JPS6256874B2 - - Google Patents

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JPS6256874B2
JPS6256874B2 JP54039427A JP3942779A JPS6256874B2 JP S6256874 B2 JPS6256874 B2 JP S6256874B2 JP 54039427 A JP54039427 A JP 54039427A JP 3942779 A JP3942779 A JP 3942779A JP S6256874 B2 JPS6256874 B2 JP S6256874B2
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JP
Japan
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carboxylic acid
ethyl
pyrido
pyrimidine
oxo
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JP54039427A
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English (en)
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JPS54141797A (en
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Furederitsuku Jubii Piitaa
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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Publication date
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Publication of JPS6256874B2 publication Critical patent/JPS6256874B2/ja
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は任意に置換された４−オクソ−4H−
ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン−３−Ｎ−（1H
−テトラゾル−５−イル）カルボン酸アミド誘導
体およびアレルギー反応抑制剤即ち抗アレルギー
剤としてのそれらの用法に関する。 主として抗原−抗体相互作用から起るとされて
いる気管支喘息およびアレルギー性鼻炎の様なア
レルギー反応の治療には種々の薬剤が使われてい
る。これらアレルギー性病気のうち最もひどい気
管支喘息についてはセオフイリン、イソプロテレ
ノール、エピネフリンおよびアトロピンの様な気
管支拡張剤が対症的苦痛除去のため主に使用され
ている。しかしこれらは例えば心臓刺戟や胃腸苦
痛の様なわるい副作用をもつものである。 最近J.S.G.コツクスらのAdv.in Drug Res．、
５、115−196（1970）に記載のジナトリウムクロ
モグリケイトが使用されて医師は特定薬剤吸入前
喘息患者に投与した場合喘息反応の原因であると
信じられている媒介剤、例えばヒスタミンおよび
SPS−Ａ（アナフイラキシーの緩反応性物質）の
放出を抑制する薬剤が使用できる様なつている。
心臓と血管に対する副作用もなく気管支喘息の予
防的処置が可能となりしたがつて目立つた進歩を
みたが、ジナトリウムクロモグリケイトは服用吸
収されず吸入投与しなければならない点が大きな
欠点となつている。 本発明の化合物類に関しては、４−オクソ−
4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン−３−Ｎ
−（1H−テトラゾル−５−イル）カルボン酸アミ
ドの例は文献になく、特に抗−アレルギー活性を
示す文献は見られない。 したがつてここに新規の治療的に有用な４−オ
クソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン−
３−Ｎ−（1H−テトラゾル−５−イル）カルボン
酸アミド誘導体類、それらの製法、それらを含む
調剤組成物およびこれら誘導体又は調剤組成物の
投与による哺乳動物のアレルギー性病気の治療法
が提供されるのである。 本発明の化合物類は気管支喘息、アレルギー性
鼻炎、蕁麻疹、全身的アナフイーラキシー、結膜
炎、アレルギー性皮膚炎および食物アレルギーの
様アレルギー状態の予防的処理に有用である。こ
れらはレアギン−媒介型過敏性喘息（付属喘
息）およびどの付属抗原にも敏感性を示し得ない
いわゆる本来の喘息の双方に価値あるものであ
る。 本発明の抗アレルギー活性を有する化合物は
式： 但しＲはＨ又はアルキルを示す、によつて表わ
される化合物又はその製薬上許容される塩であ
る。 本明細書において“製薬上許容される塩”とは
ナトリウムおよびカリウムの様なアルカリ金属塩
類、カルシウム、マグネシウム又はバリウムの様
なアルカリ土金属塩類、アルミニウム塩類、アン
モニウム塩類および有機塩基の塩類、例えばトリ
エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−
ブチルアミン、ピペリジン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
エチルアミノエチルアミン、エチレンジアミン、
Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジアミン、ベンジ
ルアミン、トリ（ヒドロオキシメチル）アミノメ
タンおよびピロリジンの様な無毒陽イオン塩類を
包含するものと考える。塩生成は適当するピリド
〔１・２−ａ〕ピリミジン−３−Ｎ−（1H−テト
ラゾル−５−イル）カルボン酸アミドを水溶液又
はメタノール又はエタノールの様な適当する有機
溶媒中で実質的に等モル量の適当塩基と反応させ
て行なう。この塩類はそれらが媒質に不溶性であ
れば過の様な標準法によつて、又はそれらが媒
質に可溶性であれば蒸発によつて又はその塩の非
溶媒添加による沈澱によつて回収する。 本発明の化合物は互変異性水素原子をもつので
1H−テトラゾル−５−イル型 と2H−テトラゾル−５−イル型 とが存在し、本発明は両型を包含するが、本明細
書では便宜上前者をもつて示してある。 式をもつ化合物は式 をもつ適当する４−オクソ−4H−ピリド〔１・
２−ａ〕ピリミジン−３−カルボン酸を式： 酸とアミノテトラゾールとの連成は一般に
使われる、例えばペプチド合成に使われる種々の
試薬の助けにより行なうことができる。これら試
薬の例はシユレーダーとリユブケのニユーヨー
ク、アカデミツクプレス、“ペプチド類”１巻77
−128ページに記載されている。合成の一般原理
は例えば対応する酸アジ化物、酸ハロゲン化物、
（酸塩化物が好ましい）、混合無水物、（例えば炭
酸モノエステル類との）活性化エステル（例えば
イミダゾライド）の生成又はカルボジイミド（例
えばＮ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）との処理のいずれかによりカルボキシル基を
活性化する。活性化カルボキシル基を５−アミノ
テトラゾールと処理すればアミドが生成される。
連成反応は反応に不活性な溶媒系中で行なわれ
る。使用できる種々の連成試薬の溶媒は広い範囲
から選べる。代表的溶媒はＮ・Ｎ−ジメチルフオ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオクサン、
塩化メチレン、ニトロメタン、アセトニトリル、
ジメチルスルフオキシド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミドおよびヘキサメチルフオスフオルアミド
である。反応時間と温度は精密を要しない。２工
程、即ち酸とカツプリング剤との反応および活性
化中間体と５−アミノテトラゾールとの反応に対
し適当する時間内でよい生成物収率をうるには便
利な温度は約20乃至100℃である。連成反応は活
性化中間体と５−アミノテトラゾール添加前に分
離する段階的方法又は全反応体を一度に加える方
法のいずれによつてもできる。 好ましい連成法はＮ・N′−カルボニルジイミ
ダゾールを用いて次のとおり行なう。 この反応工程は上記の反応に不活性な溶媒を用
いてイミダゾライド生成工程およびイミダゾライ
ド（その場で又は分離して）をアミノテトラゾー
ルと反応させる工程で行なうことができる。好ま
しい溶液はＮ・Ｎ−ジメチルフオルムアミドであ
る。反応温度は重要でないが、両工程に便利な温
度は約20乃至100℃とされている。 式をもつ４−オクソ−4H−ピリド〔１・２
−ａ〕ピリミジン−３−カルボン酸類は知られた
方法で製造できる。代表的一般法はニシガキらの
J.Heterocycl.Chem．８、759（1971）；オカモ
トらのChem.Pharm.Bull．22、243（1974）；メ
ツアロスらの米国特許3585198；およびR.アダム
スおよびI.J.パツチヤーのJ.Amer.Chem.Soc．、
74、5491（1952）に記載されている。ニシガキの
好ましい方法を次に示す。 この方法において２−アミノピリジン化合物は
不活性有機溶剤、例えばトルエンの様な芳香族炭
化水素の存在で又は存在なくほぼ等モル量のエチ
ルエトオキシメチレンシアノアセテートと縮合さ
せる。縮合は例えば100℃の高温で行なうのが好
ましい。次いでアクリレイト中間体を濃塩酸水溶
液と還流させて式をもつカルボン酸出発物質を
生成する。 本発明の他の形態において、式をもつ化合物
又はその製薬上許容される塩の予防有効量をアレ
ルギー反応をうけ易い哺乳動物に投与することよ
り成る上記哺乳動物の気管支喘息、アレルギー性
鼻炎、じん麻疹、アレルギー性結膜炎、全身的ア
ナフイラキシー、アレルギー性皮膚炎および食物
アレルギーの様なアレルギー性反応の徴候を抑制
又は防止する方法が提供される。 本発明の化合物類は単独治療剤として又は他の
治療剤との混合物のいずれかで投与できる。これ
らは単独でも投与できるが、一般には調剤組成
物、即ち活性薬の適当製薬用担体又は稀釈剤との
混合物の形で投与する。この組成物の例は噴射
薬、水性又は油性懸濁液、シロツプ、エリキシー
ル剤および水溶液である。化合物類は経口投与す
るのがよいが、また吸入、注射、点滴によつて又
は固体担体貯蔵所からの調整薬レリーズの内移植
によつて投与できる。 調剤組成物および調剤担体又は稀釈剤の性質は
望む投与法による。例えば経口用組成物は錠剤又
はカプセルの形でよく、結合剤（例えばシロツ
プ、アカシア、ゼラチン、ソルビツト、トラガカ
ント又はポリビニルピロリドン）、増量剤（例え
ばラクトース、砂糖、メーズースターチ、りん酸
カルシウム、ソルビツト又はグリシン）、滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、又はシリカ）崩壊剤（例
えば澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナ
トリウム）の様な普通の賦形剤を含んでもよい。
経口液体配合物は水性又は油性懸濁液、溶液、乳
化液、シロツプ、エリキシール剤等の形でよく又
は使用前水又は他の適当賦形剤を用いて再調整す
る乾燥製品として出すこともできる。この液体配
合物は懸濁剤、風味料、稀釈剤又は乳化剤の様な
普通添加物を含んでもよい。非経口投与、吸入又
は点滴用には式をもつ化合物と普通の調剤賦形
剤との溶液又は懸濁液が例えば吸入にはエアロゾ
ルスプレイとして、静脈注射又は点滴には水溶液
として、又は筋肉内注射には油懸濁液として使用
される。化合物類はまた乾燥粉末状活性化合物を
直接肺と接触させる吸入器又は他の装置によつて
投与できる。 本発明の化合物類又はその調剤組成物はアレル
ギー性人間患者に対し単一経口活性成分薬量約
0.5−500mgまた多数回活性成分経口合計量約1000
mg／日迄投与できる。吸入又は点滴投与の場合は
特定化合物の通常経口薬量の約1/10の程度の少量
を一般に用いる。これらの量は例であつて、もち
ろん特定患者に最適の薬量は医師が年令、体重、
症候の軽重および投与しようとする特定薬の様な
要素に基づいて最終的に決定するであろう。 下記する生体動物実験は式をもつ化合物が極
めて効力ある抗−アレルギー剤であることを示し
ている。 生物学的活性データ 本発明の化合物類評価に使用したレアギン−媒
介ねずみ受動皮膚アナフイラキシー（PCA）審
査試験は一般に試験化合物の人間における抗アレ
ルギー活性予知に使用するに最良の１方法とされ
ている。この審査は特定抗原とレアギン抗体の相
互作用から起るアレルギー性病気の原因要素であ
る媒介物の発生又は作用の拮抗化のいずれかの抑
制における試験化合物の効果尺度を与える。この
試験の詳細は米国特許4031093号に全部記載され
ている。 試験化合物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し
抗原挑戦前にそれぞれ１分又は10分間静脈投与
（i.v.）又は経口投与（p.o.）した。塩溶液に溶解
したジナトリウムクロモグリケイト（DSCG）を
挑戦時にi.v.投与しまた挑戦30分前にp.o.投与し
た。本発明のいくつかの代表的化合物の試験結果
をID50値、即ち応答の50％を抑制する化合物薬量
で表わし表１に示す。
【表】 次の実施例は本発明の出発物質および化合物の
製造を例証する目的のみのもので、本発明を限定
すると考えるべきではない。下記する温度はすべ
て摂氏度で表わしている。“スケリソーブＢ”は
本質的にｎ−ヘクサンより成る石油エーテルの沸
点60−68℃留分である（スケリオイル社の商標
名）。 出発物質の製造 製造１ ２−アミノ−５−エチルピリジン ａ ベンジル（５−エチル−２−ピリジル）カル
バメイト １・４−ジオクサン23.5ml中に５−エチルピ
リジン−２−カルボン酸2.22ｇ（14.7ミリモ
ル）、トリエテチルアミン1.485ｇ（14.7ミリモ
ル）およびベンジルアルコール1.75ｇ（16.17
ミリモル）の溶液にジフエニルフオスフオリル
アジ化物4.04ｇ（14.7ミリモル）を加えこの混
合物を１時間還流加熱した。１・４−ジオクサ
ンを減圧除去しこの残渣のトルエン中の溶液を
水、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で順次
洗い硫酸ナトリウム上をとおし乾燥した。トル
エンを除去し残渣を２−プロパノールから晶出
させてベンジル（５−エチル−２−ピリジル）
カルバメイト1.9ｇ（50.5％）を得た。融点125
−127゜、分析試料の融点127−130゜であつ
た。 C15H16N2O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、70.29；Ｈ、6.29；Ｎ、10.93 測定値：Ｃ、70.01；Ｈ、6.32；Ｎ、10.72。 ｂ ２−アミノ−５−エチルピリジン エタノール100ml中にベンジル（５−エチル
−２−ピリジル）カルバメイト1.9ｇ（7.43ミ
リモル）および炭素上10％パラジウム0.4ｇの
懸濁液を水素と共に3.5Kg／cm2圧で２時間振と
うした。触媒を別し液を濃縮し無色油２−
アミノ−５−エチルピリジン0.9ｇを得た
（99.4％）。 製造２ ２−アミノ−５−ｎ−ブチルピリジン ａ ベンジル（５−ｎ−ブチル−２−ピリジル）
カルバメイト １・４−ジオクサン9.0ml中に５−ｎ−ブチ
ルピリジン−２−カルボン酸（1.0ｇ、5.58ミ
リモル）、トリエチルアミン0.565ｇ（5.58ミリ
モル）およびベンジルアルコール0.663ｇ
（6.12ミリモル）の25℃溶液にジフエニルフオ
スフオリルアジ化物1.5ｇ（5.58ミリモル）を
加えた。液を撹拌し発熱反応のおさまつた後液
を1.5時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し
残渣をトルエンに溶解した。この液を水、10％
重炭酸水溶液および塩水で順次洗い硫酸ナトリ
ウム上をとおして乾燥した。液を濃縮し残渣を
２−プロパノールから晶出させて首題化合物
0.91ｇ（57％）を得た。融点142−143゜ C17H20N2O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、71.80；Ｈ、7.09；Ｎ、9.85 測定値：Ｃ、71.72；Ｈ、6.85；Ｎ、9.87。 ｂ ２−アミノ−５−ｎ−ブチルピリジン エタノール400ml中にベンジル（５−ｎ−ブ
チル−２−ピリジル）カルバメイト6.5ｇ
（22.86ミリモル）および炭素上10％パラジウム
2.7ｇの混合物を水素初圧3.52Kg／cm2のもとで
室温で２時間振とうした。混合物を過し液
を蒸発乾固し２−アミノ−５−ｎ−ブチルピリ
ジン3.42ｇ（99.7％）を得た。融点30−30゜
（Helv.Chim.Acta.39、505（1956）中の文献融
点35−36゜） 製造３ ２−アミノ−５−フエニルピリジン 硝酸第１鉄６水化物0.095ｇを含む液体アンモ
ニア160ml中にナトリウム3.39ｇ（0.15ｇ−原
子）の溶液に乾燥ジエチルエーテル160ml中に２
−クロロ−５−フエニルピリジン4.0ｇ（0.021モ
ル）を含む液を滴加した。得た懸濁液を４時間還
流させた。塩化アンモニウムを加えた後アンモニ
アを蒸発し残渣を５％水酸化ナトリウム水溶液５
mlで処理し混合物を過した。水相をエーテルで
抽出した。（２×100ml）エーテル層を併せ塩水で
洗い硫酸ナトリウム上をとおし乾燥した。液を濃
縮し残渣をメチルシクロヘクサンから晶出させ
た。生成物をクロロフオルム100mlとすりつぶし
過し液を蒸発して２−アミノ−５−フエニル
ピリジン1.3ｇ（36％）を得た。融点133−135゜
（文献：Chem.Ber.、91、247（1958）中に融点
133゜） 製造４ ２−アミノ−３・５−ジメチルピリジ
ン 液体アンモニアに硝酸第１鉄60mgを加え更にナ
トリウム4.5ｇ（0.196ｇ−原子）を加えた。Ｎ・
Ｎ−ジメチルアニリン221ml中に３・５−ジメチ
ルピリジン10.0ｇ（0.093モル）を含む液を上の
混合物に５分間にわたり加えた。アンモニアを蒸
発し残渣を180゜の油浴中で窒素のもとで18時間
加熱した。冷却した残渣に氷50ｇ次に２Ｎ水酸化
ナトリウム50mlを加え混合物を２時間すりつぶし
過した。捕集固体を沸とうするトルエンで洗つ
た。（２×100ml）液を併せてトルエン層を分離
し約50mlに濃縮し５％酢酸水溶液で抽出（５×20
ml）した。抽出液を併せ過し濃縮乾燥した。残
渣をメチルシクロヘクサンから再結晶させて２−
アミノ−３・５−ジメチルピリジンアセテイト
4.9ｇ（29％）を得た。融点85−95゜ アセテイト2.5ｇ（1.37ミリモル）を１Ｎ水酸
化ナトリウム50ml中に簡単に懸濁させ混合物を塩
化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃
縮して油状２−アミノ−３・５−ジメチルピリジ
ンを得た。 製造５ エチル２−シアノ−３−（３−エチル
−２−ピリジルアミノ）−アクリレイト トルエン50ml中に２−アミノ−３−エチルピリ
ジン13.0ｇ（0.1063モル）およびエチルエトオキ
シメチレンシアノアセテイト18.0ｇ（0.1063モ
ル）の溶液を水蒸気浴上で20分間加熱した。液を
冷却し得た混合物をスケリソーブＢで稀釈した。
過して首題化合物19.0ｇを捕集した。融点122
−125℃、母液からシクロヘクサンから再結晶さ
せて更に7.0ｇの生成物を得た。首題化合物全収
量26.0ｇ（99.6％）、シクロヘクサンからの物質
をメタノールから２回晶出させて分析的物質を得
た。融点123−125℃ C13H15N3O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、63.66；Ｈ、6.16；Ｎ、17.13 測定値：Ｃ、63.49；Ｈ、6.18；Ｎ、17.13。 製造６ エチル２−シアノ−３−（５−メチル
−２−ピリジルアミノ）アクリレイト ２−アミノ−５−メチルピリジン5.0ｇ（46.2
ミリモル）およびエチルエトオキシメチレンシア
ノ−アセテイト7.82ｇ（46.2ミリモル）の混合物
を100℃の油浴中で15分間加熱した。混合物を冷
却し得た固体をアセトニトリルから再結晶させて
首題化合物5.4ｇ（50.5％）を得た。融点170−
171.5゜ C12H13N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.32；Ｈ、5.67；Ｎ、18.17 測定値：Ｃ、62.44；Ｈ、5.74；Ｎ、18.05。 製造７ エチル２−シアノ−３−（５−エチル
−２−ピリジルアミノ）アクリレイト 製造６においてエチル２−シアノ−３−（５−
メチル−２−ピリジルアミノ）アクリレイトの製
造について記載したと同様の方法で２−アミノ−
５−エチルピリジンとエチルエトオキシメチレン
シアノアセテイトから首題化合物（融点155−156
゜、収率25.4％）を製造した。 C13H15N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.66；Ｈ、6.16；Ｎ、17.13 測定値：Ｃ、63.54；Ｈ、6.09；Ｎ、17.02。 製造８ エチル２−シアノ−３−（５−ｎ−ブ
チル−２−ピリジルアミノ）アクリレイト ２−アミノ−５−ｎ−ブチルピリジン3.72ｇ
（23.43ミリモル）およびエチルエトオキシメチレ
ンシアノアセテイト3.96ｇ（23.43ミリモル）の
トルエン中の溶液を100゜の油浴により10分間加
熱した。液を冷却しスケリソーブB200mlを加え
混合物を室温で18時間すりつぶした後過した。
捕集した首題化合物4.3ｇ（67.2％）の融点69−
73℃であつた。 製造９ エチル２−シアノ−３−（５−フエニ
ル−２−ピリジルアミノ）アクリレイト ２−アミノ−５−フエニルピリジン1.19ｇ
（6.99ミリモル）およびエチルエトオキシメチレ
ンシアノアセテイト1.18ｇ（6.99ミリモル）の混
合物を100℃の油浴で15分間溶融した。生成物を
トルエンから再結晶させて首題化合物1.3ｇを得
た。融点126−134゜、母液から更に生成物0.3ｇ
（融点119−126℃）を得た。合計収量1.6ｇ（78
％） 製造10 エチル２−シアノ−３−（３−メチル
−２−ピリジルアミノ）アクリレイト トルエン４ml中に２−アミノ−３−メチル−ピ
リジン5.0ｇ（0.0462モル）およびエチルエトオ
キシメチレンシアノアセテイト7.82ｇ（0.0462モ
ル）の溶液を100℃の油浴によつて15分間加熱し
た。液を冷却し過して首題化合物9.1ｇ（85
％）を捕集した。生成物（融点139−143゜）を２
−プロパノールから再結晶させて分析試料を得
た。融点144−146゜。 C12H13N3O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、62.32；Ｈ、5.67；Ｎ、18.17 測定値：Ｃ、61.87；Ｈ、5.63；Ｎ、18.42。 製造11 エチル２−シアノ−３−（３・５−ジ
メチル−２−ピリジルアミノ）アクリレイト 製造10においてエチル２−シアノ−３−（３−
メチル−２−ピリジルアミノ）アクリレイトの製
造につき記載したと同じ方法によりメチルシクロ
ヘクサンから首題化合物（収率79％）を得た。融
点156−159゜ C13H15N3O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、63.66；Ｈ、6.16；Ｎ、17.13 測定値：Ｃ、63.94；Ｈ、6.24；Ｎ、16.78。 製造12 ９−エチル−４−オクソ−4H−ピリ
ド〔１・２−ａ〕ピリミジン−３−カルボン
酸 エチル２−シアノ−３−（３−エチル−２−ピ
リジルアミノ）アクリレイト4.0ｇ（16.3ミリモ
ル）および濃塩酸20mlの混合物を40分間還流加熱
した。液を真空減圧乾燥し残渣を５酸化燐上をと
おし乾燥した。残渣をアセトニトリルとすりつぶ
し混合物を過し固体を水から再晶出させて首題
化合物1.37ｇ（38.6％）を得た。融点157−159
℃。 C11H10N2O3に対する分析値％： 計算値：Ｃ、60.54；Ｈ、4.62；Ｎ、12.84 測定値：Ｃ、60.69；Ｈ、4.64；Ｎ、12.74。 実施例 １ ４−オクソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリ
ミジン−３−Ｎ−（1H−テトラゾル−５−イ
ル）カルボン酸アミド（Ｒ＝Ｈ） Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド90ml中に４−
オクソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン
−３−カルボン酸2.0ｇ（10.5ミリモル）（ニシガ
キらのJ.Heterocycl.Chem.８、759（1971））お
よびＮ・N′−カルボニルジイミダゾール1.87ｇ
（11.5ミリモル）の混合物を水蒸気浴上で15分間
加熱した後室温で45分間放置した。５−アミノテ
トラゾール0.98ｇ（11.5ミリモル）を加え混合物
を水蒸気浴上で40分間加熱した。冷却した混合物
を過し得た固体をＮ・Ｎ−ジメチルフオルムア
ミドから再晶出させて首題化合物1.29ｇを得た。
（47.5％）融点336−337℃（分解）。 C10H7N7O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、46.70；Ｈ、2.74；Ｎ、38.20 測定値：Ｃ、46.74；Ｈ、2.76；Ｎ、37.82。 実施例 ２ ９−メチル−４−オクソ−4H−ピリド〔１・
２−ａ〕ピリミジン−３−Ｎ−（1H−テトラゾ
ル−５−イル）カルボン酸アミド（Ｒ＝CH3） 実施例１に記載したと同様の方法で９−メチル
−４−オクソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリ
ミジン−３−カルボン酸（オカモトらのChem.
Pharm.Bull.、22、243（1974））から首題化合物
を製造した。収率78％、Ｎ・Ｎ−ジメチルフオル
ムアミドから再晶出させた生成物の融点319−320
℃（分解）。 C11H9N7O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、48.71；Ｈ、3.34；Ｎ、36.15 測定値：Ｃ、48.45；Ｈ、3.19；Ｎ、36.39。 実施例 ３ ９−エチル−４−オクソ−4H−ピリド〔１・
２−ａ〕ピリミジン−３−Ｎ−（1H−テトラゾ
ル−５−イル）カルボン酸アミド（Ｒ＝
C2H5） 実施例１に記載したと同じ方法で９−エチル−
４−オクソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミ
ジン−３−カルボン酸から首題化合物を製造し
た。収率59％、Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド
から再結晶させて得た生成物の融点は292−293℃
（分解）。 C12H11N7O2に対する分析値％： 計算値：Ｃ、50.52；Ｈ、3.89；Ｎ、34.37 測定値：Ｃ、50.51；Ｈ、3.90；Ｎ、34.14。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ただしＲはＨ又はアルキルである、で示される
    ことを特徴とする化合物又はその製薬上許容され
    る塩。 ２ ４−オクソ−4H−ピリド［１・２−ａ］ピ
    リミジン−３−Ｎ−（1H−テトラゾル−５−イ
    ル）カルボン酸アミドである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。 ３ ９−メチル−４−オクソ−4H−ピリド
    ［１・２−ａ］ピリミジン−３−Ｎ−（1H−テト
    ラゾル−５−イル）カルボン酸アミドである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物又はその製薬上
    許容される塩。 ４ ９−エチル−４−オクソ−4H−ピリド
    ［１・２−ａ］ピリミジン−３−Ｎ−（1H−テト
    ラゾル−５−イル）カルボン酸アミドである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物又はその製薬上
    許容される塩。 ５ 式： ただしＲはＨ又はアルキルである、で示される
    ４−オクソ−4H−ピリド［１・２−ａ］ピリミ
    ジン−３−カルボン酸又はその活性化された誘導
    体を５−アミノテトラゾールとカツプリングさせ
    ることを特徴とする式： （上式中Ｒは上に定義したとおりとする）で示さ
    れる化合物の製法。 ６ 式をもつカルボン酸をＮ・N′−カルボニ
    ルジイミダゾールで活性化する特許請求の範囲第
    ５項に記載の方法。
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