JPH0450312B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0450312B2 JPH0450312B2 JP27607485A JP27607485A JPH0450312B2 JP H0450312 B2 JPH0450312 B2 JP H0450312B2 JP 27607485 A JP27607485 A JP 27607485A JP 27607485 A JP27607485 A JP 27607485A JP H0450312 B2 JPH0450312 B2 JP H0450312B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bis
- ethane
- crystals
- ethanol
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗腫瘍活性を有する新規な１，２−ビ
ス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体
に関する。 〔従来技術〕 1970年、クレイトンらは、下記式で表わされ
る１，２−ビス−（３，５−ジオキソピペラジニ
ル）エタン の抗腫瘍活性を報告した。その後、より活性が高
くより低毒性であるこの種の誘導体を求めて研究
が行われた結果、1980年に下記式で表わされる
ジオキソピペラジン化合物が上海薬物研究所で開
発された。 ビス〔Ｎ−モルフオリノメチル−１，２−ビス
（３，５−ジオキソピペラジニル）〕エタン（以下
ビモランと記す）。ビモランは広範な抗腫瘍スペ
クトラムを示し、かつ低毒性で高い治療係数をも
つといわれている。 従来知られているこれらのビスジオキソピペラ
ジン誘導体は非特異的なプロテイナーゼの阻害剤
で、抗有糸分裂阻害作用を有し、癌周囲の血管形
成を阻止することから癌細胞の転移を抑制すると
報告されているが、毒性、抗腫瘍活性の点でいま
だ満足すべきものではない。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者らはこのビモランの化学構造
を基本として種々の誘導体を合成し、抗腫瘍活性
および毒性を比較したところ、ビモランのモルホ
リン核に低級アルキルが導入された構造を有する
物質がビモランに比べて、その抗腫瘍活性および
毒性においてすぐれたものであることを見出し、
本発明を完成するに至つた。 本発明に係る化合物は、次の一般式 （式中R1、R2は、それぞれ水素原子または低
級アルキル基を表わす。ただし、R1およびR2の
うち少くとも一方は低級アルキル基である） で示されるビモランの誘導体である。 本発明に係る化合物は、抗有糸分裂阻害作用を
有し、細胞増殖が活発な腫瘍周辺の血管形成を阻
止することにより、癌の転移防止剤あるいは制癌
剤として使用することができる。 本発明に係る化合物は次の方法により製造する
ことができる。 一般式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）
で示されるアルキルモルホリノ誘導体とホルマリ
ンおよび１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラ
ル）−エタンとをジメチルホルムアミドおよびエ
タノールなどを用いた混合溶媒中で加熱攪拌す
る。この場合の反応式を示すと以下のとおりであ
る。 〔実施例、試験例〕 実施例 １ １，２−ビス−〔Ｎ−（２−メチルモルフオリ
ノ）−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕−
エタン ジメチルホルムアミド44.6mlに１，２−ビス−
（３，５−ジオキソピペラジニル）エタン3.77ｇ
とホルマリン7.4mlを懸濁し、これに、２−メチ
ルモルホリン6.77ｇを攪拌しながら少しずつ加え
た。油浴（浴温85℃）２時間加熱攪拌を続けると
反応混合液は淡褐色の透明な溶液になつた。減圧
にて過剰の反応試薬及びジメチルホルムアミドを
留去し、そのまま、一夜放冷し、生じた白色結晶
をエタノール100ml、アセトン200mlで洗い減圧乾
燥すると標記化合物が白色結晶（3.87ｇ）として
得られた。 融点 138.0℃ 元素分析 （C22H36N6O6） 計算値 Ｃ；54.98 Ｈ；7.55 Ｎ；17.49 実測値 Ｃ；54.50 Ｈ；7.22 Ｎ；17.91 IR（νcm-1） 2960，2850，1735，1690，1300，
1160 実施例 ２ １，２−ビス−〔Ｎ−（２，６−ジメチルモルホ
リノ）−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕
−エタン ジメチルホルムアミド100mlとエタノール30ml
の混合液に１，２−ビス−（３，５−ジオキソピ
ペラジニル）−エタン5.08ｇとホルマリン7.4mlを
懸濁し、これに、２，６−ジメチルモルホリン
9.12ｇを攪拌しながら少しずつ加えた。加え終つ
たのち引き続き油浴（浴温80℃）にて２時間加熱
攪拌し、次いで、未反応の結晶を減圧過で除
き、液を減圧蒸留に付し、過剰の反応試薬エタ
ノールおよびジメチルホルムアミドを除いた。一
夜、放置後、生じた結晶をエタノール200ml、続
いてアセトン300mlで充分に洗い減圧乾燥すると
標記化合物が白色結晶（7.39ｇ）として得られ
た。 融点 168.0℃ 元素分析 （C24H40N6O6） 計算値 Ｃ；56.67 Ｈ；7.97 Ｎ；16.53 実測値 Ｃ；56.90 Ｈ；7.84 Ｎ；16.24 IR（νcm-1） 2975，2870，1735，1690，1300，
1160 実施例 ３ １，２−ビス−〔Ｎ−（２−エチルモルホリノ）
−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕−エ
タン ジメチルホルムアミド50mlとエタノール15mlの
混合液に、１，２−ビス−（３，５−ジオキソピ
ペラジニル）−エタン2.54ｇとホルマリン５mlを
懸濁し、これに、２−エチルモルホリン3.46ｇを
攪拌しながら少しずつ加えた。加え終つたら、た
だちに油浴（浴温70℃）にて加熱攪拌し２時間
後、未反応の結晶を減圧にて除いた。得られた淡
褐色溶液を減圧に付し、過剰の溶媒等を除き一夜
放置すると結晶を生じた。この結晶をエタノール
100mlとアセトン200mlで充分に洗い、減圧乾燥す
ると標記の化合物が白色結晶（1.27ｇ）として得
られた。 融点 166.5℃ 元素分析 （C24H40N6O6） 計算値 Ｃ；56.67 Ｈ；7.93 Ｎ；16.53 実測値 Ｃ；56.47 Ｈ；7.63 Ｎ；16.79 IR（νcm-1） 2975，2825，1730，1690，1300，
1125 実施例 ４ １，２−ビス−〔Ｎ−（２，６−ジエチルモルホ
リノ）−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕
−エタン ジメチルホルムアミド165mlとエタノール20ml
の混合液に、１，２−ビス（３，５−ジオキソピ
ペラジニル）−エタン4.19ｇとホルマリン10mlを
懸濁し、これに、攪拌下に、２，６−ジエチルモ
ルホリン7.16ｇを少しずつ加えた。加え終わつた
のち、引き続き、油浴（浴温80℃）にて２時間加
熱攪拌した。得られた淡褐色透明の応混合液を
過し、液を減圧蒸留に付し、過剰の反応試薬、
エタノールおよびジメチルホルムアミドを留去し
た。蒸留残渣を一夜放置すると結晶を生じた。こ
の結晶を取したのち、少量のエタノールおよび
アセトンで充分に洗い、減圧乾燥すると標記の化
合物が白色結晶として0.96ｇ得られた。さらに、
液を一夜放置すると白色結晶を生じるので、こ
れを取し、少量のアセトンで洗い、4.87ｇの結
晶を得た。 融点 139.0〜140.5℃ 元素分析 （C28H48N6O6） 計算値 Ｃ；59.55 Ｈ；8.57 Ｎ；14.88 実測値 Ｃ；59.83 Ｈ；8.57 Ｎ；14.90 IR（νcm-1） 2960，2825，1720，1660，1300，
1160，1120 試験例 Ｓ−180系固型癌に対する抗腫瘍効果 体重約20〜25ｇのICR系オスマウス（１群10
匹）にザルコーマ180腫瘍細胞１×106個／マウス
を皮下移植した。移植24時間後に表１中に記載し
た各試料20mg／Kgを0.5％CMC生食液に懸濁して
経口投与した。各試験例につき以後同量の各試料
を10日間毎日投与した。ザルコーマ180移植後21
日目にマウスを殺し、腫瘍重量を測定し、0.5％
CMC生食液のみ投与のコントロール群の腫瘍重
量に対する割合を算出し腫瘍阻止率（％）とし
た。（表１）
ス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体
に関する。 〔従来技術〕 1970年、クレイトンらは、下記式で表わされ
る１，２−ビス−（３，５−ジオキソピペラジニ
ル）エタン の抗腫瘍活性を報告した。その後、より活性が高
くより低毒性であるこの種の誘導体を求めて研究
が行われた結果、1980年に下記式で表わされる
ジオキソピペラジン化合物が上海薬物研究所で開
発された。 ビス〔Ｎ−モルフオリノメチル−１，２−ビス
（３，５−ジオキソピペラジニル）〕エタン（以下
ビモランと記す）。ビモランは広範な抗腫瘍スペ
クトラムを示し、かつ低毒性で高い治療係数をも
つといわれている。 従来知られているこれらのビスジオキソピペラ
ジン誘導体は非特異的なプロテイナーゼの阻害剤
で、抗有糸分裂阻害作用を有し、癌周囲の血管形
成を阻止することから癌細胞の転移を抑制すると
報告されているが、毒性、抗腫瘍活性の点でいま
だ満足すべきものではない。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者らはこのビモランの化学構造
を基本として種々の誘導体を合成し、抗腫瘍活性
および毒性を比較したところ、ビモランのモルホ
リン核に低級アルキルが導入された構造を有する
物質がビモランに比べて、その抗腫瘍活性および
毒性においてすぐれたものであることを見出し、
本発明を完成するに至つた。 本発明に係る化合物は、次の一般式 （式中R1、R2は、それぞれ水素原子または低
級アルキル基を表わす。ただし、R1およびR2の
うち少くとも一方は低級アルキル基である） で示されるビモランの誘導体である。 本発明に係る化合物は、抗有糸分裂阻害作用を
有し、細胞増殖が活発な腫瘍周辺の血管形成を阻
止することにより、癌の転移防止剤あるいは制癌
剤として使用することができる。 本発明に係る化合物は次の方法により製造する
ことができる。 一般式 （式中、R1およびR2は前述の定義を有する）
で示されるアルキルモルホリノ誘導体とホルマリ
ンおよび１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラ
ル）−エタンとをジメチルホルムアミドおよびエ
タノールなどを用いた混合溶媒中で加熱攪拌す
る。この場合の反応式を示すと以下のとおりであ
る。 〔実施例、試験例〕 実施例 １ １，２−ビス−〔Ｎ−（２−メチルモルフオリ
ノ）−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕−
エタン ジメチルホルムアミド44.6mlに１，２−ビス−
（３，５−ジオキソピペラジニル）エタン3.77ｇ
とホルマリン7.4mlを懸濁し、これに、２−メチ
ルモルホリン6.77ｇを攪拌しながら少しずつ加え
た。油浴（浴温85℃）２時間加熱攪拌を続けると
反応混合液は淡褐色の透明な溶液になつた。減圧
にて過剰の反応試薬及びジメチルホルムアミドを
留去し、そのまま、一夜放冷し、生じた白色結晶
をエタノール100ml、アセトン200mlで洗い減圧乾
燥すると標記化合物が白色結晶（3.87ｇ）として
得られた。 融点 138.0℃ 元素分析 （C22H36N6O6） 計算値 Ｃ；54.98 Ｈ；7.55 Ｎ；17.49 実測値 Ｃ；54.50 Ｈ；7.22 Ｎ；17.91 IR（νcm-1） 2960，2850，1735，1690，1300，
1160 実施例 ２ １，２−ビス−〔Ｎ−（２，６−ジメチルモルホ
リノ）−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕
−エタン ジメチルホルムアミド100mlとエタノール30ml
の混合液に１，２−ビス−（３，５−ジオキソピ
ペラジニル）−エタン5.08ｇとホルマリン7.4mlを
懸濁し、これに、２，６−ジメチルモルホリン
9.12ｇを攪拌しながら少しずつ加えた。加え終つ
たのち引き続き油浴（浴温80℃）にて２時間加熱
攪拌し、次いで、未反応の結晶を減圧過で除
き、液を減圧蒸留に付し、過剰の反応試薬エタ
ノールおよびジメチルホルムアミドを除いた。一
夜、放置後、生じた結晶をエタノール200ml、続
いてアセトン300mlで充分に洗い減圧乾燥すると
標記化合物が白色結晶（7.39ｇ）として得られ
た。 融点 168.0℃ 元素分析 （C24H40N6O6） 計算値 Ｃ；56.67 Ｈ；7.97 Ｎ；16.53 実測値 Ｃ；56.90 Ｈ；7.84 Ｎ；16.24 IR（νcm-1） 2975，2870，1735，1690，1300，
1160 実施例 ３ １，２−ビス−〔Ｎ−（２−エチルモルホリノ）
−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕−エ
タン ジメチルホルムアミド50mlとエタノール15mlの
混合液に、１，２−ビス−（３，５−ジオキソピ
ペラジニル）−エタン2.54ｇとホルマリン５mlを
懸濁し、これに、２−エチルモルホリン3.46ｇを
攪拌しながら少しずつ加えた。加え終つたら、た
だちに油浴（浴温70℃）にて加熱攪拌し２時間
後、未反応の結晶を減圧にて除いた。得られた淡
褐色溶液を減圧に付し、過剰の溶媒等を除き一夜
放置すると結晶を生じた。この結晶をエタノール
100mlとアセトン200mlで充分に洗い、減圧乾燥す
ると標記の化合物が白色結晶（1.27ｇ）として得
られた。 融点 166.5℃ 元素分析 （C24H40N6O6） 計算値 Ｃ；56.67 Ｈ；7.93 Ｎ；16.53 実測値 Ｃ；56.47 Ｈ；7.63 Ｎ；16.79 IR（νcm-1） 2975，2825，1730，1690，1300，
1125 実施例 ４ １，２−ビス−〔Ｎ−（２，６−ジエチルモルホ
リノ）−メチル−３，５−ジオキソピペラジニル〕
−エタン ジメチルホルムアミド165mlとエタノール20ml
の混合液に、１，２−ビス（３，５−ジオキソピ
ペラジニル）−エタン4.19ｇとホルマリン10mlを
懸濁し、これに、攪拌下に、２，６−ジエチルモ
ルホリン7.16ｇを少しずつ加えた。加え終わつた
のち、引き続き、油浴（浴温80℃）にて２時間加
熱攪拌した。得られた淡褐色透明の応混合液を
過し、液を減圧蒸留に付し、過剰の反応試薬、
エタノールおよびジメチルホルムアミドを留去し
た。蒸留残渣を一夜放置すると結晶を生じた。こ
の結晶を取したのち、少量のエタノールおよび
アセトンで充分に洗い、減圧乾燥すると標記の化
合物が白色結晶として0.96ｇ得られた。さらに、
液を一夜放置すると白色結晶を生じるので、こ
れを取し、少量のアセトンで洗い、4.87ｇの結
晶を得た。 融点 139.0〜140.5℃ 元素分析 （C28H48N6O6） 計算値 Ｃ；59.55 Ｈ；8.57 Ｎ；14.88 実測値 Ｃ；59.83 Ｈ；8.57 Ｎ；14.90 IR（νcm-1） 2960，2825，1720，1660，1300，
1160，1120 試験例 Ｓ−180系固型癌に対する抗腫瘍効果 体重約20〜25ｇのICR系オスマウス（１群10
匹）にザルコーマ180腫瘍細胞１×106個／マウス
を皮下移植した。移植24時間後に表１中に記載し
た各試料20mg／Kgを0.5％CMC生食液に懸濁して
経口投与した。各試験例につき以後同量の各試料
を10日間毎日投与した。ザルコーマ180移植後21
日目にマウスを殺し、腫瘍重量を測定し、0.5％
CMC生食液のみ投与のコントロール群の腫瘍重
量に対する割合を算出し腫瘍阻止率（％）とし
た。（表１）
【表】
急性毒性
ICR系マウス（体重20〜25ｇ）に対し、表２記
載の各試料を経口投与し、Litchfield and
Wilcoxonの方法によりLD50を求めた。
載の各試料を経口投与し、Litchfield and
Wilcoxonの方法によりLD50を求めた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1およびR2は、それぞれ水素原子又は
低級アルキル基を表わす。ただし、R1およびR2
のうちの少くとも一方は低級アルキル基である） で示される１，２−ビス−３，５−ジオキソピペ
ラジニルエタン誘導体。 ２ R1，R2がそれぞれ水素原子、メチル基およ
びエチル基からなる群から選ばれる（ただし、
R1とR2がともに水素である場合を除く）特許請
求の範囲第１項記載の１，２−ビス−３，５−ジ
オキソピペラジニルエタン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27607485A JPS62135472A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | 新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27607485A JPS62135472A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | 新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62135472A JPS62135472A (ja) | 1987-06-18 |
| JPH0450312B2 true JPH0450312B2 (ja) | 1992-08-13 |
Family
ID=17564435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27607485A Granted JPS62135472A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | 新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62135472A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU642519B2 (en) * | 1990-07-04 | 1993-10-21 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Water-soluble bis-dioxopiperazine derivative |
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US5504074A (en) | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
| US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
| EP1633367A2 (en) | 2003-05-28 | 2006-03-15 | EntreMed, Inc. | Antiangiogenic agents |
-
1985
- 1985-12-10 JP JP27607485A patent/JPS62135472A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62135472A (ja) | 1987-06-18 |
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