JPH0450310B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0450310B2
JPH0450310B2 JP58004311A JP431183A JPH0450310B2 JP H0450310 B2 JPH0450310 B2 JP H0450310B2 JP 58004311 A JP58004311 A JP 58004311A JP 431183 A JP431183 A JP 431183A JP H0450310 B2 JPH0450310 B2 JP H0450310B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tetrazol
methyl
quinazolinone
formula
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58004311A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58124783A (ja
Inventor
Hooru Piito Nooton
Sandaa Shamu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Chemical Co
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of JPS58124783A publication Critical patent/JPS58124783A/ja
Publication of JPH0450310B2 publication Critical patent/JPH0450310B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Adhesive Tapes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 文献には多くのテトラゾールが今までに記され
ており、特に炭素−炭素二重結合で別の複素環系
にテトラゾールが付いている化合物が記されてい
る。
本発明はこれに反してテトラゾールの炭素原子
が別の複素環の窒素原子に付いている化合物に関
するものである。より詳しく述べれば、本発明は
次の一般式を有する化合物及びその製薬学的に受
け入れられる塩に関するものである。
式中Ｒは水素、C1-4低級アルキル又はフエニル
であり、R′は水素、メチル、メトキシ、ハロゲ
ン又は２価の基の６，７−メチレンジオキシであ
る。
Ｒについては水素は好ましいがＲについての上
記の低級アルキルの例はメチル、エチル、プロピ
ル、又はブチルである。ハロゲンの例はフツ素、
塩素、及び臭素である。
R′は以下の場合を除きキナゾリノン構造の５
−，６−，７−又は８−位のモノ置換を示すが、
R′は２価の基メチレンジオキシも表わし、この
場合は置換は６，７−位に位置しなければならな
い。
本発明の目的に均等であるものは、製薬上受け
入れられる塩及び化合物の水和物及びそれらの塩
である。本明細書で「製薬上受け入れられる塩」
とはアルカリ金属例えばナトリウム及びカリウム
の塩、アルカリ土類金属例えばカルシウム、マグ
ネシウム又はバリウムの塩、アンモニア塩、有機
塩基例えばアミン類、例えばトリエチルアミン、
ｎ−プロピルアミン及びトリ−ｎ−ブチルアミン
等の無毒性の陽イオン塩を含む意図がある。アル
カリ金属塩及び特にナトリウム塩が好ましい。
本発明の化合物は式 （式中R′は上に定義の通り）の２−アミノベ
ンズアミドを式 Ｒ−Ｃ（Ｏ−アルキル）3 （式中Ｒは上に定義の通りでアルキルは好まし
くはエチルであるが１〜４個の炭素原子を含み得
る）のオルトエステルを反応させることによつて
製造する。反応混合物を普通は還流に於てオルト
エステルをやや過剰にして一緒に加熱するが、適
当な不活性溶媒を利用することも可能である。反
応に有用な溶媒の例はエタノールの様な低級アル
コール類又は２−メトキシエタノール又は１−メ
トキシ−２−プロパノールの様なグリコールモノ
エステルである。
最終生成物中でテトラゾール還は１及び２−位
で反応性であり、キナゾリノンが２位に置換基を
有さないときはテトラゾールはここで使用の方法
条件下でアルキル化されてしまい得る。その様な
副反応は幾つかの方法で最少化出来る。即ちオル
トエテテル過剰を避けること、長い加熱を避ける
こと、又はオルトエステルの反応で生じるアルコ
ールを留去することによる。
上の方法で出発物質として使用される２−アミ
ノベンズアミドは対応する２−ニトロベンズアミ
ドのアルカリ性溶液の接触水素添加によつて得ら
れる。好ましい触媒は５％Pd／Ｃであるが類似
の触媒、例えばPt／Ｃも得ることが出来る。出
発テトラゾールは好ましくは1N水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解され、必要ならばこれはエタノー
ル又は追加の水で希釈出来る。
必要な２−ニトロベンズアミドは適当な２−ニ
トロベンゾイルクロライドを５−アミノテトラゾ
ールと反応させることにより得られ、必要な酸塩
化物は対応するカルボン酸からすべて標準の手順
を使つて得られる。
上で得た化合物はテトラゾール最終生成物を実
質的に等モル量の適当な塩基と、水溶液中又はメ
タノール又はエタノールなどの適当な有機溶媒中
で反応させることにより製造上受け入れられる塩
に変換される。塩はもし有機媒体に不溶のときは
ろ過などの標準的方法によつて回収され、又はそ
の媒体に可溶のときは塩は溶媒の蒸発又は塩に対
する非溶媒の添加によつて沈殿される。
本発明の化合物は固体として安定で中性溶液中
で非常にゆつくりと分解するが、分解はアルカリ
又は酸溶液中ではより速いものでありうる。
本発明の化合物は抗アレルギー活性を有する。
従つてこれらは抵原−抗体反応が病気の原因であ
る症状、特に例えば（これらに限定されるもので
はないが）外因性の喘息、枯草熱、蕁麻疹、湿
疹、過敏性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などの上部
呼吸症状等のアレルギー病の処置に有用である。
本発明の化合物は治療剤又は他の治療剤との混
合物として投与出来る。これらは単独で投与する
ことも出来るが一般に製薬組成物形、即ち適当な
製薬担体又は希釈剤と活性試薬の混合物として投
与される。その様な組成物の例には錠剤、ロゼン
ジ、カプセル、粉剤、エロゾルスプレー、水性又
は油状懸濁液、シロツプ、エルキジル、及び注射
用水溶液が含まれる。化合物は経口投与形で投与
するのが最も好ましい。
製薬組成物及び製薬担体又は希釈剤の性質はも
ちろん望ましい投与経路即ち、経口、非経口又は
吸入に依存する。経口組成物は錠剤又はカプセル
形でよく、結合剤（例えばシロツプ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又
はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳
糖、砂糖、トウモロコシでんぷん、りん酸カルシ
ウム、ソルビトール、又はグリセリン）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例
えばでんぷん）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸
ナトリウム）なとの慣用の賦形薬を含み得る。経
口液体調製剤は水性又は油状の懸濁液、溶液、エ
マルジヨン、シロツプ、エルキジル等の形であり
得るか、又は使用前水又は他の適当な賦形薬でも
どす乾燥生成物として提供することが出来る。そ
の様な液体調製剤は懸濁剤、香味剤、希釈剤、又
は乳化剤などの慣用の添加剤を含み得る。非経口
投与又は吸入のためには式１の化合物の慣用の製
薬賦形剤との溶液又は懸濁液を使用することが出
来る。例えば吸引のためのエロゾルスプレー、静
脈内注射のための水溶液、又は筋肉内注射のため
の油状懸濁液として使用出来る。化合物は乾燥粉
末形の活性化合物が肺に直接接触出来るようにし
た吸入器又は他の装置によつても投与することが
出来る。
本発明の化合物又はその製薬組成物はおよそ１
−1000mgの活性成分の単一経口投与、及び合計約
4000mg／日までの活性成分の複数経口投与で人間
のぜんそく患者に投与することが出来る。吸入に
よつて投与する場合はより低い投与量、即ち問題
の特定化合物の正常投与量の約0.1の水準が一般
に与えられる。これらの値は単に例示としてのも
のであつて、医者はもちろん年令、体重、診断、
症状のひどさ、及び投与される特定の薬に基づい
て特定の患者に最も適した投与量を最終的に決定
する。
本発明の化合物の抗アレルギー活性はIgEによ
り仲介されるラツトの受動皮膚アナフラキシス
〔Passive Cutanous Amaphylaxis（PCA）〕によ
つて実証される。この試験は一般に抗アレルギー
活性の定性的決定の最良の動物モデルの一つとし
て一般に受け入れられている。この試験でクロモ
グリケート二ナトリウムは腹腟内投与では活性で
あるが経口的には活性でない。この方法は簡単に
述べると以下の通りである。
PCA試験法 １ 抗血清……文献に記載された種々の標準方法
をフーデツドリスター（Hooded Lister）又は
ブラウンノーウエイ（Brown Norway）種の
成熟したラツト中でオバルブミンに対するレア
ギン性の抗血清の調製に使用した。
２ 動物……試験では抗血清を受けるものとして
成熟した雄のスプラーグーダウレー又は雌のウ
イスターキヨートラツトを使用した。動物には
食物と水を自由に与えて５〜14日間環境になれ
させた。
３ 感作……レシピエントのラツトを（背の各々
の側に１回注射して）抗血清の100マイクロリ
ツトル２希釈物を皮内注射することにより受動
的に感作させた。感作は抗体挑戦前48−72時間
に起こつた。
４ 試験化合物の投与……各々の試験化合物／希
釈物に対し４〜６匹の動物を使用した。化合物
は適当な担体溶液中で均質化し、60mg／Kgで挑
戦５分前に腹腔内に、又は挑戦前５〜240分に
100mg／Kgで経口的に投与した。
５ 抗体挑戦及び反応評価……塩水中の（エバン
の青色染料0.5％溶液中0.1−1.0mg）オバルブミ
ンを静脈内投与により各ラツトに与えた。30分
後生じたPCA反応を皮膚の反射表面から平均
直径及び色強度について測定した。試験化合物
活性を対照反応に基づく抑制パーセントとして
表現する。
上の手順によつて試験したとき、本発明の化合
物は腹腔内及び経口の両方とも活性であつた。例
えば、後に述べる実施例６に記載の化合物は、腹
腔内投与で100％の抑制を示した。
前に示した通り、Ｒが水素の化合物が好まし
い。上記のPCA試験の活性に加えて、Ｒが水素
である化合物もラツト受動腹膜アナフラキシス
（PPA）試験に於けるヒスタミンの放出を抑制す
る。この方法は簡単には以下の様に記載出来る。
PPA試験法 １ 抗血清……この試験のオバルブミンに対する
レアギン性の抗体は成熟した雄のB6D2F1マウ
ス中で調製した。
２ 動物……抗体を受けるもの（レシピエント）
として成熟した雄のスプラーグダウレイ又は雌
のウイスターキヨートラツトを使用した。動物
を食物と水を自由に与えて５−14日間環境に慣
れさせた。
３ 感作……レシピエントのラツトを前の実験で
測定したマウス抗−オバルブミン抗血清の適当
な塩水希釈物２mlで腹腔内により感作をさせ
た。抗体挑戦２時間前に感作は起こつた。
４ 試験化合物の投与……各々の試験化合物／希
釈物につき、５〜10匹の動物を使用した。化合
物を塩水中で重炭酸ナトリウムの１当量と共に
均質化して適当であるならば溶解を行い、抗体
挑戦30秒前60μｇで腹腔内に、又は抗体挑戦５
〜60分前にに経口で投与した。
５ 抗原挑戦及び検定評価……５mlの修正タイロ
ード溶液中の２mgのオバルブミンを腹腔内注射
により投与し、動物を５分後殺した。腹腔シヨ
ツク流体を集め、遠心で分類した。蛋白を試料
から過塩素酸沈殿及びそれに続く遠心で除い
た。試料を次に自動蛍光検定によりヒスタミン
含量を分析した。処理動物からの腹腔シヨツク
流体のヒスタミン水準を次に対照動物からのシ
ヨツク流体のものと比較した。薬物効果はヒス
タミン放出の抑制パーセントとして表現され
た。
次の実施例は本発明を例示するために与えられ
るが、これらは決して限定的に解釈されてはなら
ない。
調製例 １ 78gの４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ
ベンズアルデヒド及び1.5の水のスラリーに1.5
の水中の過マンガン酸カリウム90gの溶液を45
分かけて加えた。混合物を次に70−80℃で更に１
時間攪拌し次に10％水酸化カリウム400mlでアル
カリ性にした。混合物を熱いうちにろ過して沈殿
を除き、沈殿を熱水２部で洗つた。ろ液を16時間
冷却し、形成する固体をろ過で分離し、回収出発
物質を与えた。新たなろ液を濃塩酸で酸性にし、
３時間放置した。生成する黄色の固体をろ過して
分離し、粗生成物を得る。得たろ液を酢酸エチル
４部で抽出し、一緒にした抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し酢酸エチル中の前に得た粗生成物の
溶液に加えた。酢酸エチル溶液を濃縮し、生じる
固体をクロロホルムでスラリーにし、ろ過して分
離し、乾燥して４，５−メチレンジオキシ−２−
ニトロ安息香酸を得る。融点約160−163℃。
調製例 ２ 300mlのシクロヘキサン中の25gの２−メチル
−６−ニトロ安息香酸及び28.7ｇの五塩化燐の混
合物を還流で１時間加熱した。溶液を濃縮し、残
渣をクロロホルムで２回処理し、再濃縮して容易
に揮発する物質を除き、残溜物として２−メチル
−６−ニトロベンゾイルクロライドを油状で残
す。
300mlのテトラヒドロフランと150mlの水中の
28gの５−アミノテトラゾール−水和物の温い溶
液に50mlのテトラヒドロフラン中の26.7ｇの２−
メチル−６−ニトロベンゾイルクロライドを加え
る。溶液を16時間放置し、溶媒を蒸発して残留物
を水で処理する。得られた固体をろ過して分離
し、エーテルでスラリーにし、再びろ過して分離
することにより２−メチル−６−ニトロ−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
融点230〜232℃を得る。
調製例 ３ 適当な反応体を使用して調製例２の手順を繰返
して対応する生成物を次の様に得る。150mlのト
ルエン中の36.2ｇの５−メチル−２−ニトロ安息
香酸、及び41.6gの五塩化燐の反応は粗生成物を
与え、これを塩化メチレンで処理して５−メチル
−２−ニトロベンゾイルクロライドを油として与
える。50mlのテトラヒドロフラン中のこの酸塩化
物30ｇを600mlのテトラヒドロフランと30mlの水
中の30.9ｇの−アミノテトラゾール−水和物の温
い溶液に加えると沈殿がすぐに出来た。これを１
時間放置し、白色固体をろ過により分離し、水洗
して空気乾燥して５−メチル−２−ニトロ−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド、
融点278−279℃を与えた。
300mlのシクロヘキサン中の50gの３−メチル
−２−ニトロ安息香酸及び57.5ｇの五塩化燐の反
応は、塩化メチレンで粗生成物を処理後３−メチ
ル−２−ニトロベンゾイルクロライドを与えた。
融点81−82℃。
この酸塩化物53.1ｇ及び50mlのテトラヒドロフ
ランの溶液を500mlのテトラヒドロフラン及び20
mlの水中の55gの５−アミノテトラゾール−水和
物温い溶液に加えた。反応は発熱的であり、白色
の沈殿が形成し、混合物は４時間放置した。これ
を次に水で希釈し、白色沈殿をろ過により分離
し、水で洗い、空気乾燥して、ジメチルホルムア
ミド及び水の混合物から再結晶の後、融点約262
〜263℃（分解を伴う）の３−メチル−２−ニト
ロ−Ｎ（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミドを得る。
400mlのシクロヘキサン中の100gの５−クロロ
−２−ニトロ安息香酸及び103.3ｇの五塩化燐の
還流に於ける80分間の反応及びそれに続く洗生成
物の四塩化炭素での３回処理により５−クロロ−
２−ニトロベンゾイルクロライドを得る。50mlの
テトラヒドロフラン中の酸塩化物の溶液を500ml
のテトラヒドロフラン及び20mlの水中の91.3ｇの
５−アミノテトラゾール−水和物の温い溶液に加
えた。沈殿が生成し、混合物を４時間放置する。
これを次に水で希釈し、固体をろ過して分離し、
空気乾燥してジメチルホルムアミドで再結晶の後
融点268〜269℃の５−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドを
与える。
400mlの塩化メチレン中の30gの３−メトキシ
−２−ニトロ安息香酸及び31.6ｇの五塩化燐の還
流に於ける２時間の反応及び続く得た粗生成物の
トリエン３回処理により固体として３−メトキシ
−２−ニトロベンゾイルクロライドを得る。50ml
のテトラヒドロフラン中のこの酸塩化物30gの溶
液を300mlのテトラヒドロフランと15mlの水中の
28.7ｇの５−アミノテトラゾール−水和物の溶液
に加えた。白色沈殿がすぐ現れるが混合物は３時
間放置する。これを次に水で希釈し、白色固体を
ろ過で除き、空気乾燥して、ジメチルホルムアミ
ドで再結晶後約271℃の融点の３−メトキシ−２
−ニトロ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）
ベンズアミドを得た。
250mlのシクロヘキサン中の31.7ｇの４，５−
メチレンジオキシ−２−ニトロ−安息香酸及び
31.2ｇの五塩化燐の還流に於ける30分の反応とそ
の後の粗製油の四塩化炭素での２回の処理によ
り、４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベン
ゾイルクロライドを得る。酸塩化物を50mlのテト
ラヒドロフラン中に溶解し、750mのテトラヒ
ドロフラン及び30mの水中の30.9ｇの５−アミ
ノテトラゾール−水和物の温い溶液に加える。溶
液を30分攪拌し、次に水３で希釈する。生成す
る固体をろ過して分離し、乾燥して、ジメチルホ
ルムアミド及び水の混合物から再結晶の後、融点
約279℃の４，５−メチレンジオキシ−２−ニト
ロ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズ
アミドを得る。
300mlのテトラヒドロフラン及び15mlの水中の
10.3ｇの５−アミノテトラゾーベ−水和物の溶液
に9.3ｇの２−ニトロペンゾイルクロライドを加
える。溶液を30分放置し、その後200mlの水で希
釈し、冷蔵庫に72時間貯蔵する。生成する固体を
ろ過して分離し２−ニトロ−Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミドを得る。融点約
272−273℃。分解。
実施例 １ 100mlの1N水酸化ナトリウム中の7.5ｇの２−
メチル６−ニトロ−Ｎ−（1H−テトラゾール５−
イル）ベンズアミドから溶液をつくつた。５％
Pd／Ｃの0.5ｇ容量を加え、混合物を水素消費が
止むまで（75分）3.3気圧でパール装置中で水素
添加した。
触媒をろ去し、ろ液を100mlの1N塩酸水溶液で
処理した。生成する白色の固体をろ過して分け、
風乾して２−アミノ−６−メチル−Ｎ−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミドを得た。融
点248℃、分解。
実施例 ２ 適当な反応体を使用して実施例１の手順を繰返
し、次のように適当な対応生成物を得た。
125mlの1N水酸化ナトリウム水溶液及び100ml
のエタノール中の24.8ｇの５−メチル−２−ニト
ロ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズ
アミドの水素添加で２−アミノ−５−メチル−Ｎ
−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
を得た。エタノールから再結晶後融点245−246
℃。
３−メチル−２−ニトロ−Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミドの水素添加でジメ
チルホルムアミドとメタノールの混合物から再結
晶後、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−ベンズアミド、融点約258
−259℃（分離）を得た。
0.5の５％Pt／Ｃ触媒を使つて５−クロロ−２
−ニトロ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）
ベンズアミドを水素添加して、ジメチルホルムア
ミドから再結晶後２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドを
得た。融点約255℃。
３−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミドの水素添加によ
り、ジメチルホルムアミドと水の混合物から再結
晶の後、２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（1H−
テトラゾール−５−イル）ベンズアミドを得た。
融点約268〜269℃ 40mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と160mlの水
中の10gの４，５−メチレンジオキシ−２−ニト
ロ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズ
アミドの１ｇの10％Pd／Ｃを使用する水素添加
により、ジメチルホルムアミドと水の混合物から
再結晶後２−アミノ−４，５−メチレンジオキシ
−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズア
ミドを褐色の針状結晶として得た。融点255℃
（分解）。
100mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と100mlの
エタノール中の19gの２−ニトロ−Ｎ−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミドを0.5ｇの
５％Pd／Ｃ触媒及び２気圧の圧力を使用して水
素添加して２−アミノ−Ｎ−（1H−テトラゾール
−５−イル）ベンズアミドを得た。融点253−254
℃。
実施例 ３ 1.3ｇの２−アミノ−６−メチル−Ｎ−（1H−
テトラゾール−５−イル）ベンズアミド及び10ml
のトリエトキシメタンの混合物を還流に於て１時
間加熱した。混合物を次に冷却し、生成する固体
をろ過により分離し、エタノールで洗い、風乾し
て５−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４（3H）−キナゾリノンを得た。融点約280
−281℃、分解を伴う。
化合物は次の構造式を有する。
実施例 ４ 適当な反応体を使用して実施例６に記載の手順
を繰返し以下の様に適当な対応生成物を得た。
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ベンズアミドの過剰のトリエ
トキシメタン中のものを60時間還流させ、ジメチ
ルスルホキシド及び水の混合物から再結晶させた
後６−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−４（3H）−キナゾリノンを得た。融点約285
−286℃。
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−ベンズアミドをトリエトキシ
メタンと反応させジメチルホルムアミドから再結
晶の後８−メチル−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）−４（3H）−キナゾリノンを得た。融点
268℃（分解） ９mlのトリエトキシメタン中の2.73ｇの２−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５
−イル）ベンズアミドの懸濁液を4.5時間還流さ
せて６−クロロ−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）−４（3H）−キナゾリノンを得た。融点約
241℃（分解）。
30mlのトリエトキシメタン中の5.3ｇの２−ア
ミノ−３−メトキシ−Ｎ−（1H−テトラゾール−
５−イル）ベンズアミドの懸濁液を14時間還流さ
せて、ジメチルホルムアミドから再結晶後８−メ
トキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−
４（3H）キナゾリノンを得た。融点約260−261℃
（分解）。
実施例 ５ ２−アミノ−４，５−メチレンジオキシ−Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
11.6ｇとトリエトキシメタン25gの２−メトキシ
エタノール150ml中のスラリーを１時間還流させ
ながら加熱した。常に完全な溶解は得られなかっ
たが最終混合物を過し、分離した固体を空気乾
燥し、ジメチルホルムアミドとメタノールの混合
物から再結晶させて６，７−メチレンジオキシ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−４（3H）−
キナゾリノンを得た。融点280℃（分解）。
実施例 ６ ２−アミノ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−ベンズアミド326g、トリエトキシメタン
680ml及び１−メトキシ−２−プロパノール２
の混合物を還流させながら加熱した。生成したエ
タノールを還流ヘツドを経て除去した。約30〜60
分後100℃以上のポツト温度でHPLCはすべての
出発物質が反応してしまつていたことを示した。
混合物を次いで10℃に冷却し、生成した固体を
過して分離し、メタノールで洗浄して乾燥した。
粗生成物を熱いジメチルホルムアミド中に洗浄
し、溶液をメタノールで稀めて冷却した。沈殿し
た固体を過によつ分離して３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−４（3H）−キナゾリノンを得
た。この化合物は次の構造式を有している。融点
259〜260℃。
実施例 ７ ２−アミノ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−ベンズアミド3.8ｇと１，１，１−トリエト
キシエタン3.3ｇのエタノールの50ml中の混合物
を18時間還流させながら加熱した。次いで混合物
を少容量に濃縮し、生じた固体を過によつて集
めて空気乾燥して２−メチル−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−４（3H）−キナゾリノンを得
た。この化合物は次の構造式を有している。融点
225〜226℃。
実施例 ８ １，１，１−トリエトキシエタンの代りに１，
１，１−トリエトキシプロパン又は（トリエトキ
シメチル）ベンゼンを使つて実施例７の手順をく
りかえした時、得られる生成物はそれぞれエタノ
ールからの再結晶後、２−エチル−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−４（3H）−キナゾリノ
ン、融点約210〜212℃及び２−フエニル−３（1H
−テトラゾ−ル−５−イル）−４（3H）−キナゾリ
ノン、融点252−253℃である。
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）ベンズアミド7.0ｇと１，１，
１−トリエトキシプロパン5.7ｇの２−メトキシ
エタノール50ml中のスラリーを48時間還流させな
がら加熱した。溶液を冷却し少容量に濃縮した。
生じた固体を次いで集めて空気乾燥して、ジメチ
ルホルムアミドと水の混合物から再結晶した後２
−エチル−６−メチル−３−（1H）−テトラゾー
ル−５−イル）−４（3H）−キナゾリノンを得た。
融点204−205℃。
実施例 ９ 1N水酸化ナトリウム水溶液４ml中の６，７−
メチレンジオキシ−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）−４（3H）−キナゾリノン1gと水30mlの混
合物を40℃に加熱した。生じた溶液を２−プロパ
ノール150mlで稀め、過して少量の不溶解物質
を除き、液を氷浴中で冷却した。生成した沈殿
を過で分離し、空気乾燥して６，７−メチレン
ジオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
−４（3H）−ナキゾリノン（一水塩）のナトリウ
ム塩を得た。このものは300℃迄加熱しても融解
しなかつた。
実施例 10 水の20ml中の２−メチル−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−４（3H）− キナゾリノン10.7ｇのスラリーをつくり次いで
5N水酸化ナトリウム水溶液を完全な溶解が65〜
70℃で行われる迄加えた。絶対アルコール75mlを
加え混合物を氷浴中で冷却した。生成した白色の
固体を過して分離し水15mlとエタノールの60ml
の混合物から再結晶させて３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−４（3H）−キナゾリノン（一水
塩）のナトリウム塩を得た。この化合物は次の構
造式を有している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物及びその製薬学的に受け入れられるその
    塩類（式中Ｒは水素、C1-4低級アルキル、又はフ
    エニル、R′は水素、メチル、メトキシ、ハロゲ
    ン又は２価の基６，７−メチレンジオキシであ
    る）。 ２ 式 の第１項の化合物及びそのアルカリ金属塩（式中
    R'は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又は２
    価の基６，７−メチレンジオキシである）。 ３ ３−（1H−テトラゾール−５−イル）−４
    （3H）−キナゾリノンである第１項の化合物。 ４ ３−（1H−テトラゾール−５−イル）−４
    （3H）−キナゾリノンのナトリウム塩である第１
    項の化合物。 ５ 式 及びそのアルカリ金属塩である第１項の化合物。 ６ ６−メチル−３（1H−テトラゾール−５−イ
    ル）−４（3H）−キナゾリノンである第１項の化合
    物。 ７ ６，７−メラチレンジオキシ−３−（1H−テ
    トラゾール−５−イル）−４（3H）−キナゾリノン
    である第１項の化合物。 ８ 式 （式中R'は水素、メチル、メトキシ、ハロゲ
    ン又は２価の基６，７−メチレンジオキシであ
    る）の２−アミノベンザミドを式 Ｒ−Ｃ（Ｏ−アルキル）3 （式中Ｒは水素、C1-4低級アルキル、又はフエ
    ニルである）のオルトエステルと、加熱させなが
    ら不活性溶媒の存在下に、又は非存在下に反応さ
    せ、必要ならば、適当な塩基溶液で処理して製薬
    上受け入れられる塩とすることからなる式 （式中Ｒ及びR'は上に定義の通り）の化合物
    又は製薬上受け入れられるその塩を製造する方
    法。 ９ オルトエステルのＯ−アルキルがＯ−C1-4低
    級アルキルである特許請求の範囲第８項の製法。 １０ Ｒが水素であり、製薬上受け入れられる塩
    がアルカリ金属塩である特許請求の範囲第９項の
    製法。 １１ R'がメチルである特許請求の範囲第９項
    の製法。 １２ ２−アミノ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５
    −イル）ベンズアミドを１，１，１−トリエトキ
    シメタンと加熱しながら反応させることからなる
    特許請求の範囲第８項の３−（1H−テトラゾール
    −５−イル）−４（3H）−キナゾリノンの製法。 １３ ２−アミノ−Ｎ−（1H−テトラゾール−５
    −イル）ベンズアミドを１，１，１−トリエトキ
    シメタンと加熱しながら反応させて３−（1H−テ
    トラゾール−５−イル）−４（3H）−キナゾリノン
    を与え、続いて水酸化ナトリウムの水溶液で処理
    して望むナトリウム塩を得ることからなる特許請
    求の範囲第８項の３−（1H−テトラゾール−５−
    イル）−４（3H）−キナゾリノンのナトリウム塩を
    製造する方法。 １４ ２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（1H−テト
    ラゾール−５−イル）ベンズアミドを１，１，１
    −トリエトキシメタンと加熱させながら反応させ
    ることからなる特許請求の範囲第９項の６−メチ
    ル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−４
    （3H）−キナゾリノンの製法。 １５ ２−アミノ−４，５−メチレンジオキシ−
    Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）ベンズアミ
    ドを１，１，１−トリエトキシメタンと加熱させ
    ながら反応させることからなる特許請求の範囲第
    ９項の６，７−メチレンジオキシ−３−（1H−テ
    トラゾール−５−イル）−４（3H）−キナゾリノン
    の製法。 １６ 式 （式中Ｒは水素、C1-4低級アルキル、又はフエ
    ニル、R'は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン
    又は２価の基６，７−メチレンジオキシである）
    の化合物又は製薬学的に受け入れれるその塩の有
    効量を含むアレルギー反応を受け易い哺乳類（人
    間を含む）に投与すべき哺乳類の抗原抗体反応の
    結果を抑制する薬剤。 １７ 式 （式中R'は水素、メチル、メトキシ、ハロゲ
    ン又は２価の基６，７−メチレンジオキシであ
    る）の化合物又はそのアルカリ金属塩の有効量を
    含む特許請求の範囲第１６項の薬剤。 １８ 有効量の３−（1H−テトラゾール−５−イ
    ル）−４（3H）−キナゾリノンを含む特許請求の範
    囲第１６項の薬剤。 １９ 有効量の３−（1H−テトラゾール−５−イ
    ル）−４（3H）−キナゾリノンのナトリウム塩を含
    む特許請求の範囲第１６項の薬剤。
JP58004311A 1982-01-18 1983-01-17 ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−４（３ｈ）−キナゾリノン類 Granted JPS58124783A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US340577 1982-01-18
US06/340,577 US4419357A (en) 1982-01-18 1982-01-18 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58124783A JPS58124783A (ja) 1983-07-25
JPH0450310B2 true JPH0450310B2 (ja) 1992-08-13

Family

ID=23333997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58004311A Granted JPS58124783A (ja) 1982-01-18 1983-01-17 ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−４（３ｈ）−キナゾリノン類

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4419357A (ja)
EP (1) EP0086340B1 (ja)
JP (1) JPS58124783A (ja)
KR (1) KR880002358B1 (ja)
AT (1) ATE18908T1 (ja)
AU (2) AU555629B2 (ja)
CA (1) CA1254204A (ja)
DE (1) DE3362735D1 (ja)
DK (1) DK159271C (ja)
ES (1) ES519005A0 (ja)
GB (2) GB2113220B (ja)
GR (1) GR77393B (ja)
IE (1) IE54441B1 (ja)
IL (1) IL67686A (ja)
NO (1) NO830115L (ja)
NZ (1) NZ203034A (ja)
PH (1) PH18222A (ja)
ZA (1) ZA83240B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419357A (en) * 1982-01-18 1983-12-06 The Dow Chemical Company 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones
US4644065A (en) * 1984-05-15 1987-02-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of 4(3H)-quinazolinones
GB8429739D0 (en) * 1984-11-24 1985-01-03 Fbc Ltd Fungicides
US4761474A (en) * 1986-02-25 1988-08-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones
US4757075A (en) * 1986-10-14 1988-07-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tetrazolylquinazolinones as anti-hyperuricemic agents
US8975288B2 (en) 2012-04-10 2015-03-10 The Penn State Research Foundation F2 derivatives as antibacterial agents
JP6141408B2 (ja) * 2012-04-27 2017-06-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 置換型ｎ−（テトラゾール−５−イル）−およびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボキサミド化合物ならびに除草剤としてのそれらの使用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH364040A (fr) * 1960-04-19 1962-08-31 Ipa Anstalt Dispositif de détection pour vérifier si un élément d'une installation électrique est sous tension
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds
IT1050750B (it) 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
AU508970B2 (en) * 1976-02-13 1980-04-17 Bristol-Myers Company Tetrazole derivatives
US4122274A (en) * 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4209620A (en) * 1978-06-19 1980-06-24 Bristol-Myers Company Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity
NZ192392A (en) * 1978-12-19 1983-02-15 M Ishikawa 3-(substituted (phenyl or pyridyl)) -3,4-dihydroquinazolin-4-ones
GB2095240A (en) * 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4419357A (en) * 1982-01-18 1983-12-06 The Dow Chemical Company 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
GB8428402D0 (en) 1984-12-19
DE3362735D1 (de) 1986-05-07
DK16783D0 (da) 1983-01-17
AU570852B2 (en) 1988-03-24
IE54441B1 (en) 1989-10-11
CA1254204A (en) 1989-05-16
GR77393B (ja) 1984-09-11
GB2113220B (en) 1985-09-04
KR840003250A (ko) 1984-08-20
GB2113220A (en) 1983-08-03
GB8300957D0 (en) 1983-02-16
PH18222A (en) 1985-04-30
IE830078L (en) 1983-07-18
KR880002358B1 (ko) 1988-10-29
ES8501758A1 (es) 1984-12-16
NO830115L (no) 1983-07-19
ZA83240B (en) 1983-10-26
JPS58124783A (ja) 1983-07-25
DK16783A (da) 1983-07-19
AU555629B2 (en) 1986-10-02
ATE18908T1 (de) 1986-04-15
IL67686A0 (en) 1983-05-15
DK159271B (da) 1990-09-24
AU6151786A (en) 1986-12-11
GB2170800A (en) 1986-08-13
EP0086340B1 (en) 1986-04-02
IL67686A (en) 1985-12-31
AU1037783A (en) 1983-07-28
DK159271C (da) 1991-02-18
ES519005A0 (es) 1984-12-16
EP0086340A1 (en) 1983-08-24
US4419357A (en) 1983-12-06
GB2170800B (en) 1987-01-07
NZ203034A (en) 1985-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4209623A (en) Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides
JPH0146514B2 (ja)
KR900003650B1 (ko) (1h-테트라졸-5-일)-2(1h)-퀴놀리논, 나프티리디논 및 그의 제조방법
JPH0450310B2 (ja)
JPS6365672B2 (ja)
US4816459A (en) Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists
KR900003649B1 (ko) (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법
JPS6256874B2 (ja)
EP0132788B1 (en) 2-(formylamino)-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide
JP2514812B2 (ja) ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類
NZ210870A (en) Substituted 2-amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide derivatives
EP0210648A1 (en) 5-chloro-s-triazolo/4,3-a/pyridine-7-carboxylic acids
JPH0318639B2 (ja)