JPH0450301B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なシクロアルカノ［１，２−ｂ］
インドールスルホンアミドに、その製造方法に、
およびその医薬における使用に関するものであ
る。同様に新規な化合物である［ベンゼンスルホ
ンアミドアルキル］−シクロアルカノ［１，２−
ｂ］インドールは、この新規な化合物の製造用の
中間体として使用し得る。 一般式（） 式中、 R¹は水素、ハロゲンまたはC₁〜C₄−アルキル
を表し、 R²はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシもしくはC₁〜C₄−アルキルによ
り一または二置換されていることもあるフエニル
を表し、 ｘは数１または２を表し、 ｙは数０または１を表すの、適宜に異性体の形
の新規なシクロアルカノ［１，２−ｂ］インドー
ルスルホンアミド、またはその塩が見いだされ
た。 本発明記載のシクロアルカノ［１，２−ｂ］イ
ンドールスルホンアミドは数個の不斉炭素原子を
有し、したがつて、多様な立体化学的形状におい
て存在し得る。本発明は個々の異性体に関するも
のでもあり、その混合物に関するものでもある。 下記の異性体の形のシクロアルカノ［１，２−
ｂ］インドールスルホンアミドは例として挙げ得
るものである。 ａシクロアルカノ［１，２−ｂ］インドールスル
ホンアミド ｂシクロアルカノ［１，２−ｂ］ジヒドロインド
ールスルホンアミド R¹，R²，ｘおよびｙは上記の意味を有する。 本発明記載のシクロアルカノ［１，２−ｂ］イ
ンドールスルホンアミドは、その塩の形状のもの
であつてもよい。一般に、この関連で挙げ得る塩
は、有機または無機の塩基との塩である。 本発明の範囲内においては、生理学的に許容し
得る塩が好適である。シクロアルカノ［１，２−
ｂ］インドールスルホンアミドの生理学的に許容
し得る塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発
明記載の物質の、金属塩またはアンモニウム塩が
可能である。特に好ましいものの例は、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム
塩、および、アンモニアまたは有機アミンたとえ
ばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、
アルギニンもしくはエチレンジアミンより誘導さ
れたアンモニウム塩である。 驚くべきことには、本発明記載の物質は血小板
の凝集を抑制する作用を示し、ヒトおよび動物の
治療処置に使用し得るのである。 下記のシクロアルカノ［１，２−ｂ］インドー
ルスルホンアミドは例として挙げ得るものであ
る。 １−（ベンゼンスルホンアミドメチル）−４−
（２−カルボキシエチル）シクロペンタノ［１，
２−ｂ］インドール、４−（２−カルボキシエチ
ル）−１−（４−フルオロフエニルスルホンアミド
メチル）−シクロペンタノ［１，２−ｂ］インド
ール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−クロ
ロフエニルスルホンアミドメチル）−シクロペン
タノ［１，２−ｂ］インドール、 １−（ベンゼンスルホンアミド）−４−（２−カ
ルボキシエチル）シクロペンタノ［１，２−ｂ］
インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−フル
オロフエニルスルホンアミド）シクロペンタノ
［１，２−ｂ］インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−クロ
ロフエニルスルホンアミド）シクロペンタノ
［１，２−ｂ］インドール、 １−（ベンゼンスルホンアミドメチル）−４−
（２−カルボキシエチル）−７−メチルシクロペン
タノ［１，２−ｂ］インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−フル
オロフエニルスルホンアミドメチル）−７−メチ
ルシクロペンタノ［１，２−ｂ］インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−クロ
ロフエニルスルホンアミドメチル）−７−メチル
シクロペンタノ［１，２−ｂ］インドール、 １−（ベンゼンスルホンアミド）−４−（２−カ
ルボキシエチル）−７−メチルシクロペンタノ
［１，２−ｂ］インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−フル
オロフエニルスルホンアミド）−７−メチルシク
ロペンタノ［１，２−ｂ］インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−クロ
ロフエニルスルホンアミド）−７−メチルシクロ
ペンタノ［１，２−ｂ］インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−トリ
ルスルホンアミドメチル）−シクロペンタノ［１，
２−ｂ］インドール、 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−トリ
ルスルホンアミド）−シクロペンタノ［１，２−
ｂ］インドール、 ３−（ベンゼンスルホンアミド）−９−（２−カ
ルボキシエチル）−１，２，３，４，4a，9a−ヘ
キサヒドロカルバゾール、 ３−（ベンゼンスルホンアミド）−９−（２−カ
ルボキシエチル）−１，２，３，４，4a，9a−ヘ
キサヒドロカルバゾール、 ３−ｒ−（ベンゼンスルホンアミドメチル）−９
−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４，
4a−ｔ，9a−ｔ−ヘキサヒドロカルバゾール、 ３−ｒ−（ベンゼンスルホンアミドメチル）−９
−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４，
4a−ｃ，9a−ｃ−ヘキサヒドロカルバゾール、 ９−（２−カルボキシエチル）−３−ｒ−（４−
クロロフエニルスルホンアミド）−１，２，３，
４，4a−ｔ，9a−ｔ−ヘキサヒドロカルバゾー
ル ９−（２−カルボキシエチル）−３−ｒ−（４−
クロロフエニルスルホンアミド）−１，２，３，
４，4a−ｃ，9a−ｃ−ヘキサヒドロカルバゾー
ル ９−（２−カルボキシエチル）−３−ｒ−（４−
フルオロフエニルスルホンアミド）−１，２，３，
４，4a−ｔ，9a−ｔ−ヘキサヒドロカルバゾー
ル ９−（２−カルボキシエチル）−３−ｒ−（４−
フルオロフエニルスルホンアミド）−１，２，３，
４，4a−ｃ，9a−ｃ−ヘキサヒドロカルバゾー
ル ９−（２−カルボキシエチル）−３−ｒ−（４−
トリルスルホンアミド）−１，２，３，４，4a−
ｔ，9a−ｔ−ヘキサヒドロカルバゾール ９−（２−カルボキシエチル）−３−ｒ−（４−
トリルスルホンアミド）−１，２，３，４，4a−
ｃ，9a−ｃ−ヘキサヒドロカルバゾール (+)−３−（４−クロロフエニルスルホンアミ
ド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール (+)−３−（４−フルオロフエニルスルホンア
ミド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール (-)−３−（４−クロロフエニルスルホンアミ
ド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール (-)−３−（４−フルオロフエニルスルホンア
ミド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール (±)−３−（４−クロロフエニルスルホンアミ
ド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール (±)−３−（４−フルオロフエニルスルホンア
ミド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール 特に好ましいものは： (+)−３−（４−フルオロフエニルスルホンア
ミド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾールおよび (-)−３−（４−フルオロフエニルスルホンア
ミド−）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール である。 さらに、一般式（） 式中、 R¹は水素、ハロゲンまたはC₁〜C₄−アルキル
を表し、 R²はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシもしくはC₁〜C₄−アルキルによ
り一または二置換されていることもあるフエニル
を表し、 ｘは数１または２を表し、 ｙは数０または１を表す の［ベンゼンスルホンアミドアルキル］シクロア
ルカノ［１，２−ｂ］インドールを、不活性溶媒
の存在下に、適宜に塩基の存在下に、アクリロニ
トリルと反応させ、ついで、このＮ，N′−ビス
シアノエチル化合物を加水分解し、ついで、シク
ロアルカノ［１，２−ｂ］ジヒドロインドールス
ルホンアミドを製造する場合にはこのシクロアル
カノ［１，２−ｂ］インドールスルホンアミド
を、適宜に不活性溶媒の存在下に、酸および還元
剤の存在下に水素化し、適宜に慣用の手段で異性
体を分割し、ついで、塩を製造する場合には、適
当な塩基と反応させることを特徴とする本発明記
載のシクロアルカノ［１，２−ｂ］インドールス
ルホンアミドおよびその塩の製造方法が見いださ
れた。 本発明記載の製法は次式により表すことができ
る。 式（）の範囲内に属するシクロアルカノ
［１，２−ｂ］ジヒドロインドールスルホンアミ
ドは、式（ａ） 式中、 R¹，R²，ｘおよびｙは、上記の意味を有する に対応する。本発明記載の製法を実施する際に
は、一般に、生成した中間体を単離することがで
きる。したがつて、本発明記載の製法は数段階で
実施することが可能である。幾つかの段階を結合
することも可能である。 本発明記載の製法を実施する際に可能な溶媒は
水および、本件反応条件下で変化しない有機溶媒
である。これには好ましいものとして：アルコー
ル類、たとえばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、またはイソプロパノール；エーテル類、
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、グリコールモノメチルまたはジ
メチルエーテル；炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン
または石油留分；ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、酢酸エチル、アクリロニトリルまたはピリジ
ンが含まれる。これらの溶媒の混合物を使用する
ことも、同様に可能である。 本発明記載の製法に可能な塩基は慣用の塩基性
化合物である。これには、好ましいものとして、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化
物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水素カリウムもしくは水酸化バリウム、アル
カリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸
塩、たとえば炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリ
ウム、またはアルカリ金属アルコラート、たとえ
ばナトリウムメタノラートもしくはエタノラー
ト、カリウムメタノラート、エタノラートもしく
は第３ブチラート、またはアミド類、たとえばナ
トリウムアミドもしくはリチウムジイソプロピル
アミド；または有機アミン、たとえば水酸化ベン
ジルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチ
ルアンモニウム、ピリジン、トリエチルアミンも
しくはＮ−メチルピペリジンが含まれる。 本発明記載の製法は、一般には、０℃ないし
150℃の、好ましくは20℃ないし100℃の温度範囲
で実施する。 本発明記載の製法は、一般には大気圧下で実施
するが、減圧下または加圧下（たとえば0.5ない
し５バールの範囲）で実施することも可能であ
る。 一般には、［ベンゼンスルホンアミドアルキル］
シクロアルカノ［１，２−ｂ］インドール１モル
あたり１ないし20モル、好ましくは１ないし10モ
ルのアクリロニトリルを使用する。 上記のＮ，N′−ビスシアノエチル化合物は、
それ自身は公知の手法で、塩基、たとえばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または
アルカノラートの存在下に、不活性溶媒、たとえ
ば水またはアルコール中で加水分解する。使用す
る好ましい塩基はナトリウム、カリウムもしくは
バリウムの水酸化物、またはナトリウムメタノラ
ート、カリウムメタノラート、ナトリウムエタノ
ラート、もしくはカリウムエタノラートであり、
好ましくは水またはメタノール、エタノール、プ
ロパノールもしくはイソプロパノール中で、また
は、これらの溶媒の混合物中で行う。 一般に、Ｎ，N′−ビスシアノエチル化合物１
モルあたり１ないし100モルの、好ましくは２な
いし50モルの塩基を使用する。 本件加水分解は、０℃ないし100℃の、好まし
くは20℃ないし80℃の温度範囲で実施する。 水素化は、それ自体は公知の手法で行う。使用
する酸をこの反応の溶媒として用いることも可能
である。 水素化に適当な溶媒は反応条件下で変化しない
不活性有機溶媒である。これには、好ましいもの
として、エーテル類、たとえばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン、
または、氷酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸
が含まれる。 本発明記載の製造段階の全てに使用し得る酸は
有機酸である。これには好ましものとして：カル
ボン酸、たとえば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢
酸もしくはトリフルオル酢酸；または全てのスル
ホン酸、たとえばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸もしくはベンゼンス
ルホン酸、またはトリフルオルメタンスルホン酸
が含まれる。 本発明記載の水素化に適した還元剤は慣用の還
元剤である。これには好ましいものとして、水素
化物、たとえばホウ水素化ナトリウム、シアノホ
ウ水素化ナトリウムホウ水素化テトラブチルアン
モニウム、シアノホウ水素化テトラブチルアンモ
ニウム、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラ
ン、ジメチルフエニルシランまたはトリフエニル
シランが含まれる。 本件水素化は、一般には、−40℃ないし＋80℃、
好ましくは−20℃ないし＋60℃の温度範囲で実施
する。 使用する一般式（）の［ベンゼンスルホン
アミドアルキル］シクロアルカノ［１，２−ｂ］
インドールは新規物質である。一般式（） 式中、 R¹は上記の意味を有する。 のフエニルヒドラジンを、一般式（） 式中、 R²，ｘおよびｙは上記の意味を有する のシクロアルカノンスルホンアミドと、不活性溶
媒の存在下に、かつ、適宜に触媒の存在下に反応
させることを特徴とする［ベンゼンスルホンアミ
ドアルキル］シクロアルカノ［１，２−ｂ］イン
ドールの製造方法も、同様に見いだされた。 本発明記載の［ベンゼンスルホンアミドアルキ
ル］シクロアルカノ［１，２−ｂ］インドールの
製造は次式により表すことができる。 本発明記載のこの方法に可能な溶媒は反応条件
下で変化しない不活性有機溶媒である。これには
好ましいものとして：アルコール類、たとえばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノールおよびグリコール；エーテル類、た
とえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールモノメチルまたはジメチ
ルエーテル；ハロゲン化炭化水素、たとえばジ
−、トリ−、またはテトラクロロメタン、ジクロ
ロエチレンおよびトリクロロエチレン；酢酸エチ
ル、トルエン、アセトニトリル、氷酢酸、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、ピリジンおよびアセト
ンが含まれる。これらの溶媒の混合物を使用する
ことも、もちろん可能である。 本発明により開示されたこの製法に適した触媒
は慣用の酸およびルイス酸である。これには好ま
しいものとして、無機酸、たとえば塩酸、臭化水
素酸もしくは硫酸、またはカルボン酸もしくはス
ルホン酸などの有機酸、たとえば酢酸、メタンス
ルホン酸およびトルエンスルホン酸、またはルイ
ス酸たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛もしくは三フツ
化ホウ素エーテラートが含まれる。 本発明により開示されたこの製法は、一般に
は、０℃ないし200℃の、好ましくは20℃ないし
150℃の温度範囲で実施する。 本発明により開示されたこの製法は、一般に
は、大気圧下で実施するが、加圧下または減圧下
（たとえば0.5ないし５バール）で実施することも
同様に可能である。 上記のケトン１モルに対して、上記ヒドラジン
は、一般には、１ないし３モル、好ましくは１な
いし1.5モルの量で用いる。 本発明記載の製法に用いるヒドラジンの例は：
フエニルヒドラジン、４−クロロフエニルヒドラ
ジン、４−フルオロフエニルヒドラジンおよび４
−メチルフエニルヒドラジンである。本発明の記
載に従つて用いられるケトンの例は： ３−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ペンタノン ３−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ヘキサノン ４−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ヘキサノン ３−（ベンゼンスルホンアミド）シクロペンタ
ノン ３−（ベンゼンスルホンアミド）シクロヘキサ
ノン ４−（ベンゼンスルホンアミド）シクロヘキサ
ノン ３−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノン ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロペンタノン ３−（４−メチルフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノン ３−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロヘキサノン ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロヘキサノン ３−（４−メチルフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロヘキサノン ４−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロヘキサノン ４−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロヘキサノン ４−（４−メチルフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロヘキサノン ３−（４−クロロフエニルスルホンアミド）シ
クロペンタノン ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）
シクロペンタノン ３−（４−メチルフエニルスルホンアミド）シ
クロペンタノン ３−（４−クロロフエニルスルホンアミド）シ
クロヘキサノン ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）
シクロヘキサノン ３−（４−メチルフエニルスルホンアミド）シ
クロヘキサノン ４−（４−クロロフエニルスルホンアミド）シ
クロヘキサノン ４−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）
シクロヘキサノン ４−（４−メチルフエニルスルホンアミド）シ
クロヘキサノン である。 出発物質として用いられるヒドラジン（）
は公知物質であるか、または、公知の方法（フー
ベン・ワイル（Houben−Weyl）“有機化学の方
法（Methoden der Organischen Chemie）”，
Ｘ／２，１ページ，123，（693）を参照）により
製造し得る物質である。 出発物質として用いられる一般式（ａ） 式中、 ｙおよびR²は上記の意味を有する のシクロヘキサノンスルホンアミドのあるものは
既知物質であり、それ自体は既知の方法（フーベ
ン・ワイル（Houben−Weyl）“有機化学の方法
（Methoden der Organischen Chemie）”，，
605；モーラデイアンら（A.Mooradian et al.），
医化学雑誌（J.Med.Chem.）20(4)，487（1977）を
参照）により製造し得る物質である。 出発物質として用いられる一般式（ｂ） 式中、 ｘ，ｙおよびR²は上記の意味を有する のシクロペンタノンスルホンアミドは新規物質で
ある。 一般式（） 式中、 ｘおよびｙは上記の意味を有する のシクロアルカノールを一般式（） Hal−SO₂−R² （） 式中、 R²は上記の意味を有し、 Halはフツ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ま
しくは塩素または臭素を表す のハロゲン化スルホニルと、不活性有機溶媒中
で、適宜に塩基の存在下に反応させ、ついで、不
活性溶媒中で酸化することを特徴とする上記の新
規なシクロアルカノンスルホンアミドの製造方法
も見いだされた。 上記のシクロアルカノールは、シクロアルカノ
ン（） を不活性有機溶媒中で、適宜に塩基の存在下にニ
トロメタンと反応させ、ついで、化合物（） を還元することにより製造し得る（ケミカル・ア
ブストラクツ（CA）92，89 849およびケミカ
ル・アブストラツク（CA）87，22 191）。 上記のハロゲン化スルホニルはそれ自体は公知
の方法（フーベン・ワイル（Houben−Weyl）
“有機化学の方法（Methoden der Organischen
Chem.）”，564）により製造することができ
る。 本発明記載のシクロアルカノ［１，２−ｂ］イ
ンドールスルホンアミドの製造は以下の反応によ
り表すことができる。 これによれば、最初の段階ａ）において、シク
ロアルカノンを、アルコール類、たとえばメタノ
ール、エタノールもしくはプロパノール、または
エーテル類、たとえばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサン、または塩素化
炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム
もしくは四塩化炭素のような不活性溶媒中で、塩
基たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムもしく
はカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカ
リウムエタノラート、カリウム第３ブタノラー
ト、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５
−エン、１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デカ−５−エン、ピリジンまたはトリエチルアミ
ンの存在下に、０℃ないし100℃の範囲内の温度
で、ニトロ化合物、たとえばニトロメタンと反応
させてニトロ化合物とする。 段階ｂ）においては、エーテル類、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチル
エーテルのような不活性溶媒中で、水素化物、た
とえばLiAlH₄、Na［Al（OCH₂CH₂−OCH₃）₂H₂］
または水素化ジイソブチルアルミニウムのような
還元剤の存在下に、−20℃ないし＋60℃の範囲内
の温度で上記のニトロ化合物を還元して、シクロ
アルカノールとする。 段階ｃ）においては、エーテル類、たとえばジ
オキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチル
エーテル、または塩素化炭化水素、たとえば塩化
メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、ま
たは酢酸エチルもしくはピリジンのような不活性
溶媒中で、適宜に塩基、たとえば１，５−ジアザ
ビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エン、１，５−ジ
アザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−５−エン、ピ
リジンまたはトリエチルアミンの存在下に、−20
℃ないし＋60℃の温度で、上記のシクロアルカノ
ールをハロゲン化スルホニルと反応させてスルホ
ンアミドに転化させる。 段階ｄ）においては、上記のスルホンアミドを
不活性溶媒、たとえば水、氷酢酸、アセトン、ピ
リジンまたはその混合物中で、クロミウム（）
化合物たとえばCrO₃，K₂Cr₂O₇またはNa₂Cr₂O₇
のような酸化剤を用いて、−20℃ないし＋100℃の
温度で酸化してシクロアルカノンスルホンアミド
とする。 段階ｅ）においては、シクロアルカノンスルホ
ンアミド（ｂ）とヒドラジン（）とを上
記のように反応させて、式（） 式中、 R¹，R²，ｘおよびｙは、上記の意味を有する の対応する［ベンゼンスルホンアミドアルキル］
シクロアルカノ［１，２−ｂ］インドールとす
る。 一般式（ａ） 式中、 R¹およびR²は上記の意味を有する のエナンシオマーとして純粋な［ベンゼンスルホ
ンアミド］シクロヘキサノン［１，２−ｂ］イン
ドールも、同様に新規物質である。 一般式（） 式中、 R¹は上記の意味を有する の、エナンシオマーとして純粋なシクロヘキサノ
［１，２−ｂ］インドールアミンを一般式（） Hal−SO₂−R² （） 式中、 R²は上記の意味を有し、 Halはフツ素、塩素、臭素またはヨウ素を、好
ましくは塩素または臭素を表す のハロゲン化スルホニルと、不活性溶媒の存在下
に、かつ、適宜に塩基の存在下に反応させること
を特徴とするエナンシオマーとして純粋な［ベン
ゼンスルホンアミド］シクロヘキサノン［１，２
−ｂ］インドールの製造方法も見いだされた。 この方法に適した溶媒は、反応条件下で変化し
ない慣用の有機溶媒である。これには、好ましい
ものとして、エーテル類、たとえばジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは
グルコールジメチルエーテル、または炭化水素、
たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハ
ロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロ
エチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベ
ンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセ
トニトリル、アセトンもしくはニトロメタンが含
まれる。上記溶媒の混合物を用いることも同様に
可能である。 この工程用の塩基には、慣用の塩基性化合物が
可能である。これには、好ましいものとして、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、
たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
素カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアル
カリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム、
またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウム、
またはアルカリ金属アルコラート、たとえばナト
リウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、
カリウムメタノラート、カリウムエタノラートも
しくはカリウム第３ブチラート、またはアルカリ
金属アミド類、たとえばリチウムジイソプロピル
アミドもしくはナトリウムアミド；または有機ア
ミン、たとえばエチルジイソプロピルアミン、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化テ
トラブチルアンモニウム、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ
ナ−５−エンもしくは１，５−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−５−エンが含まれる。 本発明により開示されたこの工程は、一般に、
−30℃ないし＋150℃の、好ましくは−20℃ない
し＋80℃の温度範囲で実施する。 本発明により開示されたこの工程は、一般には
大気圧下で実施するが、減圧下または加圧下で
（たとえば0.5ないし200バールの範囲内で）実施
することも同様に可能である。 本発明記載の、一般式（）のエナンシオマ
ーとして純粋なシクロヘキサノ［１，２−ｂ］イ
ンドールアミンは新規物質であり、下記の合成原
理Ａ，ＢまたはＣにより製造することができる。 R¹は上記の意味を有し、 Ｒ＊はエナンシオマーとして純粋なＤ−、もし
くはＬ−アミノ酸残基、好ましくは2s−（クロロ
アセタミド）−３−フエニルプロピオニル基を表
す R¹は上記の意味を有する 合成原理 Ａ これによれば、段階１においては、パラセタモ
ール（）をラネー・ニツケル上で水素化し
て、ビルマン（J.H.Billman）およびビユーラー
（J.A.Buhler）により米国化学雑誌（J.Am.
Chem.Soc.）75，1345（1953）に記載されたよう
な４−アセタミドシクロヘキサノール（）
のシス／トランス混合物とする。段階２において
は、４−アセタミドシクロヘキサノール（
）に、一槽法で、酸化剤たとえばフエニルヒド
ラジン（）を用いるフイツシヤーのインドー
ル合成法を適用し、ついで、酸加水分解により、
アセチル基を除去する。 この製造工程は溶媒、たとえば水、酢酸およ
び／またはプロピオン酸中で、０℃ないし＋150
℃の、好ましくは０℃ないし110℃の温度で実施
する。 この方法で容易に得られるラセミ体の３−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
（）は、段階３において、エナンシオマー
として純粋な、適宜に活性化された形状のアミノ
酸とのカツプリングにより、対応するジアステレ
オマー混合物に転化し、これは、慣用の方法、た
とえば結晶化またはカラムクロマトグラフイーに
より個々のジアステレオマーに分割することがで
きる。 好適な、エナンシオマーとして純粋なアミノ酸
誘導体は、アセチルフエニルフエニルアラニン、
Ｎ−第３ブトキシカルボニルフエニルアラニン、
クロロアセチルフエニルアラニン、カルボベンゾ
イルフエニルアラニン、メトキシフエニル酢酸ま
たはアセトキシフエニル酢酸、好ましくはＮ−ク
ロロ−Ｎ−フエニルアラニンである。 一般に用いられる活性化剤は慣用のペプチドカ
ツプリング剤である。これには好ましいものとし
て、カルボジイミド、たとえばジイソプロピルカ
ルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド
もしくはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）
−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、または、
カルボニル化合物たとえばカルボニルジイミダゾ
ール、または１，２−オキサゾリウム化合物、た
とえば２−エチル−５−フエニル−１，２−オキ
サゾリウム３−スルホン酸塩、またはプロパンホ
スホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、
またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリル
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム、または塩化メタンスルホニルが含まれ、適宜
に塩基、たとえばトリエチルアミン、またはＮ−
エチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジ
ン、またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びＮ−ヒドロキシスクシニミドの存在下に使用す
る。 カツプリングは一般には、不活性有機溶媒中
で、好ましくは塩素化炭化水素、たとえば塩化メ
チレンもしくはクロロホルム、または炭化水素、
たとえばベンゼン、トルエン、キシレンもしくは
石油留分中で、またはエーテル類、たとえばジオ
キサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエ
ーテル中で、または酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン、
アクリロニトリルもしくはニトロメタン中で、−
80℃ないし＋50℃の、好ましくは−40℃ないし30
℃の温度で実施する。 ジアステレオマー混合物（）を分割した
のち、段階４において個々のジアステレオマーを
酸加水分解にかけて、エナンシオマーとして純粋
なアミン（）とする。 この加水分解は一般に、無機または有機の酸、
たとえば塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸もしくは
フルオロ酢酸または、これらの酸の混合物を用い
て実施する。 この反応に一般的に用いられる溶媒は、水、ま
たは対応する酸もしくは使用する酸の混合物の水
溶液である。 この加水分解は一般に、＋20℃ないし＋150℃
の、好ましくは＋20℃ないし＋120℃温度範囲で
実施する。 本発明により開示されたこの工程は、一般に
は、大気圧下で実施するが、減圧下または加圧下
で、たとえばオートクレーブもしくは加圧管中で
実施することも同様に可能である。ここでは、反
応混合物中に、酸化抑制剤としてチオグリコール
酸を添加するのが有利である。 合成原理 Ｂ この方法に従い、フイツシヤーのインドール合
成法で、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチ
レンケタール（）をフエニルヒドラジン
（）と反応させて、ブリテン（A.Britten）お
よびロツクウツド（G.Lockwood）が化学会誌
（J.Chem.Soc.），パーキン・トランスアクシヨン
（PerKin Trans.）１，1974，1824−1827に記載
したように、ケタール（）とする。 ケタール（）を段階２で加水分解してケ
トン（）とし、これを段階３で、ｓ−フエ
ネチルアミンを用いる還元的アミノ化によりジア
ステレオマー混合物（）に転化する。 この還元的アミノ化は一般には、還元剤、たと
えば、適宜に触媒としてのパラジウム、白金もし
くは獣炭担持パラジウムの存在下における水素、
または複合水素化物、好ましくはホウ水素化ナト
リウム、ホウ水素カリウム、ホウ水素化リチウ
ム、ホウ水素化亜鉛、ホウ水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化アルミニウム；水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、トリエチルヒドリドホウ酸リチ
ウム、シアノトリヒドリドホウ酸ナトリウム、シ
アノトリヒドリドホウ酸テトラブチルアンモニウ
ム、ヒドリドホウ酸テトラブチルアンモニウム、
水素化リチウムアルミニウム、ビス［２−メトキ
シエトキシ］ジヒドリドアルミン酸ナトリウムも
しくはヒドリドトリス［１−メチルプロピル］ホ
ウ酸リチウムを用い、不活性溶媒、たとえば炭化
水素、好ましくはベンゼン、トルエン、もしくは
キシレン、または塩素化炭化水素、たとえば塩化
メチレンもしくはクロロホルム、またはエーテル
類、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシメ
タン、またはアセトニトリル、ジメチルホルムミ
ド、ジメチルスルホキシド、またはアルコール
類、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール中で、−80℃ない
し＋100℃、好ましくは−80℃ないし＋50℃の温
度範囲で実施する。 ジアステレオマー混合物（）は慣用の方
法、たとえばクロマトグラフイーまたは結晶化に
より、好ましくは結晶化により、適宜に適当な酸
付加物の形で、個々のジアステレオマーに分割す
る。 この関連で適当な酸付加物は、本発明記載のエ
ナンシオマーと、無機または有機の酸との付加物
である。これには、好ましいものとして、塩酸、
硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、クエン酸、または乳酸が含まれ
る。 分割したジアステレオマー（）のフエニ
ルエチル基の除去は、段階４において、接触転移
水素化により行われ、エナンシオマーとして純粋
なアミン（）を得る。 段階４は一般には還元剤、たとえば、適宜にパ
ラジウム、獣炭担持パラジウムもしくは白金の存
在下における水素、またはギ酸アンモニウムを用
いて、アルコール類、たとえばメタノール、エタ
ノール、プロパノールもしくはイソプロパノー
ル、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドのような不活性溶媒中で、０℃な
いし＋200℃の、好ましくは＋20℃ないし＋150℃
の温度範囲で実施する（オーバーマン（L.E.
Overman）およびスガイ（S.Sugai）、有機化学
雑誌（J.Org.Chem.）50，4154−4155（1985））。 合成原理 Ｃ これによれば、光学活性酸と塩を形成し、この
塩を適当な溶媒で１回ないし数回結晶化すること
により、化合物（）のラセミ体分割を実施
する。かくして得られた塩を塩基で処理すること
により、エナンシオマーとして純粋な化合物（
）が遊離する。 適当な光学活性酸は：（＋）−シヨウノウスルホ
ン酸、（−）−シヨウノウスルホン酸、（＋）−シヨ
ウノウ−３−カルボン酸、（−）−シヨウノウ−３
−カルボン酸、（＋）−シヨウノウ酸、（−）−シヨ
ウノウ酸、（−）−リンゴ酸、（＋）−マンデル酸、
（−）−マンデル酸、（＋）−乳酸、（−）−乳酸、
（−）−２−［（フエニルアミノ）カルボニルオキ
シ］−プロピオン酸、（−）−α−メトキシフエニ
ル酢酸、（−）−ジ−０−ベンゾイル酒石酸、（−）
−ジ−０−４−トルオイル酒石酸、（−）−メトキ
シ酢酸、リン酸水素（−）−１，1′−ビナフチル
−２，2′−ジイルである。 結晶化に適した溶媒は：水；アルコール類、た
とえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、第２ブ
タノールもしくは第３ブタノール；エーテル類、
たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエー
テル；ケトン類、たとえばアセトン、メチルエチ
ルケトンもしくはメチルイソブチルケトン；炭化
水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサンもしくはシクロヘキサン；塩素置換炭化
水素、たとえばジクロロメタンもしくはクロロホ
ルム；または酢酸エチル、アセトニトリル、ニト
ロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドまたはスルホランのようなものである。
上記の溶媒の混合物を使用することも、同様に可
能である。 この方法に可能な塩基は、慣用の塩基性化合物
である。これには、好ましいものとして：アルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、た
とえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムもしくは水酸化バリウム；または、ア
ルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウ
ム；または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシ
ウム；または、アルカリ金属アルコラート、たと
えばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノ
ラート、カリウムメタノラート、カリウムエタノ
ラートもしくはカリウム第３ブチラートが含まれ
る。 本件新規シクロアルカノ［１，２−ｂ］インド
ールスルホンアミドおよびその塩は、医薬におけ
る活性化合物として使用し得る。本件活性化合物
は、血小板凝集（platelet aggregation）抑制作
用およびトロンボキサンA₂拮抗（antagonizing
thrombox ane A₂）作用を示す。これらは、血
栓症、血栓塞栓症、虚血症の処置に、また、抗喘
息剤として、および抗アレルギー剤として好適に
使用し得る。本件新規活性化合物は、公知の手法
で、不活性の、無毒性の、薬学的に適当なビーク
ルまたは溶媒を用いて、慣用の配合剤は、たとえ
ば錠剤、カプセル、糖衣錠、丸薬、顆粒、アエロ
ゾル、シロツプ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に
転化し得る。本件治療上に活性な化合物はいずれ
の場合にも、投薬量範囲を達成するの十分な、約
0.5ないし90重量％、好ましくは５ないし70重量
％の濃度で存在すべきである。 上記配合剤は、たとえば本件活性化合物を溶媒
および／またはビークルを用いて、任意に乳化剤
および／または分散剤を用いて増量することによ
り製造し、また、たとえば希釈剤として水を用い
るときには、有機溶媒を任意に補助溶剤として用
いることもできる。 補助剤の例として挙げ得るものは：水；無毒性
有機溶媒、たとえばパラフイン類（たとえば石油
留分）、植物油（たとえば落花生油／ゴマ油）、ア
ルコール類（たとえばエチルアルコールおよびグ
リセロール）およびグリコール類（たとえばプロ
ピレングリコールおよびポリエチレングリコー
ル）；固体ビークル、たとえば天然岩石粉（たと
えばカオリン、アルミナ、タルクおよび白亜）、
合成岩石粉（たとえば高分散シリカおよびケイ酸
塩）、ならびに、糖類（たとえばシヨ糖、乳糖お
よびブドウ糖）、乳化剤（たとえばポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪
族アルコールエーテル、アルキルスルホン酸塩お
よびアリールスルホン酸塩）、分散剤（たとえば
リグニン亜硫酸塩廃液、メチルセルローズ、でん
ぷんおよびポリビニルピロリドン）および潤滑剤
（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウム）
である。 投与は慣用の手法で、好ましくは経口的に、ま
たは非経口的に、特に舌下的に（perlingually）、
または静脈内的に行う。経口投与の場合には、錠
剤は、もちろん、上記のビークル以外に添加物、
たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムお
よびリン酸二カルシウムを、各種の添加物質、た
とえばでんぷん、好ましくはジヤガイモでんぷ
ん、ゼラチン等とともに含有していてもよい。さ
らに、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクも、錠
剤を製造する際に使用し得る。経口的使用を目的
にした水性懸濁液および／またはエリキシルの場
合には、本件活性化合物は、上記の補助剤に加え
て、各種の風味改良剤または着色剤と混合するこ
ともできる。 非経口的投与の場合には、適当な液体ビークル
を用いた本件活性化合物の溶液を使用し得る。 一般に、静脈内投与の場合には、効果的な成果
を達成するために、体重１Kgあたり約0.001ない
し１mgの、好ましくは約0.01ないし0.5mgの投与
量が有利であり、経口投与の場合には一般に、体
重１Kgあたり約0.01ないし１mgの、好ましくは約
0.01ないし10mgの投与量である。 しかし、ときには、上記の量からはずれるのが
有利なこともあり、特に体重もしくは投与方法の
性格に応じて、また、医薬に対する固体の挙動に
応じて、または医薬配合剤の性質ならびに投与す
る時間および間隔に応じてその可能性がある。し
たがつて、ある場合には上記の最少量以下で処置
して十分なこともあり、他の場合には上記の上限
を超えなければならないこともあり得る。比較的
大量を投与する場合には、これを数回分にわけ、
１日かけて投与することを推奨し得る。 本発明記載のシクロアルカノ［１，２−ｂ］イ
ンドールスルホンアミドは、ヒトの医薬にも、獣
医薬にも使用し得る。 製造実施例 実施例 １ ３−（ニトロメチル）シクロペンタノン ２−シクロペンテノン100gを、ニトロメタン
666mlおよび１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノ
ナ−５−エン（DBN）５ｇとともに、1.1のイ
ソプロパノールに溶解させ、この溶液を室温に５
時間放置する。ついで、真空中でイソプロパノー
ルを実質的に蒸留除去し、残留物を酢酸エチルに
溶解させ、この溶液を0.5ずつの希硫酸で２回
洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させる。この方法で、３−（ニトロメチル）シ
クロペンタノン154ｇ（理論量の88％）が、次の
反応用に十分な純度で得られる。 Rf＝0.52 CH₂Cl₂：CH₃OH＝99：１ 実施例 ２ ３−（アミノメチル）シクロペンタノール ３−（ニトロメチル）シクロペンタノ57.2ｇ
（0.4モル）を窒素下で、573mlの絶対テトラヒド
ロフランに溶解させる。この溶液に、０℃で、水
素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン
中１モル溶液800mlを滴々添加する。滴々添加が
完了したのち、この混合物を０℃で１時間攪拌す
る。ついで、冷却浴を取り除くと、この反応溶液
の温度は40℃に上昇する。温度が20℃に降下した
のち、この混合物をこの温度で１時間攪拌する。
この反応混合物を０℃に冷却し、ついで、水酸化
ナトリウムの45％強度溶液100mlを注意しながら
滴々添加する。滴々添加が完了したのち、この反
応混合物を室温で１時間攪拌し、ケイ藻土で濾過
し、このケイ藻土を1.5のテトラヒドロフラン
で洗浄する。濾液を集めて、真空中で十分に蒸発
させる。この方法で、粘性油状生成物22.5ｇ（理
論量の49％）が得られる。 Rf＝0.01 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 ３ ３−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ペンタノール ３−（アミノメチル）シクロペンタノール９ｇ
（0.078モル）をトリエチルアミン13.8ｇ＝10ml
（0.078モル）とともに、200mlのテトラヒドロフ
ランに溶解させる。ついで、０−５℃で塩化ベン
ゼンスルホニル7.9ｇ＝10.8ml（0.078モル）を
滴々添加する。滴々添加が完了したのち、この反
応混合物を０℃で１時間攪拌する。ついで、この
混合物を200mlの塩化メチレンで希釈し、150mlず
つの希硫酸で２回洗浄する。ついで、有機相を
150mlずつの2N水酸化ナトリウム溶液で２回抽出
し、抽出液を集めて濃塩酸で酸性にし、150mlず
つの塩化メチレンで２回抽出する。塩化メチレン
相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸
発させる。この方法で、粘性油状異性体混合物
9.1ｇ（理論量の39％）が生成物として得られる。 Rf＝9.51および0.45CH₂Cl₂：CH₃OH＝95.5 実施例 ４ ３−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ペンタノ ３−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ペンタノール7.5ｇ（0.0294モル）を60mlの氷酢
酸に溶解させる。三酸化クロミウム2.79ｇ
（0.0279モル）を２mlの水および8.8mlの氷酢酸に
溶解させたものを、０−５℃で滴々添加し、つい
で、この反応混合物の温度を室温に上昇させる。
この反応混合物を室温で１時間攪拌したのち、
200mlのエーテルで希釈し、150mlずつの水で２回
洗浄する。ついで、有機相を200mlずつの2N水酸
化ナトリウム溶液で２回抽出し、水酸化ナトリウ
ム相を集めて濃塩酸で酸性にし、200mlずつの塩
化メチレンで２回抽出する。塩化メチレン相を集
めて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ
る。この方法で、粘性油状の生成物4.4ｇ（理論
量の59％）が得られる。 Rf＝0.51 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 ５ １−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ペンタノ［１，２−ｂ］インドール ３−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ペンタノン21ｇ（0.0826モル）をフエニルヒドラ
ジン９ｇ（0.0826モル）とともに200mlの氷酢酸
に溶解させ、この溶液を還流下で４時間加熱す
る。ついで、この反応溶液を1.3のエーテルで
希釈し、500mlの水を添加する。冷却、攪拌しな
がら、この混合物に45％強度の水酸化ナトリウム
溶液を加えてアルカリ性にし、ついで、有機相を
分離する。水相をいま一度500mlのエーテルで抽
出し、有機相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させる。このようにして得られた残留物を、
２Kgのシリカゲル（メルク、0.04−0.063mm）を
用いるクロマトグラフイーにかけ、トルエンと酢
酸エチルとの85対15の比の混合物で溶離する。こ
の方法で、蒸発後に融点161−164℃の結晶性生成
物1.9ｇ（理論量の７％）を与える分画が得られ
る。 Rf＝0.92 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 ６ １−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−シ
アノエチル）アミノメチル］−４−２−シアノ
エチル）シクロペンタノ［１，２−ｂ］インド
ール １−（ベンゼンスルホンアミドメチル）シクロ
ペンタノ［１，２−ｂ］インドール1.9ｇ
（0.0058モル）を、アクリロニトリル1.83ｇ＝2.3
ml（0.0346モル）と水酸化ベンジルトリメチルア
ンモニウムの40％強度メタノール溶液0.24ｇ
（0.00058モル）とを60mlのジオキサンに入れたも
のとともに、60−70℃で２時間攪拌する。つい
で、この反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物
を塩化メチレン中にとり、この溶液を希硫酸で２
回抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
る。この方法で、2.4ｇ（理論量の95％）の生成
物が固体泡状物として得られる。 Rf＝0.45 CH₂Cl₂：CH₃OH＝99：１ 実施例 ７ １−（ベンゼンスルホンアミドメチル）−４−
（２−カルボキシエチル）シクロペンタノ［１，
２−ｂ］インドール １−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−シ
アノエチル）アミノメチル］−４−（２−シアノエ
チル）シクロペンタノ［１，２−ｂ］インドール
2.4ｇ（0.0055モル）を35mlのイソプロパノール
に溶解させ、水酸化カリウムの10％強度溶液55ml
を添加する。この反応混合物を70℃で４時間攪拌
し、ついで、100mlの水で希釈し、100mlの塩化メ
チレンで抽出する。水相を希硫酸で酸性にし、
100mlずつの塩化メチレンで３回抽出する。有機
相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
る。油状の残留物（1.9ｇ）をメタノールに溶解
させ、ナトリウムメチラート0.26ｇを添加する。
この溶液を蒸発させると、2.0ｇ（理論量の69.2
％）の生成物が微結晶性ナトリウム塩として得ら
れる。 Rf＝0.37 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 ８ ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロペンタノール 実施例３の手順と同様にして、３−（アミノメ
チル）シクロペンタノール19.8ｇ（0.172モル）
を、28.3ｇ（0.172モル）の４−フルオロフエニ
ルスルホンアミドと反応させる。この結果、粘性
油状の異性体混合物17.3ｇ（理論量の36％）が生
成物として得られる。 Rf＝0.53および0.46CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 ９ ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロペンタノン 実施例４の手順と同様にして、３−（４−フル
オロフエニルスルホンアミドメチル）シクロペン
タノール17.3ｇ（0.0638モル）を酸化した。この
結果、粘性油状の生成物14.3ｇ（理論量の83％）
が得られる。 Rf＝0.76 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 10 １−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロペンタノ［１，２−ｂ］インドー
ル ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロペンタノン14.3ｇ（0.0527モル）
を、実施例５と同様にして、フエニルヒドラジン
と反応させる。この方法で、シリカゲルのクロマ
トグラフイーにかけたのちに、微結晶性の生成物
0.67ｇ（理論量の3.7％）が得られる。 Rf＝0.47 CH₂Cl₂：CH₃OH＝99：１ 実施例 11 ４−（２−シアノエチル）−１−［Ｎ−（４−フル
オロフエニルスルホニル）−Ｎ−（２−シアノエ
チル）アミノメチル］シクロペンタノ［１，２
−ｂ］インドール １−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チ）シクロペンタノ［１，２−ｂ］インドール
0.67ｇ（0.00195モル）を実施例６と同様にして
反応させる。この方法により、生成物0.83ｇ（理
論量の95％）が固体の泡状物として得られる。 Rf＝0.39 トルエン：酢酸エチル＝８：２ 実施例 12 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−フル
オロフエニルスルホンアミドメチル）シクロペ
ンタノ［１，２−ｂ］インドール ４−（２−シアノエチル）−１−［Ｎ−（４−フル
オロフエニルスルホニル）−Ｎ−（２−シアノエチ
ル）アミノメチル］シクロペンタノ［１，２−
ｂ］インドール0.83ｇ（0.00184モル）を実施例
７と同様にして加水分解する。この方法で、結晶
性生成物0.67ｇ（理論量の87％）が融点150−160
℃のナトリウム塩として得られる。 Rf＝0.59 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 13 ３−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノール ３−（アミノメチル）シクロペンタノール16.8
ｇ（0.146モル）を、実施例３と同様にして、塩
化４−クロロフエニルスルホニルと反応させる。
この方法で、粘性油状生成物16.6ｇ（理論量の39
％）が、異性体混合物として得られる。 Rf＝0.46および0.44CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 14 ３−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノン ３−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノール16.6ｇ（0.0573モル）
を、実施例４と同様にして酸化する。この方法
で、粘性油状生成物13.8ｇ（理論量の83.7％）
が、得られる。 Rf＝0.7 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 15 １−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノ［１，２−ｂ］インドール ３−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノン13.8ｇ（0.048モル）を、
実施例５と同様にして、フエニルヒドラジンと反
応させる。この方法で、シリカゲルを用いるクロ
マトグラフイーののちに、生成物1.65ｇ（理論量
の9.5％）が固体泡状物として得られる。 Rf＝0.46 CH₂Cl₂：CH₃OH＝99：１ 実施例 16 １−［Ｎ−（２−クロロフエニルスルホニル）−
Ｎ−（２−シアノエチル）アミノメチル］−４−
（２−シアノエチル）シクロペンタノ［１，２
−ｂ］インドール １−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）シクロペンタノ［１，２−ｂ］インドール
1.65ｇ（0.0046モル）を実施例６と同様にして反
応させる。この方法で、1.8ｇ（理論量の84％）
の生成物が、固体の泡状物として得られる。 Rf＝0.38 トルエン：酢酸エチル＝８：２ 実施例 17 ４−（２−カルボキシエチル）−１−（４−クロ
ロフエニルスルホンアミドメチル）シクロペン
タノ［１，２−ｂ］インドール １−［Ｎ−（４−クロロフエニルスルホニル）−
Ｎ−（２−シアノエチル）アミドメチル］−４−
（２−シアノエチル）シクロペンタノ［１，２−
ｂ］インドール1.9ｇ（0.0038モル）を、実施例
７と同様にして加水分解する。この方法で、1.33
ｇ（理論量の81.3％）の生成物が、融点160℃の
結晶性ナトリウム塩として得られる。 Rf＝0.55 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 18 ４−（ベンゼンスルホンアミド）シクロヘキサ
ノール ４−アミノシクロヘキサノール69ｇ（0.6モル）
を塩化ベンゼンスルホニル107ｇ（0.6モル）と、
実施例３と同様にして反応させる。この方法で、
融点106−108℃の結晶性生成物72.8ｇ（理論量の
47％）が得られる。 Rf＝0.38 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 19 ４−（ベンゼンスルホンアミド）シクロヘキサ
ノン ４−（ベンゼンスルホンアミド）シクロヘキサ
ノール72.8ｇ（0.285モル）を実施例４と同様に
して酸化する。石油エーテルで結晶化すると、融
点80−82℃の生成物57.5ｇ（理論量の80％）が得
られる。 Rf＝0.66 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 20 ３−（ベンゼンスルホンアミド）−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール ４−（ベンゼンスルホンアミド）シクロヘキサ
ノン57.5ｇ（0.227モル）を、実施例５と同様に
して、フエニルヒドラジンと反応させる。この方
法で、イソプロパノールで結晶化させた融点155
℃の生成物41.5ｇ（理論量の56％）が得られる。 Rf＝0.82 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 21 ３−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−シ
アノエチル）アミノ］−９−（２−シアノエチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール ３−（ベンゼンスルホンアミド）−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール10ｇ（0.0306モ
ル）を実施例６と同様にして反応させる。この方
法で、エーテルで結晶化させた融点180−190℃の
生成物10ｇ（理論量の75％）が得られる。 Rf＝0.29 トルエン：酢酸エチル＝８：２ 実施例 22 ３−（ベンゼンスルホンアミド）−９−（２−カ
ルボキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール ３−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−シ
アノエチル）アミノ］−９−（２−シアノエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール10
ｇ（0.0263モル）を、実施例７と同様にして加水
分解する。この方法で、融点160−165℃の結晶性
生成物7.57ｇ（理論量の68％）が、ナトリウム塩
として得られる。 Rf＝0.44 CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例18と同様にして、表１に列記した下記の
化合物を製造した。

【表】 実施例19と同様にして、表２に列記した下記の
化合物を製造した。

【表】 実施例20と同様にして、表３に列記した下記の
化合物を製造した。

【表】 プロパノールから
実施例21と同様にして、表４に列記した下記の
化合物を製造した。

【表】 ーテルから
実施例22と同様にして、表５に列記した下記の
化合物を製造した。

【表】 実施例38および39 ３−ｒ−（４−フルオロフエニルスルホンアミ
ド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，
４，4a−ｔ，9a−ｔ−ヘキサヒドロカルバゾー
ル（異性体 Ａ）および ３−ｒ−（４−フルオロフエニルスルホンアミ
ド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，
４，4a−ｃ，9a−ｃ−ヘキサヒドロカルバゾー
ル（異性体 Ｂ） ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−
９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールのナトリウム塩５ｇ
（0.0114モル）を50mlのトリフルオロ酢酸に溶解
させ、０℃で、シアノホウ水素化ナトリウム5.01
ｇ（0.08モル）を少量ずつ添加する。この反応混
合物を室温に達せしめ、水で希釈し、200mlの酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を100mlずつ
の2N水酸化ナトリウム溶液で２回抽出し、水酸
化ナトリウム相を集めてPH５に調節し、150mlず
つの塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で十分に蒸発させる。残留物を
シリカゲル（メルク、0.040−0.063mm）500ｇの
クロマトグラフイーにかけ、塩化メチレンと氷酢
酸の100対１混合物で溶解する。この方法で２個
の分画が得られ、蒸発後に、それぞれ異性体
A2.87ｇ（理論量の60.2％）と異性体B0.7ｇ（理
論量の14.9％）とが固体泡状物として得られる。 異性体ＡのRf：0.24 CH₂Cl₂：CH₃COOH＝100：２ 異性体ＢのRf：0.14 実施例40および41 ３−ｒ−（ベンゼンスルホンアミド）−９−（２
−カルボキシエチル）−１，２，３，４，4a−
ｔ，9a−ｔ−ヘキサヒドロカルバゾール（異
性体 Ａ）および ３−ｒ−（ベンゼンスルホンアミド）−９−（２
−カルボキシエチル）−１，２，３，４，4a−
ｃ，9a−ｃ−ヘキサヒドロカルバゾール（異
性体 Ｂ） ３−（ベンゼンスルホンアミド）−９−（２−カ
ルボキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾールのナトリウム塩1.18ｇ（0.0028モ
ル）を実施例38と同様にして還元する。クロマト
グラフイーにより２個の分画が得られ、これを蒸
発させると異性体A0.45ｇ（理論量の40％）と異
性体B0.2ｇ（理論量の18％）とが固体泡状物と
して得られる。異性体ＡのRf：0.4 CH₂Cl₂：CH₃COOH＝100：４ 異性体ＢのRf：0.22 実施例42および43 ３−ｒ−（４−メチルフエニルスルホンアミド）
−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，
４，4a−ｔ，9a−ｔ−ヘキサヒドロカルバゾ
ール（異性体 Ａ） および ３−ｒ−（４−メチルフエニルスルホンアミド）
−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，
４，4a−ｃ，9a−ｃ−ヘキサヒドロカルバゾ
ール（異性体 Ｂ） ３−（４−メチルフエニルスルホンアミド）−９
−（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロカルバゾールのナトリウム塩18.6ｇ
を、実施例38と同様にして還元する。クロマトグ
ラフイーにより２個の分画が得られ、これを蒸発
させると、融点156−62℃の異性体A3.65ｇ（理
論量の20％）が結晶性残留物として得られ、ま
た、異性体B1.11ｇ（理論量の６％）が固体の泡
状物として得られる。 異性体ＡのRf：0.39 異性体ＢのRf：0.20 CH₂Cl₂：CH₃COOH＝100：２ 実施例 44 ３−（４−クロロフエニルスルホンアミドメチ
ル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール ４−（４−クロロフエニルスルホンアミド）シ
クロヘキサノン26.5ｇを、実施例５と同様にし
て、４−フルオロフエニルヒドラジンと反応させ
る。この結果、35.4ｇ（理論量の100％）の生成
物が、固体の泡状物として得られる。 Rf＝0.53 トルエン：酢酸エチル＝８：２ 実施例 45 ３−［Ｎ−（４−クロロフエニルスルホン）−Ｎ
−（２−シアノエチル）アミノ］−９−（２−シ
アノエチル）−６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール ４−（４−クロロフエニルスルホンアミド）−６
−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール3.4ｇを実施例６と同様にして反応させ
る。この方法で、27.6ｇ（理論量の61％）の生成
物が固体の泡状物として得られる。 Rf＝0.25 トルエン：酢酸エチル＝８：２ 実施例 46 ３−（４−クロロフエニルスルホンアミド）−９
−（２−カルボキシエチル）−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール ３−［Ｎ−（４−クロロフエニルスルホニル）−
Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］−９−（２−シ
アニエチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール27.6ｇを実施例７と同
様にして加水分解する。この方法で、融点118−
130℃の結晶性生成物25.6ｇ（理論量の100％）が
得られる。 Rf＝0.52 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 47 ３−（ニトロメチル）シクロヘキサノン シクロヘキサノン21.9ｇを、ニトロメタン175
mlおよび５−ジアザビシクロ−［4.3.0］−ノナ−
５−エン（DBN）2.1ｇとともに250mlのイソプ
ロパノールに入れ、室温で２日間放置する。実施
例１の手順と同様にして後処理すると、次の反応
に使用するのに十分な純度の３−（ニトロメチル）
シクロヘキサノン37.2ｇ（理論量の100％）が得
られる。 Rf＝0.62 CH₂Cl₂：CH₃OH＝99：１ 実施例 48 ３−（アミノメチル）シクロヘキサノール ３−（ニトロメチル）シクロヘキサノン37.2ｇ
を、実施例２と同様にして、水素化リチウムアル
ミニウムで還元する。この方法で、粘性油状の３
−（アミノメチル）シクロヘキサノール7.5ｇ
（24.5％）が得られる。 Rf＝0.04 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 49 ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロヘキサノール 実施例３の手順と同様にして、３−（アミノメ
チル）シクロヘキサノール7.5ｇを11.3ｇの４−
フルオロフエニルスルホンアミドと反応させる。
この結果、生成物として、11.05ｇ（理論量の66
％）の粘性油状の異性体混合物が得られる。 Rf＝0.41および0.38CH₂Cl₂：CH₃OH＝95：５ 実施例 50 ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）シクロヘキサノン 実施例４の手順と同様にして、３−（４−フル
オロフエニルスルホンアミドメチル）シクロヘキ
サノール11ｇを三酸化クロミウムにより酸化す
る。この結果、9.3ｇ（理論量の86％）の生成物
が、固体の泡状物として得られる。 Rf＝0.86 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 51 ４−（４−フルオロフエニルスルホンアミドメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール 実施例５の手順と同様にして、３−（４−フル
オロフエニルスルホンアミドメチル）シクロヘキ
サノン９ｇをフエニルヒドラジンと反応させる。
この結果、９ｇの粗生成物が得られる。これを、
１Kgのシリカゲル（メルク、0.04−0.063mm）を
用いるクロマトグラフにかけ、８対２の比のトル
エンと酢酸エチルとの混合物で溶離する。この結
果、一つの分画を蒸発させると、0.8ｇ（理論量
の7.2％）の生成物が固体の泡状物として得られ
る。 Rf＝0.44 トルエン：酢酸エチル＝８：２ 実施例 52 ９−（２−シアノエチル）−４−［Ｎ−（４−フル
オロフエニルスルホニル）−Ｎ−（２−シアノエ
チル）アミノメチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール 実施例６の手順と同様にして、４−（４−フル
オロフエニルスルホンアミドメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール0.8ｇをアク
リロニトリルと反応させる。この結果、0.91ｇ
（理論量の88％）の生成物が油状物として得られ
る。 Rf＝0.37 トルエン：酢酸エチル＝８：２ 実施例 53 ９−（２−カルボキシエチル）−４−（４−フル
オロフエニルスルホンアミド）−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール ９−（２−シアノエチル）−４−［Ｎ−（４−フル
オロフエニルスルホニル）−Ｎ−（２−シアノエチ
ル）アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール0.91ｇを実施例７と同様にして
加水分解する。この方法で、結晶性生成物0.77ｇ
（理論量の89％）がナトリウム塩として得られる。 融点：160℃ Rf＝0.57 CH₂Cl₂：CH₃OH＝９：１ 実施例 54 ４−Ｎ−アセタミドシクロヘキサノール パラセタモール300ｇを、750mlのエタノール中
で、ラネーニツケル30ｇを用いて180℃、100バー
ルで水素添加する。水素の吸収で完了したところ
で触媒を濾過により除去し、30ｇのラネーニツケ
ルを添加して180℃、過剰圧100バールで水素添加
を繰り返す。ついで、濾過により触媒を除去し、
濾液を真空中で蒸発させ、まだ湿つている残留物
に200mlのアセトンを添加し、攪拌する。結晶を
吸引濾別したのち、母液をさらに濃縮し、析出し
た結晶を再度吸引濾別し、母液を再度濃縮する。
３度目のバツチまでで、全量342.4ｇ（理論量の
80.8％）の生成物が得られる。 融点：100−103℃ 実施例 55 ３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール（ラセミ体） 400mlの氷酢酸に４−Ｎ−アセタミドシクロヘ
キサノール50ｇ（0.318モル）を溶解させ、三酸
化クロミウム31.8ｇ（0.318モル）を26mlの水と
105mlの氷酢酸との混合物に溶解させた溶液を、
室温で攪拌しながら添加する。この結果、反応溶
液の温度は60℃に上昇する。この反応混合物を３
時間攪拌し、ついで、フエニルヒドラジン45.7ｇ
（0.423モル）を添加する。この結果、反応溶液は
80℃に加熱され、最初の窒素の発生が見られる。
ついで、この反応混合物を還流下に2.5時間加熱
する。反応混合物が冷却したのち、500mlの濃塩
酸と59mlのチオグリコール酸とを添加し、この混
合物を還流下、窒素下で16時間加熱する。この混
合物を冷却したのち、500mlの酢酸エチルを冷却
しながら添加し、45％強度の水酸化ナトリウムで
アルカリ性にする。沈澱した水酸化クロミウムを
ケイ藻土層を通して吸引濾過することにより除去
し、９：１の比の塩化メチレン／メタノール混合
物で洗浄する。濾液から有機相を分離し、水相を
さらに３回、酢酸エチルで抽出する。有機相を集
めて2N水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、つ
いで、１ずつの2N硫酸で２回抽出する。酸性
の水相を45％強度の水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、１ずつの塩化メチレンで３回抽出
する。塩化メチレン相を集めてリン酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させる。300mlのエーテルと50ml
のイソプロパノールとを残留物に添加し、この混
合物を攪拌する。沈澱した生成物を吸引濾別し、
エーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。生成物
28.6ｇ（理論量の48.3％）が得られる。 融点：174−176℃ 実施例 56 ３［2s−（クロロアセタミド）−３−フエニルプ
ロピオンアミド］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール（ジアステレオマー混合物） ３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール43ｇ（0.231モル）とＮ−クロロアセ
チル−Ｌ−フエニルアラニン55.87ｇ（0.231モ
ル）とを窒素下、０℃で1.5の塩化メチレンに
懸濁させ、115.2ml（0.832モル）のトリエチルア
ミンを添加する。ついで、−20℃で、この反応混
合物に、プロパンホスホン酸無水物の50％強度塩
化メチレン溶液150ml（0.231モル）を滴々添加す
る。これを−20℃で30分間攪拌し、ついで、０℃
で1.5時間攪拌する。後処理には、この反応混合
物を１の2N硫酸で、１の水で、さらに、１
ずつの炭酸水素塩飽和溶液で２回洗浄する。硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、固体残留
物100ｇが得られる。 実施例57および58 ３−［2s−（クロロアセタミド）−３−フエニル
プロピオンアミド］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール（ジアステレオマーＡおよ
びジアステレオマーＢ） ａ カラムクロマトグラフイーによるジアステレ
オマーの分割 実施例56の粗生成物100ｇを、流動相として
６：４の比のトルエン／酢酸エチル混合物を用い
るシリカゲル（0.063ないし0.2mm、メルク）2.5Kg
のクロマトグラフにかける。この方法で２個の分
画が得られ、その第１のものを蒸発させるとジア
ステレオマーA34ｇ（理論量の35.9％）が得られ
る（実施例57）。 融点：217−220℃ 第２の分画を蒸発させると、他のジアステレオ
マーB24.3ｇ（理論量の25.7％）が得られる（実
施例58）。 融点：193−195℃ ジアステレオマーＡの旋光度：［α］²⁰＝32.59° （CH₃OH） （実施例57） ジアステレオマーＢの旋光度：［α］²⁰＝5.09° （CH₃OH） （実施例58） ｂ 結晶化によるジアステレオマーの分割 実施例56の粗生成物11.5ｇを、エーテルとイソ
プロパノールとの混合物中で攪拌する。結晶を吸
引濾別し、40mlのアセトン中で、還流下に３時間
加熱する。冷却して一晩放置したのち、生成物を
吸引濾別し、アセトンで洗浄する。この方法で、
純粋なジアステレオマーA1.2ｇ（理論量の5.5％）
が得られる（実施例57）。 実施例 59 ３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール（エナンシオマーＡ） ジアステレオマー(57)24.1ｇ（0.059モル）を
460mlの氷酢酸に溶解させる。濃塩酸460mlとチオ
グリコール酸24mlとを添加し、窒素下で３日間、
還流温度に加熱する。ついで、この反応混合物を
200mlの水で希釈し、冷却しながら45％強度の水
酸化ナトリウム溶液を加えてPH５に調節する。つ
いで、1.5ずつの酢酸エチルで２回抽出し、45
％強度の水酸化ナトリウム溶液を用いて水相をア
ルカリ性にし、1.5ずつの酢酸エチルで３回抽
出する。酢酸エチル抽出物を集めて硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させる。残留物を150mlのエー
テル中で攪拌する。沈澱した生成物を吸引濾別
し、真空中で乾燥する。7.8ｇ（理論量の71.3％）
のエナンシオマーＡが得られる。 融点：160−166℃ 旋光度［α］²⁰＝78.38°（DMSO＋10％の水） 実施例 60 ３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール（エナンシオマーＢ） エナンシオマーＢは、(57)から(59)への手順と
同様にして(58)の加水分解により製造した。 融点：162−167℃ 旋光度［α］²⁰＝−78.11°（DMSO＋10％の水） 実施例 61 ３，３−エチレンジオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール １，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケ
タール77.2ｇ（0.5モル）を、フエニルヒドラジ
ン48.4ml（0.5モル）とともに、２の塩化メチ
レンに溶解させ、硫酸マグネシウム300ｇを添加
し、この混合物を30分間攪拌する。ついで、硫酸
マグネシウムを吸引濾別し、塩化メチレンで洗浄
し、濾液を蒸発させる。残留物を1.5のベンゼ
ン中にとり、無水塩化亜鉛62.1ｇ（0.46モル）を
添加し、この混合物を、水分離器を付けて、還流
下に３時間加熱する。ついで、この反応溶液を濃
縮し、2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、この
混合物を酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル
相を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
る。残留物を少量のエーテルから結晶化させる。
この方法で、3.5ｇ（理論量の72.9％）の生成物
が得られる。 融点：145−146℃ 実施例 62 １，２，４，９−テトラヒドロカルバゾール−
３−オン ３，３−エチレンジオキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール165ｇ（0.72モル）を
２のアセトンに溶解させ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸３ｇを添加する。この反応溶液を還流下に４
時間加熱したのち濃縮し、酢酸エチル２を添加
し、この混合物を１ずつの炭酸水素塩飽和溶液
で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をエーテルから結晶化さ
せる。この方法で、118.7ｇ（理論量の89.1％）
の生成物が得られる。 融点：145−148℃ 実施例 63 ３−（1s−フエニルエチルアミノ）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール １，２，４，９−テトラヒドロカルバゾール−
３−オン11.06ｇ（0.0595モル）を1s−フエニルエ
チルアミン7.78ｇ（0.065モル）とともに、300ml
のベンゼン中で、水分離器を付けて、還流下に１
時間加熱する。ベンゼンを蒸発させて除去したの
ち、残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、こ
の溶液を、ホウ水素化テトラブチルアンモニウム
15.3ｇ（0.0595モル）を120mlの塩化メチレンに
溶解させた溶液に、−50℃で滴々添加する。この
反応混合物を１時間以内に室温にもどし、６mlの
メタノールを添加し、120mlの2N硫酸を注意して
添加する（水素の発生）。室温で１時間攪拌した
のち、析出した結晶を吸引濾別し、水で２回、塩
化メチレンで１回洗浄する。高真空下で乾燥する
と、0.16ｇ（理論量の39.7％）の生成物が硫酸水
素塩として得られる。 融点：160−170℃ 旋光度：［α］²⁰＝26.36°（CH₃OH／H₂０＝80：
20） 実施例 64 ３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール（エナンシオマーＡ） ［方法Ｂにより製造した実施例64の化合物は、
実施例59のものと同一である。］ 実施例53で得た硫酸水素塩10ｇを、塩酸塩に転
化するために、50mlのメタノールにけん濁させ、
2N水酸化ナトリウム溶液30mlを添加し、この混
合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発さ
せ、残留物を50mlのメタノールに溶解させ、20ml
の濃塩酸を添加する。真空下で濃縮すると、塩酸
塩が析出する。吸引濾別したのち、水で洗浄し、
真空中で乾燥すると、7.6ｇの塩酸塩が得られる。
この7.6ｇ（0.023モル）の塩酸塩を、ギ酸アンモ
ニウム7.17ｇ（0.115モル）および、活性炭に10
％担持させたパラジウム7.2ｇとともに、80mlの
乾燥ジメチルホルムアミドに入れ、還流下に（窒
素下で）20分間加熱する。冷却後、この混合物を
水で希釈し、触媒を吸引濾別し、水で洗浄する。
濾液を集めて2N硫酸で酸性にし、酢酸エチルで
２回抽出する。水相を2N水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にし、硫酸エチルで３回抽出する。
有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
残留物をさらに高真空下で蒸発させて、ジメチル
ホルムアミドを除去する。３ｇ（理論量の70％）
の結晶性エナンシオマーＡがエーテルから得られ
る。 融点：160−168℃ 旋光度［α］²⁰＝78.38°（DMSO＋10％の水） 実施例 65 ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
（エナンシオマーＡ） 実施例59の生成物3.72ｇ（0.02モル）を、トリ
エチルアミン３ml（0.022モル）とともに、30ml
の塩化メチレンにけん濁させ、冷却しながら、塩
化４−フルオロベンゼンスルホニル3.9ｇ（0.02
モル）を添加する。この反応混合物を室温で１時
間攪拌し、ついで、200mlの酢酸エチルとともに
攪拌し、2N硫酸で２回、2N水酸化ナトリウム溶
液で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させる。固体残留物にエーテルを添加
して結晶化させる。5.8ｇ（理論量の84％）の生
成物が得られる。 融点：150−152℃ 旋光度：［α］²⁰＝50.43°（CHCl₃） 実施例 66 ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
（エナンシオマーＢ） 実施例59の化合物から実施例65のものを製造す
る方法と同様にして、実施例60の生成物からエナ
ンシオマーＢを製造する。 融点：150−152℃ 旋光度：［α］²⁰＝−48.99°（CHCl₃） 実施例 67 ３−［Ｎ−（４−フルオロフエニルスルホニル）
アミノ］−９−（２−シアノエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール（エナンシ
オマーＡ） 実施例65の生成物5.16ｇ（0.015モル）を窒素
下で200mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、
0.5ｇ（0.0165モル）の水素化ナトリウムを20％
スピンドル油とともに、少量ずつ添加する。水素
の発生が完了したところで、この反応混合物にア
クリロニトリル２ml（0.03モル）を添加する。室
温で１時間攪拌したのち、アクリロニトリル0.5
mlを再度添加し、この混合物を室温で１時間攪拌
する。１の酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出
する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させる。この方法で7.8ｇの粗生成物が得ら
れる。これを150ｇのシリカゲル（0.063ないし
0.2mm）を用いるクロマトグラフにかけ、１：１
の比のトルエン／酢酸エチル混合物で溶離する。
蒸発後に5.8ｇ（理論量の86％）の生成物を固体
の泡状物として与える分画が得られる。 ビスシアノエチルアダクト（３−［Ｎ−（４−フ
ルオロフエニルスルホニル）−Ｎ−（２−シアノエ
チル）アミノ］−９−（２−シアノエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール）は、実
施例６に示した条件下で製造する。 実施例 68 ３−［Ｎ−（４−フルオロフエニルスルホニル）
−Ｎ−（２−シアノエチル）アミド］−９−（２
−シアノエチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール（エナンシオマーＢ） 実施例65の化合物から実施例67のものを製造す
る方法と同様にして、実施例66の生成物から実施
例68の化合物を製造する。 実施例 69 (+)−３−（４−フルオロフエニルスルホンア
ミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール 実施例67の生成物5.8ｇ（0.0128モル）を、60
mlのイソプロパノールに溶解させ、10％強度水酸
化カリウム溶液130mlを添加し、還流下に16時間
加熱したのち、この混合物を冷却し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。水相を真空中で濃縮
し、ついで、激しく攪拌しながら濃硫酸を滴々添
加して酸性にする。この間に析出した酸を吸引濾
別し、水で洗浄し、真空中で十分に乾燥する。
4.4ｇ（理論量の86.6％）の生成物が得られる。 融点：85−95℃ 旋光度：［α］²＝42.55°（CHCl₃） 実施例 70 (-)−３−（４−フルオロフエニルスルホンア
ミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール 実施例67の化合物から実施例69のものを製造す
る方法と同様にして、実施例68の生成物から実施
例70の化合物を製造する。 融点：85−95℃ 旋光度：［α］²⁰＝−37.83°（CHCl₃） 実施例 71 (+)−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール ラセミ体３−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール18.6ｇ（0.1モル）を（＋）−
マンデル酸15.2ｇ（0.1モル）とともに、100mlの
テトラヒドロフラン中で還流下に加熱する。透明
な溶液が得られたところで冷却し、（＋）−３−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル（エナンシオマーＡ、実施例59）の（＋）−マ
ンデル酸塩をスパチユラに一杯、種結晶として添
加する。この混合物を一晩攪拌し、析出した結晶
を吸引濾別する。この方法で、エナンシオマーと
して濃縮された物質6.05ｇが得られる。この結晶
4.7ｇを330mlの沸騰メチルイソブチルケトンに溶
解させ、やや冷却したところでこの溶液に種を入
れ、冷却を続けながら攪拌する。吸引濾別し、メ
チルイソブチルケトンで洗浄すると、3.4ｇの
（＋）−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾールが（＋）−マンデル酸塩として得
られる。 実施例 72 血小板凝集抑制作用の測定のために、両性の健
康体の血液を使用した。９部の血液に対て１部の
クエン酸ナトリウム3.8％強度水溶液を、抗凝固
剤として混合する。この血液を遠心して、血小板
に富んだクエン酸性血しよう（PRP）を得る
（ユルゲンス／ベラー（Jurgens／Beller）、血液
凝固の臨床的分析法（Klinische Methoden
derBlutgerinnungsanalyse）；チーメ出版
（Thieme，Stuttgart）、1959）。 この研究のために、0.8mlのPRPと0.1mlの活性
化合物溶液とを37℃の水浴中で予備加温する。続
いて、37℃で、凝集計（aggregometer）を用い
る濁度法により、血小板の凝集を測定した（ボル
ン（G.V.R.Born）、生理学雑誌（J.Physiol.
（London）），162，1962および医療藁報
（Therapeutische Berichte）47，80−86，
1975）。この目的には、凝集抑制剤コラーゲン0.1
mlを予備加温した試料に添加する。PRP試料の
光学密度（optical denxsity）の変化を６分間記
録し、６分後の変移を測定する。このために、対
照例との比較で、抑制百分率を計算する。 シクロアルカノ［１，２−ｂ］ 限界抑 インドールスルホンアミド 制濃度 実施例No. （mg／Kg） ６ 10 −３ 12 0.03−0.01 17 0.03−0.01 22 ３ −１ 27 0.1−0.03 32 0.1−0.03 38 1.0−0.3 39 0.3−0.1 40 1.0−0.3 41 0.3−0.1 46 0.1−0.01 52 0.3−0.1 急性毒性試験の結果を以下に示す。 LD₅₀値（マウス） ［mg／Kg］経口 １ R¹＝Ｈ LD₅₀＝1000−1250 R²＝４−Ｆ−フエニル Ｘ＝２ Ｙ＝０ ２ R¹＝Ｈ LD₅₀＝1200 R²＝４−F₃Ｃ−フエニル Ｘ＝２ Ｙ＝０ ３ R¹＝Ｈ LD₅₀＝1000 R²＝４−Ｆ−フエニル Ｘ＝１ Ｙ＝１ ４ R¹＝７−Ｆ LD₅₀＝600−1200 R²＝４−Ｆ−フエニル Ｘ＝２ Ｙ＝０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、 R¹は水素、ハロゲンまたはC₁〜C₄−アルキル
   を表し、 R²はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
   ルオロメトキシもしくはC₁〜C₄−アルキルによ
   り一または二置換されていることもあるフエニル
   を表し、 ｘは数１または２を表し、 ｙは数０または１を表す の、適宜に異性体の形のシクロアルカノ［１，２
   −ｂ］インドールスルホンアミドまたはその塩。 ２ 式 式中、 R¹は水素、フツ素またはメチルを表し、 R²はフツ素、塩素、トリフルオロメチル、メ
   チル、エチル、プロピルまたはイソプロピルによ
   り置換されたフエニルを表し、 ｙは数０または１を表す の特許請求の範囲第１項に記載のシクロアルカノ
   ［１，２−ｂ］インドールスルホンアミドの（＋）
   もしくは（−）異性体またはその塩。 ３ （＋）−３−（４−フルオロフエニルスルホン
   アミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾールである特許請
   求の範囲第１項記載のシクロアルカノ［１，２−
   ｂ］インドールスルホンアミド。 ４ （−）−３−（４−フルオロフエニルスルホン
   アミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロカルバゾールである特許請
   求の範囲第１項記載のシクロアルカノ［１，２−
   ｂ］インドールスルホンアミド。 ５ 式 式中、 R¹は水素、ハロゲンまたはC₁〜C₄−アルキル
   を表し、 R²はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
   ルオロメトキシもしくはC₁〜C₄−アルキルによ
   り一または二置換されていることもあるフエニル
   を表し、 ｘは数１または２を表し、 ｙは数０または１を表す の［ベンゼンスルホンアミドアルキル］シクロア
   ルカノ［１，２−ｂ］インドールを、不活性溶媒
   の存在下に、適宜に塩基の存在下に、アクリロニ
   トリルと反応させ、ついで、このＮ，N′−ビス
   シアノエチル化合物を加水分解し、ついで、シク
   ロアルカノ［１，２−ｂ］ジヒドロインドールス
   ルホンアミドを製造する場合にはこのシクロアル
   カノ［１，２−ｂ］インドールスルホンアミド
   を、適宜に不活性溶媒の存在下に、酸および還元
   剤の存在下に水素化し、適宜に慣用の手段で異性
   体を分離し、ついで、塩を製造する場合には、適
   当な塩基との反応を行うことを特徴とする式 式中、 R¹，R²，ｘおよびｙは、上記の意味を有する の、適宜に異性体の形のシクロアルカノ［１，２
   −ｂ］インドールスルホンアミド、またはその塩
   の製造方法。 ６ ［ベンゼンスルホンアミドアルキル］−シク
   ロアルカノ［１，２−ｂ］インドールとアクリロ
   ニトリルとの反応を０ないし150℃の範囲の温度
   で行うことを特徴とする特許請求の範囲第５項に
   記載の方法。 ７ アクリロニトリルと［ベンゼンスルホンアミ
   ドアルキル］−シクロアルカノ［１，２−ｂ］イ
   ンドールとを１ないし20モル対１モルの比で使用
   することを特徴とする特許請求の範囲第５および
   第６項の何れかに記載の方法。 ８ 式 式中、 R¹は水素、ハロゲンまたはC₁〜C₄−アルキル
   を表し、 R²はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
   ルオロメトキシもしくはC₁〜C₄−アルキルによ
   り一または二置換されていることもあるフエニル
   を表し、 ｘは数１または２を表し、 ｙは数０または１を表す の、適宜に異性体の形のシクロアルカノ［１，２
   −ｂ］インドールスルホンアミドまたはその塩を
   有効成分とする血小板凝集抑制剤。 ９ 0.5ないし50重量％の上記シクロアルカノ
   ［１，２−ｂ］インドールスルホンアミドおよ
   び／またはその塩を含有する特許請求の範囲第８
   項記載の薬剤。