JPH04501712A - １１β−フェニル−１４βＨ−ステロイド、その製法および該化合物を含有する抗ゲスターゲン作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１β−フェニル−１４βＩ］−ステロイド本発明は、一般式Ｉ： Ｚは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ−ＯＨを表し、ならびにＬとＭは 一緒に第２の結合を表わすかまたはＬは水素原子およびＭはα位のヒドロキシ基 を表しかつＡとＢは一緒に第２の結合およびＤは水素原子を表し、その際 Ｒ１は （上記式中、Ａ＝Ｎ、ＯまたはＳおよびＢ−Ｄ−Ｅ、これは元素配列：　Ｃ−Ｃ −Ｃ，Ｎ−Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎ−Ｃを表す）のヘテロアリール基、または ｂ）式Ｉｂ： （上記式中、Ａ＝Ｎおよび Ｂ−Ｄ−Ｅ、これは元素配列：　Ｃ−Ｃ−Ｃ，Ｎ−Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎ−Ｃを表 す）のへテロアリール基、または Ｃ）シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基ＩＣを表し、 または但しＡは水素元素、およびＢとＤは一緒にステロイド骨格のＣ−１０一原 子および１１β−フェニル環のオルト−炭素原子を橋かけするメチレン基を表し 、その際 Ｚは付加的に２個の水素原子を表しかつＲ１は上記にａ）、ｂ）またはＣ）で示 したものを表すかまたは ｄ）１０個までの炭素原子を有する直鎖状、枝分れ鎖状、飽和または不飽和炭化 水素基または（該式中、Ｒ′およびＲ′は水素原子または１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基、またはＲ′とＲ′はＮを包含して飽和５または６員環を表し 、その際環中でＮの他になお別の複素原子０．Ｎ、Ｓが含有されていてもよい） ならびに相応する第三Ｎ−オキシドおよび酸素付加塩、または ｆ）ＯＲ”（但し、Ｒ”＝Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基）または ｇ）ＳＲｌｖ（但Ｌ、Ｒ１ｖハＲ″′ト同シモノヲ表ス）または ｈ）１個以上のオキソ基、ヒドロキシイミノ基、ＣＩ〜Ｃ１゜−アシルオキシ基 または０Ｒｖ（但し、Ｒｖは水素原子またはＣ３〜Ｃ８−アルキル基を表す）で 置換された、直鎖状、枝分れ鎖状、飽和または不飽和炭化水素基 を表しかつ場合によりその際式！ａのへテロアリール基は１個以上のハロゲン原 子および／または１個以上の、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基によって 置換されており、かつシクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基 Ｉｄは１個以上のハロゲン原子、場合により保護されたヒドロキシ基、アルコキ シ基、場合によりスルホキシドまたはスルホンおよび／またはＮ−オキシドの形 で酸化されたアルキルチオ基および／またはジアルキルアミノ基により置換され ていてもよい、 ＲＺはメチル基および／またはエチル基、Ｒ３／　Ｒ’は Ｒ３／Ｒ４は−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ＝ＣＹ１０Ｒ５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｚ）ｋＣ ＩＴ２Ｒ７／−０Ｒｓを表し、但し上記式中、 Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアシル基を表し、かつＹは水 素原子、塩素原子、ヨウ素原子または臭素原子、それぞれアルキル基もしくはア シル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ア ルコキシアルキル基またはアシルオキシアルキル基を表し、 Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル 基、０−アルキル基またはＯ−アシル基、 ０は数字の０．１．２または３、 Ｒ７はヒドロキシ基またはシアニド基、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するＯ −アルキル基またはＯ−アシル基、 ｋは数字の０．１または２および Ｑは酸素原子または２個の水素原子 を表す］で示される１１β−フェニル−１４βＨ−ステロイドに関する。

特別の特徴として、本発明の化合物は、自然に存在するステロイドとは異なり１ ４−炭素原子にβ−位の水素原子を有する。このような１４β−Ｈ−ステロイド は既に最近制限された範囲で欧州特許公開第０２７７６７６号明細書から公知に なりだ。これらのΔ４９−３−ケトーステロイド骨格を有する公知の化合物は、 １１位にｐ−置換された（ヘテロ）アリール環を有する。ｐ−置換基としては、 選択的に１〜１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖状または枝分れ 鎖状炭化水素が記載され、この場合該炭化水素基は付加的になおヒドロキシアミ ノ基、オキソ基および／またはヒドロキシ基を有することができる、またはアミ ノ基−ＮＸＹを表し、但しＸおよびＹ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 この場合ＸおよびＹ＝アルキル基であれば、これらはまたＮと一緒に複素環式の ３〜７員環を形成することができる。

欧州特許公開第０２７７６７６号明細書に基づき１１１３−フェニル環で得られ る置換パターンは、比較的制限されている。従って、１１１３−フェニル環で欧 州特許公開第０２７７６７６号明細書の範囲から逸脱した置換基を有する別の１ ４８−Ｈ−ステロイドに対する探求は、その例えばアンチゲスターゲン作用に関 して欧州特許公開第０２７７６７６号明細書に記載されたものを凌駕する化合物 に到達するために、切実なことであった。

一般式■の新規化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸との付加塩は貴重な薬 剤である。これらはゲスターゲンレセブターに対して強力な親和力を提供しかつ アンチゲスターゲン特性を有する。

アンチグルココルチコイド作用はなお僅かに現れる過ぎないかまたは全（もはや 存在しない（欧州特許公開第００５７１１５号明細書から公知の１１β−（４− ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピン−１−イ ル）−４，９（１０）−エストラジェン−３−オン（ＲＵ４８６）に比較）。

ゲスターゲンレセプター結合試験で、本発明による化合物の対レセプターに対す る親和性を調査する。この際、拮抗剤によって拮抗筋の主働筋の抑圧を測定する 。

レセプター分子、蛋白質を含有する家兎の子宮ホモジネートからのサイドシルを 使用する。これは高い親和性および低い容量でプロゲストロンを結合する。これ らのプロゲストロンに３Ｈ−プロゲストロンを試験すべきマークしてない物質の 存在下に負荷すると、いかなる強度で３Ｈ−プロゲストロンがレセプターによっ て抑圧されるかは、調査すべき化合物の濃度および結合親和性に依存する。レセ プター結合したプロゲストロンをレセプター結合してないプロゲストロンから゛ 分離した後に、結合率を確認しかつその値を試験物質のモル濃度の対数に対して プロットする。特徴的な用量に依存する抑圧曲線が得られかつ今や、参照物質を 完全にレセプターによって抑圧するために必要である試験物質の濃度を確認する ことができる。結合強度の尺度としての競合係数には、両者の化合物がプロゲス トロン−レセプター錯体による３Ｈ−プロゲストロンの同じ大きさの抑圧を示す 、試験物質の濃度の参照物質（プロゲストロン）の濃度に対する比として定義さ れる。

表１ ゲスターゲンーレセブター結合試験 化合物　家兎子宮 Ｋ（ゲスターゲン） Ａ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７−（プロビ ー１−イニル）−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、Ｂ：１１β− （４−アセチルフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７−（プロビー２−イニル ）−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、Ｃ：１７−ヒドロキシ−１ ７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β、１９−（４−メトキシ−〇−）工 二しン）−１４β−アンドロステ−４−エン−３−オン、 Ｄ＝１７−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β、１９− 　［４−（３−ピリジル）−〇−フェニレン］　−１４β−アンドロステ−４− エン−３−オン、 Ｅ：１７−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β、１９− （４−ビニル−〇−）ユニしン）　−１４β−アンドロステ−４−エン−３−オ ン、 Ｆ：１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７−（ ３−ヒドロキシプロピル）−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（比 較化合物、欧州特許公開第０２７７６７６号明細書この種のアンチゲスターゲン 活性を有する有効物質は、第一にプロゲストロンレセプターをその組織内に有す るホルモンに関係する腫瘍の治療に使用することができる。これに関する特別の 適用症は乳癌である。

しかしこれらはまた、流産を惹起させるためにも好適である、それというのもこ れらは妊娠を維持するために必要なプロゲストロンをレセプターによって抑圧す るからである。これらは性交後の受胎調節、月経誘発および分娩誘発のために利 用することができる。最後に、これらはホルモン異常の治療に使用することもで きる。

プロゲストロン拮抗剤の胸腺に対する抗消退能力は箋バイオアッセイで検査する 。このためには卵巣切除したラットを３日間エストロン（１０βｇ）およびプロ ゲストロン（３ｍｇ）で代用しかつもう１つのグループに同時に以下のプロゲス トロン拮抗剤で処理する（１ｍｇ／匹／日）： Ｇ：１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１− プロピニル）−４，９−エストラジェン−３−オン、 Ｈ：１１β−［４−（３−ピリジル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７− （３−ヒドロキシプロピル）−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オンＩ ：１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−スピロ−［１ ４β−エストラ−４゜９−ジエン−１７α、２’　（３’　Ｈ）−フラン］−３ −オン（欧州特許公開第０２７７６７６号明細書）。

“ホールマウント（ｗｈｏｌｅ　ｍｏｕｎｔ）”　技術（Ｌｙｏｎｓ　ａｎｄＪ ｏｈｎｓｏｎ、　１９５２）を実施するために、総ての鼠径乳房を摘出する。６ 匹の動物から、４０倍に拡大して管−胞状線末端部の数を測定する。

抗消退能力は、以下の方程式に相応して管−胞状末端部の抑制率で表す： （（エストロン（Ｅ）＋プロゲストロン（Ｐ））　−（Ｅ＋Ｐ＋Ｇ）＝　１　０ 　０　％処理した動物 （Ｅ＋Ｐ）−（試験化合物■１またはり＝Ｘ％１００％−Ｘ％＝抑制率％ Ｇ：抑制率１００％ Ｈ：抑制率　９２％ ■＝抑制率　１３％ 表２ 化合物Ａ−Ｇの抗精質ホルモン作用： 該作用効果は、ＲＵ４８６の作用効果（作用効果１００％）の％で示す。

化合物　抗精質ホルモン作用 （ＲＵ４８６の１００％） 従って、本発明は、製薬学的に認容される、即ち使用用量で非毒性の一般式■の 化合物並びにその製薬学的に認容される酸との塩をベースとし、場合により通常 の助剤および担持物質と一緒にした薬剤に関する。

本発明による化合物およびその塩は、自体公知のガレヌス式薬剤方式に基づき腸 内、経皮、腸管外または局所的適用のための製剤に加工することができる。これ らは錠剤、糖衣丸、ゲルカプセル、グラニユール、生薬、吸入剤、注射可能な無 菌水性または油性溶液、懸濁液またはエマルジョン、軟膏、クリームおよびゲル の形に加工することができる。

この場合、１種以上の有効物質はガレヌス式薬剤において通常の助剤例えばアラ ビアゴム、滑石、澱粉、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性 剤例えばＴｗｅｅｎｓ　”’またはｉ　ｙ　ｒ　ｊ　（Ｒ）、ステアリン酸マグ ネシウム、水性または非水性担持物質、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳 化剤、保存剤および調味のための芳香剤（例えばエーテル性油）と混合すること ができる。

従って、本発明はまた、有効物質として少なくとも１種の、本発明による化合物 またはその製薬学的に認容される酸との付加塩を含有する製薬学的組成物である 。

本発明による生成物と酸との付加塩としては、特に塩酸塩およびメタンスルホン 酸塩が挙げられる。

単位用量は、１種以上の有効物質的１〜１００ｍｇを含有する。

本発明による化合物の用量は、ヒトの場合１日当たり約１〜１０００ｍｇである 。

式Ｉａに基づき可能なヘテロアリール基のうち、３−チェニル基、３−フリル基 および３−ビロール基が有利である。

式Ｉｂのへテロアリール基としては、本発明によれば特に３−または４−ピリジ ル基、５−ピリミジン基４−ピリミジン基またはピラジン基が該当する。

シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基Ｉｃとしては、シクロ ヘキシル基、シクロヘキセ−１−エニル基、シクロヘキセ−２−エニル基、シク ロヘキセ−３−エニル基ならびにフェニル基が特に有利である。

式Ｉに基づきｄ）ないしｈ）で挙げた炭化水素基は、不飽和の場合には有利には ３個までの二重結合を有するべきである。

式Ｉａのへテロアリール基で可能であるハロゲン原子としては、特に塩素または 臭素原子が挙げられる。

式Ｉ　ａのヘテロアリール基がアルキル置換されている場合には、モノ置換が有 利である。

シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基Ｉｃは、１または２個 の塩素原子および／または臭素原子によって置換されていてもよい。前記基はま た１または２個の、場合により保護されたヒドロキシ基および／または１〜８個 の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されていてもよい。

内に存在する１〜４個の炭素原子を有するアルキル基は、有利にはメチル、エチ ルおよび／またはプロピルである。Ｒ′　とＲが一緒に窒素原子を包含して複素 環式５または６員環（鎖環はＮおよびＣ原子の他になお付加的にＯまたはＳ原子 を含有することができる）を形成する場合には、ここには例としてビロール環、 ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、オキサ環、チアゾ リジン環ならびにチアジアゾリン環を挙げる。

Ｒ１置換基としては、メチル基が本発明によれば有利である。

本発明に基づきＲ３／　Ｒ４に関して可能な組み合わせからは、特別に列記しな いが、但しＲ’、Ｙ、Ｒ’およびＲ？中に存在するアルキル基およびアシル基に 関しては、メチル基、エチル基、プロピル基ないしホルミル基、アセチル基、プ ロピオニル基ならびにブチリル基が有利である。

置換基Ａ、Ｂ、Ｄに関しては、２つの本発明の基づき可能な場合が区別されるべ きである：１）ＡとＢは一緒に炭素原子９と１０の間の第２の結合を形成し、か つＤは水素原子を表す。一般式■′のΔ４９−３−ケトー１１β−フェニル−１ ４β−Ｈ−ステロイドが得られる。この場合、Ｒ１は既に述べたように式Ｉａも しくはＩｂの５または６員のへテロアリール環またはシクロアルキル基、シクロ アルケニル基またはアリール基Ｉｃを表す。

２）Ａは水素原子およびＢとＤは一緒に１１β−フェニル環のＣ−１０原子およ び〇−炭素原子を橋かけするメチレン基を表す。一般式■″　：のΔ４−３−ケ トー１９．１１β−〇−フエニｌ／ンー１４β−Ｈ−ステロイドが得られる。Ｒ １は、既に式Ｉ′でＲ１に関して挙げた置換基の他に、また式Ｉでｄ）〜ｈ）で 記載した置換基も表す。

最後に、式Ｉ′においてもまた■′においても、ＬおよびＭはＣ−３原子とＣ− ４原子の間の第２の結合またはＬは水素原子およびＭはα−位のヒドロキシ基を 表す。

一般式Ｉの新規化合物は、本発明に基づき、一般式■　： ［式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ２は式Ｉにおいて記載したものを表し、 Ｋはケタールまたはチオケタールの形でブロックされたケト基を表し、 Ｒ１’はＲ１においてａ）〜ｇ）で記載したものを表すか、または１〜１０個の 炭素原子を有する直鎖状または枝分れ鎖状の、飽和または不飽和アルキル基を表 し、該基は原子団： を保護された形： （該式中、Ｋは前記に記載したものを表すかまたはＫは水素原子および場合によ り保護されたヒドロキシ基を表す）で含有し、ならびに Ｒ３’　およびＲ”　は式ＩにおけるＲ３およびＲ４と同じものを表し、この際 存在するヒドロキシ基および／またはアシル記載したおよび／または末端位のア ルキン基は場合により保護されている］で示される化合物に、３−オキソ基及び Ｒ１’に存在する保護されたケト基を遊離させることができる脱水剤を作用させ て場合により４（５）−二重結合を形成させ、そうして得られた生成物から場合 により別の保護基を分離し、かつ所望によりヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ せて、２がヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨを表す生成物を形成させることにより製 造することができる。

同時水分離および４（５）−二重結合の形成下での３−ケト官能基の遊離は、酸 または酸性イオン交換体で処理することにより行う。該酸性処理は、自体公知方 法で、相応する５α−ヒドロキシ−３−ケタールを水と混和可能な溶剤、例えば 水性メタノール、エタノールまたはアセトン中に溶かし、かつ該溶液に接触量の 鉱酸またはスルホン酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、過塩素酸またはｐ−トルエン スルホン酸、または有機酸、例えば酢酸を、存在する保護基が除去されかつ場合 により水が分離されるまで作用させることにより行う。０〜１００℃の温度で進 行する反応は、また酸性イオン交換体で実施することもできる。反応の進行は、 取り出した試料の分析法、例えば薄層クロマトグラフィーにより追跡することが できる。

一般に、保護基除去および水分離は１反応工程で、相応する５α−ヒドロキシ− ３−ケタールもしくは５−ニンー３−ケタールを強酸性媒体中で一定時間反応さ せることにより実施する。しかし全く良好に、本発明によれば、保護基除去と脱 水を互いに分離した反応工程で、まず相応する５α−ヒドロキシ−３−ケタール を適度に酸性の媒体中で第一に相応する５α−ヒドロキシ−３−ケト化合物を取 得しかつ場合により単離し、次いで５α−ヒドロキシ−ケト化合物を別の酸の作 用により水を分離して３−ケト−４−エンに転化することにより実施することも 可能である。

一般式Ｈの出発物質を製造するには、種々の合成法が可能である。一般式■′な らびにまた■′　（式■′および■″化合物とは、最終的に式Ｉ′の目的化合物 もしくは式Ｉ′の橋かけした化合物になるものであると解されるべきである）は 、本発明によれば、以下の反応式Ｉで示される合成法が適当である。

前記の広範囲に適用可能な方法を用いて、特にまたＲ１’および／またはＲ３） および／またはＲ４′が１個以上のＣ−Ｃ多重結合を有する置換基であってよい 式Ｈの出発化合物の製造も達成される。それというのも該置換基は■→■の水素 添加後に初めて導入されるからである。

出発化合物■の製造は、欧州特許公開第０１２７８６４号明細書に記載されてい る。この場合、Ｒ２およびＫは式■に示したものを表す。

アリールハロゲニド： および２−ハロゲンーアリールメチルハロゲニド：のグリニヤール付加（Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９７９．２０５１）により、一般式■の 化合物（例１；出発化合物の製造）が得られる。この際後者の場合の付加生成物 はなお還元環化反応（Ｌ　ｉ　／　ＨＮ　ｓでのビルヒ還元またはＢｕ３ＳｎＨ での還元）処理を行う。

Ｃ−１７−ヒドロキシ基の１７−ケト基への酸化（例えばオツペンナウワー酸化 ）は、一般式Ｖの化合物を生じる。

不飽和り一環を有する式■の中間化合物は、例えば１７−ケトンの相応するエノ ール化合物の変更されたセグッサ（Ｓａｅｇｕｓａ）酸化［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ　４２　（１９８６）、２９７１］により入手される。例えば、トリメチル シリルエノールエーテルは、テトラヒドロフラン中で１７−ケトンをリチウムジ イソプロピルアミドで相応するエノラートに転化しかつトリメチルクロルシレラ ンにより捕捉することにより製造可能である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９ｇ３゜ １）。

■の塩基性処理、例えば塩基性酸化アルミニウムまたはシリカゲル／トリエチル アミンと一緒に不活性溶剤中で撹拌することにより、該化合物は式■のβ−位の １４Ｈを有する相応するステロイドに転位する。引き続き、Δ１ｓ−二重結合を パラジウム／活性炭触媒（Ｐｄ１０％）で水素添加することにより再び排除する 置換基Ｒ”およびＲ４′の導入は、Ｃ−１７−側鎖構成の通常の方法に基づき１ ７−ケトン■への核性的付加および後続反応により行う（Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ 　ａｎｄ　５ｔｅｒｏｉｄｓ”、　５ｐｅｃｉａｌｉｓｔ　Ｐｅｒｉｏｄｉｃａ ｌ　Ｒｅｐｏｒｔ、　Ｔｈｅ　Ｃｂｌｌ＋１ｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｌｏｎ ｄｏｎ、　Ｖｏｋｌ、　１−１２）。

Ｒ３として置換基−ＣミＣ−Ｙ　（該式中、Ｙは前記に定義したものを表す）の 導入は、一般式：％式％ （該式中、Ｙ′は保護基、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシ リルで保護された基Ｙ１または但しＹが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基 である場合には、Ｙ′はＹである）で示される化合物を用いて行う。

金属有機化合物はまたその場で形成しかつ１７−ケトと反応させることもできる 。例えば１７−ケトに適当な溶剤中でアセチレンおよびアルカリ金属、特にカリ ウム、ナトリウムまたはリチウムを、アルコールの存在下にまたはアンモニアの 存在下に作用させる。該アルカリ金属は例えばメチル−またはブチルリチウムの 形で作用させることもできる。溶剤としては、特にジアルキルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンが好適である。

１７位への３−ヒドロキシプロピン、−プロペンもしくは−プロパンの導入は、 １７−ケトンをプロパルギルアルコール（３−ヒドロキシプロピン）のジアニオ ン、例えばその場で生成されたプロパルギルアルコールのジカリウム塩と反応さ せて１７α−（３−ヒドロキシプロビー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ誘導 体にするか、または３−ヒドロキシプロピンの金属化した誘導体、例えば１−リ チウム−３−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−プロピ−１−イン− １−イドと反応させて１７−　［３−（テトラヒドロビラン−２′−イイルオキ シ）−プロビー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ誘導体とし、該誘導体を引き 続き１７−（３−ヒドロキシプロピル−またはヒドロキシプロペニル）−１７β −ヒドロキシ化合物に水素添加することができる。該水素添加は、例えば室温お よび常圧で溶剤例えばメタノール、エタノール、プロパツール、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）または酢酸エステル中で貴金属触媒例えば白金またはパラジウム を添加して達成することができる。

同族体のヒドキシアルキン基、ヒドキシアルケン基およびヒドキシアルカン基の 導入は、相応する方法でプロパルギルアルコールの同族体を用いて行う。

ヒドロキシプロペニル基中にＺ−配置された二重結合を有する化合物は、アセチ レン系三重結合を失活した貴金属触媒を用いて水素添加することにより生成する （Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ、　Ｊ、Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ：　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ　１ｎＳｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔ ｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ１９７２、　ｐ、　１３４　：お よびＨｌＯ，Ｈｏｕｓｅ：　Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏ ｎｓ　１９７２．１）、１９）ｏ失活した貴金属触媒としては、例えばアミンの 存在下での１０％パラジウム／硫酸バリウム、または酢酸鉛（ＩＩ）を添加した ５％パラジウム／炭酸カルシウムが該当する。水素添加は等量の水素の吸収後に 停止する。

ヒドロキシプロペニル基中にＥ−配置された二重結合を有する化合物は、アセチ レン系三重結合を自体公知方法で還元することにより生成する。文献には、アル キンをトランス−オレインに転化する多種多様な一連の方法、例えば液状アンモ ニア中での還元（Ｊ、ＡＩ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　６３　（１９４１）　２１６）、液状アンモニア中での ナトリウムアミドでの還元（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　（１９５５）　３５ ５８）、低分子量アミン中でのリチウムでの還元（Ｊ、　Ａ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　９３　（１９７１）　３３９５および９４　（１９７２ ）　６５６０）、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびメチル−リチウムでの 還元（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　８９　（１９６７）　５０８５） および特に水素化リチウムアルミニウム／アルコラートテノ還元（Ｊ、　Ａｔ　 Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　８９　（１９６７）　４２４５）が記載されている。も う１つの方法は、三重結合の硫酸クロム（ｍ）による水又はジメチルオルムアミ ドの存在下テノ弱酸性媒体中で還元（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｔ　Ｓａｃ、８６　 （１９６４）　４３５８）並びに一般に酸化工程の交換の下での遷移金属化合物 を作用させることによる還元である。

ヒドロキシアルケンの導入は、相応する金属化したヒドロキシアルケニル化合物 、例えば１−リチウム−３−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−プｏ ヘ−１’　（Ｅ）　−７−ン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｓ、　４０２２６５） または１−リチウム−３−（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−プロペ −１（Ｚ）−エン（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１、９９９）の付加により直接的 に行うことができる。このようにして同族体を同様に導入することができ１７位 への３−ヒドロキシプロパン並びに−ブタンの導入は、同様に直接的に１７−ケ トンを３−ハロゲン−プロパツールまたはブタノール（この場合には、ヒドロキ シ基は金属化工程でアルコラードとして（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ ｒｓ　１９７８．３０１３）または保護された官能基として（Ｊ、　Ｏｒｇ、　 Ｃｈｃｖ、　３７２２６５）存在する）の金属化された誘導体と反応させて１７ −（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシ化合物もしくは末端位置の ヒドロキシ基で保護された化合物にすることにより行うことができる。保護基と しては、例えばエトキシエチル基、テトラヒドロピラニル金属化されたおよびメ トキシメチル基が該当する。

１７−シアンメチル側鎖の構成は、自体公知方法で１７−ケトから、例えば１７ −スピロエポキシドを介しかつ該スピロエポキシドのＨＣＮでの分解により行つ （Ｚ、　Ｃｈｅｗ、　１８　（１９７８）　２５９−２６０）。

１７−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も、自体公知方法に基づき、例えば（Ｊ、 　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、　４７　（１９８２）、　２９９３−２９９５；　Ｃｈｅ ｍ、　Ｂｅｒ、　１１３　（１９８４）、　１１８４または米国特許第４６’０ ０５３８号明細書に記載された方法に基づき行う。

Ｒ３／　Ｒ４が式： の基を表す式Ｉの目的生成物が所望である場合には、１７−（３−ヒドロキシプ ロピル）化合物を自体公知方法で、例えばジョーンズ試薬、温石、ニクロム酸ピ リジニウム、クロルクロム酸ピリジニウム、クロム酸ピリジンまたはフエナジン （Ｆｅｔｉｚｏｎ）試薬、炭酸銀／セライト（Ｃｏｍｐｔ、　ｒｅｎｄ、　２６ ７　（１９６８）　９００）で酸化する。公知方法に基づ＜１７−（３−ヒドロ キシプロピル）−または１７−（３−ヒドロキシプロピル）−化合物により、相 応する飽和または不飽和環式エーテルが生成する。

原子団： を導入するには、１７−ケトンをトシルメチルイソシに−ｔ−ブチレートでテト ラヒドロフラン中でエノール化しかつ沃化メチルと反応させた後に所望の１７α −メチル−１７β−アシル基を形成することができる。この一連のニトリルに対 するメチル付加および引き続いてのアルキル化は逆の順序で実施することもてき 存在する遊離のヒドロキシ−もしくはヒドロキシ一一、メルカプトおよび／また はアミノ基は自体公知方法でアルキル化またはアシル化することができる。

スルフィドおよび／またはジアルキルアミンは、適当な酸化剤（例えば過酸化水 素もしくは過酸）にょつて所望のスルホキシド（ｎ−１）　、Ｎ−オキシド［例 えばＫｏｎｔａｋｔｅ　（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）　１９８６．３．　ｐ、１２参 照］もしくはスルホン（ｎ＝２）に転化することができる。

Ｒμ中にジアルキルアミン置換基を有する化合物６３）およびＨｏｕｂｅｎ−Ｗ ｅｙｌ、　５／４．１５１　（１９６０）に記載された方法に類似して、ブロム シアンと中性溶剤例えばジオキサン、ベンゼンまたはトルエン中で高めた温度で 反応させることにより良好な収率で相応する（Ｎ−シアン−Ｎ−アルキルアミノ アリール）−誘導体に転化することができる。

これらはその都度の最終生成物において最終的に所望されるＲ１の表すものに基 づき自体公知方法で相応するジアルキルアミン化合物（例えばトルエン中で水素 化ジイソブチルアルミニウムと反応させ、引き続き水素化リチウムアルミニウム と反応させる）もしくはＮ−Ｈ−Ｎ−アルキル化合物に還元する（例えば水素化 リチウムアルミニウム又はリチウムをアンモニア中で用いる）。引き続き、後者 のものを所望であれば文献から公知の方法でアシル化しかつ場合により引き続き 公知方法で例えば水素化リチウムアルミニウムで還元して新規のジアルキルアミ ン誘導体にする（西独国特許第３６２３０３８号明細書）。

一般式ＩＸの化合物の代表的物質の例として、３゜３−Ｃ２，２−ジメヂ・ルト リメチレンジイギシ）−１１β−１９，−（４−メトキシ−〇−フェニレン）＝ １７−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１４β− アントロスタン−５α、１７α−ジオールを実施例１ｄ）に記載する。

保護されたヒドロキシ基を遊離させかつベルフルオルアルキルスルホン酸無水物 と反応させる［アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する；　Ｐ、　Ｊ、　Ｓｔ ａｎｇ、　Ｍ。

Ｈａｎａｃｋおよびり、　Ｉ？、　５ｕｂｒａ＋ｅａｎｔａｎ、　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓ　８５　（１９８２）］ことにより、一般式Ｘの化合物を介して一般式Ｘ Ｉの基本化合物を得ることができる（同様に実施例１参照）。

一般式ＸＩの化合物において、同族体の（橋かけされた）１４α−Ｈ−ステロイ ドに関する欧州特許公開第０２８３４２８号明細書に記載されていると同様に、 トリフルオロアルキルスルホン酸離脱基を交換して、ＲＩ′がＲとは別の本発明 に基づくものを表す一般式■の化合物を得ることができる。

式ＸＩのトリフルオロアルキルスルホネート化合物を反応させて式■の化合物に する際には、遷移金属触媒反応（Ｐｄ’）で、ベルフルオルアルキルスルホネー トを実質的に殆ど同時に、例えばトリブチルフェニル−、トリブチルアリル−又 はトリブチル−１−エトキシビニル−錫又は別の、所望の置換基を含有するトリ アルキル錫誘導体と反応させることによる置換によって置換する（Ｊ、　Ｅ、　 ＭｃＭｕｒｒｙ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｍｏｈａｎｒａｊ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２４．　Ｎｏ、２７．　ｐ、２７２３−２７２６．１９８ ３：　Ｘ、　Ｌｕ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｚｈｕ、　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、 　ｐ、７２６−７２７．１９８７；　Ｑ、−Ｙ、Ｃｈｅｎ　ｕｎｄ　Ｚ、　−Ｙ 、　Ｙａｎｇ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ２７゜ Ｎｏ、ｌＯ，ｐ、１１７１−１１７４．１９８６；　Ｓ、　Ｃａｃｃｈｉ、　Ｐ 、　Ｇ、　Ｃ１ａｔ、ｔｉｎｉ、　Ｅ、　Ｍｏｒｅｒａ　ｕｎｄ　Ｇ、　０ｒｔ ａｒ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２７．　Ｎｏ、３３．　 ｐ、３９３１−３９３４．１９８６；＾、　Ｈ，Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎｕｎｄ　 Ｊ、　Ｋ、５ｔｉｌｌｅ、　Ｊ、＾ｒｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９８７． １０９゜ｐ、５４７８−５４８６）　、またはベルフルオルアルキルスルホネー ト化合物から間接的に相応するトリオルガニルスタニル−１有利にはトリーｎ− アルキルスタニル化合物から製造する［Ｊ、　Ｋ、　５ｔｉｌｌｅ、＾ｎｇｅｖ 、　Ｃｈｅｌｌ、　９８　（１９８６）　ｐ、５０４−５１９１形式で実施する 。これを引き続きワンポット反応で遷移触媒作用させてハロゲン−１有利には臭 素又はヨウ素置換された炭素環式又は複素環式芳香族（これは場合によりなお別 の置換基を有することができる）と反応させて一般式Ｈの化合物にする［Ｙ、ヤ マモト、Ｙ、アズマ、Ｈ，ミトウ、Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、ｐ、５６４ −５６５．　１９８６：　ＴＪ、Ｂａ１ｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔｅｒｓ、　２７．　Ｎｏ、３７．　ｐ、４４０７−４４１０．１９８６］　 。該フェニル環はその際所望の置換基もしくは所望の置換基の先駆物を有する。

中間に生じる、例えばヘキサブチル錫で製造可能なトリーｎ−アルキルスタニル 化合物（アルキルニブチル）は、所望であれば単離することができる。

また、式■′の化合物（この場合鎖式中、ＲＩ′　はもちろんシクロアルケニル 基を表すことができない）は、以下に反応式Ｈに示す反応工程に基づき製造する ことができる。シクロアルケニル基がＸ■→Ｘ■の水素添加を妨害することな（ 残るであろうから、この形式では相応する本発明による１１β−（４−シクロア ルキル）−フェニルステロイドは製造不可能である。

反応式■に示した変更形を説明するために、実施例２は自明のように１７α−ヒ ドロキシ−１７−（１−プロピニル）−１１β−［４−（２−チアゾリル）−フ ェニル］−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを再び示す。

１４α−Ｈ−ステロイドの相応する１４β−Ｈ−ステロイドへの転位のための別 の例として、実施例３は１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−ヒドロキ シ−１７−（１−プロピニル）−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オン の製造を示しかつ実施例４から１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−゛ 　ヒドロキシ−１７−（２−プロピニル）−１４β−エストラ−４，９−ジエン −３−オンの製造につき、いかにして２−プロピニル官能基がＣ−１７−側鎖と して導入されるかが明らかである。

式ｎ″の橋かけされた出発化合物を達成するために、反応式Ｉとは異なり、基Ｒ のために定義した置換基が水素添加安定である（従って、これはまたＣ−ｃ多重 結合を有してない）場合には、化合物■′　：から、０−メチル基の分離［Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１３２７、　（１９７０）］により遊離Ｏ Ｈ化合物を製造し、該化合物を無水トリフルオルメタンスルホン酸と反応させて 相応するトリフルオルメタンスルホネート化合物にし、かつ該化合物を引き続き 所望の形式で前記と同様に〇−フェニレン環の４位で官能化し、その後初めて引 き続き１７−ＯＨ官能基を、例えばオッペンナウアー酸化により１７−ケト官能 基に転化することが十分に可能である。このようにして得られた一般式Ｖ′の化 合物（欧州特許公開第０２８３４２８号明細書参照）：［式中、Ｒ″°はＲ′′ で挙げた総ての置換基を表すが、但しＯＲ”’、ＮＲ’Ｒ”、およびＲ１＋に含 まれる非水素添加安定性の置換基を除り］［水素添加条件：Ｈ８−標準圧、Ｐｄ ／Ｃ（Ｐｄ１０％）コは、すでに述べたようにΔＩ５−二重結合を導入し、１４ α−Ｈ−を１４β−Ｈ−化合物に転化しかつＣ−１７−側鎖を構成することによ り、一般式■′１： に転化する。

保護基分離および脱水後に得られた一般式Ｉ　（Ｘは酸素原子を表す）の化合物 は、場合によりヒドロキシルアミン塩酸塩と第三アミンの存在下に一２０〜＋４ ０℃の温度でオキシム（Ｘがヒドロキシイミノ基、Ｎ−ＯＨを表し、その際ヒド ロキシ基はシン−またはアンチー位置にあってもよい）に転化することができる 。適当な第三塩基は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０１ウン デセン−５（ＤＢＵ）であり、この場合ピリジンが有利である。

一般式Ｉ（式中、Ｘは２個の水素原子を表す）の最終生成物を得るための３−オ キソ基の除去は例えば西独国特許出願公開第２８０５４９０号明細書に記載され た方法に基づきチオケタール化しかつ引き続き還元分解することにより実施する ことができる。

しかもその上、本発明によれば、一般式■の化合物を、変更されたＢおよび／ま たはＡ環を有する一般式Ｉの化合物に官能化することもできる。

ステロイド骨格の０６−原子に塩素原子および／または１個の０１〜Ｃ４−アル キル基および／またはＣ７−原子に１個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を持つ化合物 、Ｃ６−原子に２個のＣ８〜Ｃ４−アルキル基及び場合により付加的に０７−原 子に付加的に１個のＣ２〜Ｃ４−アルキル基を持つ化合物または更にＣ６−原子 とＣ７−原子の間に第２の結合を有しかつＣ６−原子に１個の塩素原子または１ 個の０１〜Ｃ４−アルキル基を持つ化合物が挙げられる。

一般式Ｉの化合物の０６−原子の両者の水素原子もメチレン基またはエチレン基 によって置換されていてもよく、その場合Ｃ７−原子は付加的に前記の置換基を 有することができる。

一般式■中のしおよびＭが一緒にＣ３とＣ４の間の第２の結合を表す場合には、 付加的にステロイド骨格の八−環は変更することができる。その後、Ｃ２一原子 は置換基として１個の水素原子と１個のニトリル基または０１〜Ｃ４−アルキル 基、１個のニトリル基と１個のＣＩ−Ｃ４−アルキル基、２個のニトリル基、２ 個のＣ８〜Ｃ４−アルキル基または更にメチレン基またはエチレン基および／ま たはＣ１一原子は１個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有する。

Ｃ１一原子とＣ２一原子の間に第２の結合またはＣ１一原子とＣ２一原子の間に 第２の結合またはメチレン橋を有する（これらの両者の場合、Ｃ２一原子に更に 場合よりなお１個のニトリル基またはＣ１〜Ｃ４−アルキル基が存在する）を有 する化合物を、一般式Ｉの化合物から場合よりＢ−環の変更前または後で製造す ることもでき、該化合物も本発明の対象に数えられる最後に、２位または３位に 式： の基を導入することも可能である。

３．４−二重結合の他に１．２−および／または６．７−二重結合の導入は、公 知方法に基づき、例えば二酸化セレン、クロルアニル、三酢酸タリウムまたはジ クロルジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いてないしはアリルまたはジエノー ルブロム化および引き続いての臭化水素の分離により行うことができる［Ｊ。

Ｆｒ１ｅｄ、　Ｊ、Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏ ｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｔｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａ ｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏＬｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ　１９７２、　ｐ、２６５−３７４． １；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４２．　（１９８６）　２９７１］。

アリルブロム化は、例えばＮ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ブロムアセトアミド 、１．３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントインまたはジブロムテトラクロ ロエタンを用いてジベンゾイルペルオキシドのようなラジカル形成剤の存在下に 溶剤中で実施する。溶剤としては、中性溶剤例えばジオキサンおよび塩素化され た炭化水素、クロロホルムまたは四塩化エチレンが該当する。反応は０℃と溶液 の沸騰温度との間で行うジエノールエーテルブロム化は、例えばステロイド１． ２３３における仕様に類似して実施する。

Δ６−二重結合の形成を伴う臭化水素の分離は、６−ブロム化合物を塩基性物質 、特に臭化リチウムと炭酸リチウム、または臭化リチウムと炭酸カルシウムと一 緒に中性溶剤例えばジメチルホルムアミド中で５０〜１２０℃の温度で加熱する ことにより行う。ＨＢｒ分離のもう１つの可能性は、６−ブロム化合物をコリジ ンまたはルチジン中で加熱することによりなる。

飽和環へから出発して、例えば２．４−ジブロム−３−ケトンへのブロム化およ びジメチルホルムアミド中での例えば炭酸リチウムまたは炭酸カルシウム特に臭 化リチウムでのジブロミドの脱ヒドロブロム化により、二重結合を１，２−およ び４，５−位に導入することができる。

６−メチレン基の導入は、例えば３−アミノ−３（４）、５（６）−ジエン誘導 体から出発してホルマリンとアルコール溶液中で反応させる（　Ｈｅ１ｖ、　Ｃ ｈｉｎ。

＾ｅｔａ、　５６　（１９７３）　２３９６）ことにより６α−ヒドロキシメチ ル基とし、引き続き例えばジオキサン／水中で塩酸を用いて酸性水分離すること により、または３−アルコキシ−３（４）　、５　（６）−ジエン誘導体から出 発して、米国特許第４５４４５５５号明細書に記載された方法に類似して、また は直接的に、３−オキソ−４（５）−エン誘導体から出発して、５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ　（１９８２）３４に類似して行うことができる。

６−メチレン化合物の６．６−エチレン化合物へのメチレン化は、ジメチルスル ホキソニウムエチリドを用いて行う。このためには、６−メチレン−ステロイド を鉱油およびジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムを有するトリメチルス ルホキソニウムヨウ化物の懸濁液に加えるか、またはジメチルスルホキシド中の トリメチルスルホキソニウムヨウ化物および水素化す１〜リムの溶液に加える。

該反応は２０〜４０℃で１５〜６０分間後に終了する（Ｊ、　Ａｔ　Ｃｈｅｗ、 　Ｓａｃ、　８４　（１９６２）　８６６；欧州特許出願第０１５０１５７号明 細書）。

２−メチレン基の導入は、Ａ、　Ｊ、　Ｍａｎｓｏｎおよびり。

曹ｏｕｄによる方法［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　３２　（１９６７）　３４ ３４］または該文献に記載された方法に基づき行う。

２−メチレン化合物の２，２−エチレン化合物へのメチレン化は、６−メチレン 化合物のメチレン化に類似して行う［Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　９８　（１９６５） 　１４７０参照］。

２位でモノまたはジアルキル化された化合物は、例えばり、　Ｎｅｄｅｌｅｃ、 　Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｎ　３０　（１９７４）　３２６３の方法に基づき得る ことができる。

１位または７位でアルキル化された化合物は、公知方法に基づく相応するエノン に対する１、４−または１．６−付加により得ることができる［Ｊ、　Ｆｒ１ｅ ｄ、　Ｊ。

＾、　Ｅｄｖａｒｄｓ：　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅ ｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌ ｄ　Ｃｏａ＋ｐａｎｙ　１９７２．　ｐ、７５〜８２゜２：およびＪ、＾ｍ、　 Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　９９　（１９７７）　１６７３］。

６位でアルキル化された化合物は、例えば相応する５α、６α−エポキシドの解 放および後続反応により得ることができる（Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ、　Ｊ、＾、　Ｅ ｄｖａｒｄ：　ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ　Ｌｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃ ｈｅｗ＋１ｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｒ＋４　Ｒｅ１α、２α−２６α 、７α−１６β、７β−メチレン化合物または１α、２α−メチレン構造要素と 両者の６．７−メチレン構造要素の組み合わせは、ジアゾメタンまたはジメチル スルホキソニウムエチリドの相応するエノンに対する付加によりもしくは相応す るアリルアルコールのシモンズースミス（Ｓｔｌｓｏｎｓ−３ｍｉｔｈ）反応［ Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ、　Ｊ、＾、　Ｅｄｗａｒｄ：　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　 ５ｔｅｒ。

ｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　 Ｃｏｍｐａｎｙ　１９７２、　ｐ、１００−１２６；　Ｒｅｖ、　Ｓｏｃ、　Ｑ ｕｉｔ　Ｍｅｘ、　（１９６９）　１７１＾；Ｃｈｅｗ、Ｂｅｒ、１０１　（１ ９６８）　９３５；　Ｃｈｅｆｆｉ、Ｂｅｒ、９９　（１９６６）１１１８；　 Ｚｅｉｔｓｃｈｒ、　ｆ、　Ｎａｔｕｒｆ、　１９ｂ　（１９６４）　９４４］ により得ることができる。

２位および３位で縮合理化したイソキサゾリン環の製造は、２−ヒドロキシメチ レン化合物の合成［５ｔｅｒｏｉｄ　６　（１９６２）　１７８；　Ｊ、＾ａ、 　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　８３　（１９６１）　１４８７］およびそのヒドロキ シルアミンとの反応［Ｊ、　１ｌｅｄ。

Ｃｈａｔ　６　（１９６３）　１］を介して行う。

［２，３−ｄ］イソキサゾールはまた２−シアノ−ステロイドを合成するための 良好な出発物質である［Ｊ９Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　６　（１９６３）　１１゜ ２位および３位で縮合環化されたピラゾール環の製造は、２−ヒドロキシメチレ ン−３−オキソ遊離体をＲ１１−置換されたヒドラジンと反応させることにより 行う（米国特許第３７０４２９５号明細書）。

ステロイド骨格のＣ−６へのクロル−もしくはメチル置換基の導入は、例えば西 独国特許出願公告第１１５８９６６号明細書ないしは米国特許第４５４４５５５ 号および米国特許第４１９６２０３号明細書に記載された方法により相応する６ 、７−エポキシドもしくは６−メチレン誘導体を介して並びに６−クロル−３， ５−ジェタノールエーテルをジクロルジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）と酸性条 件下で酸化する［ベルギー国特許第６２１１９７号明細書（１９６２）］ことに より行うことができる。

実施例 例　１ １７−（３−ヒドロキシプロピル）−１７σ−ヒドロキシ−１１β、１９−（４ −メトキシ−ｏ　７ｚ：、、エン）−１４β−アンドロスト−４−エン−３−オ ンａ）　３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒドロ キシ−１１β、１９−（４−メトキシ−〇−フェニエン）−１４−アンドロステ ン−１フーオン　（４） １１β、１９−（４−メトキシ−〇−フェニエン）−５α−ヒドロキシ−３，３ −（２，２−ジメチルト。

リメチレンジオキシ）−アントロスタン−１７−オン（１）（この出発化合物の 製造は例１の次に記載されている）９−５０９を、無水テトラヒドロ７ラン８（ ｌａＱに溶かし、０℃で保護ガス下に、無水テトラヒドロ７ラン２２０　ｉ１α 中のリチウムジイソプロピルアミド５７．４ｍｍｏｌの溶液に滴加する。３０分 の撹拌後に反応溶液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、水相に水 で抽出を施し、有機相を水及び飽和塩化アンモニウムで洗浄する。硫酸ナトリウ ムを介して脱水した後、有機相を真空で蒸発させる。３．３−　（２゜２−ジメ チルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（４−メトキシ−〇−フェニエン ）−１７−ドリメチルシリルオキシー１６−アンドロステン−５α−オ゛　−ル （２）ｌ　Ｏ，８９が泡状の淡黄色粗生成物として単離される。この生成物を無 水アセトニトリル１２７ｍ１２中に懸濁し、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．４ｇを 加える。

室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をセライト（ＣｅｌｉＬｅ）を介して吸 引し、濾滓を酢酸エステルで洗浄し、濾液を真空で蒸発濃縮し、残留液を珪酸ゲ ル（粒径０．２〜０．５＋ｍ＋ｍ）により濾過する。濾液を蒸発した後に、３． ３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒドロキシ−１１β 、１９−（４−メトキシ−〇−フェニエン）−１５−アンドロステン−１７−オ ン（３）７−１９が、泡状の淡黄色粗生成物として得られる。この粗生成物を、 ヘキサン／酢酸エステル（１：　９）から成る混合物２ａ中に溶かし、トリエチ ルアミンｌｏｏ＋ｌＱを加え、次に珪酸ゲル５００９の存在で１２時間撹拌する 。濾過後に蒸発を行い、残留液を珪酸ゲル８００ｇによりヘキサン／酢酸エステ ル／トリエチルアミン（８０：１９：ｌ）から成る混合物を用いてクロマトグラ フィーにかける。第１の一分として上記化合物（４）３．４７９が得られる。

［ａ］　ｏ２２−＋　４０．８’　（Ｃ：　０．５．ＣＨＣ（＋３　）。

第２の画分として（３）と上記化合物（４）とから成る混合物（１：ｌ、ＤＣに よる）２．４１９が得られる。

ｂ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５ａ−ヒドロキシ −１１β、１９−（４−メトキシ−０−フェニレン’）−１４β−アントロスタ ン−１７−オン　（６） ジイソプロピルアミン６．２２ｍ４を、−１０℃で保護ガス下に無水テトラヒド ロ７ラン２００　＋ｍ（＋中１．：　予メ入れ、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶 液　（ヘキサン）３０．５ｍ１１を加える０次に一５℃で３０分撹拌し、次いで ａ）で製造した化合物（４）３．１１９を無水テトラヒドロ７ラン５Ｑ菖Ｑ中に 溶かして、これを加える。この反応混合物を一５℃で１５分撹拌し、次にトリメ チルクロルシラン１１．２ｍＱを滴加する。１５分後に一７０℃に冷却し、弗化 水素−ピリジン−錆化合物５−４ｍ４を加える。次に反応混合物を一６０℃で２ 時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぐ。水相に酢酸エステル で抽出を施し、洗浄しくＮ　ａＣＱ溶液）、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空 で濃縮する。３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒ ドロキシ−１１β、１９−（４−メトキシ−ｏ−フェニレン）−１４β−アンド ロスト−１５−エン−１７−オン（５）３−１ｇが泡状の淡黄色粗生成物として 得られる。この生成物をエタノール２００ＩＩＩ２中に溶かし、パラジウム／木 炭（Ｐｄ１０％）３６９貢９を用いて水素化する。セライトにより濾過し、真空 で溶剤を除去し、珪酸ゲルによりヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラ フィーを施すと、上記化合物（６）２．１８９が得られる。

Ｃｏ１　ｏ２２　＝＋５５＠　（Ｃ：　０．５　１．ＣＨＣＱ３　）ｃ）　３． ３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（４−メト キシ−〇−フェニエン）−１７−［１３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ シ）−１−プロピニル］−１４β−アントロスタン−５σ、１７α−ジオール　 （７）無水テトラヒドロ７ラン２１５ｍ１２中の３−（テトラヒドロ７ランー２ −イルオキシ）−１−プロピン６゜１８ｇＲび１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム溶 液（ヘキサン）２７．５ｍｆｆから、−１０℃でリチウム有機化合物を製造し、 この化合物に＝ｌＯ°ｃ”ｃ’ｂ）で得られた化合物（６）２．１８ｇの無水テ トラヒドロ７ラン４５ｍｆｆ中の溶液を滴加する。初めに０℃で１時間撹拌し、 次に室温で一晩中撹拌する。氷水中に注入し、酢酸エステルで抽出を施す。粗生 成物を中性酸化アルミニウムによりヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグ ラフィーにかける。主要な画分として上記化合物（７）２．６５ｇが白色泡状物 として得られる。

ｄ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（ ４−メトキシ−ｏ　７エ：−エン）−１７−［３−（テトラヒドロビラン−２− イルオキシ）−プロピル］−１４β−アントロスタン−５ａ、１７．−ジオール 　（８） ｂ）で記載したように、Ｃ）で製造した、エタノール１５０＋ｇｆｆ中の化合物 （７）２．６５ｇ及びパラジウム／木炭（Ｐｄ　１０％）２６５＋＊ｇから、水 素化後に上記化合物（８）２．５３ｇが得られる。

ｅ）　ｄ）で製造した化合物（８）２．５３ｇをアセトン１２５＋＋１２中に溶 かし、４Ｎ塩酸６ｗＩＱを加える。室温で４時間の撹拌後に反応混合物を飽和炭 酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、水相に塩化メチレンで抽出を施す。−緒にした 有機相を硫酸ナトリウムを介して脱水し、真空で蒸発させる。残留液を珪酸ゲル によりクロマトグラフィーにかける。標題化合物（９）１．１６ｙが得られる。

［σ］　０２２−８２．６”　（Ｃ：　０．５．　ＣＨＣｌ２３　）。

ｆ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３−・（ テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、１９−（４−） リフルオルメチルスルホニルオキシー〇−フェニレン）−１４β−アントロスタ ン−５，ｒ、１７ｆｆ−ジオール例１ｄ）により製造されたメトキシ化合物（８ ）２９を、無水ジメチルホルムアミド３１ｍ１２中に溶かし、保護ガス下にナト リウムメタンチオレー）６５８＋ｙｔ加える。反応混合物を還流下に３時間加熱 し、次に室温に冷却し、次に氷水２０Ｃｌ＋４上に注ぐ。これを、粗生成物が固 体物質として凝集するまで、室温で撹拌する０次にこれを吸引し、真空で乾燥す る。３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β。

１９−（４−ヒドロキシ−。−フェニレン）−１７−［３−（テトラヒドロビラ ン−２−イルオキシ）−プロピル］−１４β−アントロスタン−５ａ、１７ａ− ジオール（１０）　１．９０９が粗生成物として得られる、この粗生成物を無水 塩化メチレン４５＋ｍｆｆ中に溶かし、４−ジメチルアミノピリジン２．０４９ を加える。この溶液を、保護ガス下に一７０℃に冷ツし、無水塩化メチレン６＋ ｍ（２中に溶かしたトリフルオルメタンスルホン酸無水物０．７＊（１を徐々に 流加する。−６０’Ｏで１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液上に注ぎ、水相に塩化メチレンで抽出を施す。

−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して 脱水し、真空で蒸発させる。残留液を珪酸ゲルによりクロマトグラフィーにがけ で上記化合物（１１）　１．７３９を淡黄色泡状とし−で得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１２１０及び１４２０ｃ＋ｍ−”　トリフラット（Ｔｒｉｆｌ ａｔ） 出発物質（１）の製造（１） １１β、１９−（４−メトキシ−０−フェニレン）−５σ−ヒドロキシ−３，３ −（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン−１７−オンａ ）　１９−（４−メトキシ−２−クロルフェニル）−３，３−（２，２−ジメチ ルトリメチレンジオキシ）　−９（１１）−アンドロステン−５α、１７β−ジ オール マグネシウム小片５．４９を室温で保護ガス下に無水ジエチルエーテル４５ｍ１ ２中に予め入れ、次に２−クロル−５−メトキシ−ベンジルクロリド０−５５１ １１２を加え、次に注意深くｌ、２−ジブロムエタン０．４ｍＱを加える。次に 反応開始後に、無水ジエチルエーテル１３５ｍｆｌ巾に溶かした２−クロルベン ジルクワリドの残りの量（１９，４＋ｍ（＋）を、反応容器中の内部温度が３０ ℃を越えることなく４０分に互って流加する。グリニヤール試薬の形成後に、反 応混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン８０１１１２中に溶かした５ α。

１Ｏａ−エポキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ’）　− ９（１１）−二ステエンー１７β−オール（１５ｇ）を徐々に流加する。反応混 合物を、水浴温度で１時間撹拌した後、室温に徐々に加熱し、次に希釈した塩化 アンモニウム溶液上に注ぐ、水相に酢酸エステルで数回抽出を施す。集めた有機 相を塩化ナトリウム溶液で洗浄して中性となし、硫酸ナトリウムにより脱水し、 真空で蒸発させる。残留液を酸化アルミニウム（中性、段階■）によりクロマト グラフィーにかける。上記化合物１５．５９が得られる。

ｂ）　１１β、１９−（４−メトキシ−〇−フェニエン）−３，３−（２，２− ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン−５α、１７β−ジオール無 水アンモニア６００ＴＩＱを一６５℃で反応フラスコ中で水分排除下に凝縮し、 新しく切断したリチウム小片９７０＋Ｉｇを加える。特徴的な青色の発色直後に 、ａ）で得られた生成物１５９を無水テトラヒドロ７ラン４５ＱｔＱに溶かした 溶液を、反応溶液の脱色と青色の発色との間の変化が生じるように流加する。こ の流加が終ったら、過剰のリチウムをエタノールの流加によって除去し、アンモ ニアの主要部を蒸発によって除去し、反応混合物を水上に注ぐ。水相に酢酸エス テルで抽出を施す。次に集めた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト リウムで脱水し、真空で蒸発させる。粗生成物１３．９ｇが単離される。酸化ア ルミニウム（中性、段階■）によるクロマトグラフィーによって上記化合物１１ ．６ｇが得られる。

［ａｌ　ｏ２２−＋２１．１°（ＣＨ（１１３：Ｃ−０，５２）融点−２２３〜 ２２４℃（ジイソプロピルエーテル）ｃ）　１１β、１９−　（４−メトキシ０ 　フェニレン）−５ａ−ヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレン ジオキシ）−アントロスタン−１７−オン ピリジン４３．２ｒｎＱと塩化メチレン３３４＋ｍ１２とから成る混合物に、０ ℃で三酸化クロム１４．２ｇを流加する。次に塩化メチレン７５＋ｉＱに溶かし た、ｂ）により得られたステロイドｌ１ｇを、同温度で徐々に反応混合物に流加 し、このものをさらに２時間水浴温度で撹拌する。撹拌終了後に固体反応成分を 沈殿させ、上澄み相をデカンテーションし、沈殿物を数回塩化メチレンで強く洗 浄する。集めた有機相から０．５Ｍ水酸化カリウム水溶液で洗浄して残りの有機 成分を除去し、同相を水で洗浄して中性にし、真空で蒸発させる。粗製１１β、 １９−（４−メトキシ−０−７エニレン）−５α−ヒドロキシ−３，３−（２， ２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン−１７−オン９ｇを単離 する。その純度は引続く反応にとって十分である。５００１１ｇを分析目的のた めに酸化アルミニウム（中性、段階■）によるクロマトグラフィーによって精製 する。所望の生成物４４３りが白色泡状物質として単離される。

［ａｌ　ｏ２２　＝＋　３３’　（ＣＨＣＱ３　：　Ｃ−０−５５）融点−２３ ５〜２５３℃ 例　２ １７σ−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−１１β−［４−（２−チアゾ リル）−フェニル］−１４β−ニステラー４．９−ジエン−３−オン　（２８） ａ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β−［４−（ ２−チアゾリル）−フェニル］−９−二ステレン−５σ、１７β−ジオール　（ マグネシウム小片１３−４ｇを、保護ガス下に無水テトラヒドロ７ラン２００ｔ １２中に予め入れ、５０℃でジブロムエタン３．５Ｉを加える。反応終了後、無 水テ゛　トラヒドロ７ラン２５０＋ｍ（＋中に溶かした１−クロル−４−（２− チアゾリル）−ペンゾール［文献：　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ ｓ　２ユ、４４０７　（１９８６）により製造１９７．８ｇの溶液に流加する６ 次に７０℃で４時間撹拌する。反応終了後グリニヤール液をＯ″Ｃに冷却し、塩 化鋼（Ｉ）１．４３９を加える。３０分後に、無水テトラヒドロフラン３００　 ＊Ｑ中の５α、１０α−エポキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ オキシ）　−９（１１）−エスチレン−１７−オール（Ｅｐ−Ａ　０１２７８６ ４）３７．４９の溶液を流加する。この流加後、反応混合物をＯ′Ｃでさらに３ ０分、室温で１５分撹拌し、次に氷水上に注ぐ。水相に酢酸エステルで抽出を施 し、有機相を集め、飽和食塩溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムにより脱水し、真 空で蒸発した後、これによって得られた残留液を酸化アルミニウムにより酢酸エ ステル／ヘキサン混合物を用いてタロマドグラフィーにかける。上記化合物（２ １）４０．１ｇが得られる。

ｂ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ −１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］−９−エスチレンー１７−オ ン　（２２） ２ａ）で製造した化合物（２１）　４０．１９を、ドルオール６５０ｍＣ中に溶 かし、アルミニウムイソプロピレート２０．１ｇ及びシクロヘキサノン１４０ｍ ４を加え、水分離器で還流下に２時間加熱する。冷却し、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液約４００ｔａＱを流加し、セライトにより吸引濾過する。濾液を洗浄し　 （Ｎ　ａＣＱ溶液）、脱水し、真空で蒸発する。こうして得られた残留液を酸化 アルミニウムにより酢酸エステル／ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィー にかける。上記化合物（２２）２５．９ｇが得られる。

ｃ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒドロキシ −１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］−９，１５−エストラジェン −１７−オン　（２４） 例１ａ）と同様にして、２ｂ）で製造した化合物（２２）２５．９ｇ、リチウム ジイソプロピルアミド１４５ｍｍｏｌ及びクロルトリメチルシラン３４．８ｔｉ Ｑから、３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β−［４ −（２−チアゾリル）−フェニル］−１７−ドリメチルシリルオキシー９．１６ −エスドラジエンー５σ−オール（２３）２９．３ｇが泡状の淡黄色粗生成物と して得られる。この粗生成物を無水アセトニトリル２５０ｍｆｆ中に懸濁し、酢 酸パラジウム（■）１５．０ｇを加える。後処理は例１ａ）で記載したように行 う。上記化合物（２４）２１．１９が粗生成物として単離される。

ｄ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ −１ｌβ−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］＝１４β−エストラ−９，１ ５−ジエン−１７−オン　（２５） 酢酸エステル２．ＯＱ中に溶かした、例２ｃ）で製造した化合物（２４）２１． １９に、トリエチルアミン１４０ｙａＱに加え、珪酸ゲル９５０ｇの存在で２４ 時間撹拌する。濾過後に真空で蒸発させ、残留液を、珪酸ゲル２ｋｇによりヘキ サン／酢酸エステル／トリエチルアミン（８０：１９：ｌ）から成る混合物を用 いてクロマトグラフィーにかける。上記化合物（２５）１３゜１ｇが得られる。

ｅ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５ａ−ヒドロキシ −１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］　−１４β−ニストルー９− エン−１７−オン　（２６） エタノール４５０＋ｍＣ中に溶かした、２ｄ）で製造した化合物１３．１９の溶 液を、パラジウム／木炭（Ｐｄ１０％）１．３９で水素化する。セライトにより 濾過し、溶剤を真空で除去し、酸化アルミニウムによりヘキサン／酢酸エステル を用いてクロマトグラフィーを施すことによって、上記化合物（２６）９．３９ が得られる。

ｆ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７β−（１−プ ロピニル）−１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］−１４β−ニスト ルー９−エン−５α、１７α−ジオール　（２７）無水テトラヒドロフラン２０ ０＋ｍ１２を、０℃テメチルアセチレンを３０分間導入して飽和させる。次に０ ℃〜５°Ｃでヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの　１．６Ｍ溶液２８．５ｔＱを 流加し、この流加後１５分撹拌し、次に無水テトラヒドロ７ラン２０＋ｗｆｆ中 に溶かした、例２ｅ）で製造した化合物に１．２３ｇの溶液を流加する。この流 加が終ったら反応混合物を１時間撹拌し、氷水上に注ぎ、酢酸エステルを用いて 水相から抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸発さ せる。残留液を、酸化アルミニウムによ’［酸エステル／ヘキサン混合物を用い てクロマトグラフィーにかける。上記化合物（２７）８２３１１９が得られる。

ｇ）　例２ｆ）で製造した化合物８２３友９を、７０％水性酢酸１３ｍｆｆ中に 溶かし、５０℃で１時間保護ガス下に撹拌する。冷却後に氷水中に注ぎ、飽和炭 酸水素ナトリウム溶液を加えることによって中和し、酢酸エステルを用いて抽出 を施す。集めた有機相をを硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸発させる。残 留液を、珪酸ゲルによりヘキサン／酢酸エステル混合物を用いてクロマトグラフ ィーにかける。標題化合物（２８）３１０＋ｓ＋が泡状白色生成物として単離さ れる。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３　＋　Ｐ　’／、　ｄ５　）ａ　：　０．９１　（ｓ 　；　３）（、Ｈ−ＣＨ３）、１．８９　（ｓ　；　３Ｈ。

Ｈ−ＣＨ３）、４．５　（ｍ；　ＩＨ，１１−Ｈ）、５．６９　（ｓ　；　ＩＨ ，４−Ｈ）　。

７．３０　；　７．８０　（それぞれｄ、Ｊ−３）（ｚ　；　２Ｈ。

−３−ＣＭ−ＣＨ−Ｎ−） ７．５０　；　７．７５　（ＡＡ’　ＢＢ’−系、　Ｊ−９Ｈｚ；ＨＨ，ａｒＨ ）　。

例　３ １１β−（４−アセチル７ｆニル）−１７クーヒーロキシー１７−（１−プロピ ニル）−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オン １１β−（４−［１，１−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル ］−フェニル）　−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７ β−（１−プロピニル）−１４β−ニストルー９−エン−５σ、１７ａ−ジオー ル７５０■を、７０％水性酢酸１２峠中に溶かし、５０℃で１時間保護ガス下に 撹拌する。冷却後に氷水中に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中和 し、酢酸エステルで抽出を施す。集めた有機相を硫酸ナトリウムにより脱水し、 真空で蒸発させる。残留液を、珪酸ゲルによりヘキサン／酢酸エステル混合物を 用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物３００■が泡状白色生成物とし て単離される。

［σｌ　ｏ２０−２４２°（ＣＨ（ｌｌａ　：　Ｃ−０，５００）出発物質の製 造を次のように行う： ａ）　無水テトラヒドロ７ラン２９０１ＲＱ中にジイソプロピルアミンｌｏ＋ｍ αを一１０℃で保護ガス下に予め入れ、ｎ−１，６Ｍブチルリチウム溶液（ヘキ サン）　５０ｍ１２を加える。０℃で半時間撹拌し、次に再び一１Ｏ℃に冷却し 、無水テトラヒドロ７ラン１５０１１Ｉ２中に溶かした１１β−（４−［１，１ −（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル］−フェニル）−５ご一 ヒドロキシー３．３−（２，２−ジ−メチルトリメチレンジオキシ）−９−エス チレン−１７−オン（Ｅｕｒｏｐｅａｉｓｃｈｅ　Ｐａｔｅｎｔａｎｍｅｌｄｕ ｎｇ　８６１０１５４８　。

５　、　Ｐｕｂｌｉｋａｔｉｏｎｓ−Ｎｒ、ｌ　９０７５９　、Ｂｅ１ｓｐｉｅ ｌ　６により製造）１３．６９を流加する。この流加が終ったら、１５分撹拌し 、次にトリメチルクロルシラン１７゜２ｍ（ｔを流加する。次に反応混合物を氷 冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、水相に酢酸エステルで抽出を施す 。集めた有機相を数回飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空で蒸発させる。

残留物をアセトニトリル５０＋Ｑから結晶化する。１７−ドリメチルシリルオキ シー１１β−（４−Ｅｌ、ｌ−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エ チル］−フェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−９ ，１６−エスドラジエンー５α−オル１３゜２ｇが得られる。

ｂ）　無水アセトニトリル１５０ｍ（２中に酢酸パラジウム（Ｉ［）４−２７９ を予め入れ、ａ）で製造した化合物１２１２９を加える。反応混合物を室温で１ ６時間撹拌し、次に珪酸ゲルにより濾過し、濾滓を塩化メチレンで十分洗浄する 。有機相を真空で蒸発させ、残留液を珪酸ゲルによりクロマトグラフィーにかけ る。１１β−（４−［１，ｌ−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エ チル］−フェニル）−５σ−ヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチ レンジオキシ）−９，１５−エストラジェン−１７−オン１０９が白色泡状生成 物として単離される。

Ｃ）　酢酸エステル１．７３１２に溶かした、１１β−（４−Ｅｌ、ｌ−（２， ２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル］−フェニル）−３，３−（２， ２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５，−ヒドロキシ−エストラ−９，１５ −ジエン−１７−オン１７．３ｇに、トリエチルアミン１２Ｃ１＋１２を加え、 珪酸ゲル８００ｇの存在で２４時間撹拌する。濾過後に真空で蒸発させ、残留液 を、珪酸ゲル１．７３ｂｙによりヘキサン／酢酸エステル／トリエチルアミン（ ４９：４９：２）混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。１１β−（４− ［１，１−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル］−フェニル） −３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５ａ−ヒドロキシ−１ ４β−エストラ−９，１５−ジエン−１７−オン１０．４ｇが得られる。

ｄ）　エタノール１５０＋ｍＱ中に溶かした。３ｃ）で製造した化合物３．Ｏｇ の溶液を、パラジウム／木炭（Ｐｄ　１０％）３００１１９を用いて水素化する 。セライトにより濾過し、溶剤を真空で途去し、酸化アルミニウムによりヘキサ ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーを施すと、１１β−（４−［１， １−（２゜２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル］−フェニル）−３， ３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）　５ａ−ヒドロキシ−１４β− ニストルー９−エン−１フーオン２．３４ｇが得られる。

融点二１４５〜１４８℃ ｅ）　無水テトラヒドロフラン２００ｍＱを、０℃でメチルアセチレンを３０分 導入することによって飽和させる。次に０〜５℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチ ウムの１．６Ｍ溶液２８．５＋ｍＱを流加し、この流加後に１１５分撹拌し、次 に無水テトラヒドロ７ラン２０ｉ＋１２中に溶かした３ｄ）で製造した化合物１ ．３２９の溶液を流加する。この流加が終ったら反応混合物を６０分撹拌し、氷 水上に注ぎ、酢酸エステルで水相に抽出を施す。集めた有機相を硫酸ナトリウム により脱水し、真空で蒸発させる。残留液を、酸化アルミニウム（中性、段階■ ）により酢酸エステル／ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。

１１β−（４−［１、ｌ−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル ］−フェニル）−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７β −（１−プロピニル）−１４β−ニストルー９−エン−５σ、１７α−ジオール ８００１Ｉｇが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ２ＣＩ２２）　δ　：　０．５７　（ｓ　；　３Ｈ。

Ｈ−ＣＨ３）、０．８１　（ｓ　；　３Ｈ，Ｈ−ＣＨｓ　）。

０．９０　（ｓ　；　３Ｈ，Ｈ−ＣＨｓ　）、０．９９　（ｓ　；　３Ｈ，ｌ　 ８−Ｈ）、１．２２　（ｓ　；　３Ｈ，Ｈ−Ｃ）（ａ　）、１．４８　（ｓ；３ Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、１．９１　（ｓ；３）（、Ｈ−ＣＨ３） 例　４ １１β−（４−アセチルフェニル）−１７ａ−ヒドロキシ−１７−（２−プロピ ニル）−１４β−エストラ−４，９−ジエンー３−オン テトラヒドロフラン２４ｙ、Ｑ中の１１β−（４−アセチルフェニル）−１７σ −ヒドロキシ−１７−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−１４β−エ ストラ−４，９−ジエン−３−オン４７０ｍｇに、テトラヒドロ７ラン中のテト ラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液２．３５ｍＱを加え、室温で５分間 撹拌する。水上に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。集めた有機相を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにより脱水し、蒸発させる。残留液を、珪酸ゲルによりヘキサン ／酢酸エステル混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物２８０ ■が泡状生成物として単離される［ａｌｏ２２−１６６°（ｃＨｃｕ３　：Ｃ− ０−５００）出発物質の製造を次のように行う： λ）　無水テトラヒドロ７ラン１００ｍ＜１中の１−（トリメチルシリル）−１ −ズロピン２．３３ｇの溶液に、−５℃でヘキサン中の　１．６Ｍｎ−ブチルリ チウム溶液１３．６＋Ｑを滴加する。流加後に同温度で１時間撹拌し、−７８° Ｃに冷却し、次にテトラヒドロ７ラン１３＋ｍｆｆ中に溶かした、３ｄ）　で製 造した化合物１．２０ｇの溶液を滴加する。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、 氷水上に注ぎ、水相に酢酸エステルで抽出を施す。集めた有機相を硫酸ナトリウ ムにより脱水し、蒸発させる。残留液を、珪酸ゲルによりヘキサン／酢酸エステ ル混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。ｌｌβ−（４−［１，１−（２ ，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−エチル］−フェニル）−３，３−（２ ，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−（３−トリメチルシリル−２− プロピニル）−１４β−ニストルー９−エン−５σ−１７ａ−ジオール９４０＋ ＋ｇが泡状生成物として得られる。

ｂ）　例３で記載したようにして、４ａ）で製造した化合物９４０ｍｇ及び７０ ％水性酢酸１３ｍ１＋から１１β−（４−アセチルフェニル）−１７σ−ヒドロ キシ−１７−（３−１−ジメチルシリル−２−プロピニル）−１４β−エストラ −４，９−ジエン−３−オン４８６Ｉ１ｇが得られる。

［σ］　。２０−１　５０°　（ＣＨＣｆ２３　：Ｃ−０，５００）物を製造す るための一般規定１（表１）アセト７７ｍ４中のステロイドｘｇの溶液に４Ｎ塩 酸ｚｍＱを加え、ｔ℃でアルゴン下に１分間撹拌する。次に飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液上に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽出を施す。集めた有機相を飽和食塩 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸発させる。珪酸ゲルによ り酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィーを施すことによって 、粗生成物から一般式Ｉ′の所望の化合物ｂｇが得られる一般式■の化合物の酸 分解によって一般弐Ｉ′の化合物を製造するための一般規定（表２） ７０％酢酸ｙｔｓＱ中のステロイドｚｇの溶液を、ｔ　”０で２分撹拌する。次 に氷水上に注ぎ、アンモニア水溶液を加えて中和し、塩化メチレンを用いて抽出 を行う。上記の後処理と同様にして一般式１′の所望の化合物ａｇが得られる。

例　５ １７、−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β、１９−　［ ４−ビニル−〇−７エニレン１−１４β−アンドロスト−４−エン−３−オン（ ３２）（表１） ａ）　３．３−Ｃ２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３−（テ トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、１９−（４−１リ −ｎ−７’チルスタニル−〇−７エニレン）−１４β−アンド口スタンー５σ、 １７ａ−ジオール　（２９）３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ ’）−１７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル−１１ β、１．９−（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシ−０−フェニレン）− １４β−アントロスタン−５α、１７α−ジオール（化合物１１、例１　ｆ）４ ．６２ｇを、保護ガス下に無水ジオキサン１６０＋ａＱ中に予め入れ、ヘキサブ チルニ錫９゜７　ｖｎ（１，テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジ ウム（ｏ）２９０ｍｅ及び塩化リチウム８１０ｍｇを加え、次に還流下に３０分 加熱する。セライトにより濾過した後、真空で蒸発させ、残留液を酸化アンモニ ウムにより酢酸エステル／ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィーにかける 。上記の化合物５．７ｇが得られる。

ｂ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−（３−（テ トラヒトａ７ランー２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、＋９−（４−イオ ドー０−フェニレン）−１４β−アントロスタン−５σ、１７ａ−ジオール　（ ３０） ａ）で製造した化合物３．２ｇを、塩化メチレン８゜ｒａＱ中に溶かし、０′Ｃ でアルゴン下にヨードの結晶９０５■を加える。３０分後に反応混合物を、飽和 チオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムにより脱 水し、真空で蒸発させ、酸化アルミニウムによるカラムクロマトグラフィーによ って精製した後、上記化合物１．９ｇが得られる。

ｃ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３−（テ トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、１９−（４−ビニ ル−〇−フェニエン）　−ｘ　’ｉβ−アントロスタン・−５α、１７σ−ジオ ール　（３１） 別法ｌ ｂ）で製造した化合物１．９９を、保護ガス下に無水ドルオール８０＋ｍ（１中 に予め入れ、トリブチレンビニル錫１．０３ｇ及びテトラキス−（トリフェニル ホスフィン）−パラジウム（０）２９８１１９を加え、３０分還流下に加熱する 。真空で蒸発させ、珪酸ゲルにより精製した後、上記化合物４８０１１ｇが得ら れる。

別法２ ３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３−（テトラ ヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、１９−　（４−トリフ ルオルメチルスルホニルオキシ−ｏ−フェニレン）−１４β−アントロスタン− ５ａ、Ｌｅａ−ジオール（ｌｌ）を保護ガス下に無水ジメチルホルムアミド２ｏ ＩＩＱ中に予め入れ、トリブチルビニル錫０．５４ｇ、テトラキス−（トリフェ ニルホスフィン）−パラジウム（０）１５８９及び塩化リチウム１１３１１１ｇ を加え、３０分還流下に加熱する。真空で蒸発させ、珪酸ゲルにより精製して、 上記化合物４８０ｍ９が得られる。

ｄ）　一般規定１により標題化合物３２が得られる（表１）。

例　６ １７σ−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）　、、−ｌ　ｌβ、１ ｇ−（４−エチル−〇−フェニエン）−１４β−アンドロスト−４−工ン−３− オン（３４）（表１） ａ）　３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３−（ テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、１９−（４−エ チル−〇−フェニエン）−１４β−アントロスタン−５α、１７ａ−ジオール　 （３３） 無水テトラヒドロ７ラン５０ｔａＱに溶かした、例５Ｃ）で製造した化合物６４ ０１１９を、パラジウム／ＣａＣ０３（Ｐｄ　５％）１４０１１９を加えた後、 常圧で水素化する。セライトにより濾過し、珪酸ゲルによりカラムクロマトグラ フィーを施して精製すると、上記化合物（３３）５５０１１９が得られる。

ｂ）　一般規定ｌにより標題化金物３４が得られる（１７α−ヒドロキシ−１７ −（３−ヒドロキシプロピル）−１１β、１９−　［４−（３−ピリジル）−〇 −フェニエン］−１４β−アンドロスト−４−エン−３−オン　（３６）（表１ ） ａ）　３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ”）−１７−［３− （テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、１９−　［４ −（３−ピリジル）−ｏ−フェニエン］−１４β−アントロスタン−５Ｍ、１７ ロージオール　（３５）例５ａ）で製造した化合物１．６５９を、保護ガス下に 無水ドルオール４５ｍｆｆ１中に予め入れ、３−ブロムピリジン２．９ｇ及びテ トラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ｏ）２１２ｉ＋ｇを加え 、還流下に１５時間加熱する。真空により蒸発させ、珪酸ゲルにより精製して上 記化合物８００ｍｙが得られる。

ｂ）　一般規定ｌにより標題化合物３６が得られる。

例　８ １７α−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β、ｌ　９−　 ［４−（３−チェニル）−〇−フェニエン］−１４β−アンドロスト−４−エン −３−オン　（３８）（表１） ａ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ’）−１７−［３−（ テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１１β、１９−　［４− （３−フリル）−〇−フェニエン）−１４β−アントロスタン−５α、１７σ− ジオール　（３７）例５ａ）で製造しｔ；化合物１．７４９を、保護ガス下に無 水ドルオール４０ｒｎＱ中に予め入れ、３−ブロムチオフェン３．１５ｇ及びテ トラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）２２４１１９を加え 、還流下に１５時間加熱する。真空で蒸発させ、珪酸ゲルにより精製することに よって、上記化合物７２０りが得られる。

ｂ）　一般規定１により標題化合物３８が得られる。

例　９ Ｌｅａ−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β、１９−（４ −ジメチルアミノ−０−７エニレン）−１４β−アンドロス）−４−エン−３− オン　（５１）（表１） ａ）　３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α−ヒドロキ シ−１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−Ｏ−フェニレン’）−１４β−アン ドロステン−１７−オン　（４５） １１β、１９−（４−ジメチルアミノ−Ｏ−フェニレン）−５ａ−ヒドロキシ− ３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン−１７− オン（４２）（この出発化合物の製造は例９の次に記載しである）１，８Ｊｚｉ を無水テトラヒビ０フラン１５０ｍＱ中に溶かして、０℃で保護ガス下に、無水 テトラヒドロ７ラン４５０ｔｘＱ中のリチウムジイソプロピルアミド１０９．４ 　ｍｍｏｌの溶液に流加する。次にクロルトリメチルスジラン（２６，４ｍＡ） を反応混合物に滴加する。３０分の撹拌後に、反応溶液を水冷却した飽和炭酸水 素ナトリウム溶液上に注ぎ、酢酸エステルで水相に抽出を施し、有機相を水及び 飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。ａ酸ナトリウムにより脱水し、有機相を 真空で蒸発させる。３．３−（２，２＝ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１ β、１９−（４−ジメチルアミノ−０−７エニレン）−１７−１！メチルシリル オキシ− ル（４　３）　２　０．１ｇが、淡黄色の泡状粗生成物として単離される。この 粗生成物を、無水アセトニトリル２５０＋ａｌｌ中に懸濁し、酢酸パラジウム（ Ｉ［）　１　１　、６ｇヲ加える。室温で１２時間の撹拌後に反応混合物をセラ イトにより吸引濾過し、濾滓を酢酸エステルで洗浄し、濾液を真空で蒸発させ、 残留液を珪酸ゲル（粒度０。

２〜０．５ｍｉｔ）により濾過する。濾液を蒸発させると、３．３−　（２．２ −ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒドロキシ−１１β，１９−（４− ジメチルアミノ−０−フェニレン）−１５−アンドロステン−１７−オン（４４ ）７．０ｇが、淡黄色の泡状粗生成物として得られる。この粗生成物をヘキサン ／酢酸エステル（１：９）混合物１４中に溶かし、トリエチルアミン７２ｒａＱ を加え、次に珪酸ゲル４００ｇの存在で７２時間撹拌する。濾過後に蒸発を行い 、残留液を珪酸ゲル８００ｇによりヘキサン／酢酸エステル／トリエチルアミン （８０：１９：ｌ）混合物を用いてクロマトグラフィーにかける．１番目の画分 として上記の化合物（４　５）　５．３　６９が得られる。２番目の両分として （４４）と上記化合物（４５）とから成る混合物（３：１、ＤＣによる）０．９ ３９が溶出される。

ｂ）　３．３−（２．２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒドロキシ −１１β．１９−（４−ジメチルアミノ−０−７エニレン）−１４β−アントロ スタン−１７−オン　（４７） ジイソプロピルアミン６、Ｏｌ禦αを、−１０℃で保護ガス下に無水テトラヒド ロフラン１８０ｍｕに予め入れ、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液　（ヘキサン ）２９、５ｔＱを加える。−５℃で３０分撹拌し、次に無水テトラヒドロ７ラン ５Ｑｍ１２中に溶かした、ａ）で製造した化合物（４５）３．１９を滴加する。

反応混合物を一５℃で１５分撹拌し、次にトリメチルクロルシランｌＯｍ１２を 滴加する。１５分後に一７０℃に冷却し、弗化水素−ビリミジン錯体５．２ｍ１ ２を滴加する。次に反応混合物を一３０℃で１０時間撹拌し、次に飽和炭酸水素 ナトリウム溶液に注ぐ。水相に酢酸エステルで抽出を施し、、洗浄しくＮａＣＩ ２溶液）、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸発させる。３．３−（２。

２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５ａ−ヒドロキシ−１１β．１９−（４ −ジメチルアミノ−０−フェニレン）−１４β−アンドロスト−１５−エン−１ ７ーオン（４６）３．０９が淡黄色の泡状粗生成物として得られる。この粗生成 物をテトラヒドロフラン／エタノール（１：ｌ）１００ｍＱ中に溶かし、パラジ ウム／炭酸カルシウム（Ｐｄ　５％）５００１１９を用いて水素化する。セライ トにより濾過し、溶剤を真空で除去し、珪酸ゲルによりヘキサン／酢酸エステル を用いてクロマトグラフィーを施すと、上記化合物（４７＞２。

４ｇが得られる。

ｃ）　３．３　（２．２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β、１９−（ ４−ジメチルアミノ−〇ーフェニエン）−１７−　［３−　（テトラヒドロビラ ン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］−１４β−アントロスタン−５ａ，１ ７σ−ジオール　（４８）無水テトラヒドロフラン１７０ｍ１２及びｎ−ブチル リチウム（ヘキサン）の１．６Ｍ溶液４５−０ｍ＋２中の３−（テトラヒドロビ ラン−２−イルオキシ）９．９４ｇから、−１０℃でリチウム有機化合物を製造 し、このものに−１０℃で無水テトラヒドロ７ラン４５＋ａ（＋中に溶かした、 ｂ）で得られた化合物（４　７）　２．４　０９の溶液を滴加する。先ず０°Ｃ で１時間撹拌し、次に室温で夜通し撹拌する。氷水中に注入し、酢酸エステルで 抽出を施す。粗生成物を中性酸化アルミニウムによりヘキサン／酢酸エステルを 用いてクロマトグラフィーにかける。主画分として上記化合物（４　８）　２． １　４９が白色泡状物として得られる。

ｄ）　３．３−（２．２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β．１９−（ ４−ジメチルアミノ−〇−７エニレン）−１７−　［３−（テトラヒドロビラン −２−イルオキシ）−フロビル］−１４β−アントロスタン−５ａ．１７−ジオ ール　（４９）ｂ）で記載したように、エタノール／テトラヒドロフラン（１： ｌ）１４０ｍ１２中に溶かした、ｃ）でｌｕ造した化合物（４　８）　２．１　 ４９及びパラジウム／炭酸カルシウム（Ｐｄ　５％）４３０ｍｙから水素化後に 上記化合物（４９）１．７９ｇが得られる。

ｅ）　ｌ　７　−　（３−ヒドロキシプロピル）　Ａ７ａ。

５α−ジヒドロキシ−１１β．１９−（４−ジメチルアミノ−ｏ−フェニレン） −１４β−アンドロスト−４−工ン−３−オン　（５０） ｄ）で製造した化合物（４９）１．７７９を、アセトン９０ｍＲ中に溶かし、４ Ｎ塩酸４．４ｒｎＱを加える。反応混合物を０℃で１６時間の撹拌後に飽和炭酸 水素ナトリウム溶液上に注ぎ、水相に塩化メチレンで抽出を施す。集めた有機相 を硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で蒸発させる。残留液を珪酸ゲルによりク ロマトグラフィーにかける。上記化合物（５　０）　０．９　８９が得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ２３）δ：　０．５５　（３Ｈ，ｓ。

Ｉ８　Ｈ）；　２−９３　（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ２　）；　３．５８　（２Ｈ，ｍ ，ＣＨ２　０Ｈ）；　６．４　７．３　（３Ｈ。

３ｍ，芳香族のプロトン） ’ｆ）ｅ）で製造した化合物（５０）０．９８ｇをアセトン５０ｍｆｆ中に溶か し、４Ｎ塩酸２．５＋ＩＱを加える。

２５℃で４時間撹拌してから、ｅ）で記載したように後処理する。標題化合物（ ５１）０．６７ｇが得られる。

出発化合物（４２）の製造 １１β、１９−（４−ジメチルアミノ−０−フェニレン）−５α−ヒドロキシ− ３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン−１７− オン ａ）１９−（４−ジメチルアミノ−２−クロルフェニル）−３，３−（２，２− ジメチルトリメチレンジオキシ）　−９（１１）−アンドロステン−５ｇ、１７ β−ジオール　（４０） マグネシウム片７．７２９を、室温で保護ガス下に無水ジエチルエーテル５０＋ ＊１２に予め入れ、■、２−ジブロムエタン０．７ｒｘＱを加える。次に反応開 始後無水ジエチルエーテル７００ｒａＱ中に溶かした２−クロル−５＝ジメチル アミノ−ベンジルクロリド６４．５９を、反応容器の内部温度が３０℃を越えな いように４０分間滴滴加る。グリニヤール試薬の形成された後、無水テトラヒド ロ７ラン２００ｍＱ中に溶かした５ａ、１０ａ−エポキシ−３，３−（２，２− ジメチルトリメチレンジオキシ’）　−９（１１）−エスチレン−１７β−オー ル（２３，６９）を徐々に滴加する。水浴温度で１時間撹拌した後、夜通し撹拌 し、次に希釈した塩化アンモニウム溶液上に注ぐ。水相に酢酸エステルを用いて 数回抽出を施す。集めた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄して中性となし、硫 酸ナトリウムを用いて脱水し、真空で蒸発させる。上記化合物３３−０ｇが得ら れる。

ｂ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−０−フェニレン）−３，３−（２ ，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−アントロスタン−５σ、１７β−ジオ ール　（４１） 無水アンモニア７９０ｉ＋ｆｆを、−６５℃で反応フラスコ中で水分の排除下に 凝縮し、切断したばかりのリチウム片２．９１９を加える。特徴的な青色変化の 発生直後、無水テトラヒドロフラン２０００Ｗ１２に溶かした、ａ）で得られた 生成物３３９の溶液を、反応溶液の脱色と青色変化との間の交代が起るように滴 加する。この流加後に、過剰のリチウムをエタノールを滴加することによって除 去し、アンモニアの主要部を蒸発によって除去し、反応混合物を水上に注ぐ。酢 酸エステルを用いて水相から抽出する集めた有機相を次に塩化ナトリウム溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させる。粗生成物３１．５ｇが単 離される。珪酸ゲルによりクロマトグラフィーを行うことによって上記化合物２ ０．０９が得られる。

ｃ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミ／−ｏ−フェニレン）−５α−ヒドロ キシ−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−オン　（４ ドルオール１０００＋ｑ１２中に溶かした、ｂ）で製造された化合物２５．１ｇ に、アルミニウムートリーインプロパル−ト２０．３９及びシクロへキサノン１ ４７ｍｆｆを加える。還流下に１．５時間加熱し、連続的に約２５Ｑ＋ｍＱを留 去する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、セライトによって吸 引濾過し、洗浄して（塩化ナトリウム溶液）中性となしかつ蒸発させる。酸化ア ルミニウムによりヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーを施すこ とにより、出発化合物（４２）１８．６９が得られる。

例１Ｏ １１β、１９−（４−ジメチルアミノ−０−フェニレン）＝４’、５’−ジヒド ロースピロー［１４β−アンドロスト−４−エン−１７σ、２’　−（３’　Ｈ ）−７ラン］−３−オン　（５２） 例９で製造した化合物（５１）４０４１１９が塩化メチレン２ＯｔａＱ中に溶か し、トリエチルアミン１．２ｍＱを加える。この混合物を０℃に冷却し、ｐ−ド ルオールスルホン酸クロリド５００ｍｇを加える。０℃で６０分、さらに還流下 で６時間の加熱後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム上に注ぎ、塩化メチ レンで水相から抽出し、集めた有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、脱水しく硫酸ナ トリウム）、真空で蒸発させる。粗生成物を珪酸ゲルによりクロマトグラフィー にかけると、標題化合物（５２）３７０ｍｓが単離される。

［αｌ　ｏ２２−１２４．０°　（ＣＨＣｆｆ３　：　Ｃ−０，５１例１１ １１β、１９−（４−ジメチルアミノ−〇−７エニレン）−１７α−ヒドロキシ −１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１４β−アンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン　（５５） ａ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−ｏ−フェニレン）−１７σ−トリ メチルシリルオキシ−１７−（３−トリメチルシリルオキシプロピル）−３−１ −ジメチルシリルオキシ−１４β−アンドロスタ−２゜４−ジエン　（５３） 無水テトラヒドロフラン４５１１１２中に溶かした、例９ｆ）により製造した化 合物（５１）１．５９を、無水テトラヒドロフラン１５０ｍＩ２中のリチウムジ イソプロピルアミド３３　ｍｎ＋ｏｌの溶液に０℃でアルゴン下に滴加する。次 に反応混合物にトリメチルクロルシラン（７゜９５ｍ＜１）を滴加する。４５分 の撹拌後に、反応溶液を低温飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、酢酸エステ ルで水相から抽出し、有機相を水及び飽和塩化アンモニウム溶液で順々に洗浄す る。硫酸ナトリウムにより脱水後真空で蒸発させる。シリルジェノールエーテル （５３）　２．４８ｇが粗生成物として得られる。

’ｂ）１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−ｏ−７エ二レン）−１７σ−トリ メチルシリルオキシ−１７−（３−トリメチルシリルオキシプロピル）−１４β −アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン　（５４ａ）で製造したシリルジエ ノールエーテル２．４８ｇを粗生成物として無水アセトニトリル３０＊ｆｆ中に 懸濁し、酢酸パラジウム（Ｉ［）　１９を加える。室温で１時間の撹拌後に反応 混合物をセライトにより吸引濾過し、濾液を真空で蒸発させる。上記のジエンオ ン（５４）２．３１ｇが粗生成物として得られる。

ｃ）　ｂ）で製造したジエンオン２．３１ｇを無水メタノール３０＋＊（ｌ中に 溶かし、無水炭酸カリウム２．３ｇを加える。この混合物を室温で保護ガス下に １時間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液上に注ぎ、塩化メチレンを用いて 数回抽出を施す。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウムにより脱水し、真空で蒸発させる。残留液を珪酸により酢酸エステル／ヘキ サン混合物を用いてクロマトグラフィーにかけることによって標題化合物（５５ ）５１０１１９が得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３　＋　ＰｙＸｄ５）ａ　：　０．５７　（３Ｈ，ｓ 、１８−Ｈ）；２．９２　（６Ｈ，ｓ、ＮＭｅ）；　３．７０　（２Ｈ，ｍ、Ｃ Ｈ２０Ｈ）；　６．１４（ＩＨ，Ｓ、４−Ｈ）；６．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１ ＯＨｚ、２−Ｈ）　；７．００　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１−Ｈ）；　６． ４−７．３　（３Ｈ，３ｍ、芳香族のプロトン） 例１２ １１β、１９−（４−ジメチルアミノ−０−フェニレン）−１７α−ヒドロキシ −１７−（１−プロピニル）−１４β−アンドロスタ−４，６−シエンー３−オ ン　（５９） ａ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−ｏ−７二二レン）−１４β−アン ドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン　（５６） アセトン３００＋ｍｆｆ及び４Ｎ塩酸１５ｍｆｆ中に溶か“した、例９ｂ）で記 載した化合物（４７）６．０ｇから、一般規定ｌにより、室温での５時間の撹拌 後に上記のエンオン（５６）４．１９が得られる。

ｂ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミノ−〇−７エニレン）−３−エトキシ −１４β−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン　（５７）ａ）で得られ た生成物４．１９を、無水塩化メチレン１００　ｍＱ、エタノール９ｍ＜＋及び オルト蟻酸トリエチルエステル１Ｏ１ｌＩ２から成る混合物中に予め入れ、０℃ でｐ−）ルオールスルホン酸（−水和物）１．９９を加える。次に水浴温度で３ 時間撹拌し、次いで過剰の炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレンを用い て水相から抽出する。有機相の洗浄（塩化ナトリウム溶液）及び脱水（硫酸ナト リウム）後に、真空で蒸発させる。エタノール（約１０ｔＱ）から結晶化すると 、上記化合物１．７ｇが得られる。

ｃ）　１１β、１９−（４−ジメチルアミ／−ｏ−７二二レン）−３−二トキシ −１７−（プロプ−１−イニル）−１４β−アンドロスタ−３，５−ジエン−１ ７σ−オール　（５８） 無水テトラヒドロ７ラン１５０ｍｆｆを０℃でプロピンで飽和させる。次にこの 溶液に　１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン）２８．８＋ＩＱを徐々に 滴加する。３０分撹拌し、この反応混合物に無水テトラヒドロ７ラン２９ｍＱ中 に溶かした、ｂ）で製造した生成物１．７ｇの溶液を滴加する。３０分の撹拌後 に水上に注ぎ、酢酸エステルで抽出を施し、集めた有機相を塩化ナトリウム溶液 で洗浄する。脱水（硫酸ナトリウム）、真空蒸発及び酸化アルミニウム（中性、 段階■）によるクロマトグラフィー後に、上記化合物０．９９ｇが得られる。

ｄ）　ｃ”）で得られた生成物０．９９９を、−５０℃で塩化メチレン１００ｍ （＋中に予め入れ、先ずトリエチルアミン０．３４ｍ（ｌを加え、次にＮ−ブロ ムスクシンイミド４０９＋ｎを加える。−４０℃で３０分撹拌し、次いで硫酸ナ トリウム溶液上に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出する。硫酸ナトリウムにより脱 水し、真空で蒸発させ、珪酸ゲルによりクロマトグラフィーを施した後、容易に 不純化しないｌｌβ、１９−（４−ジメチルアミノ−０−フェニレン）−１７α −ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−６β−ブロム−１４β−アンドロス ト−４−エン−３−オン２４０１２９が単離される。この生成物を無水ジメチル ホルムアミド３ｍＱ中に溶かした後、臭化リチウム９１＋ｍｓ及び炭酸リチウム ５７冨９をアルゴン下に加え、ｌＯＯｏｏで１時間撹拌する。この反応混合物を 室温に冷却した後、水上に注ぎ、４Ｎ塩酸で中和し、０℃に冷却し、同温度で１ 時間撹拌し、沈殿したステロイドを吸引濾過する。珪酸によりヘキサン／酢酸エ ステルを用いてクロマトグラフィーを施すことにより、標題化合物（５９）１７ ０１１９が得られる。

”Ｈ−ＮＭＲＣＤＣｆ３　＋　ＰｙＸｄｓ）ａ　：　０．５５（３Ｈ，ｓ、１８ 　Ｈ）ｉｌ、９０　（３Ｈ，ｓ、Ｍｅ）；　２．９０　（６Ｈ，ｓ、ＮＭｅ２　 ）；　５．７５　（ＩＨ，ｓ、４−Ｈ）；　６．１５−６．２５　（２Ｈ，ｍ、 ６−Ｈ，７−Ｈ）；６．４　７．３　（３Ｈ，３ｍ、芳香族１１β、１９−（４ −ジメチルアミノ−０−フェニレ７）−１７ａ−ヒドロキシ−１７α−メチル− １７−（１−プロピ；、ル）−１４β−アンドロスト−４−エン−３−オン　（ ６０） マグネシウム小片９０１１９及び無水エーテル４Ｉ＋ＩＱ中の沃化メチル０．２ ３ｇ＋４から、常法でグリニヤール液を製造する。０℃で塩化鋼ＣＩ）１９１１ ９を加えてから、３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロ７ラン２峠中に溶かし た、例１２ｄ）で製造した生成物（５９）１５０請９の溶液を流加する。０℃で ２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エステルで抽出し、先 ず希薄アンモニア溶液で、次に飽和食塩溶液で洗浄し、脱水し、真空で蒸発させ る。粗生成物を珪酸によりクロマトグラフィーにかけると、上記化合物（６０） ３６１１ｇが単離される。

ＩＨ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ３　＋　ＰｙＸｄ５　）？ｔ　：　０．５６　（３Ｈ， ｓ、１８−Ｈ）；０．９０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、７ａ−Ｍｅ）；　１．９ ０　（３Ｈ，ｓ、Ｍｅ）；２．９２　（６）（、Ｓ、ＮＭｅｚ）；５．８２　（ ＩＨ、ｓ、４−Ｈ）；６．４　７．３　（３Ｈ，３ｍ、芳香族のプロトン） 例１４ １７σ−ヒドロキシ−１７−（３−ヒドロキシグロブ−（Ｚ）−１−エニル）− １１β−Ｅ４−Ｃ３−ピリジル）−フェニル］−１４β−エストラ−４，９−ジ エン−３−オン　（６９）（表２） ａ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β−［４−（ ３−ピリジル）−フェニル１−９−ニストレン−５α、１７β−ジオール　（６ 無水テトラヒドロ７ラン１５０ｍＱ中のマグネシウム小片３．５７ｇ、無水テト ラヒドロ７ラン１００ｍ１２中ノ１−ブロム−４−（３−ピリジル）−ペンゾー ル（製造は例１４の次に記載）３１．２ｇ、塩化鋼（１）３８０ｍ１ｇ及び無水 テトラヒドロ７ラン８０　ｍＱ中ノ５σ、１Ｏａ−エポキシ−３，３−（２，２ −ジメチルトリメチレンジオキシ）＝９Ｃ１ｉ）−・ニストレン−・ｌ　７−’ オールｉｏ、Ｏｇから、例２ａ）で記載したようにして、上記化合物（６１）１ ０．６ｇが得られる。

ｂ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ −１１β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−９−ニストレンー１７−オン ドルオール１８０ｍ１２中に溶かした、ａ）で製造した化合物（６１）　Ｉ　Ｏ ，６９、アルミニウムイソプロピレート５．２６９及びシクロへキサノン３６． ６肩ａから、ｆｉ２ｂで記載したようにして、上記化合物（６２）６．８２ｙが 得られる。

ｃ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５ａ−ヒドロキシ ＝ｌｌβ−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−９，１５−エストラジェン− １７−オン　（６４） ｂ）で製造した化合物（６２）　６．８２ｇ、リチウムジイソプロピルアミド３ ３　ａ＋ｍｏｌ及びクロルトリメチルシラン９．０６ｍ（２から、例２ｃ）で記 載したようにして、３．３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１ １β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１７−ドリメチルシリルオキシー ９．１６−エスドラジエンー５α−オール（６３）７．５ｇが粗生成物として得 られる。酢酸パラジウム（ｎ）３．９９と同様に反応させて、後処理すると上記 化合物（６４）　５．６０ｇが得られる。

ｄ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒドロキシ −１１β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１４β−エストラ−９，１５ −ジエン−１７−オン　（６５） Ｃ）で製造した化合物（６４）　５．６０ｇ、酢酸エステル６００＋＊１２．） リエチルアミン４ＱｖａＱ及び珪酸ゲル２５０ｇから、珪酸ゲル５５０９により クロマトグラフィー後に例２ｄ）で記載したようにして、上記化合物（６５）３ ．２ｇが得られる。

ｅ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５σ−ヒドロキシ −１１β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１４β−ニストルー９−エン −１７−オン　（６６） エタノール１５５ｍ１２中に溶かした、ｄ）で製造した化合物（６５）３．３９ ９の溶液を、パラジウム／炭酸カルシウム（Ｐｄ　５％）０．６８ｇで水素化す る。セライ［・により濾過し、真空で溶剤を除去し、酸化アルミニウムによりヘ キサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーを施すと、上記化合物（６６ ）　２．６２ｇが得られる。

ｆ＞　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３−（テ トラヒドロビラン−２−イル−オキシ）−１−プロピニル］−１１β−［４−（ ３−ピリジル）−フェニル】−１４β−ニストルー９−エン−５σ、１７ａ−ジ オール　（６７）無水テトラヒドロフラン２４５ｍ＜＋中の３−（テトラヒドロ ビラン−２−イルオキシ）−１−プロピン６゜９５ｇ、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリ チウム溶液（ヘキサン）３１ｍｆｆ及びテトラヒドロ７ラン５３ｍｆｆに溶かし た、ｅ）で製造した化合物（６６）２．６２ｇから、例９ｃ）で記載したように して、カラムクロマトグラフィー後に上記化合物（６７）２．３ｇが得られる。

ｇ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ’）　−１７−［３− （テトラヒドロビラン−２−イル−オキシ）−プロプ−（Ｚ）−１−エニル］− １１β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１４β−ニストルー９−エン− ５α、１７α−ジオール　（６「）で製造した化合物（６７）９００ｍ９をエタ ノールｌｏｍＱ中に溶かし、ピリジンＱ、９ｍ１２及びバラジウｌ−／　Ｒ酸バ リウム（Ｐｄ　１０％）９０ｍｙを加える。

次に常圧で水素で水素化する。当量の水素を吸収させた後、触媒をセライトによ り濾取して除去し、濾液を蒸発させ、残留液を酸化アルミニウムにより酢酸エス テル／ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。上記化合物（６８ ）７００ｉ＋９が単離される。

ｈ）　一般規定２により標題化合物（６９）が得られる（表２）。

アリールプロミドの製造 ４−（３−ピリジル）−フェノール ４−ブロムフェノール２６．８ｇを保護ガス下にジオキサ７１０００ｍｌｌ中に 予め入れ、３−トリブチルスタニルピリジン［文献：　Ｏｒｇ、Ｍ　ａｇｎ、　 Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、　７（１９７５）、６１０により製造］９０ｇ及びビス− （トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（■）１１−１９を加え、還流下 に１５時間加熱する。真空で蒸発させ、珪酸ゲルにより精製して１掲化合物１５ ゜９２ｇが得られる。

４−（３−ピリジル）−１−（）リフルオロメチルスルホニルオキシ）−ペンゾ ール 上記化合物１５．９２ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５５．０ｇを、−７８ °Ｃでアルゴン下で塩化メチレフ９０Ｏｍｕ中に予め入れ、無水塩化メチレン３ ００ｍ＋１中に溶かしたトリフルオロメタンスルホン酸無水物１９．８ｍ（ｌを 滴加する。　３０分後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぐ。さ らに３０分後に塩化メチレンで抽出を施し、有機相を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムにより脱水し、真空で蒸発させる。

珪酸ゲルによるクロマトグラフィー後に１掲化合物２６．０９が単離される。

４−（３−ピリジル）−１−）ジ−ｎ−ブチルスタニル−ペンゾール ジオキサン１３００ＩＩＩ２中の上記化合物２６．０９、ヘキサブチルニ錫１２ ７．８講（１，塩化リチウム１０．７２９及びテトラキス−（トリフェニルホス フィン）−パラジウム３．８４９から、例５ａ）で記載したようにして、酸化ア ルミニウムによるカラムクロマトグラフィー精製後に１掲化合物２１．４ｇが得 られる。

■−ブロムー４−（３−ピリジル）−ペンゾール四塩化炭素２２０ｍＱ中の上記 化合物２１−４ｇに、−４０℃でアルゴン下に激しく撹拌しながら臭素　２．４ ４ｒｘＱを滴加する。室温にもたらし、食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムによ り脱水し、真空で蒸発させる。

酸化アルミニウムによるクロマトグラフィー後に１掲化合物１０．２９が単離さ れる。

例１５ １１β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７−（ ３−ヒドロキシプロピル）−１４β−エストラ−４，９−ジエン−３−オン　（ ７１）（表２） ａ）　３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３−（テ トラヒドロビラン−２−イル−オキシ）−プロピル］−１１β−［４−（３−ピ リジル）−フェニル］−１４β−ニストルー９−エン−５ｃ、１フａ−ジオール 　（７０） エタノール５７＋ｉｆｆ中に溶かした、例１４ｆ）で製造した化合物（６７）１ ．４ｇ及びパラジウム／炭素（Ｐｄ　１０％）１４０ｍｇから、加圧水素化（６ ０パール、室温）及び通常の後処理によって上記化合物（７０）６３２１０ｇが 得られる。

ｂ）　一般規定２により標題化合物（７１）が得られる（表２）。

例１６ １１β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１４β−エストラ−４，９−ジ エン−（１７σ、１′−スピロ−１７，２’）−テトラヒドロフラン−３−オン （７２）（表２） 塩化メチレンｌｏｍｆｆ中に溶かした、例１５で製造した化合物（７１）１７５ ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｒｘＱ　及びｐ−）ルオールスルホン酸クロリド ２０６Ｉｌ１ｇから、例ＩＯで記載したようにして、標題化合物（７２）１３５ ｍｉｒが得られる。

［ｅｌ　ｏ２２＝２０１．０’　（ＣＨＣ４：　Ｃ−０，５０５国際調査報告 国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　８９０１０９０ ＳＡ　３１１８９ ・第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明　者　オットヴ、ニッ クハルト　ドイセ ０発　明　者　エルガー、ヴアルター　トイ＠発明者　バイアー、ジビレ　トイ ー十 ０発　明　者　クヴアリツ、タルツイットフ　トイトラ ｆソ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン　４５　モルトケシュトラー招 ｆソ連邦共和国Ｄ−１０００ベルリン　お　ショルレマー　アレ１２ベー ｆソ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン　３１　ウーラントシュトラヒ　１２１ ｆツ連邦共和国Ｄ−１０００ベルリン　４５　ルツエルナー　シュラーセ　１デ ー

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｚは酸素原子またはヒドロキシイミノ原子団Ｎ〜ＯＨを表し、ならびにしとＭは 一緒に第２の結合を表わすかまたはＬは水素原子およびＭはα位のヒドロキシ基 を表しかつＡとＢは一緒に第２の結合およびＤは水素原子を表しその際 Ｒ１は ａ）式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ａ＝Ｎ，ＯまたはＳおよびＢ−Ｄ−Ｅ、これは元素配列：Ｃ−Ｃ −Ｃ，Ｎ−Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎ−Ｃを表す）のヘテロアリール基、または ｂ）式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ａ＝Ｎおよび Ｂ−Ｄ−Ｅ、これは元素配列：Ｃ−Ｃ −Ｃ，Ｎ−Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎ−Ｃを表す）のヘテロアリール基、または ｃ）シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基Ｉｃを表し、 または但しＡは水素元素、およびＢとＤは一緒にステロイド骨格のＣ−１０−原 子および１１β−フェニル環のオルト−炭素原子を橋かけするメチレン基を表し 、その際 Ｚは付加的に２個の水素原子を表しかつＲ１は上記にａ），ｂ）またはｃ）で示 したものを表すかまたは ｄ）１０個までの炭素原子を有する直鎖状、枝分れ鎖状、飽和または不飽和炭化 水素基またはｅ）基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （該式中Ｒ′およびＲ′′は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基、またはＲ′とＲ′′はＮを包含して飽和５または６員環を表し、その際環 中でＮの他になお別の複素原子Ｏ，Ｎ，Ｓが含有されていてもよい）ならびに相 応する第三Ｎ−オキシドおよび酸素付加塩、または ｆ）ＯＲ′′′（但し、Ｒ′′′＝Ｈ，Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基）または ｇ）ＳＲＩＶ（但し、ＲＩＶはＲ′′′と同じものを表す）または ｈ）１個以上のオキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０−アシルオキシ基 またはＯＲＶ（但し、ＲＶは水素原子またはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表す）で 置換された、直鎖状、枝分れ鎖状、飽和または不飽和炭化水素基 を表しかつその際式Ｉａのヘテロアリール基は場合により１個以上のハロゲン原 子および／または１個以上の、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基によって 置換されており、かつシクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基 Ｉｄは１個以上のハロゲン原子、場合により保護されたヒドロキシ基、アルコキ シ基、場合によりスルホキシドまたはスルホンおよび／またはＮ−オキシドの形 で酸化されたアルキルチオ基および／またはジアルキルアミノ基により置換され ていてもよい、 Ｒ２はメチル基および／またはエチル基、Ｒ３／Ｒ４は Ｒ３／Ｒ４は−（ＣＨ２）Ｏ−Ｃ＝ＣＹ／ＯＲ５−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ＫＣ Ｈ２Ｒ７／−ＯＲ５▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が あります▼−（ＣＨ２）ＯＣＨ２Ｒ７／−ＯＲ５▲数式、化学式、表等がありま す▼ならびに ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 表し、但し上記式中、 Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアシル基を表し、かつＹは水 素原子、塩素原子、ヨウ素原子または臭素原子、それぞれアルキル基もしくはア シル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ア ルコキシアルキル基またはアシルオキシアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子、ヒ ドロキシ基、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、Ｏ−アルキル基 またはＯ−アシル基、 ｏは数字の０，１，２または３、 Ｒ７はヒドロキシ基またはシアニド基、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するＯ −アルキル基またはＯ−アシル基、 ｋは数字の０，１または２および Ｑは酸素原子または２個の水素原子 を表す］で示される１１β−フェニル−１４βＨ−ステロイド。
2. ２．式Ｉａのヘテロアリール基が３−チエニル基、３−フリル基または３−ピロ リル基である請求項１記載の１３−アルキルゴナン。
3. ３．式Ｉｂのヘテロアリール基が３−または４−ピリジル基、５−ピリミジン基 、４−ピリダジン基またはピラジン基である請求項１記載の１３−アルキルゴナ ン。
4. ４．シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基Ｉｃがシクロヘキ シル基、シクロヘキセニル基またはフェニル基である請求項１記載の１３−アル キルゴナン。
5. ５．アルケニル基Ｉｄが３個までの二重結合を有する請求項１記載の１３−アル キルゴナン。
6. ６．式Ｉａのヘテロアリール基が塩素原子または臭素原子によって置換されてい る請求項１記載の１３−アルキルゴナン。
7. ７．式Ｉａのヘテロアリール基が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基によっ て置換されている請求項１記載の１３−アルキルゴナン。
8. ８．シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール記載のＩｃが１また は２個の塩素原子および／または臭素原子によって置換されている請求項１記載 の１３−アルキルゴナン。
9. ９．シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基Ｉｃが１または２ 個の、場合により保護されたヒドロキシ基および／または１〜８個の炭素原子を 有するアルコキシ基によって置換されている請求項１記載の１３−アルキルゴナ ン。
10. １０．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｌ，Ｍ，Ｚ，Ｒ １，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載したものを表す］で示される化合物 を製造する方法において、一般式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ｉ）［式中、Ａ，Ｂ，ＤおよびＲ２は式Ｉにおいて記載したものを表し、 Ｋはケタールまたはチオケタールの形でブロックされたケト基を表し、 Ｒ１′はＲ１においてａ）〜ｇ）で記載したものを表すか、または１〜１０個の 炭素原子を有する直鎖状または枝分れ鎖状の、飽和または不飽和アルキル基を表 し、該基は原子団： ▲数式、化学式、表等があります▼ を保護された形： ▲数式、化学式、表等があります▼ （該式中、Ｋは前記に記載したものを表すかまたはＫは水素原子および場合によ り保護されたヒドロキシ基を表す）で含有し、ならびに Ｒ３′およびＲ４′は式ＩにおけるＲ３およびＲ４と同じものを表し、この際存 在するヒドロキシ基および／またはアシル基および／または末端位のアルキン基 は場合により保護されている］で示される化合物に、３−オキソ基及びＲ１′に 存在する保護されたケト基を遊離させることができる脱水剤を作用させて場合に より４（５）一二重結合を形成させ、そうして得られた生成物から場合により別 の保護基を分離し、かつ所望によりヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、Ｚ がヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨを表す生成物を形成させることを特徴とする上記 化合物の製法。
11. １１．請求項１〜９記載の化合物を含有する製薬学的製剤。
12. １２．医薬を製造するための請求項１記載の化合物の用途。