FR2543952A1 - Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique - Google Patents

Abstract

A TITRE DE PRODUIT INDUSTRIEL NOUVEAU, UN COMPOSE PRESENTANT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) AINSI QUE SES SELS D'ADDITION D'ACIDES DANS LAQUELLE:X EST CHOISI DANS LE GROUPE COMPRENANT -CHO, -CN, -CF, -CONRR, OU -COR AVEC R ET R INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE CONSISTANT EN HYDROGENE OU R; R POUVANT ETRE UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR COMPRENANT 1 A 4 ATOMES DE CARBONE, ARYLE, OU (ALKYLE INFERIEUR) ARYLE;Y EST UN DEUXIEME SUBSTITUANT DE CE NOYAU PYRIDINE ET CONSISTE EN UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN RADICAL ALKOXY INFERIEUR

Description

COMPOSES HYDROCARBONES HETEROCYCLIQUES APPARTENANT

AUX SERIES INDOLIQUES ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE

La présente invention a pour objet les composés hydrocarbonés hé-

térocycliques appartenant aux séries indoliques et présentant un substi-

tuant amino et se rapporte aux médicaments contenant de tels composés.

Il existe une très importante bibliographie relative à des composés

des séries 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamine témoignant de propriétés vaso-

dilatatrices et/ou d'une activité de blocage des récepteurs bétaadrénergi-

ques qui sont en outre utiles pour le traitement des maladies cardio-

vasculaires La plus grande partie de cet art antérieur se rapporte à la

classe des agents de blocage béta-adrénergiques de ces séries de composés.

Le prototype des composés ayant cette structure est le propranolol qui est,

du point de vue chimique, le 1-(isopropylamino)-3-( 1-naphtyloxy)-2propanol.

Le propranolol et certaines naphtyloxy propanolamines qui leur sont appa-

rentées font l'objet du brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 337 628 du 22 août 1967 De nombreux brevets ultérieurs ont été délivrés relatifs aux éthers carbocycliques dans lesquels d'autres noyaux aromatiques ou

systèmes hétérocycliques remplacent le groupe naphtyloxy du propranolol.

Un certain nombre de brevets ont été délivrés à J J Baldwin rela-

tifs à l'emploi du groupe pyridinyloxy de cette façon Ces composés et leurs sels sont décrits et revendiqués en tant qu'agents antihypertensifs utiles Ces brevets qui sont décrits ci-dessous décrivent en général la structure générique suivante (I): R 2-

> O 4 HR

OR dans laquelle: R est un radical alkyle, phénalkyle, phénoxyalkyle; 0 o Il R 1 est H, C-L avec L étant un radical alkyle ou aryle; o I R 2 est H, CN, CF 3, OH, C-L, Cl, NO 2, F pyrrolyle, oxadiazolyle (L

ayant la signification ci-dessus).

Cet ensemble de brevets de Baldwin cédés à Merck & Co, Inc. comprend les brevets suivants: 4 000 282, 28 décembre 1976; 4 060 601, 29 novembre 1977; 4 091 104, 23 mai 1978; 4 092 419, 30 mai 1978; 4 144 343, 13 mars 1979; 4 145 425, 20 mars 1979; 4 151 284, 24 avril 1979; 4 210 653, ler juillet 1980; 4 259 327, 31 mars 1981; 4 263 307, 21 avril 1981;

4.279 913, 21 juillet 1981; et 4 329 351, 11 mai 1982.

Un composé utilisé de préférence dans ces séries est la 2-{ 3-(tert -

butylamino)-2-hydroxypropoxy}-3-cyanopyridine, également connue sous la

dénomination de MK-761; elle a subi de considérables études ultérieures ain-

si qu'il est décrit notamment dans les revues et ouvrages suivants: Sweet, et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,

211/1, 195-296 ( 1979;

Sweet, et al Clinical and Experimental Hypertension, 1 ( 4), 419-471 ( 1979);

et Vickers, et al, Drug Metabolism and Disposition, 8/3, 163-167 ( 1980).

Des études approfondies sur l'homme ont été effectuées, cependant,lorsque MK-761 s'est révélée avoir des propriétés tératogènes chez le lapin après administration chronique à doses élevées (cf Journal of Medicinal Chemistry

22/11, 1284-1290 ( 1979)).

CN

MK-761

AN OH'C(CH 3) 3,HC 1

OH Un certain nombre d'indol-3-yl-tertio-butylaminopropanols ( 2,3) présentant des propriétés hypertensives est décrit par Kreighbaum et al, dans: le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 234 595 délivré le 18 novembre

1980;

le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 314 943 délivré le 9 février 1982; et la revue Journal of Medicinal Chemistry, 23:3, 285-289 ( 1980), R 3 O 8 -Ar-Xn

YR 2 OH

R R

R 2

( 2) R 3 0-Ar-Het X.

' 'N "R 2 OH

R

( 3) Un composé employé de préférence dans ce groupe est représenté par le composé de structure ( 2),désigné sous la dénomination de MJ 13105, également connu sous la dénomination de bucindolol et subitprésentement

un certain nombre d'évaluations cliniques quant à son activité anti-

hypertensive, i

N OH

H

MJ 13105

L'invention a pour objet une série d'agents ayant des propriétés vasodilatatrices témoignant d'une certaine gamme de puissance de blocage béta-adrénergique et présentant la formule générale I et se rapporte aussi aux sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés de formule générale I x y-4 'Pl' 1 2 A _ C B B (I) Dans cette formule structurelle:

X est CHO, CH 20 H, CN, CF 3, CON Ra Rb ou C 02 R avec R et R étant in-

c dépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou RC, o Rc étant un radical arylalkyle, aryle ou alkyle inférieur; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical acyloxy, alkoxy, aralkyloxy, aryloxy, ou hydroxyle; Q R est un atonme d'hydrogèiè ou le groupe C-L, L étant choisi parmi les radicaux alkylej, aryles>, arylessubstitué%,ou arylalkyles; RI, R 2, A et B étant indépendamment les uns des autres choisis parmi l'atome d'hydrogène ou le radical alkyle; et C pouvant être un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

alkyle ou alkoxy.

Les composés employés de préférence sont ceux dans lesquels X est en posi-

tion 3 du noyau pyridine et la ch aîne latérale indolylalkylaminopropoxy

est liée en position 2 du noyau pyridine.

L'invention couvre les composés présentant la formule structurelle

(I) précitée ainsi que ses sels d'addition d'acides Dans la formule struc-

turelle (I),

X peut être -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -C 02 Rc.

Ra et Rb Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogène ou un radical Rc qui peut être un radical alkyle inférieur en CI à

C 4, aryle ou (alkyle inférieur)-aryle, le groupe aryle étant de pré-

férence un radical phényle.

Il est également préféré que X soit lié en position 3 du noyau py-

ridine.

Y représente un deuxième substituant sur le noyau pyridine et peut consister en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en Ci à C 4, (alkoxy inférieur)aryle, hydroxy ou o O -C-0alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes

de carbone.

La totalité du groupe pyridinyle est associée à la chaîne latérale

indolylalkylaminopropoxy en position 2 du noyau pyridine.

r 1 R est un atome d'hydrogène ou un groupelC-LJ, dans lequel L est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkylescomprenant 1 à 10

atomes de carbone, phényles phénylessubstituésou phénalkyle 5.

R 1, R 2, A et B consistent, indépendamment l'un de l'autre, en hydrogène

ou un radical alkyle inférieur.

C représente un substiant dans le noyau benzo de l'indole et est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halon

gène, les radicaux alkylesinférieurs, alkoxy inférieursou hydroxy.

La partie indole elle-même est de préférence associée à la chaine

latérale principale par sa position 3.

Pour l'application médicale, on préfère les sels d'addition d'acides

acceptables du point de vue pharmaceutique dans lesquels l'anion ne contri-

bue pas de façon significative à augmenter la toxicité ou l'activité phar-

macologique du cation organique Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure I avec un acide minéral organique, de préférence par contact en solution ou par n'importe laquelle

des méthodes classiques connues et disponibles à l'homme de l'art Des exem-

ples d'acides organiques les plus utilisés sont les acides carboxyliques tels que l'acide maléique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, iséthionique, succinique, pamoique, cyclamique, pivalique et similaires; à titre d'acides inorganiques, on peut citer les acides hydrohalogénés

tels que HC 1, H Br, HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et simi-

laires. Il faut bien remarquer que les composés selon la présente invention

impliquent toutes les Tormes d'isomères optiques, c'est-à-dire des mélan-

ges d'énantiomères par exemple les modifications racémiques aussi bien que les énantiomères individuels Ces énantiomères individuels sont couramment désignés conformément selon la rotation optique qu'elles produisent par (+) et (-), ( 1) et (d), ou les combinaisons de ces symboles Les symboles

(L) et (D) et les symboles (S) et (R) qui signifient gauche et droite res-

pectivement désignent une configuration spatiale absolue des énantiomères.

Lorsqu'aucune désignation isomère n'est donnée pour un composéil s'agit

de la modification racémique.

Les tests biologiques effectuésavec les composés présentant la for-

mule I sur des animaux montrent qu'ils possèdent des propriétés vasodilà-

tatrices puissantes en même temps que divers degrés de-propriétés de bloca-

ge bétaréceptrices adrénergiques et une activité sympathomimétique intrin-

seque Certains composés préférés donnent lieu à l'association particulière re-

cherchée des actions précitées et les effets pharmacologiques secondaires ou le manque de ces effets les rendent particulièrement convenables pour les utilisations dans des traitements cardiovasculaires spécifiques,par exemple en tant qu'antihypertensifs L'utilité des composés de formule I

2543952.

peut être montrée sur divers types d'animaux et notamment l'antagonisme de l'isoprotérénol chez le chien anesthésié et traité par voie intraveineuse (action bétaréceptrice adrénergique),le rat spontanément hypertendu et le rat hypertendu par action de sel DOCA (action antihypertensive), letype de rat aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine (action vasodilatatrice) et sur divers autres animaux-et modèles de laboratoire (cf Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311321, ( 1980) On a pu constater qu'aucune action tératogène ou mutagène n'est associée au composé de formnnule I.

Pour des utilisations en tant qu'agents antihypertensifs, vasodila-

tateurs, et/ou de blocage béta-adrénergique, les médicaments selon la pré-

sente invention sont administrés par voie systémique, aussi bien par la voie orale que par la voie parentérale, en une quantité non toxique efficace

d'uncomposé deformule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceuti-

quement acceptables Par quantité efficace, on entend la dose qui exerce l'activité pharmacologique recherchée telle que celle qui est mentionnée ci-dessus sans donner lieu à des actions secondaires toxiques indues,

lorsqu'elle est administrée à des mammifères nécessitant un tel traitement.

Les doses varient selon les sujets, la voie d'administration choisie dans

un domaine prévu d'environ 0,1 mcg à 100 mg par kg de poids de corps du com-

posé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique produisant en général l'action thérapeutique recherchée. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par un grand nombre de procédés généraux convenables Ce procédé implique le

couplage d'une pyridine Z-substituée (IV) avec un propanol ayant un sub-

tituant W convenable ou intermédiaire de propanol (II) naissant: Procédé général w 10 e

O

(IIA) \ hydrolyse /x'X

y w(-

< (I)

OR

(IV) (IIB)

\ W f a;X 2 NG 'k. (Ti C) Dans le procédé général précité: D est un atomnie d'hydrogène, ou de préférence un radical phényle; 1 R 2 G est le radical

1 _

Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore; W est un halogène, de préférence le chlore lorsque Z est hydroxyle

et est un radical hydroxyle lorsque Z est un halogène.

En général, le réactif portant hydroxyle est converti initialement en l'anion oxyde avec une base forte préalablement à la réaction

avec l'intermédiaire portant l'halogène.

Ce procédé emploie des méthodes connues de la technique de prépa-

ration des 1-(ainino substitués)-3-(hétaryloxy)-2-propanols tels que dé-

crites dans les brevets et publications cités ci-dessus Ce procédé impli-

que la réaction d'une pyridine substituée convenable avec soit: 1) un { 3(indolylalkyl)oxazolidin-5-yl}méthanol (ou halogénure de méthyle) de formule IIA, ou 2) un indolylalkyl-aninopropanediol (ou halopropanol) de formule IIB, ou

3) un glycidol de formule IIC.

L'intermédiaire de réaction IV et I Ia est converti en un produit I par hydrolyse dans les conditions acides Cette hydrolyse est accomplie en présence d'acide minéral dilué ayant une concentration de 0,1 N à IN à des températures comprises entre 20 et 100 C Le produit de formule I peut être récupéré en tant que base libre par neutralisation du mélange d'hydrolyse et récupération du précipité Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par évaporation du mélange de l'hydrolyse ou par réaction de la

base libre avec l'acide La purification est accomplie par les moyens clas-

siques tels que recristallisation.

La conversion de l'intermédiaire époxyde résultant de la réaction de IV avec IIC en le produit de formule I est effectuée simplement par chauffage de l'époxy éther soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amine de formule H 2 NG telle qu'indiquée ci-dessus Ni catalyseur, ni agent de condensation n'est requis Des solvants convenables peuvent consister en de l'éthanol à 95 % quoique d'autres liquides organiques inertes vis-à-vis de la réaction dans laquelle les réactifs sont solubles puissent être employés Ceux-ci, à

titre d'exemples non limitatifs peuvent consister en benzène, tétrahydro-

furane,dibutyléther, butanol, héxanol, méthanol, diméthoxyéthane, éthylène glycol, etc Les températures de réaction convenables sont comprises entre

et 200 C.

Le déroulement du procédé en une seule étape implique la réaction de IV avec IIB et ceci est la voie utilisée de préférence pour la synthèse des produits suivant la présente invention. Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle spécifique suivante qui montre la méthode utilisée de préférence pour la synthèse précitée en tant que réaction I. Réaction 1

R RA C

Ri R 2 A R 2 _ X base) ^^ (I Vl (IIB) (IM B Dans le schéma précité, X, Y, R, RI, R 2, A, B et C sont tels que définis dans la Formule I.

Ce procédé implique essentiellement le chauffage de l'halopyridine substi-

tuée choisie avec l'indolylalkylaminopropanol intermédiaire (IIB) convena-

ble en présence d'une base, dans un milieu réactionnelcomprenant un liquide organique inerte dans des conditions douces Des bases fortes classiques

telles que t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, hydrure de so-

dium peuvent être employées quoique que l'hydrure de sodium soit employé

de préférence De même, n'importe quels liquides organiques inertes peu-

vent être choisis en tant que milieu de réaction ou encore la cyanopyridine et l'indolylalkylaminopropanol peuvent être amenés à réagir tels quels

en présence de la base A titre d'exemples non limitatifs de solvants con-

venables, on peut citer benzène, toluène, tétrahydrofurane,dibutyléther, diméthoxyéthane, etc Les températures réactionnelles convenables sont comnprises entre 20 et 80 C L'addition d'un éther couronne convenable, par

exemple 18-couronne-6 éther aide à la mise en oeuvre de la réaction.

Les produits de formule I dans lesquels Y et/ou C sont un groupe hydroxy, sont préparés par clivage du précurseur méthoxy correspondant

ainsi qu'il est montré dans la réaction 2.

Réaction 2 Pl 2 e B Br y R 1 2

OR 2 OR

B O

B

D'autres méthodes de synthèse conduisant à la conversion en produits hy-

droxylés, telle que l'hydrogénolyse de précurseurs benzyloxy sont bien connues de l'homme de l'art et peuvent être également appliquées dans ce cas. Les halopyridines convenant à la mise en oeuvre de cette réaction sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées à l'aide des

méthodes classiques telles que c 1 lles qui sont indiquées dans la littéra-

ture technique La préparation des pyridines trisubstituées qui leur sont apparentées est,décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 329 351 délivré le 11 mai 1982 à Baldwin, et al et dont la totalité du contenu

est indiquée ici à titre de référence.

Les indolylalkylaminopropanols intermédiaires (IIB; R = H), inter-

médiaires produits par synthèse préférés sont préparés de façon conve-

nable par réaction d'uneindolylalkylamine substituée(III) approprieeavec

le 3-chloro-1,2-propanediol dans de l'alcool au reflux contenant du carbo-

nate de sodium Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle 3.

Réaction 3

R 1 R 2

C Base Ho A%<N Cl + H 2 N HO/C 1 + H 2 A Alcool ,,OH

B B

(III) (IIB)

Dans ce schéma réactionnel 3, les groupes RI, R 2, A, B et C sont tels que définis dans la formule I. Les produits de formule I selon la présente invention dans lequels R est autre qu'un atome d'hydrogène, sont préparés de façon convenable par traitement du produit de formule I correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène par un agent d'acylation convenable tel qu'un halogénure d'acyle entre autres lechlorure d'undecanoyle, le chlorure de pivaloyle,

le chlorure de benzoyle, le chlorure de para-méthoxybenzoyle ou des anhy-

drides tels que l'anhydride acetique et similaire La réaction est illustree par le schéma réactionnel suivant indiqué comme réaction 4: Réaction 4 o

R R 2 C

Y < C e Y R-c-cl R 2 R 1 + ou

OH, (R-C) O

B t OR B Les indolylalkylamines (If I) sont décritesdans les brevets et articles

de Kreighbaum, et al précités dont la totalité de la description est indi-

quee ici à titre de référence ainsi que le contenu des références qui y

sont indiquées Quoique ces procédés dont on donne les références biblio-

graphiques ci-dessus soient applicables à la préparation d'autres indolyl-

alkylamines intermédiaires non spécifiquement décrits mais qui conviennent

en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, on reporte ci-

dessous la synthèse des composés de formule III à titre d'exemple supplé-

mentaire. Les composés selon la présente invention peuvent être mis sous des formules convenant à des usages pharmaceutiques classiques pour conduire à

l'obtention de compositions pharmaceutiques et notamment en forme de dose-

unitairescomprenant par exemple des pilules, capsules, poudres, granules, émulsions, suspensions et similaires Les préparations solides contiennent

l'ingrédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement accep-

tables et non toxiques tels que des diluants inertes, par exemple carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintegration tels que par exemple mais, amidon ou acide alginique; des agents de liaison par exemple amidon, gélatine ou acacia; et des agents de lubrification par exemple stearate de magnésium, acide stearique ou talc Les comprimés peuvent ne

pas être revêtus ou encore être revêtus par des techniques connues de fa-

çon à éviter leur désintegration et leur absorption dans le transit gas-

trointestinal et ainsi assurer une action soutenue pendant une longue

période de temps.

i 1 Des préparations liquides convenant à l'administration parentérale

comprennent des solutions de suspensiorsou émulsions des composés de for-

mule I Les suspensions aqueuses-des formes de dosage pharmaceutique des composés de formule I contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques connus pour être utilisés avec avantage dans la fabrication de suspensions aqueuses De tels excipients sont par exemple des agents de suspension tels que carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, alginate de sodium, polyvinyl pyrrolidone,

gomme adragante et gomme acacia Des agents d'humidification ou de déga-

gement convenables sont des phosphatures existant à l'état naturel tels

que par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène.

Les suspensions non-aqueuses peuvent être préparées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans une huile végétale par exemple l'huile d'olive, l'huile de sésame, ou l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale par exemple la paraffine liquide Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que cire d'abeille, paraffine dure ou

alcool ctylique Des agents édulcorants et de parfum, généralement uti-

lisés dans les compositions pahrmaceutiques, peuvent également être com-

pris tels que saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour

conduire à l'obtention de préparations orales ayant du goût Les composi-

tions peuvent également contenir d'autres agents d'absorption, agents de

stabilisation, agents d'humidification et tampons.

Les composés conformes à la présente invention, leur méthode de

préparation et leur activité biologique apparaîtront de façon plus détail-

lée à l'analyse des exemples suivants et des revendications jointes qui

sont données à titre uniquement illustratif et ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant l'invention quant à sa portée ou à sa valeur Dans les exemples qui suivent utilisés pour illustrer le procédé de synthèse précité, les températures sont exprimées en degré Cels Ius ( ) ,

et les points d'ébullition sont donnés sans correction Les caractéristi-

ques des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques < 6 exprimé en tant que parties par million (ppm 4, le têtraméthylsilàne (TMS) étant utilisé en tant que référence Les zones relatives indiquées au cours des différents déplacements des données de

spectre RMN H correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonc-

tionnel particulier dans la molécule La nature des déplacements pour ce qui concerne leur multiplicité est indiqué sous la forme (bs) singulet

large, (s) singulet, (m) multiplet, ou (d) doublet.

Les abréviations employées sont DMSO-d 6: deutérodiméthylsulfoxyde, CD C 13:

deutérochloroformnie et autrement sont classiques Les descriptions des

spectres infrarouges (IR) incluent uniquement les nombres d'ondes d'absorp-

tion (cm-') ayant les valeurs d'identification de groupe fonctionnel. Les déterminations infrarouges sont effectuées sur un milieu dans lequel le diluant est du bromure de potassium (K Br) Les analyses élémentaires

sont indiquées en tant que pourcentage en poids.

Synthèses intermédiaires

A Intermédiaires de formule III.

EXEMPLE 1

3-( 2-amino-2-méthylpropyl)-6-méthoxyindole | (RI = R 2 = Me, A et B = H, C = 6-Me O) A 15,2 ml d'une solution aqueuse refroidie à 25 % de diméthylamine sont ajoutés, successivement et sous agitation et refroidissement continu, les produits suivants: 16,9 ml, d'acide acétique, 7,2 ml de formaldehyde à 37 %,

27 ml d'éthanol à 95 %.

La solution agitée résultante est maintenue à -5-0 Cà l'aide d'un bain de réfrigération tandis qu'on ajoute, par parties, 10,0 g ( 0,07 mole) de 6-méthoxyindole Le mélange est agité et chauffé graduellement à 30 sur une période de 30 minutes, puis maintenu à 30 C sous agitation durant 3 heures supplémentaires Le mélange réactionnel est alors refroidi à 10-15 C et acidifié par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Le mélange acide est décoloré (Darco G-60), filtré et le filtrat est rendu

basique à l'aide de 245 ml de Na OH à 20 % tout en étant refroidi et agité.

On obtient un précipité brun huileux que l'on soumet à une extraction à l'éther, puis lave les extraits à l'aide d'eau, les sèche sur Mg SO 4 et les concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu brun huileux ( 14 g) Le résidu est recristallisé dans l'isopropyléther et l'héxane et on obtient ainsi 9 g (rendement 65 %) de 6-méthoxygramine sous forme d'un solide brun

dont le point de fusion est de 88-90 C.

Un mélange'formé de 7,7 g ( 0,04 mole) de 6-méthoxygramine, de 26,5 g ( 0, 03 mole) de 2-nitropropane et de 1,7 g ( 0,04 mole) de pellets de Na OH, est maintenu au reflux sous atmbnosphère d'azote durant 3 à 5 heures Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, acidifié par addition d'acide acétique à 10 % et extrait à l'aide d'éther Les extraits éthérés sont lavés à l'aide d'eau, séchés sur Mg SO 4 et concentrés sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu La recristallisation du résidu dans le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 7,6 g (rendement 80 %) de 3-( 2-méthyl-2-nitropropyl)-6-méthoxyindole sous forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 98-100 C. Le composé de nitropropylindole et du nickel de Raney activé ( 4,2 g) sont combinés dans 80 ml d'éthanol à 95 % et chauffés à température du reflux Le chauffage est arrêté au moment o l'on commence à ajouter goutte à goutte de l'hydrate d'hydrazine à 85 % ( 7,8 g) dans 8 ml d'éthanol à 95 % Le mélange réactionnel est alors chauffé à température du reflux durant 2 heures, puis refroidi à température ambiante puis filtré Le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile résiduelle qui se solidifie lentement et que l'on recristallise dans le mélange acétate

d'éthyle/étherisopropylique ce qui conduit à l'obtention de 4,2 g de pro-

duit présentant un point de fusion de 125-128 C.

EXEMPLE 2

t 12-( 2-amino-2-méthylpropyl)indole (RI = R 2 = Me, A, B, et C = H)

Une solution comprenant 10,0 g ( 0,06 mole) d'acide indole-2-carbo-

xylique et 20,0 g ( 0,17 mole) de chlorure de thionyle dans 130 ml de Et 20

sec est agitée durant 12 à 18 heures à température ambiante et sous atmos-

phère d'azote Le mélange réactionnel est filtré puis le filtrat est con-

centré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml de Et 20 sec La solution éthérée est traitée par 80 ml de diméthylamine dans 90 ml de Et 20 Le mélange réactionnel éthéré est concentré à sec et le résidu cristallisé dans l'alcool isopropylique Le solide est isolé par filtration, on obtient ainsi 4,0 g (rendement 34 %) du 2-indolylamide

dont le point de fusion est de 181-183 C.

L'amide est dissoute dans 100 ml de THF et la solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée comprenant 3 g d'hydrure d'aluminium

lithium dans 50 ml de THF sous atmosphère d'azote Apres chauffage à tem-

pérature du reflux durant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé par une petite quantité d'eau et une solution de Na OH diluée, Le mélange est filtré, puis le filtrat concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux qui est repris dans l'éthanol absolu et traité par un léger excès de sulfate de diméthyle La solution alcoolique résultante est agitée à température ambiante durant 4 heures, puis concentrée sous vide à sec; on obtient ainsi à titre de résidu le sel quaternaire de triméthylamine. 3,0 g ( 0,01 mole) du sel quaternaire brut sont combinés à 2,0 g ( 0,05mole) de pellets de Na OH et 15 ml de 2- nitropropane puis le mélange est chauffé à temperature du reflux sous atmosphère d'azote -durant

une heure Le mélange épais sombre résultant est refroidi, dilué par addi-

tion, acidifié par de l'acide acétique jusqu'à un p H de l'ordre d'environ 6, puis soumis à une extraction à l'aide de Et 20 Les extraits éthérés

sont combinés, lavés à l'aide d'eau, séchés sur Mg SO 4 et concentrés jus-

* qu'à l'obtention d'un résidu sombre que l'on chromatographie sur une

colonne de silice, l'éluant consistant en chlorure de méthylène L'élimi-

nation du chlorure de méthylène et la recristallisation de la matière brute dans le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 0, 4 g de 2-( 2-méthyl-2-nitropropyl)indole sous forme d'un solide coloré

crémeux dont le point de fusion est de 102-103 C.

La réduction de ce produit nitré à l'aide de nickel de Raney et d'hydrazine conformément au procédé utilisé dans l'Exemple 1 précité, conduit àl'indoalkylamine recherché sous forme d'un solide blanc de

point de fusion de 130-133 C.

Des exemples supplémentaires d'indolalkylamine sont susceptibles d'être obtenus et sont donnés dans le tableau I. Tableau I Indolalkylamines 2 A C R H 2 N l R 2

B

(III) Exemple R R 2 A B C 3 Me H 3-H Me H 4 Me Me 2-Me H H 5 Me Me 2-H H 5-Br 6 Me Me 2-H H 5-O Me 7 H Me 2-H H H 8 H Me 2-Me Me 5-O Pr 9 Hi Me 3Me Me 5-Br 10 Me Me 2-H H 6-O Me 11 Me H 2-Et H 4-Cl Me H 2-H H 7-O Me

B. Intermédiaires de formule II.

EXEMPLE 13

Hydrate de 3-{l( 2-( 3-indolyl)-1,1-diméthyléthyll amino)-1,2-propanediol (IIB) Un mélange de 10,0 g ( 0,05 mole) d'a,a-diméthyl-B-( 3-indolyl)étha-

namine, de 11,3 g ( 0,11 mole) de Na 2 C 03, de 7,0 g ( 0,06 mole) de 3chloro-

1,2-propanediol et de 250 ml d'Et OH est agité pendant une durée d'une nuit à température du reflux Après refroidissement, le mélange est filtré puis concentré sous vide Le résidu est dissous dans Et O Ac, décoloré à l'aide de Darco G-60, puis évaporé jusqu'à un volume de 100 ml La solution donne lieu à un dépôt consistant en un solide blanc que l'on recristallise dans Et O Ac; on obtient ainsi 7,7 g (rendement 55 %) d'un produit dont le point de fusion est de 112-114 C Cette matière cristallise avec un cinquième

de mole d'eau.

En utilisant d'autres intermédiaires de formule III, dans ce pro-

cédé ou dans un procédé similaire, on obtient aisément une variété d'in-

termédiaires de formule IIB.

Synthèses des produits

EXEMPLE 14

Chlorhydrate de 2-{ 2-hydroxy-3-{l 2-( 1 H-indol-3-yl) 1,1diméthyléthyllamino}propoxy}-3-pyridinecarbonitrile I (Y = H X = CN, R = H, RI et R 2 = Me, A, B, et C=H) 47,3 g ( 0,18 mole) de 3-{l 2-( 3indolyl)-1,1-diméthyléthyllamino) -1,2-propanediol et 7,6 g d'une dispersion à 57 % dans l'huile, (soit 0,18 mole) d'hydrure de sodium sont agités dans 2,5 litres de toluène et chauffés à 70 C durant 3 heures sous atmosphère d'azote Le mélange est alors laissé à refroidir à température ambiante tout en étant agité et on lui ajoute successivement 0,5 g de 18-couronne-6 éther, 62,1 g de K 2 C 03 anhydre pulvérulent sous forme de poudre ( 0,45 mole) et 25,0 g ( 0,18 mole) de 2-chloro-3- cyanopyridine, puis l'ensemble est agité durant 42 heures supplémentaires La concentration en sec conduit à un résidu

que l'on sépare entre une phase d'eau chaude et Et O Ac Apres refroidisse-

ment à température ambiante, la couche aqueuse est séparée, lavée à l'ai-

de Et O Ac supplémentaire puis le produit du lavage est combiné à la cou-

che de Et O Ac originale Les mélanges dans Et O Ac sont séchés sur Mg SO 4

et concentrés à chaud à environ la moitié de leur volume Après refroidis-

sement, ils précipitent un solide que l'on isole par filtration; on obtient

ainsi environ 41 g (rendement 62 %) du produit de base brut.

La conversion de la base en le chlorhydrate est effectuée par trai-

tement d'une solution dans l'alcool isopropylique de la base avec H Cl-

éthanolique La recristallisation du chlorhydrate brut dans l'éthanol absolu conduit à l'obtention d'un solide blanc dont le point de fusion est de 181-183 C. A l'analyse, pour le produit présentant la formule:

C 21 H 4 N 402,HC 1

on obtient le résultat suivant:

C H N

calculés: 62,92 6,29 13,98 trouvés: 62,85 6,29 14,04 RMN (DMSO-d 6): 1,30 ( 6, s); 3,20 ( 4, mni); 3,99 ( 3, m); 6,02 '( 1, d{ 4,0 Hz}); 7,30 ( 6, mni); 8,31 ( 1, dd{ 2,0, 7,6 Hz)); 8,51 ( 1, ddt 2,0, 5,6 Hz}); 8,82 ( 1, bs); 9,32 ( 1, bs);

11,27 ( 1, bs).

IR (Kbr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460, 1580, 1588, 2230, 2790, 2980,

et 3400 cm-1.

Préparation du cyclamate Le cyclamate peut être préparé par traitement de la base brute qui aété synthétisée ci-dessus ( 2 g de base brute) par l'acide cyclamique ( 1 g) dans 50 ml de méthanol La solution méthanolique est chauffée, filtrée puis le filtrat concentré sous vide; on obtient ainsi un résidu que l'on cristallise dans 10 ml d'acétonitrile La recristallisation du sel brut dans le mélange méthanol-acétonitrile conduit à l'obtention de

2 g d'un solide blanc dont le point de fusion est de 172-174 C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule: C 2 l H 24 N 402,C 6 H 13 N 035 on obtient le résultat suivant:

C H N

calculés: 59,65 6,87 12,89 trouvés: 59,74 6,77 12,82

EXEMPLE 15

4-{ 2-hydroxy-3-1 l 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-

ldiméthyléthyl)aminolpropoxy}-3-pyridinecarbonitrile A l'aide du procédé de l'Exemple 14, en utilisant 10,4 g ( 0,04 mole) de 3-tl 2-( 3-indolyl)1,1-diméthyléthyljamino}-1,2-propanediol, 1,7 g

( 0,04 mole)d'hydrure de sodium, 550 ml de toluène, 5,5 g ( 0,04 mole) de -

4-chloro-3-cyanopyridine lcf Wieland et Biener, Chem Berichte, 96, pages 268-274, ( 1963)); 0,11 g de 18-couronne-6 éther et 13,7 g ( 0,1 mole) de K 2 C 03 anhydre pulvérulent, on obtient 15 g d'une matière ayant l'aspect d'une gomme Cette gomme subit une chromatographie sur colonne de silice,

éluée à l'aide de chlorure de méthylène ( 90 parties), méthanol ( 10 par-

ties) et hydroxyde d'ammonium ( 1 partie) pour produire deux fractions. La deuxième fraction a être éluée contient 6,8 g d'une gomme que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 5 g d'un solide

dont le point de fusion est de 124-126 C La recristallisation de ce maté-

riau dans l'acetate d'ethyle conduit à l'obtention de 4,2 g d'un solide

blanc dont le point de fusion est de 126-128 C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:

C 21 H 24 N 402

on obtient le résultat suivant:

C H N

calculés: 69,21 6,64 15,38 trouvés: 69,42 6,75 15,65 RMN (DMSO-d 6): 1,00 ( 6, s); 1,55 ( 1, bs); 2,75 ( 4, m); 3,90 ( 1, m); 4,27 ( 2, m); 5,10 ( 1, bs); 7,25 ( 6, m); 8,64 ( 1, d{ 6,0 Hz});

8,78 ( 1, s); 10,82 ( 1, bs).

IR (K Br): 745, 1010, 1190, 1290, 1315, 1455, 1495, 1520, 1590, 2225,

2970, et 3400 cm-1.

EXEMPLE 16

2-{ 2-hydroxy-3-({ 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-

diméthyléthyl amino}propoxy} -3-pyridinecarboxamide

A l'aide d'un procéde similaire à celui qui est indique dans l'Exem-

ple 4 ci-dessus, 10,5 g ( 0,04 mole) de 3-{{ 2-( 3-indolyl)-1,1diméthyléthyll amino}-1,2-propanediol, 1,7 g ( 0,04 mole) d'hydrure de sodium, 400 ml de

toluène, 5,6 g ( 0,04 mole) de 2-chloronicotinamide, 0,11 g de 18couronne-

6-éther et 13,8 g ( 0,1 mole) de K 2 C 03 anhydre pulvérulent sont amenés à réagir, ce qui conduit à l'obtention de 17 g d'une gomme résiduelle Cette gomme est chromatographiee sur une colonne de silice, l'éluant consistant en 90 parties de chlorure de méthylène, 10 parties de méthanol et 1 partie d'hydroxyde d'ammonium Les fractions contenant le produit sont combinées,

concentrées jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on cristallise dans l'a-

cetate d'éthyle; on obtient ainsi 5,2 g d'une matière dont le point de fusion est de 68-72 C et dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle

et le séchage dans un four sous vide conduit à l'obtention de 4 g d'un so-

lide blanc dont le point de fusion est de 131-133 C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:

C 21 H 26 N 403

on obtient le résultat suivant:

C H

calculés: 65,95 6,86 14,65 trouvés: 65,80 6,85 14,31 RMN (DMSO-d 6): 1,03 ( 6, s); 2,77 ( 4, m); 3,95 ( 1, m); 4,46 ( 2, m); 7,20 ( 6, m); 7,81 ( 2, bs); 8,30 ( 2, d( 6,1 Hz});

,85 ( 1, bs).

IR (K Br): 740, 780, 1100, 1235, 1430, 1460, 1585, 1670, 2970, 3330

et 3470 cm-1.

EXEMPLE 17

Conversion des dérivés méthoxy en dérivés hydroxy procédés généraux On dissout le dérivé métho-xy dans le chlorure de méthylène et agite sous atmosphère d'azote, tout en maintenant le mélange refroidi à l'aide

d'un bain de glace On ajoute, goutte à goutte, 3 équivalents de tribro-

mure de bore dans une solution de chlorure de méthylène Après cette ad-

dition, on enlève le bain de glace et poursuit l'agitation du mélange réac-

tionnel à température ambiante durant 6 à 8 heures On refroidit à nouveau

le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace, puis on décompose l'ex-

cès de réactif par addition d'un excès d'H 20 goutte à goutte, ce qui pro-

voque la production d'une matière gommeuse qui précipite La phase sur-

nageante est séparée par décantation de la matière gommeuse que l'on rince à l'aide de deux parties d'eau La gomme est dissoute dans de l'eau chaude, traitée par du charbon actif Darco, filtrée et le filtrat refroidi est rendu basique par addition de dioxyde d'ammonium jusqu'à obtention d'un p H d'environ 8 Le précipité résultant est filtré, lavé à l'aide d'eau, séché put purifié ultérieurement par chromatographie sur une colonne de gel

de silice et élution à l'aide de 90 parties de CHC 13, 10 parties de métha-

nol et 1 partie de NH 40 H La concentration des fractions contenant le pro-

duit conduit à l'obtention d'un résidu que l'on recristallise dans un mé-

lange éthanol-eau; on obtient ainsi le dérivé hydroxy pur.

En partant des pyridine et indolylalkylamine convenables, il est

possible de produire, par synthèse, des exemples supplémentaires de compo-

sés de formule 1, en opérant suivant pratiquement les mêmes procédures que celles qui sont décrites ci-dessus Certains produits additionnels, de formule I, susceptibles d'être préparés par synthèse sont consignés

dans le tableau 2.

G dans ces formules représente le 9 roupe: qui est évidemment fonction de l 'intermédiaire III choisi (cf exemples l à 12).

TABLEAU 2

Exempl e Formule Exeniple Formule

F O>-NC

t, 3 o o # I F CNH Me I OH

CONH 2

OH CHO

-N O-' " 1 NN

OH

F CN

N ON HO

CONH 2

OCCU i 3 O NG OH CF 3 OC Ph Ie O OH

N -CHO

11 (::) NG

OH CO Ne OCE t i, O 19 23 Tests de détermination biologique

Ces tests biologiques sont utilisés pour déterminer le profil cardio-

vasculaire d'un certain nombre de composés de formule I tant dans leur

activité de vasodilatateur que dans leur activité de blocage béta-adréner-

gique.

EXEMPLE 31

L'efficacité des agents anti-hypertenseurs, autres que les agents de blocage récepteurs béta-adrénergiques, est en général déterminée chez

le rat spontanément hypertendu Les valeurs de pression sanguine sont dé-

terminée sur les animaux testés préalablement puis 24 h après administration des doses orales de 50 mg/kg de composés testés Le pourcentage de variation

observé dans le rythme cardiaque est également noté Une chute de la pres-

sion sanguine de l'ordre de 19-à 24 mm de mercure est considérée comme "questionnable" Les indications "active" et "inactive" correspondent à

des diminutions supérieures ou inférieures à cette gamme de valeur.

EXEMPLE 32

Des ratsaux ganglions maintenus bloqués par 1 'angiotensine sont uti-

lisés dans des tests de détermination de l'activité vasodilatatrice des composés Des variations-en pourcentage de la pression sanguine chez les rats anesthésiés 30 minutes après leur avoir administré les doses par

voie intraveineuse sont déterminées Les doses administrées par voie intra-

veineuse contiennent le composé testé à raison de 3 mg/kg de poids de corps L'activité limite est définie en tant que 15 à 20 % de chute de la

pression sanguine mesurée 30 minutes après l'administration Les indica-

tions "active" et "inactive" sont des valeurs supérieures ou inférieures

à ce domaine de valeur.

EXEMPLE 33

La pression sanguine diastolique et les réponses du rythme cardiaque à une dose déterminée fixée d'isoprotérénol utilisé en tant que témoins,

sont déterminées avant puis 15 minutes après administration de doses gra-

duées du composé testé, l'administration se faisant par voie intra-

veineuse sur un intervalle de 3 minutes à des chiens anesthésiés Une par-

tie d'une artère fémorale et d'une veine sont catérisées pour déterminer la pression sanguine et pour administrer les médicaments dissous dans une solutionsaline Les vaginules sont sectionnésbilatéralement dans la région mid-cervicale de la nuque et les chiens ventilés par voie mécanique (à l'aide du respirateur Hervard) à l'aide d'air ambiant selon un débit de /minute et un volume par à-coup de 20 ml/kg Le rythme cardiaque est

surveillé à l'aide d'un cardiotachométre réglé par le pouls sous pression.

Toutes les mesures sont consignées sur un enregistreur de type Beckman R612 L'effet du médicament est exprimé en termes de doses cumulatives

(microgramme/kg) provoquant une inhibition de 50 % du résultat de l'iso-

protérénol.

Les abréviations suivantes utilisées dans la présente description

et aux revendications auxquelles elles donnent lieu, ont les significa-

tions suivantes: * Ph = groupe phényle; Pr = groupe propyle; Me = groupe méthyle;

Et = groupe éthyle.

Une convention généralement utilisée en chimie et en organique

moderne a été utilisée dans cette description Pour les structures de

type alkyle, on a indiqué en raccourci, le nombre de carbone et de groupes hydrogènes Ainsi, par exemple, la formule I peut être mise sous la forme suivante:

Y R R 2

CH CH 2 C

0 CHN 1 _ C

OR H 2

B

Claims (25)

REVENDICATIONS

1. A titre de produit industriel nouveau, un composé présentant la formule:

Y R C

R 1 R 2 A

OR

( 1) B

ainsi que ses sels d'addition d'acides dans laquelle: a b X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -CO 2 RC avec Ra et R indépendamment l'un de l'autre consistant en

hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-

prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou-(alkyle inférieur) aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en Cl à C 4, (alkoxy inférieuj aryle, hydroxy, ou I Il C-O-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine en position 2 ou 4; o R est un atome d'hydrogène ou un radical -C-L, L consistant en un radical alkyle comprenant de i à 10 atomes de carbone, phényle, ou phénalkyle; RI, R 2, A et B consistent indépendamment l'un de l'autre en un atome d'hydrogène ou un-radical alkyle inférieur; C est un substituant du noyau benzene de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy;

le système indolyle étant lié par sa position 2 ou 3.

2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel la chaîne laté-

rale indolylalkylaminopropoxy est liée à la pyridine en position 2.

3. Un composé selon la revendication 1 dans lequel le noyau in-

dolyle est lié par sa position 3.

4. Un composé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel: X est un radical cyano ou amido; Y est un atome d'hydrogène; R est un atome d'hydrogène; RI et R 2 sont des radicaux alkyles inférieurs; A et B sont un atome d'hydrogène; C est un atome d'halogène, d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alkyle ou alkoxy.

5. Un composé selon la revendication 1, consistant en 2-{ 2-hydroxy-

3-{{ 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl}amino}propoxy}-3-pyridinecarboni-

trile ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

6. Le sel d'addition d'acide cyclamique du composé selon la re-

vendication 5.

7. Le sel d'addition d'acide chlorhydrique du composé selon la

revendication 5.

8. Un composé selon la revendication 1, consistant en 4-{ 2-hydroxy-

3-{{ 2-(l H-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl}amino}propoxy}-3-pyridine-carbo-

nitrile ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

9. Un composé selon la revendication i consistant en 2-{ 2-hydroxy-

3 {{ 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl} amino} propoxy}-3-pyridinecarboxa-

mide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

10. A titre de médicament exerçant une action vasodilatatrice chez un mammifère, composition contenant un composé selon une quelconque des

revendications 1 à 9.

11. A titre de médicament pour traiter l'hypersion, toute composition

contenant un ou plusieurs des composés selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 à 9.

12 Composition pharmaceutique sous forme de doses unitairesconve-

nant à une administration systémique à un mammifère, ladite composition

comprenant un support pharmaceutiquement inerte et une quantité non toxi-

que d'un composé de formule I selon l'une quelconque des reven-

dications 1 à 9.

13 Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caracté-

risée en ce que le composé de formule I est le 2-{ 2-hydroxy-3-"{ 2-( 1 Hindol-

3-yl-i,1-diméthyl éthyl}amino}propoxy}-3-pyridinecarbonitrile ou un de

ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

14 Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caracté-

risée en ce que le composé de formule I est le 4-{ 2-hydroxy-3-{{ 2-( 1 Hindol -3-yl-1,1-diméthyl éthyl}amino}propoxy} -3-pyridinecarbonitrile ou un de

ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

15. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caracté-

risée en ce que le composé de formule I est le 2-{ 2-hydroxy-3-fl{{ 2-( 1 H-

indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl}amino}propoxy}-3-pyridinecarboxamide ou un

de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

16 Procédé de préparation d'un composé présentant la formule: x y RI 2 A C , OR

MI) B

et de ses sels d'addition d'acides dans lequels: X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb ou -C 02 Rc avec Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre consistant en

hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-

prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou (alkyle inférieur)aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en CI à C 4, (alkoxy inférieur)aryle, hydroxy, ou o O II C-0-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de I à 6 atomes de carbone; la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine en position 2 ou 4; O R est un atome d'hydrogène ou un radical -C-L, L consistant en un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, phényle, ou phénalkyle; RI, R 2, A et B consistent indépendamment l'un de l'autre en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; C est un substituant du noyau benzène de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, aikoxy inférieur ou hydroxy; et

le système indolyle étant lié par sa position 2 ou 3, ledit procédé con-

sistant: (a) à coupler une pyridine ayant un substituant Z de formule IV: y (IV) dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus et Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, avecun propanol ayant un substituant W ou un propanol naissant intermédiaire II choisi dans le groupe comprenant le composé IIA, IIB et IIC: w IIA H

W

W N-G IIB:

OR O

W IIC

dans lesquels D est un atome d'hydrogène, un groupe phényle et de préfé-

rence un groupe phényle; et G est le radical

L R 1 R

B

dans lequel: RI, R 2, A, B, et C sont tels que définis ci-dessus; et o W est un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore lorsque Z est un groupe hydroxyle et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène; et (b) i) lorsque le composé IIA réagi avec le composé IV à convertir le produit qui en résulte par hydrolyse dans des conditions acides dudit composé I; ii) lorsque le composé IIC réagi avec le composé IV cela forme un époxy éther, le procédé comprenant alors une étape supplémentaire de chauffage dudit époxyéthersoit tel quel,soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amide de formule H 2 NG dans laquelle G est tel que défini ci-dessus de façon à former ledit composé I.

17. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel on utilise ledit composé IIB, dans lequel W est un groupe hydroxyle, lorsque Z est un halogène et ledit couplage de l'étape (a) comprend le chauffage des

composés IV avec un composé IIB en présence d'une base, la réaction s'ef-

fectuant dans des conditions douces dans un liquide organique inerte.

18. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel ladite hy-

drolyse dans des conditions acides fait emploi d'un acide minéral dilué dont la concentration est comprise entre 0,1 N et IN et à des températures comprises entre 20 et 1000 C, ledit procédé incluant également une étape de récupération soit: (a) du produit de formule I en tant que base libre de neutralisation du mélange de l'hydrolyse et récupération du précipité, ou

(b) les sels d'addition d'acides qui en résultent par évaporation du mé-

lange d'hydrolyse ou par réaction de la base libre avec un acide.

19. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel Y et/ou C dans lesdits produits de formule I sont un groupe hydroxy, ledit procédé comprenant le procédé selon la revendication 16 dans lequel ledit composé IIB est utilisé et incluant également une étape de clivage du précurseur méthoxy correspondant par la réaction selon le schéma réaction Il suivant:

R 3 Y

-C 2 c 2 OH tés OR B B

20. Un composé intermédiaire de lapréparationdu composé selon une nuel-

conque des revendications 1 à 19 caractértsé en cequ'il pr'sente laformule

y é x

N O

o et ses sels d'addition d'acides,dans laquelle: X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -C 02 Rc avec Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre consistant en

hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-

prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou (alkyle inférieur)aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en C 1 à C 4, ou(alkoxy inférieur)aryle, ou hydroxy, ou o O II C-0-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; et la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine

en position 2 ou 4.

21. Un composé intermédiaire de lapréparation au composé selon une quel-

conque des revendications là 19 caractérisé en ce qu'il présente la formule:

y-

O N-G

D et ses sels d'additions d'acides dans laquelle: X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -C 02 Rc avec Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre consistant en

hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-

prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou alkyle inférieur aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en CI à C 4, ou alkoxy inférieur aryle, ou hydroxy, ou o Il C-0-alkyle dans lequel le radical aikyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; et la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine en position 2 ou 4; D est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, et de préférence est un radical phényle: G est un radical

R 1 2 A

C

B dans lequel Ri, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un hydrogène ou un radical alkyle inférieur; C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un groupe hydroxy; et

le système indolyle est lié en position 2 ou 3.

22. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 20, ledit procédé comprenant le couplage d'une pyridine ayant un substituant Z de formule IV Y Xx Bu (Iv) dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 20, et dans laquelle Z est un hydroxy ou un halogène avec un propanol ayant un substituant W ou du propanol naissant intermédiaire,de formule IIA

O' N-G IIA

D dans laquelle: D est un atome d'hydrogène ou un radical phényle et de préférence un radical phényle; et G est le radical

R B

dans lequel RI, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un hydrogène ou un radical alkyle inférieur; C est un substituant sur le noyau benzene de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un groupe hydroxy; et dans laquelle W est un atome d'halogène et de préférence de chlore lorsque

Z est un hydroxyle et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène.

23. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 21, ledit procédé comprenant le couplage d'une pyridine ayant un substituant Z de formule IV

X

Y-S (IV) dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 21, et

dans laquelle Z est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène avec un pro-

panol ayant un substituant W ou un propanol naissant intermédiaire de formule IIC W d "'XK lic

W IIC

dans laquelle W est un atome d'halogène de préférence de chlore lorsque Z

est un hydroxyle et dans laquelle W est un hydroxyle lorsque Z est un ha-

logéne.

24. Un composé intermédiaire de lapréparation du composé selon unequel-

coquedes revendications 11 à 9 caratérisé en ce qu'il présentelaformule IIB

H N-G IR Il IIB OR dans laquelle: W est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle; o R est un atome d'hydrogène ou un groupe C-L, L étant choisi dans le groupe comprenant le radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phényle substitué ou phénalkyle; et dans laquelle G est le radical de formule R R 2 A c 1

I

B dans laquelle R 1, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole que l'on choisit dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et

les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou le groupe hydroxy.

25. Un procédé de préparation d'un compose selon la revendication 24 présentant la formule IIB: H

W \ N-G

OR dans laquelle: W est un halogène ou un groupe hydroxyle; et o R est un atome d'halogène ou un groupe C-L, L étant choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C 1-C 10, phényle, phényle substitué ou phénalkyle; et dans laquelle G est le radical de formule R 1 2 c j R R dans laquelle RI, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole choisi dans le

groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radi-

caux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou le groupe hydroxy, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule III A dans laquelle A, B, R', R 2, et C sont tels que définis ci-dessus, avec un 3chloro-1,2-propanediol dans de l'alcool à température du reflux

et une base qui consiste de préférence en du carbonate du sodium.