。
【００２７】本発明の得に有利な化合物は、次に示す式
Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩である：エ
チル２−エチル−２−［３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フェニル］ブチレート、メチル２−メチル−２−
［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］プロピ
オネート、エチル２−エチル−２−［３−（２−キノリ
ニルメトキシ）フェニル］ブチレート、エチル２−エチ
ル−２−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニルブチレー
ト、エチル２−メチル−２−［３−（１−メチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキ
シ）フェニル］ブチレートまたはエチル２−アリル−２
−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］ブチレート。
【００２８】式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学
的に認容性の塩からなる本発明の化合物は、構造的に類
似の化合物の製造に適用することができる公知のいずれ
かの方法により製造することができる。このような方法
は、本発明のもう一つの態様を提供し、かつ次に示す実
施例により表わすが、その際、他に記載のない限りＡｒ
1、Ａ1、Ｘ1、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記した
もののいずれかを表わす。
【００２９】（ａ） 有利に適当な塩基の存在で、式Ｉ
Ｉの化合物と、式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚ［式中、Ｚは脱離可
能基を表わす］で示される化合物とをカプリングさせる
が、ただし、Ａｒ1中にヒドロキシ基が存在する場合、
このようなヒドロキシ基のいずれもは通常の保護基によ
り保護されていてもよく、またはこのような基のいずれ
もは保護される必要はなく、その後、Ａｒ1中の不所望
の保護基は通常の方法により除去されるものとする。
【００３０】適当な脱離可能基Ｚは、たとえばハロゲノ
またはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはト
ルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。
【００３１】このカプリング反応に適した塩基は、たと
えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシド、水酸化物または水素化物、たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキ
シド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム；ま
たは有機金属塩基、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキルリチウ
ム、たとえばｎ−ブチルリチウムである。
【００３２】このカプリング反応は、適当な不活性溶
剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノ−２−オ
ン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメト
キシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば１
０〜１５０℃の範囲内、通常１００℃またはその付近の
温度で実施される。
【００３３】この反応は、通常、適当な触媒、たとえば
金属触媒、たとえばパラジウム（０）または銅（Ｉ）、
たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）の存在で実施す
ることもできる。
【００３４】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえばＣ2〜Ｃ4アルカノイル基（特
にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）またはア
リールメチル基（たとえばベンジル）である。前記の保
護基のための脱保護条件は、保護基の選択と共に変化さ
せる必要がある。たとえばアシル基、たとえばアルカノ
イル基またはアロイル基は、たとえば適当な塩基、たと
えばアルカリ金属の水酸化物、たとえば水酸化リチウム
またはナトリウムを用いた加水分解により除去すること
ができる。一方で、アリールメチル基、たとえばベンジ
ル基は、たとえば触媒、たとえば木炭上のパラジウムで
水素化することにより除去することができる。
【００３５】式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚおよび式ＩＩの出発物
質は有機化学の標準的方法により得ることができる。式
ＩＩの出発物質は、付随する実施例において示した方法
と同様の方法によりまたは有機化学の通常の技術範囲に
ある方法の変法により得ることができる。
【００３６】（ｂ） 有利に前記したような適当な塩基
の存在で、式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈで示される化合物
と、式ＩＩＩ：［式中、Ｚは前記したような脱離可能基
を表わす］で示される化合物とをカプリングさせるが、
ただしＡｒ1中にヒドロキシ基が存在する場合、ヒドロ
キシ基のいずれもは前記したような保護基により保護さ
れていてもよく、またはこのような基のいずれもは保護
される必要はなく、その後、Ａｒ1中の不所望の基は通
常の方法により除去されるものとする。
【００３７】このカプリング反応は、前記したような適
当な不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば、１０〜１
５０℃の範囲内で、通常１００℃でまたはその付近の温
度で実施される。
【００３８】通常、この反応は、有利に前記したような
適当な触媒の存在で実施することができる。
【００３９】式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｈおよび式ＩＩＩ
の出発物質の製造は、欧州特許出願番号０３７５４０
４、０３８５６６２、０４０９４１３、０４２０５１
１、０４６２８１３および０４８８６０２号明細書に示
されたような有機化学の標準的方法により得ることがで
きる。
【００４０】（ｃ） 式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ［式
中、Ｚは前記したような脱離可能基を表わすか、または
Ｘ1がチオ基の場合、Ｚは式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−の基で
あってもよい］で示される化合物を式ＩＶ［式中、Ｍは
アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばリチウ
ムまたはカルシウムを表わすか、または通常のグリニャ
ール試薬のハロゲン化マグネシウムの部分を表わす］で
示される有機金属試薬とカプリングさせるが、ただし、
Ａｒ1中にヒドロキシ基が存在する場合、ヒドロキシ基
のいずれもは前記したような保護基により保護されてい
てもよく、またはこのような基のいずれもは保護される
必要はなく、その後、Ａｒ1中の不所望の基は通常の方
法により除去されるものとする。
【００４１】このカプリング反応は、通常、前記したよ
うな適当な不活性溶剤中で、たとえば−８０〜＋５０℃
の範囲内、有利に−８０℃〜周囲温度の範囲内の温度で
行われる。
【００４２】式：Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚおよび式ＩＶの
出発物質の製造は、たとえば欧州特許出願番号０３７５
４０４、０３８５６６２、０４０９４１３、０４２０５
１１、０４６２８１３および０４８８６０２号明細書に
示されたような有機化学の標準的方法により得ることが
できる。
【００４３】（ｄ） Ｘ1がスルフィニルまたはスルホ
ニル基を表わす式Ｉの化合物を製造するために、Ｘ1が
チオ基を表わす式Ｉの化合物を酸化する。
【００４４】適当な酸化剤は、たとえばチオをスルフィ
ニルおよび／またはスルホニルに酸化するためのこの分
野において公知のいずれもの薬剤、たとえば過酸化水
素、過酸（たとえば３−クロロペルオキシ安息香酸また
はペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシ硫酸塩
（たとえばペルオキシ硫酸カリウム）、三酸化クロムま
たは白金の存在での気体酸素である。この酸化は、一般
にできるだけ温和な条件下で、過剰な酸化の危険性およ
び他の官能基にダメージを与える危険性を減少させるた
めに必要な化学量論適量の酸化剤を用いて行われる。一
般に、この反応は、適当な溶剤、または希釈剤、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒド
ロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、たとえ
ば周囲温度またはその付近の温度で、つまり１５〜３５
℃の範囲内の温度で行われる。化合物がスルフィニル基
を有する場合、温和な酸化剤が必要であり、たとえば極
性溶剤、たとえば酢酸またはエタノール中でメタ過ヨウ
素酸ナトリウムまたはカリウムを使用することができ
る。スルホニル基を含有する式Ｉの化合物が必要な場
合、相応するスルフィニル化合物ならびに相応するチオ
化合物の酸化により得ることができることは高く評価さ
れる。
【００４５】（ｅ） Ａｒ1が有効窒素原子上にアルキ
ル置換基を有する式Ｉの化合物を製造するために、Ａｒ
1が前記の有効窒素原子上に水素原子を有する式Ｉの化
合物をアルキル化する。
【００４６】適当なアルキル化剤は、たとえば有効窒素
原子のアルキル化のためのこの分野において公知のいず
れもの薬剤、たとえば適当な塩基の存在下での、アルキ
ルハロゲン化物、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキルの塩化物、
臭化物またはヨウ化物である。このアルキル化反応の適
当な塩基は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。このアル
キル化反応は、有利に適当な不活性溶剤または希釈剤、
たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンまたは
テトラヒドロフラン中で、たとえば１０〜１５０℃、有
利に周囲温度またはその付近の温度で実施される。
【００４７】（ｆ） Ａｒ1が１または２個のチオキソ
置換基を有する式Ｉの化合物を製造するために、Ａｒ1
が１または２個のオキソ置換基を有する式Ｉの化合物
を、それぞれオキソ置換基をチオキソ置換基に変換する
ようなチア化試薬（thiation reagent）と反応させる
が、ただし、Ａｒ1中にヒドロキシ基が存在する場合、
このような基のいずれもは前記したような通常の保護基
により保護されるか、またはこのような基のいずれもは
保護される必要はなく、その後、Ａｒ1中の不所望の保
護基は通常の方法で除去されるものとする。
【００４８】適当なチア化剤は、たとえばオキソ基をチ
オキソ基に変換するためのこの分野において公知のいず
れもの薬剤、たとえば２，４−ビス−（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフィド（Lawesson's 試薬）または五硫
化リンである。このチア化反応は、通常、他の官能基へ
のダメージの危険性を減少させるために必要な化学量論
適量のチア化試薬を用いて行われる。一般に、この反応
は、適当な溶剤または希釈剤、たとえばトルエン、キシ
レンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえばこの溶剤
または希釈剤の還流温度でまたはその付近の温度で、つ
まり、６５〜１５０℃の範囲内の温度で実施される。
【００４９】式Ｉの新規の化合物の調剤学的に認容性の
塩を必要とする場合、これは、たとえば通常の方法を用
いて前記化合物と適当な酸または塩基とを反応させるこ
とにより得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性形
が必要な場合、光学活性出発物質を用いた前記の方法の
一つを行なうことにより、または通常の方法を用いて前
記化合物のラセミ形を分割することにより得ることがで
きる。
【００５０】ここで定義された中間体の多くは新規であ
り、たとえば式ＩＶおよび式Ｖの中間体は本発明のもう
一つの実施態様である。
【００５１】冒頭に述べたように、式Ｉの新規の化合物
は、酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、次
に記載する１つ以上の標準方法により測定した。
【００５２】ａ） カルシウムイオノフォアＡ２３１８
７を用いて攻撃させる前に、ヘパリン処理したヒト血液
と一緒にテスト化合物をインキュベートし、Young et a
lia（Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613）の方法
を用いて製造したタンパク質−ＬＴＢ4接合体を使用す
る、Carey and Forder（F. Carey and R. A. Forder, P
rostaglandins Leukotriens Med., 1986, 84, 34P）に
より記載された特異的ラジオイムノアッセイを用いてＬ
ＴＢ4の量を測定することにより５−ＬＯに関する阻害
効果を間接的に測定する試験管内測定系。酵素シクロオ
キシゲナーゼ（アラキドン酸についての他の代謝経路中
に含まれ、プロスタグランジン、トロンボキサンおよび
関係する代謝生成物を分解する）に関するテスト化合物
の効果は、Carey and Forder(前記参照)により記載され
たトロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2）についての特異的ラジ
オイムノアッセイを用いて同時に測定することができ
る。この試験は、血液細胞およびタンパク質中に存在す
る５−ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに対抗するテス
ト化合物の効果を示す。これは５−ＬＯまたはシクロオ
キシゲナーゼに関する阻害作用の選択性を測定すること
を可能にする。
【００５３】ｂ） ラットのグループへのテスト化合物
の溶液の投与（通常、ジメチルスルホキシド中のテスト
化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添加する
場合に製造した懸濁液として経口投与）、血液の捕集、
ヘパリン処理、Ａ２３１８７を用いて攻撃、ＬＴＢ4お
よびＴｘＢ2のラジオイムノアッセイを行なう、前記
ａ）のバリエーションの生体外測定系。この試験は５−
ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としてのテス
ト化合物の生体有用性を表す。
【００５４】ｃ） オスのマウスの背面の皮下組織中に
生じる空気嚢中のザイモサンにより誘導されたＬＴＢ4
の放出に対抗する経口投与されたテスト化合物の効果を
測定する生体内系。このラットを麻酔し、空気嚢を無菌
空気（２０ｍｌ）を注射することにより形成させる。さ
らに空気（１０ｍｌ）の注射は、同様に３日後に行な
う。最初の空気を注射してから６日後に、テスト化合物
を投与し（通常、ジメチルスルホキシド中のテスト化合
物の溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加
して製造した懸濁液として経口投与）、引き続きザイモ
サン（生理食塩水中１％懸濁液１ｍｌ）の嚢内注射を行
なう。３時間後に、このラットを殺し、この空気嚢を生
理食塩水で洗浄し、洗浄液中のＬＴＢ4を測定するため
に前記した特異的ラジオイムノアッセイを用いる。この
テストは、炎症環境中での５−ＬＯに対抗する阻害効果
を表す。
【００５５】式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期した
ように構造的変化と共に変るが、一般に、式Ｉの化合物
は、一つ以上の前期試験ａ）〜ｃ）中で次の濃度または
投与量で５−ＬＯ阻害効果を有している。
【００５６】試験ａ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4）たとえば
０．０１−４０μＭの範囲内 ＩＣ50（ＴｘＢ2）たとえば４０−２００μＭの範囲
内； 試験ｂ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）たとえば０．１−１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内； 試験ｃ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）たとえば０．１−５
０ｍｇ／ｋｇの範囲内。
【００５７】試験ｂ）および／またはｃ）において、式
Ｉの化合物を最小の阻害投与量または濃度の数倍で投与
した場合でも、明らかな毒性または副作用は存在しなか
った。
【００５８】このように、たとえば、化合物エチル２−
エチル−２−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェ
ニル］ブチレートは、試験ａ）において、ＬＴＢ4に対
して０．２μＭのＩＣ50を有する。一般に、式Ｉの化合
物は、試験ａ）において、ＬＴＢ4に対して＜１μＭの
ＩＣ50を有するのが有利である。
【００５９】このような化合物は、シクロオキシゲナー
ゼに対抗するような５−ＬＯに対する選択的阻害特性を
有する本発明の化合物の例であり、この選択的特性は、
たとえばしばしばインドメタシンのようなシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に付随する胃腸への副作用を減少させる
かまたは解消するような治療特性の改善をもたらすこと
が予想される。
【００６０】本発明のもう一つの実施態様によれば、式
Ｉのアルカン酸誘導体、またはその調剤学的に認容性の
塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と統合し
て含有する医薬が提供される。
【００６１】この医薬は経口投与について適当な形、た
とえば錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液
またはエマルション；局所的適用について適当な形、た
とえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液
または懸濁液；鼻への適用に適当な形、たとえば嗅薬、
鼻用スプレーまたは鼻用ドロップ；膣または直腸への適
用に適当な形、たとえば坐剤；吸い込みによる投与のた
めに適当な形、たとえば微細分散粉末たとえば乾燥パウ
ダー、微結晶形または液体エアゾール；舌下または頬側
の適用に適当な形、たとえば錠剤またはカプセル剤；ま
たは腸管外適用に適した形（静脈内、腹腔内、筋肉内、
脈管内または注入）、たとえば無菌の水性または油性溶
液または懸濁液であってもよい。一般に、前記の医薬
は、通常の付形剤を用いて通常の方法で製造することが
できる。
【００６２】個々の投与形を製造するため１種以上の付
形剤と組み合わせた活性成分（式Ｉのアルカン酸誘導体
またはその調剤学的に認容性の塩）の量は、治療するホ
ストおよび特に投与経路に依存して変える必要がある。
たとえば、ヒトに対する経口投与を意図した医薬は、一
般に、たとえば全体の医薬の重量に対して約５〜９８％
の量で変化することができる適当で都合のよい量の付形
剤と組み合わせた活性成分０．５〜２ｇからなる。投与
単位形は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを
含有する。
【００６３】本発明のもう一つの態様により、治療の場
合にヒトまたは動物のからだを治療するための方法に使
用するための式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学
的に認容性の塩が提供される。
【００６４】さらに、本発明は、治療の必要な温血動物
に前記したような作用量の活性成分を投与することより
なる、単独でまたは部分的に１種以上のロイコトリエン
が介在する疾患または症状を治療する方法である。さら
に、本発明は、ロイコトリエンが介在する疾患または症
状に使用する新規の医薬の製造における活性成分の用途
である。
【００６５】式Ｉの化合物の治療的または予防的用途の
ための投与量は、通常、症状の種類および程度、動物ま
たは患者の年齢および性別、および投与経路によって、
医学上の公知の原則に従って変化する。前記したよう
に、式Ｉの化合物は、線状の（５−ＬＯにより触媒され
る）経路により生じるアラキドン酸の代謝効果、特にロ
イコトリエン、５−ＬＯにより媒介される産生に起因す
るアレルギー性および炎症性の症状を治療する際に有効
である。前記したように、このような症状は、たとえ
ば、喘息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性
の心臓血管および脳血管障害関節炎および炎症性関節疾
患、および炎症性腸疾患である。
【００６６】治療および予防の目的で式Ｉの化合物を用
いる際に、一般に、毎日の投与が、たとえば体重１ｋｇ
あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内で得られ、必要な
場合に分配した投与量で与えられるように投与される。
腸管外経路を用いる場合に、一般に低い投与量が投与さ
れる。このように、一般に、たとえば静脈内投与に対し
て、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの
範囲内で用いられる。同様に、吸い込みによる投与に対
して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇ
の範囲内で用いられる。
【００６７】式Ｉの化合物は、第一に、温血動物（ヒト
を含める）に使用するための治療剤として価値があり、
これは酵素５−ＬＯを阻害するために必要である場合に
有効である。このように、この化合物は、新規の生物学
的試験の開発および新規医薬品の調査における薬理学的
標準として有用である。
【００６８】ロイコトリエン産生に関するこの効果のた
めに、式Ｉの化合物は一定の細胞保護効果を有し、たと
えば、この化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害する
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインド
メタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリ
ンダック、トルメチンおよびピロキシカムの反胃腸効果
のいくつかのものを減少させるかまたは抑制させる際に
有効である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻害剤をＮＳＡＩ
Ａと一緒に投与することは、治療効果を生じさせるため
に必要な後者の薬剤を量的に減少させ、それにより反副
作用の可能性を減少させる結果となる。本発明のもう一
つの実施態様によれば、前記したような式Ｉのアルカン
酸誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を、シクロオ
キシゲナーゼを阻害する非ステロイド抗炎症剤（たとえ
ば前記したようなもの）、および調剤学的に認容性の希
釈剤または担持剤と一緒にまたは混合してなる医薬品が
提供される。
【００６９】式Ｉの化合物の細胞保護効果は、たとえば
ラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導性またはエ
タノール誘導性の潰瘍に対する保護を評価する標準の実
験室モデルで証明される。
【００７０】本発明の医薬品は、付加的に、治療下で疾
患についての評価の公知の１種以上の治療または予防剤
を含有していてもよい。このように、たとえば公知の血
小板凝集阻害剤、低脂質剤（hypolioidemic agent）、
抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤
は、心臓または血管疾患または症状の治療に使用するた
めに、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。同
様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイド（たとえば
ベクロメタソンジプロピオネート、beclomethasone dip
ropionate）、ナトリウムクロモグリセート、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤またはβ−アドレナリン刺激剤は、
有利に、肺疾患または症状を治療する際に使用するた
め、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。
【００７１】
【実施例】本発明を、他に記載のない限り制限のない次
の実施例につき詳説する： （ｉ） 蒸発は、真空中で回転蒸発器により実施し、後
処理方法は残留する固体を濾過により除去した後に行っ
た； （ｉｉ） 操作は１８〜２５℃の範囲内の周囲温度で、
不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下で実施した； （ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法
による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ）は E. Merck 社, Darmstadt, W. Germany の Merck
Kieselgel silica （種類９３８５）または Merck Lic
hroprep RP-18 （種類９３０３）の逆相シリカで行っ
た； （ｉｖ） 収率は例示しただけであり達成すべき最大値
である必要はない； （ｖ） 式Ｉの最終生成物は十分に微量分析され、この
構造はＮＭＲおよび質量スペクトル法により確認され
た；他に記載がない限りＮＭＲスペクトルデータの測定
のために式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ3溶液を使用し、
化学シフトの値はデルタスカラで測定し、次の省略形を
使用した；ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、
多重線； （ｖｉ） 中間体は一般に完全に特性を示していない、
および純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）
またはＮＭＲ分析により測定した； （ｖｉｉ） 融点は正確なものではなく、Mettler SP62
自動融点装置または油浴装置を用いて測定した；式Ｉ
の最終生成物の融点は、たとえばエタノール、メタノー
ル、エーテルまたはヘキサン単独でまたは混合した形の
通常の有機溶剤から晶出させた後で測定した；および （ｖｉｉｉ） 次の省略形を用いた： ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【００７２】例１ ２−ブロモメチルナフタレン（０．０８８ｇ）エチル２
−エチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ブチレート
（０．１ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）およびＤＭ
Ｆ（１．５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌
した。この混合物を酢酸エチルと水とに分配した。この
有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸
発させた。残分を溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルと
の１０：３ｖ／ｖの混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうしてエチル２−エチル−２
−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］ブチ
レート（０．１２ｇ、８０％）が油状物として得られ
た； ＮＭＲスペクトル ０．７２(ｔ，６Ｈ)、１．１４
(ｔ，３Ｈ)、２．０１（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｑ，２
Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，３Ｈ）、
７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．４８(ｍ，３Ｈ)、７．８２
(ｍ，４Ｈ)。
【００７３】出発物質として使用したエチル２−エチル
−２−（３−ヒドロキシフェニル）ブチレートは次のよ
うに得られた：３−メトキシフェニル酢酸（１０ｇ）、
濃硫酸（０．５６ｍｌ）およびエタノール（４５ｍｌ）
の混合物を４時間加熱還流させた。この混合物を蒸発さ
せ、残分をジエチルエーテルと水とに分配した。有機相
を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。こうしてエチル３−
メトキシフェニル酢酸（９．４ｇ、８１％）が得られ
た。
【００７４】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ、３．７５ｍｌ）を、−７８℃に冷却してあるＴＨＦ
（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．８４ｍ
ｌ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を−７８℃で３
０分間攪拌し、０℃に温め、１０分間攪拌し、再度−７
８℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル３−メト
キシフェニルアセテート（１．１６ｇ）の溶液を添加
し、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。エチルヨ
ージド（０．９４ｇ）を添加し、この混合物を周囲温度
で１８時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテルと
水とに分配した。有機相を希い塩酸の水溶液および食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。残
分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの５：２
ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうしてエチル２−（３−メトキシフェニ
ル）ブチレート（１．０６ｇ、８０％）が油状物として
得られた； ＮＭＲスペクトル ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．２１
（ｔ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，
１Ｈ）、３．４（ｔ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、
４．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，３Ｈ）、７．２
０（ｍ，１Ｈ）。
【００７５】こうして得られた生成物を、前の段落にお
いて記載されたと同様の手順を用いてエチルヨージドを
用いてアルキル化した。こうしてエチル２−エチル−２
−（３−メトキシフェニル）ブチレート（０．７５ｇ、
６７％）が油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル ０．６６（ｔ，６Ｈ）、１．１０
（ｔ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，
３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，３
Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）。
【００７６】こうして得られた生成物の一部（０．５３
ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）中の溶液を、−７８℃
に冷却し、三臭化ホウ素（塩化メチレン中１Ｍ、４．３
５ｍｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で４時間攪
拌し、周囲温度で１６時間攪拌した。エタノール（１ｍ
ｌ）を添加し、この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発さ
せた。残分を、溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル
の１０：３ｖ／ｖ混合物を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうしてエチル２−エチル−２−
（３−ヒドロキシフェニル）ブチレート（０．３４ｇ、
６９％）が油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル ０．７３（ｔ，６Ｈ）、１．１８
（ｔ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｑ，
２Ｈ）、６．７３（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１
Ｈ）。
【００７７】例２ 例１に記載した方法を繰り返すが、２−（３−ヒドロキ
シフェニル）−２−メチルプロピオネートをエチル２−
エチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）ブチレートの
代りに用いた。こうしてメチル２−メチル−２−［３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオネー
トが７６％の収率で得られた。融点６４〜６６℃。
【００７８】出発物質として使用したメチル２−（３−
ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオネートは、
３−メトキシフェニル酢酸から、例１の出発物質の製造
に関連する部分に記載されたと同様の方法を用いるが、
エステル化工程においてメタノールをエタノールの代わ
りに使用し、アルキル化工程においてメチルヨージドを
エチルヨージドの代わりに使用し、三臭化ホウ素の工程
を静める場合にメタノールをエタノールの代わりに使用
した。こうして必要な出発物質は油状物として３０％の
収率で得られた； ＮＭＲスペクトル １．５５（ｓ，６Ｈ）、３．６５
（ｓ，３Ｈ）、５．３０（広幅ｓ，１Ｈ）、６．７１
（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，
１Ｈ）。
【００７９】例３ 例１に記載した方法を繰り返すが、２−クロロメチルキ
ノリンヒドロクロリドを、２−ブロモメチルナフタレン
の代りに用いて、さらに当量の炭酸カリウムをヒドロク
ロリド塩の中和のために添加した。こうして、エチル２
−エチル−２−［３−（２−キノリニルメトキシ）フェ
ニル］ブチレートが、ゴム状物として３７％で得られ
た； ＮＭＲスペクトル ０．７０（ｔ，６Ｈ）、１．１５
（ｔ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｑ，
２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．８３−６．９２
（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，
１Ｈ）、７．５２−７．８５（ｍ，４Ｈ）、８．０７−
８．２４（ｍ，２Ｈ）。
【００８０】例４ 例１に記載した方法を繰り返すが、６−ブロモメチル−
１−メチル−１，２−ジヒドロキノリノ−２−オン（欧
州特許出願番号０３８５６６２号明細書、例６、注ａ）
を、２−ブロモメチルナフタレンの代りに用いた。こう
してエチル２−エチル−２［３−（１−メチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）
フェニル］ブチレートが、ゴム状物として５６％の収率
で得られた； ＮＭＲスペクトル ０．７（ｔ，６Ｈ）、１．１５
（ｔ，３Ｈ）、１．７−２．１５（ｍ，４Ｈ）、３．７
５（ｓ，３Ｈ）、４．１（ｑ，２Ｈ）、５．１（ｓ，２
Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、
６．８−６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．２８
（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．７
（ｍ，３Ｈ）。
【００８１】例５ 例１に記載されたと同様の方法を用いるが、６−ブロモ
メチル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリノ−２−
オンを、エチル２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−
メチルブチレートと反応させて、エチル２−メチル−２
−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］ブチレート
が、ゴム状物として４４％の収率で得られた； ＮＭＲスペクトル ０．８２（ｔ，３Ｈ）、１．１７
（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．８５−２．
１５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．１２
（ｑ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．７−６．９
６（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、
７．５８−７．７２（ｍ，３Ｈ）。
【００８２】出発物質として使用したエチル２−（３−
ヒドロキシフェニル）−２−メチルブチレートは、例１
の出発物質の製造に関する部分において記載した方法を
用いるて得られるが、第２のアルキル化工程においてヨ
ウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに使用した。こうし
て得られた中間体：エチル２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２−メチルブチレートは、次の特性のＮＭＲシグ
ナルを生じた：０．８４（ｔ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，
３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．８５−２．１５
（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｑ，２
Ｈ）、６．７２−６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２１
（ｍ，１Ｈ）。
【００８３】例６ 例１に記載したと同様の方法を用いるが、６−ブロモメ
チル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリノ−２−オ
ンを、エチル２−アリル−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ブチレートと反応させると、エチル２−アリル−２
−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］ブチレート
が、ゴム状物として２５％の収率で得られた； ＮＭＲスペクトル ０．７５（ｔ，３Ｈ）、１．１６
（ｔ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，
２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｑ，２
Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、
５．４８（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．８
５（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．４８
（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）。
【００８４】出発物質として使用したエチル２−アリル
−２−（３−ヒドロキシフェニル）ブチレートは、式Ｉ
の出発物質の製造に関する部分に記載された方法を用い
て得られるが、第２のアルキル化工程において臭化アリ
ルをヨウ化エチルの代わりに使用した。こうして得られ
た中間体：エチル２−アリル−２−（３−メトキシフェ
ニル）ブチレートは、次の特性のＮＭＲシグナルを生じ
た：０．７６（ｔ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、
２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８
０（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、５．１５
（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，
３Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）。
【００８５】化学式：
【００８６】
【化５】
【００８７】
【化６】
【００８８】
【化７】
【００８９】
【化８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＮ 8413−4Ｃ ＡＣＤ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４０ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 67/31 8018−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ (71)出願人 391021156 イ．セ．イ．ファルマ Ｉ．Ｃ．Ｉ． ＰＨＡＲＭＡ フランス国 セルジュ セド ベーペ 127 リュ ド ショフール １ ル ガ ラン （番地なし) (72)発明者 デイヴィッド ウォーターソン イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリーパーク （番地なし)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａｒ1はフェニルまたはナフチル、または１個
    または２個の窒素ヘテロ原子および場合により窒素、酸
    素および硫黄から選択されるさらにもう一つのヘテロ原
    子を含有する１０員の二環の複素環式基を表わし、およ
    びＡｒ1は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、シア
    ノ、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベ
    ンゾイル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびα，α−
    ジフルオロベンジルから選択される４個までの置換基を
    有していてもよく、この場合、前記フェニル置換基また
    はフェニル基を含有する前記置換基のいずれもが、場合
    によりハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アル
    コキシから選択された置換基を有していてもよく；Ａ1
    はＸ1に対する直接結合またはＣ1〜Ｃ3アルキレンを表
    わし；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホ
    ニルを表わし；ｎは０、１または２を表わし、Ｒ1はハ
    ロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたは
    フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表わし；Ｒ2およびＲ3の
    それぞれは、同じまたは異なってもよく、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニルを
    表わし；およびＲ4は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表
    わす］で示されるアルカン酸誘導体またはその調剤学的
    に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 前記式中、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、ｎお
    よびＲ4は請求項１に記載したものを表わし、Ｒ2および
    Ｒ3のそれぞれは同じまたは異なってもよく、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルま
    たはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表わす請求項１記載
    の式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容性
    の塩。
  3. 【請求項３】 前記式中、Ａｒ1は場合により、フルオ
    ロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンゾイ
    ル、ベンジルおよびα，α−ジフルオロベンジルから選
    択された１個の置換基を有することができるフェニルを
    表わし、その際、前記のフェニル、ベンゾイル、ベンジ
    ルまたはα，α−ジフルオロベンジル置換基は場合によ
    りフルオロまたはクロロ置換基を有していてもよく、ま
    たはＡｒ1は場合によりフルオロ、クロロおよびメチル
    から選択された１個の置換基を有していてもよいナフチ
    −２−イルを表わし；Ａ1はＸ1に対する直接結合または
    メチレン基を表わし、Ｘ1はオキソ、チオ、スルフィニ
    ルまたはスルホニルを表わし；ｎは０または１およびＲ
    1はフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルを表わ
    し；Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、同じまたは異なっても
    よく、メチル、エチル、プロピル、アリルまたは２−プ
    ロピニルを表わし；Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、
    ブチルまたはｔ−ブチルを表わす請求項１記載の式Ｉの
    アルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  4. 【請求項４】 前記式中、Ａｒ1は２−キノリル、６−
    キノリル、６−キノキサジニル、２−オキソ−１，２−
    ジヒドロキノリニ−３−イル、２−オキソ−１，２−ジ
    ヒドロキノリニ−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒ
    ドロキノリニ−７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒド
    ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ−７−イルまたは
    ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアジニ
    −７−イルを表わし、これらは場合によりフルオロ、ク
    ロロ、メチル、エチルおよび２−フルオロエチルから選
    択される１、２または３個の置換基を有していてもよ
    く；Ａ1はＸ1に対する直接結合またはメチレンを表わ
    し；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
    ルを表わし；ｎは０または１を表わし、Ｒ1はフルオ
    ロ、クロロまたはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ2お
    よびＲ3のそれぞれは、同じまたは異なってもよく、メ
    チル、エチル、プロピル、アリルまたは２−プロピニル
    を表わし；およびＲ4はメチル、エチル、プロピル、ブ
    チルまたはｔ−ブチルを表わす請求項１記載の式Ｉのア
    ルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  5. 【請求項５】 前記式中、Ａｒ1は２−キノリル、６−
    キノリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−３
    −イルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−
    ６−イルを表わし、これらは場合により、フルオロ、ク
    ロロ、メチルおよびエチルから選択された１個の置換基
    を有していてもよく；Ａ1はＸ1に対する直接結合または
    メチレンを表わし；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル
    またはスルホニルを表わし；ｎは０または１を表わし、
    Ｒ1はフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルを表
    わし；Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、同じまたは異なって
    もよくメチル、エチルまたはアリルを表わし；およびＲ
    4はメチルまたはエチルを表わす請求項１記載の式Ｉの
    アルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  6. 【請求項６】 前記式中、Ａｒ1はナフチ−２−イル、
    ２−キノリルまたは１−メチル−２−オキソ−１，２−
    ジヒドロキノリニ−６−イルを表わし；Ａ1はメチレン
    を表わし、Ｘ1はオキシを表わし；ｎは０を表わし；Ｒ2
    はメチル、エチルまたはアリルを表わし；Ｒ3はメチル
    またはエチルを表わし；Ｒ4はメチルまたはエチルを表
    わす請求項１記載の式Ｉのアルカン酸誘導体またはその
    調剤学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 次のもの：エチル２−エチル−２−［３
    −（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］ブチレー
    ト、メチル２−メチル−２−［３−（ナフチ−２−イル
    メトキシ）フェニル］プロピオネート、エチル２−エチ
    ル−２−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］ブ
    チレート、エチル２−エチル−２−［３−（１−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメ
    トキシ）−フェニル］ブチレート エチル２−メチル−２−［３−（１−メチル−２−オキ
    ソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イル−メトキシ）
    フェニル］ブチレートおよびエチル２−アリル−２−
    ［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
    ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］ブチレートから
    選択された請求項１記載の式Ｉのアルカン酸誘導体また
    はその調剤学的に認容性の塩。
  8. 【請求項８】 式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤
    学的に認容性の塩を製造する方法において、式ＩＩ： 【化２】 で示される化合物を、式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚ［式中、Ｚは
    脱離可能基を表わす］の化合物とカプリングさせるが、
    ただし、Ａｒ1中にヒドロキシ基が存在する場合、ヒド
    ロキシ基のいずれもは通常の保護基により保護されてい
    てもよく、または前記の基のいずれもは保護される必要
    がなく、その後、Ａｒ1中の不所望の保護基を通常の方
    法により除去するものとし、式Ｉの化合物の調剤学的に
    認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を適当な酸ま
    たは塩基と通常の方法を用いて反応させ、および式Ｉの
    化合物の光学活性形が必要な場合に、光学活性出発物質
    を用いて前記の方法を実施するか、または前記の化合物
    のラセミ形を通常の方法を用いて分割することにより得
    ることができる式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤
    学的に認容性の塩を製造する方法。
  9. 【請求項９】 式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤
    学的に認容性の塩を製造する方法において、式：Ａｒ1
    −Ａ1−Ｘ1−Ｈの化合物を、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中Ｚは脱離可能基を表わす］で示される化合物とカ
    プリングさせるが、ただし、Ａｒ1中にヒドロキシ基が
    存在する場合、ヒドロキシ基のいずれもは通常の保護基
    により保護されていてもよく、または前記の基のいずれ
    もは保護される必要がないものとし、その後、Ａｒ1中
    の不所望の保護基を通常の方法により除去し、式Ｉの化
    合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化
    合物を適当な酸または塩基と通常の方法を用いて反応さ
    せ、および式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合に、
    光学活性出発物質を用いて前記の方法を実施するか、ま
    たは前記の化合物のラセミ形を通常の方法を用いて分割
    することにより得ることができる式Ｉのアルカン酸誘導
    体またはその調剤学的に認容性の塩を製造する方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調
    剤学的に認容性の塩を製造する方法において、式：Ａｒ
    1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ［式中、Ｚは脱離可能基を表わし、ま
    たはＸ1がチオ基である場合に、ＺはＡｒ1−Ａ1−Ｘ1−
    であってもよい］で示される化合物を、式ＩＶ： 【化４】 ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、た
    とえばリチウムまたはカルシウムを表わし、またはＭは
    常用のグリニャール試薬のマグネシウムハロゲン化物部
    分を表わす］で示される有機金属試薬とカプリングさせ
    るが、ただし、Ａｒ1中にヒドロキシ基が存在する場
    合、ヒドロキシ基のいずれかは通常の保護基により保護
    されていてもよい、または前記の基のいずれかは保護さ
    れる必要がないものとし、その後、Ａｒ1中の不所望の
    保護基を通常の方法により除去し、式Ｉの化合物の調剤
    学的に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を適当
    な酸または塩基と通常の方法を用いて反応させ、および
    式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合に、光学活性出
    発物質を用いて前記の方法を実施するか、または前記の
    化合物のラセミ形を通常の方法を用いて分割することに
    より得ることができる式Ｉのアルカン酸誘導体またはそ
    の調剤学的に認容性の塩を製造する方法。
  11. 【請求項１１】 Ｘ1がスルフィニルまたはスルホニル
    基を表わす式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学的
    に認容性の塩を製造する方法において、Ｘ1がチオ基を
    表わす式Ｉの化合物を酸化し、式Ｉの化合物の調剤学的
    に認容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を適当な酸
    または塩基と通常の方法を用いて反応させ、および式Ｉ
    の化合物の光学活性形が必要な場合に、光学活性出発物
    質を用いて前記の方法を実施するか、または前記の化合
    物のラセミ形を通常の方法を用いて分割することにより
    得ることができる式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調
    剤学的に認容性の塩を製造する方法。
  12. 【請求項１２】 Ａｒ1がアルキル置換基を有効窒素原
    子上に有する式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学
    的に認容性の塩を製造する方法において、Ａｒ1が前記
    の有効窒素上に水素原子を有する式Ｉの化合物をアルキ
    ル化し、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な
    場合に、前記の化合物を適当な酸または塩基と通常の方
    法を用いて反応させ、および式Ｉの化合物の光学活性形
    が必要な場合に、光学活性出発物質を用いて前記の方法
    を実施するか、または前記の化合物のラセミ形を通常の
    方法を用いて分割することにより得ることができる式Ｉ
    のアルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を
    製造する方法。
  13. 【請求項１３】 Ａｒ1が１個以上のチオキソ置換基を
    有する式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ａｒ1が１個以上の
    オキソ置換基を有する式Ｉの化合物を、それぞれのオキ
    ソ置換基がチオキソ置換基に変換されるようなチア化試
    薬と反応さるが、Ａｒ1中にヒドロキシ基が存在する場
    合、全てのヒドロキシ基は通常の保護基により保護され
    ていてもよい、または全ての前記の基は保護される必要
    がないものとし、その後、Ａｒ1中の不所望の保護基を
    通常の方法により除去し、式Ｉの化合物の調剤学的に認
    容性の塩が必要な場合に、前記の化合物を適当な酸また
    は塩基と通常の方法を用いて反応させ、および式Ｉの化
    合物の光学活性形が必要な場合に、光学活性出発物質を
    用いて前記の方法を実施するか、または前記の化合物の
    ラセミ形を通常の方法を用いて分割することにより得る
    ことができる式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学
    的に認容性の塩を製造する方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのアルカン酸誘導体またはその調剤学的に認容
    性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と一
    緒に含有するロイコトリエンが介在する疾患または症状
    において使用するための調剤学的組成物。
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