JPH04502761A

JPH04502761A - フッ素化フラボン酢酸

Info

Publication number: JPH04502761A
Application number: JP90502083A
Authority: JP
Inventors: アリストフ，ポール・エイ
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1989-01-19
Filing date: 1989-12-11
Publication date: 1992-05-21
Also published as: ES2062507T3; KR910700240A; WO1990008143A1; EP0454728A1; EP0454728B1; DE68913997T2; AU4847390A; ATE102934T1; DE68913997D1; CA2006307A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フッ素化フラボン酢酸発明の背景本発明は抗腫瘍剤としての使用に適した新規なフッ素化フラボン酢酸（ＦＡＡ）に指向される。該フッ素化ＦＡＡ化合物はその非フツ素化対照物よりも効果的である。例えば、ビイ・デルウィンコおよびエル・ワイ・ヤング（Ｂ、Ｄｅｒｖｉｎｋｏ　ａｎｄ　Ｌ−Ｙ　Ｙａｎｇ）は、ｒｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒト結腸癌細胞に与えるフラボン酢酸の活性（Ｔｈｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　ｆｌａｖｏｎｅ　ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ（ＮＳＣ３４７５１２）Ｊ　、インベスティゲーシ目ン・オブ・二ニー・ドラッグズ（Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ）、４　：　２８９〜９３（１９８６）、ＦＡＡ　（４−オキソ−２−フェニル− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸）は「細胞毒性効果が比較的低く、ＦＡＡの治療範囲はかなり狭いので、本発明者らは本則は少なくとも結腸癌における抗腫瘍策には有用な貢献をしないであろうと結論した」ことを開示している。一方、本発明のフッ素化ＦＡＡはマウス膵臓カルシノーマモデルにおいて充実性腫瘍に抗する治療活性を示した。

特に、それらはヒト腫瘍細胞系およびＦＡＡ耐性細胞系に対する活性を呈することが示された。

情報の開示米国特許第４７８３５３３号および第４６０２０３４号は、化学的には（４−オキソ−４Ｈ−（１）−ベンゾビラン−８−イル）アルコン酸（ａｌｃｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）と呼ばれるＦＡＡ化合物およびその塩および誘導体ならびにその製法および腫瘍の制御における使用を開示している。欧州特許出願０２７８１７６号は、牛サンテノン（ｘａｎｔｈｅｎｏｎｅ）−４−酢酸と記載されている種々のフラボン酢酸のアナログ類を開示している。置換された４−オキソ−４Ｈ−１− ベンゾビラン類の合成および抗腫瘍効果は、第４７８３５３３号および第４６０２０３４号と著者が同じニーロビーアン・ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ）、２０．　５．３９３〜４０２頁（１９８５）に記載されている。

ＦＡＡ化合物、特にジエチルアミノエチルエステル誘導体は、ドラノグズ・オブ・ザ・フコーチ＋−（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）、１２巻、２，１２３〜２５頁（１９８７）に記載されている。ワイスら（Ｗｅｉｓｓ、ｅｔ　ａｌ）による「静脈内フラボン酢酸の相Ｉおよび臨床薬理学研究（Ｐｈａｓｅｌ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｄｔｕｄｙ　ｏｆ　ＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓＦｌａｖｏｎｅ　Ａｃｅｔｉｃ　Ａｃ１ｄ）Ｊと題されたキャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、　４８．５８７８〜８２　（１９８８年１０月１５日）中の論文は、患者に投与した場合のＦＡＡの基本的抗腫瘍効果および結果を記載している。試験したヒトで目的腫瘍応答は観察されなかったにも拘わらず、ＦＡＡは動物においてマウス腫瘍活性を有すると報告されている。該論文は、また、急性低血圧および全身化疲労および無力症に関する毒性問題を報告している。

発明の要約 −の態様において、本発明は、式■：［式中、Ｒ１はＣＨＯＳＣＮ、Ｃｏ、Ｍ、ＣＯ，Ｒ，またはＣ０ＮＲ，Ｒ，、ここに、Ｍは水素またはＬ　ｉ、Ｎａ、に、Ｃａもしくはカルボン酸についての他の許容される対イオンであり、Ｒ２およびＲ６は独立して水素、Ｃ，−Ｃ，ｔアルキルまたは、ヘテロ置換アルキル、Ｃ，−Ｃ，。シクロアルキルまたはへテロ置換シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，、アリール、アルキルアリールであるか、あるいは結合してＣ、−Ｃ、、シクロアルキルまたはへテロ置換シクロアルキルを形成し；Ｒ１は水素、フッ素、メチル、ＣＦ、、フェニルまたは置換フェニルを意味する］で示される化合物である。フッ素化フェニル環はＣ２ないし０６位いずれかでフッ素化でき、ｎは包括的に１ないし５である。好ましくは、Ｒ３はＣＯ，ＭであってＲ１は水素である。

典型的なフッ素化フェニル環は３−フルオロフェニル、２，３゜４．５−テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、３゜４−ジフルオロフェニル、２ −フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２１６−ジフルオロフェニル、３１５−ジフルオロフェニル、３．４．５−トリフルオロフェニル、２．　３．　５．　６−テトラフルオロフェニル、２．３−ジフルオロフェニル、２．　３．　４−トリフルオロフェニル、２．４．ロートリフルオロフェニル、２．５−ジフルオロフェニルまたは２．４−ジフルオロフェニルを包含と得る。好ましい化合物は４−オキソ−２〜（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ８−酢酸、４−オキシー２−（ペンタフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢Ｌ４−オキソ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１− ベンゾピラン−８−酢酸、４−オキシー２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ− １−ベンゾピラン−８−酢酸、４−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸、４−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４８−１−ベンゾピラン−８−酢酸、または４−オキソ−２−（３，５ −ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸、４−オキソ−２ −（３，４−ジフルオロフェニル）−４８−１−ベンゾピラン−８−酢酸、４− オキソ−２−（ペンタフルオロフェニル’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸、４−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４８−１−ベンゾピラン−８−酢酸、４−オキソ−２−（２、３，５，６−テトラフルオロフェニル）−４８−１−ペンゾピ５７−８−酢酸、４−オキソ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸、４−オキソ−２−（２，３゜４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸、４− オキソ−２−（２，４，６−）リフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン −８＝酢酸、４−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４８−１−ベンゾピラン−８〜酢酸または４−オキソ−２−（２，４−ジフルオロフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸を包含する。

もう１つの態様において、本発明は前記式Ｉの化合物の有効量および医薬上許容される担体よりなる医薬組成物に指向される。

さらにもう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の有効量および医薬上許容される担体よりなる抗腫瘍組成物に指向される。

一般に、フッ素化フラボン酢酸化合物は非フツ素化フラボン酢酸化合物よりも優れた抗腫瘍活性を有することが判明した。加えて、７ソ素化フラボン酢酸は非フツ素化フラボン酢酸よりも動物において毒性効果が少ないようである。

発明の詳細な記載本発明は、構造式■によって表されるフッ素化ＦＡＡ化合物に指向される。式中、Ｒ，１ｔＣＨＯ，ＣＮ１ＣＯ，Ｍ、Ｃ０ｔＲｓ＊た＋ｔＣＯＮＲ，Ｒ，であり、ここに、Ｍは水素またはＬ　ｉ、Ｎａ％Ｋ。

Ｃａまたはカルボン酸についての他の許容される対イオンのごとき医薬上許容される塩であり、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ＣＩ−〇　ｔｔアルキルまたはへテロ置換アルキル、ｃｓ−ｃｏｏシクロアルキルまたはへテロ置換シクロアルキル、Ｃｓ　Ｃ＋１アリール、アルキルアリールまたは、ここに、それらは結合してＣ、＋　Ｃ、、シクロアルキルまたはへテロ置換シクロアルキルを形成しく近接窒素に連結する）。Ｒ１は水素、フッ素、メチル、ＣＦ、、フェニルまたは置換フェニルである。ＮＲ，Ｒ，はモルホリノ、ピペリジノ、ジエチルアミンエチルまたはジメチルアミノエチルである。

該フッ素化フェニル環はＣ２ないし０６位いずれかでフッ素化でき、ｎは包括的に１ないし５である。典型的なフッ素化フェニル環構造は３−フルオロフェニル、２．　３．　４．　５−テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、３．４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２．６−ジフルオロフェニル、３．５−ジフルオロフェニル、３．４．５−）リフルオロフェニル、２，３．５．６−テトラフルオロフェニル、２．３−ジフルオロフェニル、２．　３．　４−）リフルオロフェニル、２１４．６−ト！Ｊフルオロフエニル、２．５−ジフルオロフェニルマタは２．４−ジフルオロフェニルを包含し得る。

ｒｃ、−ｃ、、アルキル」の例はメチルないしドデシルからの１個ないし１２個の炭素原子鎖およびその異性体形である。ｒｃ３　Ｃ，。

シクロアルキル」の例はシクロプロピル、ンクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのごとき環にて形成される３個ないし１０個の炭素原子である。

「アリール」の例は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−１”リフルオロメチルフェニル等のごとき、１〜３個のヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロモ基で置換し得る６〜１２個の炭素原子の環である。「アルキルアリール」は前記したＣ、−Ｃ，、アルキルおよびＣ，−Ｃ，！アリールからの７〜２４個の炭素原子である。

アルキルおよびシクロアルキル基の「ヘテロ置換」形態は、鎖または環の構造中の炭素を窒素、酸素または硫黄のごとき異項原子で置き換えた場合、例えばピペリジノおよびモルホリノである。かくして、該異項原子はさらにアリールまたはシクロアルキル基を含有して原子価を完成でき、例えばジメチルアミンエチルまたはジエチルアミノエチルがある。「置換フェニル」はフッ素、塩素もしくは臭素、ヒドロキシまたはＣ，−Ｃ，アルキル基のごとき、そこからぶら下がった置換基を有するフェニル環である。

これらの化合物は、式■に記載した適当なフッ素化フェニル環を利用し、以下に記載する１または２以上の方法によって、ならびに、ここに参照のために挙げる米国特許第４７３５３３号および第４６２０３４号に開示された反応経路によって調製できる。

一般に、本発明のフッ素化ＦＡＡは以下の反応経路１または２に示すごとくに調製できる。反応経路１および２双方において、種々の工程は当該分野でよく知られている。すなわち、反応経路ｌにおいては、工程１は、β−ケトエステル類のクライゼン縮合を含む。

工程２はポリリン酸、リン酸および五酸化リンを用いるごときシモニス型の反応、酸触媒β−ケトエステル縮合である。工程３は、四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミドを使用するごとき、ラジカル触媒のベンジル臭素化である。工程４は、シアン化カリウムおよびヨウ化カリウムを用いる置換たる臭化物のニトリルへの転換である。最後に、工程５は、例えば酢酸、水および硫酸を用いるニトリルの酸への加水分解である。

反応経路２において、工程１はアリル臭化物および炭酸カリウムまたは水酸化カリウムのごとき塩基を使用し得るフェノールのアルキル化である。工程２は加熱によるまたはルイス酸処理いずれかによるクライゼン転位である。工程３は、ビイ・ケイ・シアインら（Ｐ、に、Ｊａｉｎ　ｅｔ　ａｌ）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓ　ｉｓ）、２２１〜２２頁（１９８２）に開示されているごときフラボン類の調製のためのアランーロピンソン型の反応である。工程４は、例えばＲｕＣ（！ｓ、Ｎａ１Ｏ。

またはＮ　ａ　Ｔ　Ｏ４、ＫＭｎＯ，を用いるアリル基の直接的酸への酸化、あるいはオゾン分解、続いての過酸化水素でのオシナイド酸化である。工程５はアリル基のアルデヒドへの酸化である。これはオゾン分解またはオスミウム四酸化物／過ヨウ素酸ナトリウムによって、あるいはＲｕＣＱ３／　Ｎ　ａ　Ｉ　Ｏ４で達成することができる。最後に、工程６は亜塩素酸ナトリウム酸化または酸化銀酸化によるごときアルデヒドの酸への酸化である。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ実験によって示されるごとく、フッ素化ＦＡＡ化合物はその非フツ素化アナログよりも抗腫瘍剤として効果的である。本化合物は腹腔内、経口、皮下または静脈内投与によって効果的に投与できる。本発明の医薬組成物は、投与に適した形態とし、その有効成分として、許容されるビヒクルまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせまたはそれと混合したフッ素化ＦＡＡ化合物を含有する。

単位用量は糖衣丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲルレス（ｇｅｌｌｕｌｅｓ）、ガラスビンまたはビンとし得る。該投与形は５０および１０００ａ＋ｇ間の有効成分を含有させる。

例として、以下の組成物を処方し得る：コート丸剤：有効成分コ１００ｍｇ　Ｉｈｔ形剤二剤ニステアリン酸マグネシウムクトース、タルク、スターチ、アルギン酸、ヒドキシプロピルセルロースである。ビン：有効成分：注射による投与用の水２０ｍ１２に溶解した凍結乾燥形の１０００　ｍ　ｇ　。

好ましい用量はポーラス注射による１ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇであり、注射による０、０２ｍｇ／ｋｇ／分〜６０ｍｇ／ｋｇ／分である。勿論、該用量は年令、体重、投与経路および受容者の身体の状態に応じて変化する。

薬理テストは、ディスク拡散アッセイにて、い（つかのタイプの腫瘍細胞について行った。一般に、ティ・エイチ・ヨーベットら（Ｔ、　Ｈ，Ｃｏｒｂｅｔｔ、　ｅｔ　ａｌ）、新しい抗腫瘍薬剤の検出のｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏモデル（Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｊｎ　Ｖｉｖｏ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆＮｅｗ　Ａｎｔｉｔｕ＋ｉｏｒ　Ｄｒｕｇｓ）、エル・ジェイ・バンク、ティ・コンデおよびビイ・ジエイ・ホワイト（Ｌ、　Ｊ、　１（ａｎｋｕ、　Ｔ、　Ｋｏｎｄａ　ａｎｄ　Ｂ、　Ｊ、　Ｔｈ１ｔｅ）！。

ユニバーシティ・オシ・トーキヨー・プレス（Ｕｎｉｖ、ｏｆＴｏｋｙｏ　Ｐｒｅｓｓ）、５〜１４頁（１９８６）参照。実施例１のフッ素化ＦＡＡ　（４−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸）を、種々の用量にて、ヒトＬ１２５肺細胞およびｃｘ−１結腸細胞、マウス細胞系ＣＯ９、ＰＯ２およびＣ３８、白血病Ｌ１２１０細胞およびＦＡＡ耐性細胞系に対してテストした。結果を以下の第１表に示す。大多数がより大きな阻止ゾーン、かくしてより優れた抗腫瘍効果を示す。

第１表テスト　用量　白血病　マウス　ヒト　ＦＡＡ耐性μｇ／デ４１り　Ｌ１２１０　ＣＯ９ＰＯ３Ｃ３８Ｌ１２５　ＣＸ−１４ＦＡＡ　１０００　４００−５２０　−　６００−９５０　−　０　０　０５ＦＡＡ５００　０−４（１−２４０４０００００第１表は、７ノ素化ＦＡＡ化合物（テスト１〜３）が白血病Ｌ１２１０細胞ならびに種々のマウスおよびヒト細胞系に対して用量依存性抗腫瘍活性を有することを示す。特に、興味深いのは、１０００および５００μｇ／ディスク用量で通常にＦＡＡ耐性の細胞系に対して、ならびに殊に、２０００μｇ／ディスクでヒト結腸細胞系ＣＸ−１に、および１０００μｇ／ディスク用量でヒト肺系Ｈ１２５に対して示される活性である。また、ＦＡＡ（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−８酢酸）対照（テスト４〜５）はヒト細胞系およびＦＡＡｔＴｒｊ性細胞系に対する活性を示さないことが示される。また、ＦＡＡ対照はマウス細胞系に対する活性を示すが、それらはここに証明されるごとくヒト細胞系に対する活性を示さないことは知られていたと認められる。

別の実験において、実施例１のフッ素化ＦＡＡ化合物をディスク拡散アッセイにてマウスおよびヒト腫瘍細胞に対する細胞毒性につきテストした。これらの結果を第２表に示す。各ディスクはフッ素化ＦＡＡ化合物のディスク当たり１０００ μｇで処理した。

第２表マウス　ヒトｉＸ）　結腸　結腸　ＦＡＡ耐性　結腸　結腸　肺Ｌ１２１（１０８０７細胞系　１１６　ＣＸ−Ｉ　ＨＣ丁８Ｈ１２５第２表の結果は、実施例１の本化合物が３種のヒト腫瘍結腸細胞系（１１６、ｃｘ−１およびＨＣＴ８）およびヒト腫瘍肺系Ｈ１２５に対する良好なｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性を有することを示す。

また、実施例１のフッ素化化合物をマウスにてｉｎ　ｖｉｖｏテストした。用量を増加させて、結腸アデノカルシノーマ３８を有するマウスに投与した。ＴＶ注射当たりに許容される最大用量は１５０ないし２２０ｍｇ／ｋｇの間であった。

約１００ｍｇ／ｋｇの第１の用量は昏迷を起こしたが、続いての１５０ｍｇ／ｋｇに増加させた用量は十分に許容された。以下の第３表に示すごとく、薬剤処理を受けなかった腫瘍化マウスである対照に対し、フッ素化ＦＡＡ　（テストｌおよび２）は結腸３８に明らかに活性であった。

第３表マウス数　用量　注射日　薬剤死　メジアン腫瘍　Ｔ／Ｃ６０日目子スト　ｍｇ／ｋｇ　ｍｇ／第３１日　％　腫瘍なし２　５　１５０　６．９，１２．１５０　４４８　３２　２対照６　０　０　１３８３　−　０加えて、ＢＤＦ、マウスを、初期段階の膵臓線管アゾ／カルシノーマ０３についてテストした。これらのテストを以下の第４および第５表に示す。

第４表テスト　薬剤　用量　合計用量　薬剤死　２６日目子ｇ／ｋｇ／注射　腫瘍なしＩ　ＦＡＡ　２３５　２０５　５１５　毒性２　ＦＡＡ　１６２　４８６　１１５　４１５３　ＦＡＡ　１１２　３３６　０１５　１１５４　実施１＊　１５５　４６５　４／６　２／６５　実施１＊　１０７　３２１　０／６　３／６６　実施１＊　７４　２２２　０１５　０１５７　対照　０　０　０／６　０／６＊実施例１の化合物、４−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１− ベンゾピラン−８−酢酸第４表のデータは、３２１　ｍｇ／ｋｇの低用量レベルにて、フッ素化Ｆ　Ａ　Ａは抗腫瘍薬剤としてＦＡＡよりも優れていることを示す。

第５表テスト　薬剤　用量　合計用量　薬剤死　２６日日目ｇ／ｋｇ／注射　腫瘍なし１　実施４＊３日目に８０５白目に１００　３３０　０１５　３１５７日目に１Ｓ０２　実施５＊＊３日目に９０５白目に１１０　３６０　０１５　４１５７日目にｌ６０＊実施例４の化合物、４−オ牛ソー２−（２−フルオロフェニル）−４８−１− ベンゾピラン−８−酢酸＊＊実施例５の化合物、４−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１ −ベンゾビラン−８−酢酸テスト１および２で用いた両薬剤は腫瘍の治療で効果的であった。興味あることに、これらの薬剤は高用量注射でさえ昏迷を引き起こさなかったことである。マウスを注射３時間後まで反復してチェックし、昏迷は観察されなかった。これは、ＦＡＡに対して、および約１８０ｍｇ／ｋｇの高用量注射の後にマウスで中程度の昏迷を示した実施例１化合物に対してさえかなり対照的である。

例えば、実施例１のフッ素化ＦＡＡは狭いが急速な呼吸および中程度の昏迷を生じた。用量を上昇させて明確な毒性を生じさせた。約１８０／ｍｇで、テストした５匹のマウスにうち１匹が殺された。

５匹のマウスのうち３匹が３５日目に腫瘍なしであったごとく、該化合物は腫瘍に対する活性を示した。残りのマウスは、目に見える腫瘍細胞ではなかったかも知れない３２ｍｇのご（少量を有していた。一方、処理しなかった対照群において、すべての６匹のマウスは２８日目に１８５２グラムのメジアン腫瘍を呈し、３５日目には腫瘍なしとはならなかった。

実施例１：４−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）−４８−１−ベンゾビラン−８−酢酸の調製工程１０−クレゾール６０ｇおよび３−フルオロベンゾイル酢酸エチル１５３ｇの混合物を、ポリリン酸７５０ｇの機械的撹拌溶液に３０分間にわたって添加した。得られた混合物を７５°Ｃで４時間撹拌し、次いで冷却し、氷水８リツトルに注ぎ、続いて酢酸エチル４１ルノトル３回分で抽出した。有機画分中の溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中の２０％アセトンで溶出するシリカゲル７ｋｇ上のクロマトグラフィーに付して表記生成物２３ｇが得られ、次いでこれを酢酸エチルから再結晶して純粋な８−メチル−２−（３−フルオロフェニル）−４８−ベンゾピラン−４−オン１６ｇを得た。ＴＬＣ；ヘキサン中の１０％アセトンにてＲｆ　Ｏ，３；　ＮＭＲ（ＣＤＣＣ，）δ２．６　（ｓ、３Ｈ）、６．８　（ｓ、ＬＨ）、８．０４〜８．０８　（ｍ。

ＩＨ）工程２および３８−メチル−２−（３−フルオロフェニル）−４８−ベンゾピラン−４−オン１４．３ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド１７．２ｇおよびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｇの四塩化炭素７００ｍ１！中混合物を６．５時間還流し、室諷まで冷却し、−晩撹拌し、次いで水１００ｍσで希釈した。溶媒を真空中で除去し、残渣を熱酢酸エチルから再結晶して８−ブロモメチル−２−（３〜フルオロフエニル）−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン１６．５ｇが得られ、これをさらに精製することなく用いた。

前記にて調製した８−ブロモメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４８−ベンゾピラン−４−オン１１．２ｇ、シアン化カリウム３．２ｇ、ヨウ化カリウム５．７ｇおよびａｌｉｑｕｏｔ３３６　（塩化トリカブリリルメチルアンモニウム０．３ｇの水４５ｍＣおよびトルエン４８５ｍ（！中懸濁液を７３℃で２５．５時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層中の溶媒を真空中で濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンおよびヘキサンの１〜１混合液中の３〜５％アセトンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して８− シアノメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン４．６ｇを得た。ＩＲ１６４３ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ（１）；δ４．０６　（２，ＩＨ）、６．８（ｓ、ＩＨ）。

７．０〜７．８５　（ｍ、６Ｈ）、８．２　（ｍ、ＩＨ）工程４８−シアノメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４− オン４．６ｇ；氷酢酸１８ｍ１２および硫酸１８ｍ（！の水４１８ｍ１２中混合物を室温で１２時間撹拌し、水２００ｍ２で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し。次いで５％水性炭酸水素ナトリウム１７０ｍ１２に溶解し、濾過して不溶性固体を除去し、濃硫酸１１ｍ１２の添加によって酸性化した。

得られた沈殿を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥して４−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸を白色固体として得た：　ｌＲ１６４５および１７００ｃｍ−’；融点２０８〜４Ｈ−１−ベンゾビラン −８−酢酸の調製工程ｌ水酸化カリウム６．２ｇ、２−ヒドロキシ−アセトフェノン１０ｇおよび臭化アリル１７．８ｇのアセトン５５０ｍＱ中懸濁液を１６時間還流し、冷却し、濾過した。固体をクロロボルム２５０ｍρ３回分で抽出し、合したアセトン濾液およびクロロボルム抽出物を濃縮して残渣が得られ、次いでこれを１６５℃で１８時間加熱し、冷却し、ヘキサン２５０ｒＭで希釈し、濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮して３′−アリル−２′−ヒドロキシアセトフェノンを液体として得た。ＴＬＣ３：１トルエン−メチルイソブチルケトンにてＲｆｏ、７０；Ｃ−１３ＮＭＲ（ＣＤＣ（１，）：６２６．７２．３３．４１，１１６．０．１１８．４４，１１９．２Ｌ　１２８．８２，１２９．３４，１３６．１０’、１３６．４４，１６０．４０，２０４．７５　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ　）：　６２．６０　（ｓ、３Ｈ）　、３．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）：５．０５　（ｄ、Ｊ−１，４Ｈｚ、ＩＨ）、５．０８〜５．１１　（ｍ、ＬＨ）、５．９２〜６．０６　（ｍ、ＬＨ）、６．８２　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ）、７．３３　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＩＨ）、７．５９　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＬＨ）、１２゜６２　（ｓ、ＩＨ）工程２３゛−アリル−２°−ヒドロキシアセトフェノン１．７ｇ　（９，４ミリモル）、塩化３．４−ジフルオロベンゾイル２．０ｇ　（１１ミリモル）、テトラ−ｎ −プチルアンモニウムニ硫酸塩１．６ｇ　（４，７ミリモル）、ｌＯ％水性水酸化カリウム６０ｍＱおよびベンゼン６０ｍＣの混合物を６０℃で４時間加熱し、冷却し、相を分離した。

有機相を水６０ｍ１２３回分で洗浄し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物５．６ｇ（２８ミリモル）およびさらにベンゼン６ｏｍＱで処理し、ディーン・スターク・トラップを用いて３時間還流して反応物中の水を除去した。得られた混合物を８％水性炭酸水素す）１７ウム１５０ｍ（ｌで洗浄し、次いで水６０ｍρ３回分で洗浄した。次いで、有機相を真空中で濃縮し；メタノール２５ｍｆ！で処理し、−２０℃まで冷却した。４時間後、得られた固体を濾過し、メタノール５ｍＱ３回分で洗浄し、乾燥して８−アリル−２−（３，４−ジフルオロフェニル） −４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン１．６２ｇ　（５６％）を固体として得た。融点１２７〜１３０’ｃ；ＴＰＣ３：１トルエン−メチルイソブチルケトンにてＲｆｏ、４８工程３８−アリル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４− オン１．０ｇ　（３，４ミリモル）、過ヨウ素酸ナトリウム３．６ｇ　（１７ミリモル）、四塩化炭素７ｍＱ、アセトニトリル’７ｍＱおよび水１５ｍ＋２の混合物を塩化ルテニウム（ｍン０．１４　ｇ（０，６６ミリモル）で処理し、４時間撹拌し、次いで塩化メチレン５０ｍｅで希釈した。相を分離し、水性相を塩化メチレン５０ｍ＋２３回分で抽出した。合した有機相を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル５００ｒＭで処理し、濾過した。得られた固体を８％水性炭酸水素ナトリウム溶液Ｌｏｏｍ（！３回分で抽出し、水性抽出物をクロロホルム１００ｍＱ３回分で洗浄した。水性相を（ｐＨ１まで）濃塩酸で処理し、次いでクロロホルム１００ｍ＋２３回分で抽出した。

最終のクロロホルム抽出物を真空中で蒸発させて４−オキソ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸０．１３１ｇ（１２％）を固体として得た。融点１４５〜１４７℃：ＴＬＣ６４：２５：１０：１のトルエンーメチルイソブチメケトンーメタノールー酢酸にてＲｆＯ，２６゜実施例３　４−オキソ−２−（ペンタフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ８−酢酸の調製工程１３°−アリル−２°−ヒドロキシアセトフェノン１９ｇ（ミリモル）、塩化ペンタフルオロベンゾイル２５ｇ　（Ｉｌｌｌモリ）、テトラ−ｎ−プチルアンモニウムニ硫酸塩３６ｇ（１１０ミリモル）、１０％水性ＫＯＨ７５０＋ｔｏ２．およびベンゼン７５０ｍｔ＋の混合物を８０°Ｃで６時間加熱し、冷却し、相を分離した。有機相を真空中で濃縮し、過剰の、ヘキサン、ジエチルエーテルおよびクロロホルムの２リツトル分を用いるシリカゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテル溶出物を真空中で蒸発させた。残渣をメタノール２５０ｒｒｏ）に溶解し、２０°Ｃで２４時間冷却した。混合物を濾過して８−アリル−２−（ペンタフルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４ −オンを固体１０．１４１ｇ（２７％）として得た。ＴＬＣ４９：２５：２５：１のクロロホルム：トルエン：ヘキサン：メタノールにてＲｆｏ、３５工程２８−アリル−２−（ペンタフルオロフェニル”）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２．０ｇ（５，７ミリモル）、Ｎａ　Ｉｏ、５．８ｇ　（２ミリモル）　、ＲｕＣｆｆ、−Ｈ，ＯＯ，０９１ｇ　（０，３６ミリモル）、ＣＨ，ＣＮＣＮ５Ｏ！　、ＣＣ０，５０ｍＱおよび水１００ｍ１２の混合物を室温で撹拌した。５時間後、クロロホルム３００ｍＱを混合物に添加し、相を分離した。水性相を９＝１のＣＨＣＱ＠：ＣＨ，ＯＨの５００ｍ＋２で抽出し、水４００ｍ１２を水性相に添加した。この水性相を９：ｌのＣＨＣＱ、：　ＣＨ，ＯＨ５００ｒＭ　２回分で抽出した。

合した有機抽出物を真空中で濃縮してほぼ２５ｍｆｆとし、ヘキサン１リツトルに添加した。混合物を真空中で濾過し、濾過した固体をさらに２回へ牛サンに再溶解し、沈殿させた。これにより４−オキソ−２−（ペンタフルオロフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸０．２５９ｇ　（１２％）を固体として得た。融点１５６〜１６０°Ｃ：ＴＬＣ２４：２５：１０：１のトルエン：メチルイソブチルケトン：メタノール：酢酸にてＲｆｏ、２３実施例４４−オキソ−２ −（２−フルオロフェニル）−４８−１−ベンゾピラン−８−酢酸の調製工程１３°−アリル−２°−ヒドロキシアセトフェノン０．５２８ｇ（３ミリモル）、塩化２−フルオロベンゾイル０．５７ｇ（３，６ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムニ硫酸塩０．５０９ｇ　（１，５ミリモル）、１０％水性水酸化カリウム２０ｍＱおよびベンゼン２０ｍｆｆの混合物を８０℃で３時間撹拌した。層を分離し、ベンゼン層を水（３Ｘ２０ｍＣ）で徹底的に洗浄し、共沸蒸留によってベンゼン層から水を除去した。得られた残渣をｐ−トルエンスルホン酸１．７ｇ（９ミリモル）およびベンゼン２５ｍＱで処理し、水を共沸除去しつつ２時間加熱した。ベンゼン溶液を８％水性炭酸水素ナトリウム５０ｍＱで洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して８−アリル−２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン０．４９ｇ（５８％）を白色固体として得た。融点７８〜８１°Ｃ；ＴＬＣ１０：１へ牛サンー酢酸エチルにてＲｆｏ、４０工程２８−アリル−２−（２−フルオロフェニル）−４８−ベンゾピラン−４−オン１．４ｇ（５ミリモル）、過ヨウ素酸ナトリウム４．４ｇ（２０，５ミリモル）、四塩化炭素５０ｍ１２．アセトニトリル５０ｍｅ。

および水７５ｍＱの混合物を三塩化ルテニウム水和物０．０２５ｇ（２，２％モル）で処理した。全混合物を室温で２時間激しく撹拌し、相を分離した。上層の水性相を塩化メチレン５０ｍ１２３回分で抽出した。合した有機抽出物を１０％水性重亜硫酸溶液３０ｍ１で抽出し、次いで１０％水性水酸化す）　ＩＪウム溶液５０ｍ４３回分で抽出した。水性相を濃塩酸で（ｐＨ１に）処理し、次いで酢酸エチル１００ｍ＋２３回分で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して黄色固体が得られ、これをメタノールにて再ｕ１％して４− オキソ−２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−８−酢酸０．２７４ｇ　（１８％）を白色固体として得た。融点１７９〜１８１℃、ＴＬＣ４０：　４０　：　１のヘキサン−酢酸エチル−酢酸にてＲｆｏ、２９実施例５４−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン −８−酢酸の調製実施例４で用いたのと同一の手法により、本化合物を調製した。

３ミリモルスケールで出発し、８−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４〜オン０．３７５ｇ　（４５％）を白色固体として得た。

融点９８〜１００℃；ＴＬＣＩＯ：Ｉのヘキサン−酢酸エチルにてＲｆｏ、３８実施例４で用いたのと同様の手法を用い、過ヨウ素酸ナトリウム６当量および３．３モル％三塩化ルテニウムを室温で１．５時間使用して４−オキソ−２−（４ −フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸を白色結晶として得た。融点２０７〜２１０’Ｃ実施例６：４−オキソ−２−（２″、３°、４’、５°−テトラフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製工程１２、　３．　４．　５−テトラフルオロ安息香酸２５ｇ　（１３０，ミリモ／ｌ／）　、ＤＭＦｏ、５ｍｇ、ＣＨ，（Ｊ！ｆｆｉ２００ｒＭおよび塩化オキサリル１７ｍ（！　（１９２，ミリモル）の混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。濃縮物をヘキサン３Ｘ３００ｍｌ！で抽出した。抽出物を粗い焼結ガラス漏斗を通し重力により濾過した。この濾液を真空中で蒸発させて塩化２．　３．　４゜５−テトラフルオロベンゾイル２２ｇ　（７６％）を無色液体として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣρ３）６２８１−２８９　（ｍ、ＩＨ）：１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）；δ１１４．８８２（ｄ、Ｊ＝２１．７Ｈｚ）。

１４１．３００　（ｄ、Ｊ＝２７０．０Ｈｚ）、１４４．７６３　（ｄ。

Ｊ＝２７９Ｈｚ）、１４６．３０３　（ｄ、Ｊ＝２４１Ｈｚ）、１４７．５９５　（ｄ、Ｊ＝２７９Ｈｚ）、１６０．−５９３工程２３°−アリル−２゛−ヒドロキシアセトフェノキシ１９．３ｇ　（１１０ミリモル）、塩化２，３，４．５−テトラフルオロベンゾイル２２ｇ　（１１０ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムニ硫酸塩３８．４ｇ　（１１０ミリモル）、１０％水性ＫＯ８７５０ｍ１２およびベンゼン７５０ｍ１２の混合物を８０ ℃で６時間加熱し、冷却し、相を分離した。有機相を真空中で濃縮し、順次ヘキサンおよび９　：　ＩＣＨＣＱ、：　ＣＨ，ＯＨの２Ｑ分を用いる１００ｇシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。該ＣＨｃｐ。

：ＣＨ＝ＯＨ溶出物を真空中で濃縮し、熱ＣＨ，ＯＨ５００ｍ１２で処理し、２０℃まで冷却した。２４時間後、得られた固体を濾過し、冷メタノール２５ｍ２３回分で洗浄し、乾燥して８−アリル−２−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−４８−ベンゾピラン−４−オン５．３５ｇを固体として得た。ＴＬＣ４９：２５：２５・ｌ　ＣＨＣＱ３：トルエン：ＣＨ３０Ｈ：にてＲｆｏ、３７；’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ＞δ３．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、ＩＨ）、５．０９〜５．１０（ｍ、ｔＨ）、５．９２〜６．０９（ｍ。

１）、６．９４（ｓ、ＬＨ）、７．００（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＬＨ）。

７．３１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ。

ＬＨ）、７．８２〜７．８８（ｍ、ＩＨ）；′３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３５．３７６．１０７．８２３　（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、１１２゜７３５．１１７．６８５，１２０．７９１，１２１．１０，１２１．６８６、　１２９．０５６．　１３０．４０８．　１３５．０２５．１３８．０３２．１４１．３００（ｄ、Ｊ＝２７０Ｈｚ）、１４４．７６３　（ｄ。

Ｊ＝２７９Ｈｚ）、１４６．３０３　（ｄ、２４１Ｈｚ）、１４７．５９５　（ｄ、Ｊ＝２７９Ｈｚ）、１５４．９７５，１６４．７０６，１７６．４８８工程３８−アリル−２−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２．０ｇ（６，０ミリモル）、Ｎａ１０゜６．４ｇ（３０ミリモル）、ＲｕＣＱｃＨ＊Ｏ０，１００（０，４０ミリモル）、ＣＣＱ４５０ｍＱ、ＣＨＣＨ３ＯＨ３Ｏおよび水１００ｍ１２の混合物を室温で撹拌した。５時間後、ＣＨＣｉ２．３００ｍｇを添加し、相を分離した。水性相を９＝１のＣＨＣＱ、：　ＣＨ，ＯＨ５００ｍｇで抽出した。さらに水４００ｍＱを水性相に添加し、次いでこれを９　：　ＩＣＮＣ（２３：　ＣＨ，ＯＨ５００ｍＣ２回分で抽出した。合した有機抽出物を真空中で濃縮してほぼ２５ｍ１２とし、ヘキサン１１２に添加した。混合物を真空中で濾過し、濾過した固体を、さらに２回、ヘキサンに再溶解させ、沈殿させた。これにより４−オキソ−２−（２，３，４，５ −テトラフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸を固体として得た。融点１５４〜１５９°Ｃ実施例７　４−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４８−１−ベンゾピラン−８−酢酸の調製工程１実施例４で用いたと同じ手法を用いて８−アリル−２−（２，６＝ジフルオロフエニル）−４８−ベンゾピラン−４−オンを収率３５％で淡黄色結晶として得た。融点８４〜８６℃；ＴＬＣ１０：１ヘキサン−酢酸エチルにてＲｆＯ，４５工程２実施例４で４−オキソ−２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸を調製するのに用いたのと同様の手法を用い、過ヨウ素酸ナトリウム６当量および３．３モル％三塩化ルテニウムをＯ′Ｃで１．５時間使用して４ −オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８ −酢酸を収率３５％で白色結晶として得た。融点１７８〜１８０℃、ＴＬＣ４０：４Ｑ：　１へ牛サンー酢酸エチルー酢酸にてＲｆは０，２７実施例８　４−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸の調製工程１実施例４で用いたのと同一の手法を用いて８−アリル−２−（３゜５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを収率３８％で白色結晶として得た。融点１５２〜１５５℃；’ｒｔ、ｃ１０：１へ牛サンー酢酸エチルにてＲｆは０．３５工程２実施例４で４−オキソ−２−（２−フルオロフェニル）−４８−１−ベンゾピラン−８＝酢酸を調製するに用いたのと同様の手法を用い、過ヨウ素酸ナトリウム５当量および３．３モル％三塩化ルテニウムを室温で１．５時間使用して４−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸を白色結晶として収率１６％で得た。融点２２１〜２２３℃、ＴＬＣ４０：４０：１ヘキサン−酢酸エチル−酢酸にてＲｆは０．２９実施例９　４−オキソ− ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸の調製５００ｍρのフラスコに臭化アリル２０ｇ（１６５，３ミリモル）、２−ヒドロキシアセトフェノン２０ｇ　（１４７ミリモル）、水酸化カリウムＬｏｇ　（１７８，６ミリモル）およびアセトン２５０ｍ４を添加した。混合物を６時間撹拌し還流した。得られた懸濁液を濾過し、濾過した固体を酢酸エチル３Ｘ１００ｍｌ！で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させてアリルエーテル２７．８ｇを黄色部として得た。粗製アリルエーテルを窒素下、２２０°Ｃ（オーブン温度）で直に直接７２時間加熱した。反応生成物を真空蒸留（１ｍｍにて沸点１０５〜１１５°Ｃ）後に淡黄色部として収集して３−アリル−２−ヒドロキシアセトフェノン２４．４ｇ　（９４％）として得た。

塩化カルシウム乾燥管を備えた１００ｍ１２のフラスコに、３−アリル−２−ヒドロキシアセトフェノン５．５ｇ（３１，２ミリモル）、塩化２．５−ジフルオロベンゾイル５ｇ　（２８，４ミリモル）、Ｅ　ｔ　３Ｎ　５　ｍ　Ｑおよびピリジン１０ｍＱを添加した。反応混合物の温度は瞬時に上昇した。撹拌した反応混合物を７０°Ｃで１時間加熱した。混合物を冷却し、撹拌しつつ７０’Ｃで５％塩酸２００ｍｇに注ぎ、ＥｔＯＡｃ３Ｘ５０ｒｒ＋４で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、次いで濃縮して２．５−ジフルオロ− フラボン酢酸９．５ｇを黄色粗製油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。

ＣＨｓ　ＣＮ　２００　ｍ　Ｑ　−ＣＣＱ　４２００　ｍ　Ｑおよび水３００ｍ１２を含有する１リツトルの丸底フラスコに粗製２，４−ジフルオロ−フラボン酢酸９．４ｇ　（２８，４ミリモル）、Ｎａ１０．３１．１ｇ　（５，１２当量）およびＲｕ　ＣＱ　ｓ・Ｈｔｏ　２９０　ｍ　ｇ　（０、０４４当量）を添加した。室温で２．５時間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水性層をＣＨＩＣＱｔｌＯＯｒ１２　ｘ３で抽出した。合した有機層を１０％水性Ｎ　ａ　＠　Ｓ　Ｏｓ溶液５０ｍ１２および食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、濃縮して粗製の酸生成物１０．５ｇを得た。

該粗製酸生成物１０．５ｇ（２８，４ミリモル）の加温した１５ｍＱピリジン溶液に微粉砕化ＫＯ３４，９７ｇ（８０％、２．５当量）を添加した。得られた混合物を７０°Ｃで１時間撹拌し、その間に多量の沈殿が形成された。混合物を冷却し、５％水性塩化水素溶液２５０ｍＱで酸性化した。形成された粗製ジケトンを黄色沈殿として分離し、これを濾紙上に収集し、乾燥して粗生成物５．２ｇ（５４％）を得た。

該粗製ジケトン５，２ｇの氷酢酸５０ｍρ中溶液に撹拌しつつ濃硫酸２ｍＱを添加した。得られた混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで激しく撹拌しつつ３００ｇの水中に注いだ。粗製の最終生成物を濾紙上に収集し、水３００ｍ１２で洗浄し、Ｍ　ｅ　ＯＨにて再結晶して、塩化２．５−ジフルオロフェニルベンゾイルからの収率１７％で４−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ペンソゼピランー８−酢酸１．５８ｇを白色結晶として得た。融点２３３士１℃ 式％式％国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍ、ＣＯ２Ｒ３またはＣＯＮＲ３Ｒ４、ここに、Ｍは水素または医薬上許容される塩；Ｒ２は水素、フッ素、メチル、ＣＦ３、フェニルまたは置換フェニル；Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはヘテロ置換アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロ置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ７−Ｃ２４アルキルアリールであるか、あるいは結合してＣ３− Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロ置換シクロアルキルを形成し；およびｎは包括的に１ないし５を意味する］で示される化合物。
２．Ｒ１がＣＯ２Ｍである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ２が水素である請求の範囲第２項記載の化合物。
４．該フッ素が該フェニル上に位置して、ａ）２−フルオロフェニル；ｂ）２，６−ジフルオロフェニル；ｃ）２，３，４，５−テトラフルオロフェニル；ｄ）３−フルオロフェニル：ｅ）３，４−ジフルオロフェニル：ｆ）３，５−ジフルオロフェニル；ｇ）４−フルオロフェニル；ｈ）ペンタフルオロフェニル：ｉ）３，４，５−トリフルオロフェニル；ｊ）２，３，５，６−テトラフルオロフェニル；ｋ）２，３−ジフルオロフェニル；ｌ）２，３，４−トリフルオロフェニル：ｍ）２，４，６−トリフルオロフェニル；ｎ）２，５−ジフルオロフェニル；ｏ）２，５−ジフルオロフェニル；を形成する請求の範囲第１項記載の化合物。
５．ａ）４−オキソ−２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン −８−酢酸：ｂ）４−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸：ｃ）４−オキソ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−８−酢酸：ｄ）４−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｅ）４−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８ −酢酸；ｆ）４−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸：ｇ）４−オキソ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｈ）４−オキソ−２−（ペンタフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ８−酢酸；ｉ）４−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｊ）４−オキソ−２−（２，３，６，６−テトラフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｋ）４−オキソ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｌ）４−オキソ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸：ｍ）４−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｎ）４−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；またはｏ）４−オキソ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸：である請求の範囲第１項記載の化合物。
６．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ［式中、Ｒ１はＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍ、ＣＯ２Ｒ３またはＣＯＮＲ３Ｒ４、ここに、Ｍは水素または医薬上許容される塩：Ｒ２は水素、フッ素、メチル、ＣＦ３、フェニルまたは置換フェニル；Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはヘテロ置換アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロ置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、アルキルアリールであるか、あるいは結合してＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロ置換シクロアルキルを形成し；およびｎは包括的に１ないし５を意味する］で示される化合物の有効量および医薬上許容される担体よりなる医薬組成物。
７．Ｒ１がＣＯ２Ｍである請求の範囲第６項記載の組成物。
８．Ｒ２が水素である請求の範囲第７項記載の組成物。
９．該フッ素が該フェニル上に位置して、ａ）２−フルオロフェニル；ｂ）２，６−ジフルオロフェニル：ｃ）２，３，４，５−テトラフルオロフェニル：ｄ）３−フルオロフェニル：ｅ）３，４−ジフルオロフェニル；ｆ）３，５−ジフルオロフェニル；ｇ）４−フルオロフェニル；ｈ）ペンタフルオロフェニル；ｉ）３，４，５−トリフルオロフェニル；ｊ）２，３，５，６−テトラフルオロフェニル；ｋ）２，３−ジフルオロフェニル：ｌ）２，３，４−トリフルオロフェニル′ｍ）２，４，６−トリフルオロフェニル；ｎ）２，５−ジフルオロフェニル；ｏ）２，５−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；を形成する請求の範囲第６項記載の組成物。
１０．ａ）４−オキソ−２−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｂ）４−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｃ）４−オキソ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−８−酢酸；ｄ）４−オキソ−２−（３−フルオロフェニル）− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｅ）４−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８ −酢酸：ｆ）４−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｇ）４−オキソ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｈ）４−オキソ−２−（ペンタフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ８−酢酸；ｉ）４−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｊ）４−オキソ−２−（２，３，６，６−テトラフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｋ）４−オキソ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｌ）４−オキソ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；ｍ）４−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸：ｎ）４−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；またはｏ）４−オキソ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−酢酸；である請求の範囲第６項記載の組成物。