JPH04501569A - トリーアザ大員環およびその製造方法 - Google Patents

トリーアザ大員環およびその製造方法

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JPH04501569A JP2509420A JP50942090A JPH04501569A JP H04501569 A JPH04501569 A JP H04501569A JP 2509420 A JP2509420 A JP 2509420A JP 50942090 A JP50942090 A JP 50942090A JP H04501569 A JPH04501569 A JP H04501569A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トリーアザ大員環およびその製造方法 発明分野 本発明は機能化トリーアサ大員環、その金属錯体、機能化トリーアザ大員環およ びその金属錯体を含有する接タン白、ペプチドおよび他の、小分子に金属イオン を結合するのは急速に発展している技術であり、研究面、工業面、特に薬剤にお いて多数の証明された潜在的適用を有する。
最近、この技術の発展の背後の原動力のうちの多くのものは抗体、特にモノクロ ーナル抗体に金属イオンを結合する能力であった。このような金属標識抗体は特 に薬剤に広汎な使用が見出され、例えば試験管内および生体内の双方で特定組織 タイプを標的として金属イオンが使用されている。こうして金属標識抗体は位置 する特定組織タイプ（例えば、金属イオンを何らかの方法で検出しうるコンピュ ータ付属断層写真技術の使用）および細胞障害の治療（例えば金属イオンが細胞 毒放射性核種である哺乳動物腫瘍の治療）に適用される。
通例、抗体のようなタン白への金属イオンの結合は抗体と共有結合する置換ジエ チレントリアミンペンタ酢酸（Ｇａｎ、ｓｏｗ　Ｏ，Ａ、ら、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈ ｅｍ、。
（１９８６）、２５．２７７２および例えば米国特許第第４４５４１０６号参照 〕又はエチレンジアミンテトラ酢酸１：Ｍｅａｒｅｓ、Ｃ，Ｆ、ら、Ａｃｃ、Ｃ ｈｅｍ。
Ｒｅｓ、、（１，９８４）、１７，２０２）のような環状キレート剤による錯体 形成により達成された。しかし、これらの環状錯体は酸−触媒膜錯化又は血清中 のＣａ”又はＺ　ｎ　”による競争キレート結合の結果として、又は１〜ランス フエリンからの競争の結果として（Ｍｏｅｒ　ｌ　ｅ　ｉｍ、Ｓ、Ｍ、ら、Ｉｎ ｔ、Ｊ、Ｎｕｃ。
Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ、、（１９８１）、８，２７７）生体内で不安定になりがちで ある。安定性の不足は健全組織に細胞毒効果（例えば骨髄）を存し、又は身体内 に未錯化金属原子を形成して、イメージング技術の信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比）を 著しく低下させる。
抗体の標識化における非環式キレ−１へ剤の使用に対する可能な別法は、大員環 状配位子の使用であり、これは従来から広く示唆されている（Ｇａｎｓｏｗ　Ｏ ，Ａ。
ら、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｓｙｍｐ、Ｓｅｒ、。
（１９８４）、２４１，２１５；英国特許第２１２２６４１号明細書；およびＭ ｏ１Ｍ、に、ら、Ａｎａｌ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、、（１９８５）、１４８，２４９〜２５３〕。さらに最近には 、金属を結合でき、抗体と接合できるトリーアザおよびテトラ−アザ大員環が記 載された（国際特許第ＷＯ８９１０１４７５およびＷｏ　８９１０１４７６号明 細書）。
金属を結合できる他のトリーアザ大員環も記載された〔国際特許第Ｗ０　８６１ ０２３５２号明細書；ヨーロッパ特許第１９７４３７号明細書；Ｂｒｙｄｅｎ、 Ｃ。
Ｃ３ら、Ｒａｒｅ　Ｅａｒｔｈｓ　Ｍｏｄ、Ｓｃｉ。
Ｔｅｃｈｎｏｌ、（１９８２）、３．５３〜５７：Ｋａｂａｃｈｎｉｋ、１．Ｍ 、ら、Ｉｚｖ、Ａｋａｄ。
Ｎａｎｋ、５ＳＳＲ，Ｓｅｒ、Ｋｈｉｍ、、８３５　（１９８４））。これらの タイプのいくつかの化合物は金属を錯化する場合、診断イメージングにおける使 用で対比剤としての使用か提案された。
新種の機能化トリーアザ大員環が見出された。これらの仲間は動力学的に金属イ オンと不活性錯体を形成することかでき、診断および治療に使用される。
本発明の一面によれば、一般式（１）：ｍおよびｎは同−又は異なることかでき 、それぞれ零または整数１．２又は３であり、 ｐは零又は整数ｌ又は２であり、 ｑは零又は１〜６の整数であり、 Ｒ１、ＲｔおよびＲ３は同−又は異ることができ、それぞれ水素原子又は基−Ｃ ｏ、Ｈ又は −Ｐ　（０）（ＸＨ）Ｒ４（式中、Ｘは酸素又は硫黄原子であり、Ｒ４は水素原 子又はアルキル又はアルコキシ基である）であり、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３のうち 少なくとも１つは−Ｐ　（０）（ＸＨ）Ｒ４基であることを條件とし、 Ｌは共存結合又はリンカ−基であり、 Ｚは水素原子又は反応性官能基である〕を有する化合物および金属錯体および／ 又はその塩が供される。
式（１）の化合物では、Ｒ４で表わすアルキル基は例えばメチル又はエチル基の ようなＣＩ−、アルキル基でよい。
Ｒ４で表わすアルコキシ基はメトキシ又はエトキシ基のようなＣ１−、アルコキ シ基でよい。
一般に、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３か同一であり、それぞれ基−Ｐ　（０）（ＸＨ） Ｒ’である式（１）の化合物が好ましい。ｑが１〜６の整数、特に整数ｌである このタイプの化合物は特に好ましい。特に有用な式（１）の化合物は、Ｒ１，Ｒ １およびＲ３はそれぞれ基−Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｈ，−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＣ Ｈｌ、−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ，又は特に−Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ’ 　（式中、Ｒ４はアルキル基、特にメチル基である）であるものである。このタ イプの化合物では、ｑは好ましくは１〜６の整数、特に整数ｌである。
式（１）の化合物では、リンカ−基である基りの性質は式（１）の化合物および その金属錯体の有用性に実質的に影響せずに広く変化しうろことは認められるで あろう。
Ｌは任意の適当な存機基でよく、例えば任意には置換脂肪族炭化水素鎖、任意に は一〇−又は−Ｓ−から選択した１個又はそれ以上のへテロ原子により、又は１ 個又はそれ以上の−Ｎ　（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素原子又はＣ１４アルキル 基である）　、−ＣＯＮ　（Ｒ”）−１−Ｎ　（Ｒ”）ＣＯ−１脂環式、芳香族 又はヘテロ芳香族基により中断されたものでよい。
上記規定および下記する場合の同じ関連では、脂環式又は芳香族基に適用される 「中断」とは人員環に結合する炭素原子に対し鎖の反対端部て、Ｌにより表わさ れる炭化水素鎖の末端炭素原子にさらに結合して存在することを意味する。
例えば、Ｌは任意には置換直鎖又は分枝Ｃ＋−ｚ。アルキレン、Ｃ２，−２゜ア ルケニレン、又はＣ２−２゜アルキニレン鎖、任意には１個又はそれ以上の一〇 −又は−８−原子又はＣ５−、シクロアルキレン（例えばシクロベンチレン又は シクロヘキシレン）、Ｃｓ−＋□芳香族（例えば、フェニレン又は置換フェニレ ン）　、Ｃ５−１０へテロ芳香族（例えば、フラニル、ピリジル）　、−Ｎ　（ Ｒｓ）−１−ＣＯＮ　（Ｒ’　）−又は−Ｎ　（Ｒ’　）Ｃｏ−基により中断さ れたものでよい。
鎖りに存在しうる置換基の例はハロゲン原子１８例えば弗素、塩素、臭素又は沃 素原子又はＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ又はニドキシ）、ヒドロキシ 、ニトロ、−Ｎ　（Ｒ”）（Ｒ７）Ｃ式中Ｒｓは水素原子又はＣＩ−ｓアルキル 基であり、Ｒ７はＣ３−６アルキル基であり、例えば−ＮＨＣＨ，又は−Ｎ（Ｃ Ｈ＝）２である〕、又は置換アミド、例えば式 ％式％ 〜４の整数てあり、Ｒ８は水素原子又はＣ７−。アルキル基、例えばメチルであ り、Ｒ９は任意には置換Ｃ１−、アルキル基である〕を有する基から選択した基 である。
Ｒｓで表わす置換アルキル基は例えば１個又はそれ以上のハロゲン原子、又はニ トロ、アミノ又はヒドロキシ基により置換したＣ　＋−ａアルキル基である。
一般に、式（１）の化合物ではリンカ−基は好ましくは任意には置換したＣ１− １゜アルキレン、（特にＣＩ−＊アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロ ピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン）、Ｃ２−１゜アルケニレン又は Ｃ２−１゜アルキニレン鎖であり、任意には１個又はそれ以上の一〇−又は−８ −原子又はシクロヘキシレン、フェニレン、置換フェニレン、−ＮＨ−１−Ｎ　 （ＣＨ３）−１−ＣＯＮＨ−１ ＣＯＮＨ（ＣＨ＊　）−１−ＮＨＣＯ−１又は−Ｎ　（ＣＨｓ　）Ｃｏ−基によ り中断される。Ｌにより表わされるリンカ−基の特別の例は、例えば−（ＣＨ２ ）、−（式中ｄは１〜４の整数である）、−（ＣＨｚ　）、ＮＨＣＯ（ＣＨｔ　 ）ｅ−（式中、ｅは１〜４の整数である）および −（ＣＨ２）、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）、ＯＣＨ，−１である。
式（１）の化合物のＺで表わす反応性官能基はチオール、アミノ、カルボキシル 、アルデヒド、芳香族又はヘテロ芳香族基と反応しうる任意の基でよい。芳香族 基は例えばフェノール基である。ヘテロ芳香族基は例えばイミダゾリル基である 。
Ｚは例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又は沃素原子又は−ＳＨ，−ＮＨ２ 、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）又はその誘導体〔例えば、−Ｎ　（ＣＨ３）ＮＨ ，−ＮＨＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ３ＮＨＮＨ２、又はフェニルヒドラジン〕、 −ＮＣＯｌ−ＮＣ３、−ＣＯＲ’°〔式中、Ｒ”は塩素又は臭素原子のようなハ ロゲン原子又はＮ３　、Ｃｌ−６アルコキシ、例えばメトキシ、Ｃ６−１２了り −ルオキシ（例えば、ニトロフェニルオキシ又はジニトロフェニルオキシ）、イ ミジルオキシ（例えば、サクシンイミジルオキシ）又はイミダゾリルオキシ基〕 、イミド、例えばマレイミド、式−Ｈｅ　ｔ’　−Ｃ（Ｈｅ　ｔ”　）＝ＣＨｚ 　（Ｈｅ　ｔ　’およびＨｅｔ２は同−又は異ることができ、それぞれ窒素含有 へテロ環状基、例えばピリジル基であり、又はＨｅｔ’は窒素含有へテロ環状基 であり、Ｈｅｔ”は水素原子である〕を存するビニル基、例えば式 を存するビニルピリジル基、 又は式 を有するジオン（式中Ｒ”はＣＩ−４アルキル、例えばメチル基である）から選 択した基でよい。
式（１）の化合物の金属錯体は金属がジー又はトリ陽荷て、２〜６、特に６の配 位数を有する錯体である。金属は放射性同位体でよい。適当な金属の例はインジ ウム（Ｉｎ）、銅（Ｃｕ）、鉛（Ｐｂ）　、ビスマス（Ｂ　ｉ）、コバルｔ（Ｃ ｏ）およびガリウム（Ｇａ）である。Ｉｎ。
Ｇａ、ＣｏおよびＣｕ、特にＩｎおよびＧａが好ましい。
ＩＩＩ　ｌ　ｎ、　＠９Ｇ　ａおよび７１　Ｇ　ａは特に好ましい。
一般に式（１）の化合物に対する金属の最適結合は環の大きさの選択により達成 でき、その場合、基−（ＣＨ，）、Ｒ’　、−（ＣＨ２）　＠Ｒ２および／又は −（ＣＨ２）　、、Ｒ’を選択して可能な配位数を調整することにより行なわれ る。式（１）の特に重要な種類の化合物はｐか零であるものである。特に有用な 化合物はｐが零、ｍが整数１およびｎが整数１であるものである。一般に、 −（ＣＨ２）、Ｒ’　、−（ＣＨ２）Ｒ２および−（ＣＨ２）、Ｒ”が各−ＣＨ ，Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ４（式中、Ｒ４は−Ｈ１−０ＣＨｓ　、ＯＣＮ２　ＣＮ ３又はアルキル基、特にメチル基である）である式（１）の化合物は特に有用で ある。
式（１）の化合物の塩は、無機および有機塩基による塩、例えば、リチウム、ナ トリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩などのアルカリ金属塩又は アルカリ土類金属塩：第１、第２又は第３アミン、例えばエタノールアミン、ジ ェタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン又はＮ、Ｎ −ジメチルグルカミン塩なとのアミン塩：およびリシン、アルギニンおよびオル ニチン塩などのアミノ酸塩；又は臭化水素酸塩又は塩酸塩なとの酸付加塩である 。医薬的に許容しつる塩は特に好ましい。
本発明による重要な化合物群は式（ｌａ）：（式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、 ＬおよびＺは式（１）および金属錯体および／又はその塩に対し規定した通りで ある）を有する。
Ｒ１，Ｒ２およびＲ８がそれぞれ Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ’　（式中Ｒ４は−Ｈ１−ＯＣＨ２ＣＨａ又は特に−ＣＨ ，である）であるこのタイプの化合物は特に好ましい。
Ｌがリンカ−基〔式（１）の化合物と精確には同一であるもの〕である式（１ａ ）の化合物は特に有用である。
このタイプの特別の群は式−（ＣＨ２）４−および−（ＣＨ２）、ＮＨＣＯ（Ｃ Ｈ２）、−（式中、ｄおよびｅは同−又は異ることができ、それぞれ１〜４の整 数である）を有するものである。
式（１ａ）の化合物のＺは好ましくは反応性官能基〔式（１）の化合物と精確に は同一であるもの〕、特に式−ＮＨ，、−ＣＯＲＩｏ、 Ｈｅ　ｔ　’　Ｃ（Ｈｅ　ｔ”　）＝ＣＨｔを存する基又は式を有するジオンで ある、 式（ｌａ）の化合物ノインジウムおよびガリウム錯体は特に有用である。
特に有用な式（ｌａ）の化合物のそれ以上の群は化合物のＬが共有結合であり、 Ｚは水素原子であるもの、および金属錯体および／又はその塩である。このタイ プの化合物のガリウム錯体、特に”Ｇ　ａ錯体、特にＲ１、Ｒ２およびＲ３がそ れぞれＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ４、特にｐ　（０）（ＯＨ）ＣＨ２であるガリウム 錯体は特に重要である。
式（１）の化合物および金属錯体および／又はその塩は、例えば試験管内および 生体内でイメージング剤として診断用途を有する。式（ｌａ）の化合物およびそ の塩はイメージング剤としての使用が特に有用であり、特にガリウム錯体、特に Ｌが共存結合であり、Ｚが水素原子であり、およびＲ＋、ＲｚおよびＲｓがそれ ぞれ基Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ４、特にＰ　（０）（ＯＨ）ＣＨｓである式（ｌａ ）のガリウム（特に”Ｇａ）錯体およびその塩は核磁気共鳴イメージングに特に 有用である。
式（１）の化合物および金属錯体および／又はその塩は細胞毒物質であり、異常 な細胞障害の治療に、例えば腫瘍の治療に使用できる。診断および／又は治療剤 としての使用に対し、化合物は金属錯化剤に対し使用される通例方法（例えば、 処方および提示）を用いて使用できる。
イメージング又は細胞毒物質としての式（１）の化合物の適用に対し、化合物を タン白、特に抗体、ペプチド又は炭水化物などの他の分子にカップリングさせ、 接合体化合物を形成することが好ましい。式（１）の化合物はこの点て特に使用 に適応する。
式（１）の化合物はタン白、ペプチド又は炭水化物に存在する任意のチオール、 アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、芳香族又はへテロ芳香族基 によりカップリングできる。
本発明のそれ以上の面ではタン白、ペプチド又は炭水化物にカップリングした式 （１）の化合物又は金属錯体および／又はその塩を含む接合体化合物が供される 。
本発明による接合体化合物は任意のタン白、ペプチド又は炭水化物１分子にカッ プリングした１分子以上の式（１）の化合物を含むことができると解される。
特別の面では、本発明は式（２）： （式中、ｍｌ　ｎ＋　ｐ＋　ｑ＋　Ｒ’　＋　Ｒ”＋　Ｒ’およびＬは式（１） に対し規定した通りである。
Ｚｌは反応性官能基の残基てあり、 Ｗは零又は整数１てあり、 Ｚは１又はそれ以上の整数であり、 Ａｂは抗体である） を有する接合体化合物および金属錯体および／又はその塩を供する。
式（２）の化合物では、Ｚｌで表わす残基又は反応性官能基は一般に式（１）で 規定した反応性官能基Ｚの残基であってよい。
特に、Ｚｌは例えば−３−１−ＮＨ−１−ＮＨＮ＝、−Ｎ　（ＣＨｓ　）Ｎ＝、 −ＮＨＣＯＮＨＮ＝、−ＮＨＣ３ＮＨＮ＝、−Ｎ　（Ｐｈ）Ｎ＝　（式中Ｐｈは フェニルである）　、−ＮＣ（０）−１−ＮＣ（Ｓ）、−ＣＯ−１ 式（２）の接合体中の抗体は一般に免疫グロブリン種に属する。例えば、免疫グ ロブリンＭ抗体、又は特に免疫グロブリンＧ抗体である。抗体分子は動物、例え ば哺乳類起源のものでよく、例えばマウス、ラット又はヒト起源でよい。天然抗 体、又はその断片、又は所望の場合、組換え抗体又は抗体断片、すなわち組換え 体ＤＮＡ技術を使用して生産した抗体分子又は抗体断片でよい。
特別の組換え抗体又は抗体断片は、（１）異る抗体由来の少なくとも部分である 抗原結合部位を有するもの、例えば１つの抗体の超可変性又は相補性決定部か第 ２の異る抗体の可変性骨組部分にグラフトされたもの（ヨーロッパ特許第２３９ ４００号明細書に記載）、（２）非−Ｆｖ配列が他の異る抗体からの非−Ｆｖ配 列により置換された組換え抗体又は断片（ヨーロッパ特許第１７１４９６号、第 １７３４９４号および第１９４２７６号明細書に記載）、又は（３）実質的に天 然免疫グロブリンの構造を有するか、ヒンジ部は天然免疫グロブリンに見出され るものとは異るシスティン残基数を存し、又は組換え抗体又は断片の表面ポケッ トの１個又はそれ以上のシスティン残基は天然免疫グロブリンに存在する別のア ミノ酸残基の位置にある組換え抗体又は断片（国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ　８ ８１００７３０号および第ＰＣＴ／ＧＢ８８／６０７２９号に記載）である。
抗体は多クローン性又は好ましくは単クローン性起源のものである。任意数の抗 原決定基に対し特異的であるが、１個に対し特異的であることが好ましい。抗原 決定基は任意の抗原と結合するハブテン又は抗原決定基でよい。特別の抗原は動 物、例えばヒト〔例えば、通常の動物組織又は器官細胞−結合抗原、腫瘍細胞− 結合抗原（例えば胎生期癌抗原又はアルファフェトタン白などの胎児腫瘍抗原、 絨毛性ゴナドトロピンおよび胎盤アルカリホスフェートなどの胎盤抗原、および 前立腺酸ホスフェートおよび前立腺特異抗原などの前立腺抗原）およびフィブリ ン又は血小板などの体液成分と結合する抗原〕ウィルス、細菌およびかびと結合 するものである。
好ましい面では、抗体は腫瘍細胞−結合抗原、特にヒトの乳房および結腸腫瘍と 結合するＴＡＧ−７２抗原の１個又はそれ以上のエピトープを認識し、結合でき るのかよい。このタイプの特に好ましい抗体はモノクローナル抗体８７２．３　 （Ｃｏｌｃｈｅｒ、Ｄ、ら、Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ（１９８１）、７８．３１９９）又はその断 片、特にＰ　（ａｂ’　）　２断片である。
抗体Ａｂは一般に式（２）接合体の残部（すなわち、大員環およびリンカ−）に 対し抗体に存在する任意の適当な反応性原子又は基、例えば窒素、又は特に硫黄 原子を通してカップリングする。どの抗体分子も人員環およびリンカ−とカップ リングしつる１個以上の反応性基を含存できることは認められるであろう。例え ば、式（２）の接合体のＺは任意の特別の抗体分子又は断片に結合する人員環数 により整数１，２．３，４．５．６又はそれ以上でありうる。
式（２）の接合体のインジウムおよびガリウム錯体は特に有用である。
式（１）の化合物のｍｌ　ｎ＋　ｐ＋　ｑ＋　Ｒ’　ｒ　Ｒ”＋　Ｒ”およびＬ に対し、および式（１）の化合物の種類に対し示された定義および選択は式（２ ）の接合体にも適用できると解される。
本発明による特に有用な接合体化合物は抗体にカップリングした式（ｌａ）の化 合物、又は金属錯体および／又はその塩を含むものである。これらの接合体のイ ンジウムおよびガリウム錯体は特に重要である。
式（１）および（２）の化合物は通例的実施に従って使用するため処方できる。
本発明に関連するそれ以上の点によれば、式（１）の化合物、又は式（２）の化 合物又は金属錯体および／又はその塩、同時に１種又はそれ以上の医薬的に許容 しうる担体を含む組成物か供される。
本発明による特に適する組成物は非経口的投与、特に静脈投与に適応したもので ある。このタイプの適当な処方は式（１）又は（２）の化合物の等強性食塩溶液 である。
本発明処方に使用する処方（１）又は（２）の化合物量は意図する用途（すなわ ちイメージング又は治療）および意図する細胞標的などの他の変数に従って変化 するが、このタイプの試薬に対し通例的実施に従って容易に決定できる。
本発明化合物では基および記号Ｒ’＋　Ｒ２＋　Ｒ”＋　ｍｌｎ、ｐ、ｑ、Ｌ、 Ｚ、ＡｂおよびＺは特記しない限り式（１）および（２）に対し規定した通りで 、次の方法により製造てきる。金属錯体が最終生成物として望ましい場合、金属 原子による錯化は式（１）の化合物の錯化に対し下記したように製造方法の最終 工程として行なうことができ、又は別法として方法の早期工程で金属を錯化する ことが望ましい。但し必要な大員環構造が存在することを條件とする。次の方法 では、下記するように基Ｚは保護状態にあり、又は基の前駆体を含存する出発物 質を使用することが望ましい。
本発明のそれ以上の面によれば式（１）の化合物〔式中、ｑは１−６の整数であ り、存在する場合Ｒ１，Ｒ２および／又はＲ２ては基Ｘは酸素原子である〕又は その金属錯体は、式（３） を有する相当する化合物又はその金属錯体を試薬、Ｄ　（ＣＨｚ　）、Ｐ　（０ ）（ＯＲ１２）Ｒ’　、又はＤ　（ＣＨｚ　）、Ｐ　（０）（ＯＲ”）　２　（ 式中、Ｄは置換性基、例えば臭素原子などのハロゲン原子であり、Ｒ”はＣ１− ４アルキル、例えばメチル又はエチル基であり、およびｑおよびＲ４は前記規定 の通りである）と反応させ、次に必要の場合加水分解して製造できる。
反応は水などの溶媒又はニトリル、例えばアセトニトリル、又はアルコール例え ばエタノール、又はアミド、例えばジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で 、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、カリウム又はカ ルシウム、又は水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムのような塩基の存在で 、高温例えは還流温度で行なうことができる。
適当には、加水分解は上記のような塩基を使用し、適当な溶媒、例えばエタノー ルのようなアルコール中の水酸化ナトリウム中で達成できる。
この反応では、基Ｚは保護状態にあることが必要である。通例の保護基はＺの性 質により使用でき、所望反応か行なわれると、標準手順を使用して除去できる。
試薬Ｄ　（ＣＨ，）、Ｐ　（０）（ＯＲ”）Ｒ’　およびＤ　（ＣＨ２）、Ｐ　 （０）（ＯＲ”）！は、式Ｐ　（ＯＲ”）、Ｒ４又はＰ’（ＯＲ’す□の化合物 を化合物（ＣＨ２）、Ｄ！と加熱することにより製造できる。
別法では、式（１）の化合物〔式中、Ｒ１，Ｒ１および／又はＲ２では、存在す る場合、基Ｘは酸素原子である〕は式（３）の化合物、又はその金属錯体をホス フィンＲ’　Ｐ　（ＯＲ”）と適当なアルデヒド（例えばホルムアルデヒド又は パラホルムアルデヒド）の存在で反応させ、次いで加水分解して製造できる。
反応は有機溶媒、例えばニトリル、アルコール、又はアミド、又はテトラヒドロ フランなとのエーテル中で、高温、例えば還流温度で行なうことができる。加水 分解は酸、例えば塩酸のような無機酸を使用して、還流温度のような高温で達成 できる。
式（１）の化合物は式（１）の他の化合物から相互転換により製造することもで きる。１個の官能基Ｚは別のものに交換てき、所望の場合リンカ−基りは適当な 操作反応により別のものに交換できる。例えば、−Ｌ−Ｚが基−Ｌ’　−ＮＨＣ Ｏ−Ｌ２−Ｚ　（式中、−Ｌ’−ＮＨＣＯ−Ｌ”は基りを表わす）である式（１ ）の化合物は、−Ｌ−Ｚが−Ｌ’−ＮＨ２を表わす相当する化合物を試薬Ｒｂ０ −Ｌ”　−Ｚ　（式中、ｂは例えばサクシンイミドのようなアミド、又はｐ−ニ トロフェニル基のような置換フェニル基である）とジイソプロピルエチルアミン のような第３アミンの存在でジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて 製造できる。
式Ｒ”　Ｏ−Ｌ”−Ｚ試薬は既知化合物であるか、又は既知化合物の製造方法に 使用する方法と類似の方法を使用して既知出発物質から得ることができる。
別の相互転換方法では、存在する場合Ｘが硫黄原子である式（１）の化合物はＸ が酸素原子である相当する化合物をサルファイド、例えば５硫化燐と高温で反応 させることにより製造できる。
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうち１個又は２個が水素原子又はＣｏ２Ｈである式（１ ）化合物の製造が望ましい場合、適当なアミン保護基、例えばｐ−トルエンスル ホニル基を使用して通例的実際に従って式（３）の化合物又は前駆体を最初に選 択的にＮ−保護することにより達成できることは認められるであろう。上記方法 を使用して所要基−Ｐ　（０）（ＸＨ）Ｒ４を導入するためにＮ−保護化合物（ ３）を反応させ、次に脱保護し、さらに基−Ｐ　（０）（ＸＨ）Ｒ’を導入する ために上記試薬および條件を使用して基Ｄ　（ＣＨ２）、Ｈ又はＤ　（ＣＨ２） Ｃｏ□Ｈ（又はその酸保護形）と反応させ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ３のうちの１個 又は２個が−Ｈ又はＣｏ２Ｈである所望化合物を得る。
式（１）又は（２）の化合物の金属錯体か必要な場合（又はここに記載の任意の 他の適当な大員環中間体）、これらは化合物を金属塩（例えば、金属ハライド、 例えばクロリド、又はナイ１〜レート、アセテート、カルボネート又はサルフェ ート）又は金属酸化物により適当な溶媒、例えば水性又は非水性溶媒（例えば、 アセトニトリル、アセトン、プロピレンカルボネート、ジメチルホルムアミド又 はジメチルスルホキシド）中で１０〜８０°Ｃ例えば６０°Ｃ付近のような０− １００°Ｃの任意の適当な温度で処理することにより製造できる。
式（２）の接合体化合物又はその金属錯体は式（１）の相当する化合物又はその 金属錯体を抗体Ａｂ（上記規定）と反応させることにより製造できる。
反応は適当な溶媒、例えばリン酸塩緩衝液のような水性溶媒中で適当な温度、例 えば０〜３０°Ｃ１特に０〜１０°Ｃ１例えば４°Ｃで行なうことができる。
抗体Ａｂは当業者に周知の手順を使用して得ることができる。所望の場合、カッ プリング反応前に抗体は最初に処理して式（１）の化合物との反応に対する適当 な基を得ることができる。例えば抗体は酸化、例えば過沃素酸塩酸化してアルデ ヒド基を得ることかでき、又は特に標準方法を使用して試薬〔例えばトラウド試 薬（２−イミノチオラン）〕により処理して分子中に遊離スルフヒドリル基を形 成することができる。
式（１）又は（２）の化合物の塩およびその金属錯体は通例方法、例えば式（１ ）又は（２）の化合物を適当な塩基又は酸と上記適当な水性又は非水性溶媒中で ０〜１００°Ｃの任意の適当な温度で反応させることにより製造できる。
式（３）の中間体は国際特許第ＷＯ３９１０１４７５明細書に記載の方法により 製造てきる。
本発明は次側により例示する： （ａ）　Ｒ’　、　Ｒ，”　、　Ｒ”はそれぞれＰ　（０）（ＯＣＨ２ＣＨ，） ＣＨ，である（ｂ）Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’はそれぞれＰ　（０）（ＯＨ）ＣＨ， である （ｃ）　（ｂ）のインジウム錯体 （ｄ）　（ｂ）のガリウム錯体 （ａ）　１．　４．　７−トリアザシクロノナン（９０ｍｇ）およびバラホルム アルデヒド（０，１０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５−）溶液にメチルジェ トキシホスフィン（０，５ｇ）を添加し、溶液は４８時間（Ｎ　２下で）還流沸 騰した。溶媒の除去後、残留物は中性アルミナ上でクロマトグラフ（溶離液０→ ５％メタノール／ＣＨ２Ｃ１２）　シて淡黄色油として所望トリエステル生成物 を得た。Ｒｆ＝０．５１　（３％メタノール−ＣＨｚ　ＣＩ　ｚ　）　。δＰ　 （ＣＤ２　Ｃ１ｚ　）５４．２、ｍ／ｅ　（ＤＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２）４９１　４ ９０ＣＭ”＋１）３８２、２８９゜ （ｂ）　（ａ）からのトリエステル（５０ｍｇ）を塩酸（６Ｍ、２ｒｎｔりによ り処理し、１８時間１１０’に加熱した。溶媒の除去後ガラス状固体ｍ／ｅ　（ ＦＡＢ、ｍ−ニトロベンジルアルコール）４０６（Ｍ“十ｌ）を得た。
δｐ　（Ｒ２０，ｐＨ１）４２．５゜ δＨ（Ｄ２０）３．３２　（１８Ｈ，ｍｕ　１　ｔ、、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ、　十Ｃ Ｈ，Ｐ）、１．　４２　（９Ｈ，ｄ。
Ｊ＝　１４．Ｐ−ＣＨ，）。
（ｂ）で製造したトリ酸および硝酸インジウムの稀硝酸溶液（ｐＨ１）又は硝酸 ガリウムの硝酸溶液（ｐＨ１）の等モル量混合物から次の特徴を有する相当する 錯体溶液を定量的に得た： （ｃ）インジウム錯体：δ、（Ｒ２０，ｐＨ１）　十３８．３−４週にわたって ｐｔｎで不変（ｄ）ガリウム錯体：δｐ　（Ｒ２０，ｐＨ１＞　＋４０．５．δ Ｇａ　（Ｒ２０，ｐＨ１）　＋　１３７ｐｐｍ　（１週間不変のｐＨｏ）＋ｍ／ ｅ　（ＤＣＩメタノール）＝４７４．４７２（Ｍ″″＋１）。
（ａ）Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ２はそれぞれ Ｐ　（０）（ＯＣＨ，ＣＨＩ　）ＣＨ，であり、Ｌ−Ｚは（ＣＨｚ　）　４ＮＨ ＣＯ−フェニルである（ｂ）　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ＊はそれぞれ Ｐ　（０）（ＯＨ）ＣＨ，であり、Ｌ−Ｚは−（ＣＨ２）　４ＮＨ，である （Ｃ）Ｒ’　、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ Ｐ　（０）（ＯＨ）ＣＨＩであり、Ｌ−Ｚは−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ（ＣＨ２） ！　−Ｐｈ　（式中ｐｈは４−ニトロフェニルである）である （ａ）２−（４−Ｎ−ベンズアミジル）ブチル−１，４゜７−トリアザシクロノ ナン（国際特許第ＷＯ８９１０１４７５明細書に記載のように製造）（０，３９ ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｙｄ）溶液にメチルジェトキシホスフィン （０，６６ｇ）およびバラホルムアルデヒド（０，１８ｇ）を添加し、混合物は 水を除去しながら１８時間還流加熱した（ソックスレー：４Ａ分子篩）。
濾過および溶媒の除去後、残留物は中性アルミナ上でクロマトグラフィにより精 製（０→３％メタノール、ＣＨ２Ｃｌ　ｌ中）して無色油（０，２６ｇ）として 所望のトリエステル生成物を得た。ｍ／ｅ　（ｄ、ｃ、ｉ、）６６５　（Ｍ”　 ＋１）、５５７．４３７．１２６．１０９゜δｃ　（ＣＤＣ１３）１６７．４　 （カルボニル）；＋３４．７５．１３０．６７．１２１．８６．１２７．１０（ アリール）；６３．４８　（ＣＨｚ　Ｏ）；５９．８７．５９．０３．５８．２ ．５８．１５．５７．９．５７．８．５７．０．５３．１．５３．０．５２．７ 、（ＣＨ２Ｎ）；　３９．４．３９．３５（ＣＨ２ＮＨＣＯ、ジアステレオイソ マー）；２８．６（ｂｒ、ｓ、ＣＨ２Ｃ）；２４．０．２３．９（ＣＨ２Ｃ）； １６．４０　１６．３６（ＣＨ３ＣＨ２０；ジアステレオマー）；１３．２２（ ｄ、ＪＣＰ８９Ｈ２、メジャー）、１２．９５．１２．８０　（ｄ＋ｄ、Ｊｃｐ ＝９０．９１Ｈｚ、ＣＨｓ　Ｐマイナージアステレオイソマー）ν、、ａｘ　（ フィルム）３４０５．３２００　（ＮＨ）＋２９６０．２９１５．２８２５　（ ＣＨ）；　１６４０　（ＮＨＣＯｌＳ）：１２０５（ｖｓ）；　１０３５　（ｖ ｓ）、９５０　（ｓ）ｃｍ−’、δ□　（ＣＤＣｌ２）７．９１　（２ＨＳｄｄ 、オルソ芳香族、）、７．８５　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、ＮＨＣＯ）、７．４５−７ ．３９　（３Ｈ、パラ＋メタ芳香族ＣＨ）、ａＨｌｍｕ　１　ｔＳＣＨ２０）　 、ｓ、　５０−２．６０　（１９Ｈ，ｍｕ　ｌ　ｔＳＣＨＮ十ＣＨ２Ｎ）１、　 ５５−１．　４２　（４ＨＳ　ｍｕｌｔ、ＣＨ２Ｃ）　、１、　３０　（９Ｈ， ｍｕ　１　ｔ、ＣＨａ　Ｐ）　、　１．２０（９Ｈ，ｔ＋ｔ＋ｔ、ＣＨｚ　ＣＨ ２０，ジアステレオマ（ｂ）　（ａ）で塩酸（６Ｍ、５ｍＩり中で製造したトリ エステル（０，１３ｇ）溶液は２４時間還流加熱した。冷却後、エーテル（３Ｘ ２ｍｊ’）、ジクロロメタン（２Ｘ５ｍｔ’）により洗滌し、高真空（０，０ｌ ｍｍＨｇ、１８時間）で蒸発し、Ｌ−Ｚが（ＣＨ２）４　ＮＨ，である相当する トリ酸のテトラ塩酸塩の無色ガラス状物質を得た。ｍ／ｅ（Ｆ、ａ、ｂ、；グリ セロール）：４７７（Ｍ”）。
（ｃ）　（ａ）で製造したトリ酸（０，０４８ｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（０，５ｒｎ ｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（９０ｍｇ）およびジー（ｐ−ニトロフェニル ）−サクシネート（５４ｍｇ）を添加し、混合物はＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ　 Ｃ１８６０Ａ、２１．　４ｍｍカラム：Ａ”０．１％トリフルオロ酢酸−Ｒ２０ ）により監視しながら２０°Ｃで１８時間攪拌した。
Ｃ＝０．１％　トリフルオロ酢酸　−ＣＨ３ＣＮ：　ｔ＝ＯＡ＝９５％　Ｃ＝５ ％；ｔ＝２０ｍｉｎ　Ａ＝５％、Ｃ＝９５％：フロー＝ＩＯ−分一’）　Ｒ＋　 ＝　１２ｍｍ。
ＨＰＬＣにより精製して無色固体（２５ｍｇ）として所望のトリ酸を得た。
ｍ／ｅ　（Ｆ、ａ、ｂｏ、グリセロール）６９９（Ｍ”）。
δＨ（Ｄｔ　Ｏ）８．３０　（２Ｈ，オルソＡｒ）、７．３４　（２Ｈ，オルソ 　Ａｒ）、４．　０　２．　５　（２３ＨＳｍｕ　１　ｔ、ＣＨｚ　ＣＯ＋ＣＨ ２Ｎ）　、１．８−１、　５　（６Ｈ，ｍｕ　Ｉ　ｔ、ＣＨｔ　Ｃ）　、　１． 　２５　（ｄ＋ｄ十ｄ、９Ｈ，ＣＨｔ　Ｐ）。
（Ｃ）の化合物と例１記載の硝酸ガリウム又は硝酸インジウムの反応により相当 するガリウム又はインジウム錯体を得た。
国際調査報告 １ｍＩｖＩ＃１ｉｌ−＾−＊”ａ”””ＰＣＴ／ＧＢ９０１００９８２国際調査 報告 ＧＢ　９０００９８２ Ｓ＾　３８２２７

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中 ｍおよびｎは同一又は異ることができ、それぞれ零又は整数１，２又は３であり 、 Ｐは零又は整数１又は２であり、 ｑは零又は１〜６の整数であり、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一又は異ることができ、それぞれ水素原子又は基−Ｃ Ｏ２Ｈ又は −Ｐ（０）（ＸＨ）Ｒ４（式中、Ｘは酸素又は硫黄原子であり、およびＲ４は水 素原子又はアルキル又はアルコキシ基である）であり、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の うち少なくとも１つは−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４基であることを條件とする、 Ｌは共有結合又はリンカー基であり、 Ｚは水素原子又は反応性官能基である〕を有する化合物および金属錯体および／ 又はその塩。
  2. ２．Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一であり、それぞれ基−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４で ある、請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３である、請求 項２記載の化合物。
  4. ４．ｑは整数１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ５．Ｌは共有結合であり、Ｚは水素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に 記載の化合物。
  6. ６．Ｌは任意には−Ｏ−又は−Ｓ−から選択した１個又はそれ以上のヘテロ原子 、又は１個又はそれ以上の−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、脂環式、芳香 族、又はヘテロ芳香族基により中断された、任意には置換脂肪族炭化水素鎖であ る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ７．Ｚはチオール、アミノ、カルボキシル、アルデヒド、芳香族又はヘテロ芳香 族基と反応しうる任意の基である、請求項１〜４および６項のいずれか１項に記 載の化合物。
  8. ８．式（ｌａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｌａ）〔式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ２は同一又は異ることができ、それぞれ水素原子又は基−Ｃ Ｏ２Ｈ又は −Ｐ（０）（ＸＨ）Ｒ４（式中、Ｘは酸素又は硫黄原子であり、Ｒ４は水素原子 又はアルキル又はアルコキシ基である）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少 なくとも１つは−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４基であることを條件とする、 Ｌは共有結合又はリンカー基であり、 Ｚは水素原子又は反応性官能基である〕を有する化合物および金属錯体および／ 又はその塩。
  9. ９．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３である、請求 項８記載の化合物。
  10. １０．ｑは整数１である、請求項８又は９記載の化合物。
  11. １１．Ｌは任意には−Ｏ−又は−Ｓ−から選択した１個又はそれ以上のヘテロ原 子又は１個又はそれ以上の−Ｎ（Ｒ５）−、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、脂環式、芳香族 、又はヘテロ芳香族基により中断された、任意には置換脂肪族炭化水素鎖であり 、Ｚはチオール、アミノ、カルボキシル、アルデヒド、芳香族又はヘテロ芳香族 基と反応しうる任意の基である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物 。
  12. １２．Ｌは共有結合であり、Ｚは水素原子である、請求項８〜１０のいずれか１ 項に記載の化合物。
  13. １３．請求項１〜１２のいずれか１項に記載のインジウム又はガリウム錯体。
  14. １４．請求項１２記載の化合物のガリウム錯体。
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